JP3145364B2 - 新規化合物及び該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents
新規化合物及び該化合物を含有する医薬組成物Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規化合物、前記
化合物を含有する医薬組成物、及び前記化合物の***不
全の治療用医薬品の製造における使用に関する。
化合物を含有する医薬組成物、及び前記化合物の***不
全の治療用医薬品の製造における使用に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】***不
全は世界中で非常に一般的な障害である。最近シルデナ
フィル（バイアグラ(R)の活性成分）が導入され、この
病気の治療可能性が大きく改善された。シルデナフィル
及びその密接に関連する化合物はＥＰ ４６３７５６、
ＥＰ ７０２５５５及びＷＯ９８／４９１６６（すべて
Ｐｆｉｚｅｒ Ｌｔｄ．）に記載されている。
全は世界中で非常に一般的な障害である。最近シルデナ
フィル（バイアグラ(R)の活性成分）が導入され、この
病気の治療可能性が大きく改善された。シルデナフィル
及びその密接に関連する化合物はＥＰ ４６３７５６、
ＥＰ ７０２５５５及びＷＯ９８／４９１６６（すべて
Ｐｆｉｚｅｒ Ｌｔｄ．）に記載されている。
【０００３】シルデナフィルは有用な治療特性を有して
いるが、この化合物がすべての患者の治療に成功してい
るわけではない。従って、当業界ではシルデナフィルに
比して向上した治療特性を有する化合物が強く要望され
ている。
いるが、この化合物がすべての患者の治療に成功してい
るわけではない。従って、当業界ではシルデナフィルに
比して向上した治療特性を有する化合物が強く要望され
ている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明により、上記した
従来技術に比して驚くほど向上した治療効果を有する新
規化合物が提供される。要するに、本発明は、一般式
（Ｉ）：
従来技術に比して驚くほど向上した治療効果を有する新
規化合物が提供される。要するに、本発明は、一般式
（Ｉ）：
【０００５】
【化８】 を有する化合物、、その互変異性体、溶媒和物及び放射
能標識誘導体、並びにその医薬的に許容され得る塩に関
し、上記式中、［式中、Ｒ０〜Ｒ６は独立して、（ａ）
Ｈ、（ｂ）炭素数１〜６の直鎖、分枝鎖または環式の飽
和もしくは不飽和のアルキルまたはヒドロキシアルキ
ル、（ｃ）Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキルまたはＮ−（ア
ルキル）ｎ（ここで、アルキルは（ｂ）で定義した通り
であり、ｎは１または２である）、（ｄ）Ｃ（Ｏ）−ア
ルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｓ−Ｃ（Ｏ）アルキ
ルまたはＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）（ここで、アル
キルは（ｂ）で定義した通りである）、（ｅ）Ｆ、Ｃｌ
またはＢｒ、（ｆ）Ｏ−アリール、及び（ｇ）ＮＲ８Ｒ
９（ここで、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、あるいは炭
素数１〜６の直鎖、分枝鎖または環式の飽和もしくは不
飽和のアルキル、Ｃ（Ｏ）−アルキル、ヒドロキシアル
キルまたはＯ−アルキルであり、ＮＲ８Ｒ９は任意に５
員または６員の飽和もしくは不飽和環を形成し得る）か
らなる置換基（ａ）〜（ｇ）の群の少なくとも１つから
選択され、Ｘ１及びＸ２は独立して、独立して置換基
（ａ）〜（ｇ）で置換された−Ｃｍ−（ここで、ｍは１
〜３であり、基−Ｃｍ−は任意に二重結合、ケトンまた
はチオケトン官能基を含み得る）、−Ｏ−、−Ｓ−、及
び−ＮＲ１０−（ここで、Ｒ１０はＨ、あるいは炭素数
１〜６の直鎖、分枝鎖または環式の飽和もしくは不飽和
のアルキル、Ｃ（Ｏ）−アルキル、ヒドロキシアルキル
またはＯ−アルキルである）からなる基の群から選択さ
れ、Ｙは、−ＣＲ１１＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ１２−、−Ｎ
＝Ｎ−、−ＣＲ１３＝ＣＲ １４−、−ＣＲ１５Ｒ１６Ｃ
Ｒ１７Ｒ１８−、−ＣＲ１９Ｒ２０Ｏ−、−ＯＣＲ ２１
Ｒ２２−、−ＣＲ２２Ｒ２３ＮＲ２４−、−ＮＲ２５Ｃ
Ｒ２６Ｒ２７−及び−ＮＲ２８ＮＲ２９−（ここで、Ｒ
１１〜Ｒ２９は独立して置換基（ａ）〜（ｇ）から選択
される）からなる基の群から選択され、Ｚは結合してい
る窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニ
ル、モルホリニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピロリ
ル及び４−Ｎ−（Ｒ３０）−ピペラジニル（ここで、Ｒ
３０は置換基（ａ）〜（ｇ）から選択される）から選択
される基を形成する。
能標識誘導体、並びにその医薬的に許容され得る塩に関
し、上記式中、［式中、Ｒ０〜Ｒ６は独立して、（ａ）
Ｈ、（ｂ）炭素数１〜６の直鎖、分枝鎖または環式の飽
和もしくは不飽和のアルキルまたはヒドロキシアルキ
ル、（ｃ）Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキルまたはＮ−（ア
ルキル）ｎ（ここで、アルキルは（ｂ）で定義した通り
であり、ｎは１または２である）、（ｄ）Ｃ（Ｏ）−ア
ルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｓ−Ｃ（Ｏ）アルキ
ルまたはＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）（ここで、アル
キルは（ｂ）で定義した通りである）、（ｅ）Ｆ、Ｃｌ
またはＢｒ、（ｆ）Ｏ−アリール、及び（ｇ）ＮＲ８Ｒ
９（ここで、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、あるいは炭
素数１〜６の直鎖、分枝鎖または環式の飽和もしくは不
飽和のアルキル、Ｃ（Ｏ）−アルキル、ヒドロキシアル
キルまたはＯ−アルキルであり、ＮＲ８Ｒ９は任意に５
員または６員の飽和もしくは不飽和環を形成し得る）か
らなる置換基（ａ）〜（ｇ）の群の少なくとも１つから
選択され、Ｘ１及びＸ２は独立して、独立して置換基
（ａ）〜（ｇ）で置換された−Ｃｍ−（ここで、ｍは１
〜３であり、基−Ｃｍ−は任意に二重結合、ケトンまた
はチオケトン官能基を含み得る）、−Ｏ−、−Ｓ−、及
び−ＮＲ１０−（ここで、Ｒ１０はＨ、あるいは炭素数
１〜６の直鎖、分枝鎖または環式の飽和もしくは不飽和
のアルキル、Ｃ（Ｏ）−アルキル、ヒドロキシアルキル
またはＯ−アルキルである）からなる基の群から選択さ
れ、Ｙは、−ＣＲ１１＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ１２−、−Ｎ
＝Ｎ−、−ＣＲ１３＝ＣＲ １４−、−ＣＲ１５Ｒ１６Ｃ
Ｒ１７Ｒ１８−、−ＣＲ１９Ｒ２０Ｏ−、−ＯＣＲ ２１
Ｒ２２−、−ＣＲ２２Ｒ２３ＮＲ２４−、−ＮＲ２５Ｃ
Ｒ２６Ｒ２７−及び−ＮＲ２８ＮＲ２９−（ここで、Ｒ
１１〜Ｒ２９は独立して置換基（ａ）〜（ｇ）から選択
される）からなる基の群から選択され、Ｚは結合してい
る窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニ
ル、モルホリニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピロリ
ル及び４−Ｎ−（Ｒ３０）−ピペラジニル（ここで、Ｒ
３０は置換基（ａ）〜（ｇ）から選択される）から選択
される基を形成する。
【０００６】
【発明の実施の形態】医薬的に許容され得る塩として
は、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸）、硫酸、リン
酸、硝酸、脂肪族、脂環式、芳香族もしくは複素環式の
スルホン酸またはカルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、
ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安
息香酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃａｃｉｄ）、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンス
ルホン酸、ハロゲンベンゼンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸及びナフタレンスルホン酸）との反応により形成
される塩のような酸付加塩が例示され得る。
は、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸）、硫酸、リン
酸、硝酸、脂肪族、脂環式、芳香族もしくは複素環式の
スルホン酸またはカルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、
ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安
息香酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃａｃｉｄ）、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンス
ルホン酸、ハロゲンベンゼンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸及びナフタレンスルホン酸）との反応により形成
される塩のような酸付加塩が例示され得る。
【０００７】本発明の好ましい実施態様では、Ｙは−Ｃ
Ｒ１１＝Ｎ−である。Ｒ１１は好ましくはｎ−プロピル
基である。
Ｒ１１＝Ｎ−である。Ｒ１１は好ましくはｎ−プロピル
基である。
【０００８】更に、Ｚが結合している窒素原子と一緒に
なって４−Ｎ−（Ｒ３０）−ピペラジニル基を形成する
のが好ましい。好ましくは、Ｒ３０はメチル基である。
なって４−Ｎ−（Ｒ３０）−ピペラジニル基を形成する
のが好ましい。好ましくは、Ｒ３０はメチル基である。
【０００９】更に、Ｘ１は−Ｃｍ−が好ましい。好まし
くは、ｍは１である。最も好ましくは、Ｘ１は−ＣＨ２
−である。
くは、ｍは１である。最も好ましくは、Ｘ１は−ＣＨ２
−である。
【００１０】Ｘ２は−Ｏ−が好ましい。
【００１１】本発明のより好ましい実施態様では、Ｒ２
はＨである。
はＨである。
【００１２】更により好ましい実施態様では、Ｒ３はメ
チル基である。
チル基である。
【００１３】更により好ましい実施態様では、Ｒ４、Ｒ
５及びＲ６はすべてＨである。
５及びＲ６はすべてＨである。
【００１４】本発明の最も好ましい実施態様では、前記
化合物は、下記構造式：
化合物は、下記構造式：
【００１５】
【化９】 を有する５−［２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピ
ペラジン−１−イルスルホニル）−７−ベンゾフリル］
−１−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンであ
る。この化合物を以下７ａと呼ぶ。
ペラジン−１−イルスルホニル）−７−ベンゾフリル］
−１−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンであ
る。この化合物を以下７ａと呼ぶ。
【００１６】更に、本発明は、医薬品として使用するた
めの上記化合物に関する。
めの上記化合物に関する。
【００１７】従って、本発明はまた、活性成分として上
記化合物と医薬的に許容され得るアジュバント、賦形剤
及び担体を含む医薬組成物に関する。
記化合物と医薬的に許容され得るアジュバント、賦形剤
及び担体を含む医薬組成物に関する。
【００１８】医薬組成物は、経口、静注、局所、腹腔
内、経鼻、口腔、舌下または皮下投与のために、あるい
は例えばエアゾル剤または浮遊微粉末の形態で気道を介
して投与するために適している。従って、組成物は、例
えば錠剤、カプセル剤、散剤、微粒子、顆粒剤、シロッ
プ、懸濁剤、液剤、経皮パッチまたは座薬の形態をとり
得る。
内、経鼻、口腔、舌下または皮下投与のために、あるい
は例えばエアゾル剤または浮遊微粉末の形態で気道を介
して投与するために適している。従って、組成物は、例
えば錠剤、カプセル剤、散剤、微粒子、顆粒剤、シロッ
プ、懸濁剤、液剤、経皮パッチまたは座薬の形態をとり
得る。
【００１９】本発明の組成物は適宜２つもしくはそれ以
上の上記化合物を含み得ることに注目すべきである。
上の上記化合物を含み得ることに注目すべきである。
【００２０】更に、本発明は、上記化合物の***不全の
治療用医薬品の製造のための使用に関する。
治療用医薬品の製造のための使用に関する。
【００２１】加えて、本発明の化合物が有効な血小板抗
凝集、抗血管痙攣及び血管拡張活性を有すると予想され
る。従って、本発明化合物は各種疾患、例えば狭心症、
高血圧、うっ血性心不全、末梢血管疾患、アテローム性
動脈硬化症、卒中、気管支炎、喘息、アレルギー性鼻炎
及び緑内障の治療に有用である。
凝集、抗血管痙攣及び血管拡張活性を有すると予想され
る。従って、本発明化合物は各種疾患、例えば狭心症、
高血圧、うっ血性心不全、末梢血管疾患、アテローム性
動脈硬化症、卒中、気管支炎、喘息、アレルギー性鼻炎
及び緑内障の治療に有用である。
【００２２】本発明の化合物の典型的な用量は広範囲で
変更され、各患者の要件及び投与経路のような各種因子
に依存する。用量は通常０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体
重である。
変更され、各患者の要件及び投与経路のような各種因子
に依存する。用量は通常０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体
重である。
【００２３】式（Ｉ）の一般的な合成経路を以下に要約
する（Δ＝熱）。
する（Δ＝熱）。
【００２４】
【化１０】 従って、本発明は、一般式（ＩＩ）：
【００２５】
【化１１】 （式中、Ｒ０〜Ｒ５、Ｘ及びＹは上記と同義である）を
有する化合物を任意に溶媒の存在下で一般式（ＩＩ
Ｉ）：
有する化合物を任意に溶媒の存在下で一般式（ＩＩ
Ｉ）：
【００２６】
【化１２】 （式中、Ｒ６及びＺは上記と同義である）を有する化合
物と反応させることを含む本発明化合物の製造方法にも
関する。
物と反応させることを含む本発明化合物の製造方法にも
関する。
【００２７】化合物（ＩＩ）は、一般式（ＩＶ）：
【００２８】
【化１３】 を有する化合物を任意に溶媒の存在下でＣｌＳＯ３Ｈと
反応させることにより製造される。
反応させることにより製造される。
【００２９】化合物（ＩＶ）は、一般式（Ｖ）：
【００３０】
【化１４】 を有する化合物を塩基性条件下で任意に溶媒の存在下で
加熱することにより製造される。
加熱することにより製造される。
【００３１】化合物（Ｖ）は、一般式（ＶＩ）：
【００３２】
【化１５】 を有する化合物を任意に溶媒及び塩基の存在下で一般式
（ＶＩＩ）：
（ＶＩＩ）：
【００３３】
【化１６】 を有する化合物と反応させることにより製造される。
【００３４】例えば適当な反応及び精製条件の選択につ
いての有用なガイダンスは、援用により本明細書に含ま
れるとする下記文献、すなわちＤｅＷａｌｄ，Ｈ．
Ａ．，Ｎｏｒｄｉｎ，Ｉ．Ｃ．，Ｌ’Ｉｔａｌｉｅｎ，
Ｙ．Ｊ．，Ｐａｒｃｅｌｌ，Ｒ．Ｆ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．，１６，１３４６−１３５４（１９７６）；Ｍ
ｅｙｅｒｓ，Ａ．Ｉ．，Ｒｅｕｍａｎ，Ｍ．，Ｇａｂｅ
ｌ，Ｒ．Ａ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６，７８３
−７８８（１９８１）；Ｈｏｇｂｅｒｇ，Ｔ．，ｄｅＰ
ａｕｌｉｓ，Ｔ．，Ｊｏｈｎｓｓｏｎ，Ｌ．，Ｋｕｍａ
ｒ，Ｙ．，Ｈａｌｌ，Ｈ．，Ｏｇｒｅｎ．Ｓ．Ｏ．，
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，２３０５−２３０９
（１９９０）にも記載されている。
いての有用なガイダンスは、援用により本明細書に含ま
れるとする下記文献、すなわちＤｅＷａｌｄ，Ｈ．
Ａ．，Ｎｏｒｄｉｎ，Ｉ．Ｃ．，Ｌ’Ｉｔａｌｉｅｎ，
Ｙ．Ｊ．，Ｐａｒｃｅｌｌ，Ｒ．Ｆ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．，１６，１３４６−１３５４（１９７６）；Ｍ
ｅｙｅｒｓ，Ａ．Ｉ．，Ｒｅｕｍａｎ，Ｍ．，Ｇａｂｅ
ｌ，Ｒ．Ａ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６，７８３
−７８８（１９８１）；Ｈｏｇｂｅｒｇ，Ｔ．，ｄｅＰ
ａｕｌｉｓ，Ｔ．，Ｊｏｈｎｓｓｏｎ，Ｌ．，Ｋｕｍａ
ｒ，Ｙ．，Ｈａｌｌ，Ｈ．，Ｏｇｒｅｎ．Ｓ．Ｏ．，
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，２３０５−２３０９
（１９９０）にも記載されている。
【００３５】公知文献のガイダンスに従えば、当業者は
出発物質（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）を容易に合成し得る。
出発物質（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）を容易に合成し得る。
【００３６】
【実施例】本発明を、下記の非限定実施例により更に例
示する。本発明化合物の製造 分析のために使用される機器：融点は、電熱Ｍｅｌ−ｔ
ｅｍｐ装置を用いて測定した。融点は未補正である。 １
Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてテ
トラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いてＢｒｕｋｅｒ−Ｗ
Ｍ ４００または−ＤＰＸ ３００ＭＨｚ分光計で記録
した。電子衝撃（ＥＩ）質量スペクトルは、Ｆｉｎｎｉ
ｇａｎ ７３１分光計を用いて７０ｅＶで得た。元素分
析は、ウェストバンクに所在のＡｌ−Ｎａｊａｈ Ｎａ
ｔｉｏｎａｌ ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙのＭｉｃｒｏａｎ
ａｌｙｔｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ ｔｈ
ｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔで実施
した。実施例１：化合物４の製造
示する。本発明化合物の製造 分析のために使用される機器：融点は、電熱Ｍｅｌ−ｔ
ｅｍｐ装置を用いて測定した。融点は未補正である。 １
Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてテ
トラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いてＢｒｕｋｅｒ−Ｗ
Ｍ ４００または−ＤＰＸ ３００ＭＨｚ分光計で記録
した。電子衝撃（ＥＩ）質量スペクトルは、Ｆｉｎｎｉ
ｇａｎ ７３１分光計を用いて７０ｅＶで得た。元素分
析は、ウェストバンクに所在のＡｌ−Ｎａｊａｈ Ｎａ
ｔｉｏｎａｌ ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙのＭｉｃｒｏａｎ
ａｌｙｔｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ ｔｈ
ｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔで実施
した。実施例１：化合物４の製造
【００３７】
【化１７】 １（０．１モル）をＳＯＣｌ２を慣用の方法で処理して
２を得、次いでこれをベンゼン（１００ｍｌ）中の３及
びＮＥｔ３（３０ｍｌ）と２〜３時間還流して、化合物
４を製造した。ベンゼンを留去し、固体生成物４を集
め、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し、適当な溶媒から再結晶し
た。収率＝８２〜９３％。実施例２：化合物５の製造
２を得、次いでこれをベンゼン（１００ｍｌ）中の３及
びＮＥｔ３（３０ｍｌ）と２〜３時間還流して、化合物
４を製造した。ベンゼンを留去し、固体生成物４を集
め、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し、適当な溶媒から再結晶し
た。収率＝８２〜９３％。実施例２：化合物５の製造
【００３８】
【化１８】 ｔ−ＢｕＯＨ（６０ｍｌ）中に４（０．０１モル）を含
む懸濁液を撹拌しながら、該懸濁液にカリウムｔ−ブト
キシド（０．０１モル）を添加し、生じた混合物を８時
間還流した。次いで、水（４０ｍｌ）を添加した後、溶
液を希ＨＣｌ（４％水溶液）でｐＨ７に中和し、冷却し
た。固体生成物５を集め、冷Ｈ２Ｏで洗浄し、適当な溶
媒から再結晶した。収率＝８６〜９５％。実施例３：化合物６の製造
む懸濁液を撹拌しながら、該懸濁液にカリウムｔ−ブト
キシド（０．０１モル）を添加し、生じた混合物を８時
間還流した。次いで、水（４０ｍｌ）を添加した後、溶
液を希ＨＣｌ（４％水溶液）でｐＨ７に中和し、冷却し
た。固体生成物５を集め、冷Ｈ２Ｏで洗浄し、適当な溶
媒から再結晶した。収率＝８６〜９５％。実施例３：化合物６の製造
【００３９】
【化１９】 ０℃に冷却したクロロスルホン酸（４ｍｌ）に撹拌しな
がら化合物５（０．００６モル）を少しずつ添加した。
次いで、反応混合物の温度を２５℃に上昇した後６５〜
７０℃に１時間加熱した。次いで、反応混合物を砕いた
氷（５０ｇ）に注いだ後、沈殿した固体生成物６を集
め、直接次反応ステップに使用した。収率＝８２〜９１
％。実施例４：化合物７の製造
がら化合物５（０．００６モル）を少しずつ添加した。
次いで、反応混合物の温度を２５℃に上昇した後６５〜
７０℃に１時間加熱した。次いで、反応混合物を砕いた
氷（５０ｇ）に注いだ後、沈殿した固体生成物６を集
め、直接次反応ステップに使用した。収率＝８２〜９１
％。実施例４：化合物７の製造
【００４０】
【化２０】 ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した化合物６（０．００５モ
ル）を１−メチルピペラジン（２ｍｌ）のＴＨＦ（２０
ｍｌ）溶液に添加した。生じた混合物を２０〜２５℃で
１時間撹拌した。ＴＨＦを留去し、残渣を冷Ｈ２Ｏで処
理した。生じた固体生成物７を集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、
排水し、適当な溶媒から再結晶した。収率＝８０〜８８
％。
ル）を１−メチルピペラジン（２ｍｌ）のＴＨＦ（２０
ｍｌ）溶液に添加した。生じた混合物を２０〜２５℃で
１時間撹拌した。ＴＨＦを留去し、残渣を冷Ｈ２Ｏで処
理した。生じた固体生成物７を集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、
排水し、適当な溶媒から再結晶した。収率＝８０〜８８
％。
【００４１】上記した反応プロトコルに従って、表１に
示す化合物７ａ〜７ｌを製造した。
示す化合物７ａ〜７ｌを製造した。
【００４２】
【表１】 実施例５：７ａ及びその前駆体の詳細な製造方法及び物
理的性質 ４−（２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフリルアミノ）−
１−メチル−３−プロピル−５−ピラゾルカルボキサミ
ド（４ａ、すなわちＸ１＝ＣＨ２及びＸ２＝Ｏの４）の
製造 ２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（１．
５ｇ，０．００９１モル）及びＳＯＣｌ２（８ｍｌ）の
混合物を油浴で３時間還流した。過剰のＳＯＣｌ２を真
空下で除去し、残渣の酸塩化物を化合物１（１．４ｇ，
０．００７７モル）の無水ベンゼン（２５ｍｌ）溶液で
処理し、次いでＮＥｔ３（３ｍｌ）を添加した。固体残
渣を冷水（４０ｍｌ）に浸し、残りの固体生成物を吸引
濾過により集め、排水し、水（２×２０ｍｌ）及びジエ
チルエーテル（２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、４
ａを得た。収量＝２．３ｇ（９１％）。
理的性質 ４−（２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフリルアミノ）−
１−メチル−３−プロピル−５−ピラゾルカルボキサミ
ド（４ａ、すなわちＸ１＝ＣＨ２及びＸ２＝Ｏの４）の
製造 ２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（１．
５ｇ，０．００９１モル）及びＳＯＣｌ２（８ｍｌ）の
混合物を油浴で３時間還流した。過剰のＳＯＣｌ２を真
空下で除去し、残渣の酸塩化物を化合物１（１．４ｇ，
０．００７７モル）の無水ベンゼン（２５ｍｌ）溶液で
処理し、次いでＮＥｔ３（３ｍｌ）を添加した。固体残
渣を冷水（４０ｍｌ）に浸し、残りの固体生成物を吸引
濾過により集め、排水し、水（２×２０ｍｌ）及びジエ
チルエーテル（２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、４
ａを得た。収量＝２．３ｇ（９１％）。
【００４３】融点＝１７３〜１７４℃。
【００４４】 元素分析（Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ３；分子量＝３２８．３７） Ｃ Ｈ Ｎ（％） 理論値 ６２．１８ ６．１４ １７．０６ 実験値 ６１．９５ ６．０７ １７．１１。
【００４５】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．８
６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ ３）、１．５６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ ２ＣＨ３）、
２．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ３）、３．２７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ３’
−Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ ３）、４．７３
（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ２’−Ｈ）、６．９４
（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ５’−Ｈ）、７．３４
（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ４’−Ｈ）、６．２
６、７．７２（２ｂｒ ｓ，１Ｈ各ＣＯＮＨ ２）、７．
８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ６’−Ｈ）、８．
８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ）。
６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ ３）、１．５６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ ２ＣＨ３）、
２．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ３）、３．２７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ３’
−Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ ３）、４．７３
（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ２’−Ｈ）、６．９４
（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ５’−Ｈ）、７．３４
（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ４’−Ｈ）、６．２
６、７．７２（２ｂｒ ｓ，１Ｈ各ＣＯＮＨ ２）、７．
８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ６’−Ｈ）、８．
８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ）。
【００４６】１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １
３．７（ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ３）、２２．２（ＣＨ２ ＣＨ
２ＣＨ３）、２７．５（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２８．
９（Ｃ’−３）、３９．１（Ｎ−ＣＨ３）、７２．８
（Ｃ−２’）、１１４．５（Ｃ−３）、１１５．６（Ｃ
−７’）、１２１．４（Ｃ−５’）、１２８．０（Ｃ−
３’ａ）、１２９．３５、１２９．３４（Ｃ−４’及び
Ｃ−６’）、１３２．１（Ｃ−４）、１４７．０（Ｃ−
５）、１５７．９（Ｃ−７’ａ）、１６１．７（ＮＨＣ
Ｏ）、１６５．８（ＣＯＮＨ２）。５−（２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフリル）−１−メ
チル−３−プロピル−６７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（５ａ）の製造 ｔ−ブタノール（２０ｍｌ）中に化合物４ａ（１．１
ｇ，０．００３４モル）を含む懸濁液を撹拌しながら該
懸濁液にカリウムｔ−ブトキシド（０．５ｇ，０．００
４５モル）を添加し、生じた混合物を油浴で８時間還流
加熱し、その後室温に放冷した。水（１４ｍｌ）を添加
し、その後溶液をＨＣｌ（４％水溶液，１３ｍｌ）でｐ
Ｈ７に中和し、約５〜１０℃に冷却し、吸引濾過により
集め、冷水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、エタノールから
結晶化し、乾燥して、５ａを得た。 収量＝１．０ｇ（９６％）。
３．７（ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ３）、２２．２（ＣＨ２ ＣＨ
２ＣＨ３）、２７．５（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２８．
９（Ｃ’−３）、３９．１（Ｎ−ＣＨ３）、７２．８
（Ｃ−２’）、１１４．５（Ｃ−３）、１１５．６（Ｃ
−７’）、１２１．４（Ｃ−５’）、１２８．０（Ｃ−
３’ａ）、１２９．３５、１２９．３４（Ｃ−４’及び
Ｃ−６’）、１３２．１（Ｃ−４）、１４７．０（Ｃ−
５）、１５７．９（Ｃ−７’ａ）、１６１．７（ＮＨＣ
Ｏ）、１６５．８（ＣＯＮＨ２）。５−（２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフリル）−１−メ
チル−３−プロピル−６７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（５ａ）の製造 ｔ−ブタノール（２０ｍｌ）中に化合物４ａ（１．１
ｇ，０．００３４モル）を含む懸濁液を撹拌しながら該
懸濁液にカリウムｔ−ブトキシド（０．５ｇ，０．００
４５モル）を添加し、生じた混合物を油浴で８時間還流
加熱し、その後室温に放冷した。水（１４ｍｌ）を添加
し、その後溶液をＨＣｌ（４％水溶液，１３ｍｌ）でｐ
Ｈ７に中和し、約５〜１０℃に冷却し、吸引濾過により
集め、冷水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、エタノールから
結晶化し、乾燥して、５ａを得た。 収量＝１．０ｇ（９６％）。
【００４７】融点＝１７６〜１７８℃（分解）。
【００４８】 元素分析（Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２；分子量＝３１０．３６） Ｃ Ｈ Ｎ（％） 理論値 ６５．７９ ５．８５ １８．０５ 実験値 ６５．７２ ５．９１ １７．９３。
【００４９】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．９
９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ ３）、１．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ ２ＣＨ３）、
２．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ３）、３．２２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ３’
−Ｈ）、４．１９（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ ３）、４．７３
（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ２’−Ｈ）、６．９４
（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ５’−Ｈ）、７．２２
（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ４’−Ｈ）、８．１６
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ６’−Ｈ）、１０．６
９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｎ６−Ｈ）。
９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ ３）、１．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ ２ＣＨ３）、
２．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ３）、３．２２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ３’
−Ｈ）、４．１９（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ ３）、４．７３
（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ２’−Ｈ）、６．９４
（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ５’−Ｈ）、７．２２
（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ４’−Ｈ）、８．１６
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ６’−Ｈ）、１０．６
９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｎ６−Ｈ）。
【００５０】１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １
４．０（ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ３）、２２．２（ＣＨ２ ＣＨ
２ＣＨ３）、２７．７（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２８．
９（Ｃ’−３）、３８．１（Ｎ−ＣＨ３）、７２．６
（Ｃ−２’）、１１４．５（Ｃ−３）、１２１．６（Ｃ
−５’）、１２４．４（Ｃ−７’）、１２７．３、１２
７．５（Ｃ−４’及びＣ−６’）、１２８．１（Ｃ−
３’ａ）、１３８．５（Ｃ−３ａ）、１４６．４（Ｃ−
５）、１４６．７（Ｃ−７ａ）、１５４．０（Ｃ−
７）、１５６．８（Ｃ−７’ａ）。５−（２，３−ジヒドロ−５−クロロスルホニル−７−
ベンゾフリル）−１−メチル−３−プロピル−６，７−
ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−
７−オン（６ａ）の製造 氷浴で０℃に冷却したクロロスルホン酸（２ｍｌ）中に
撹拌しながら化合物５ａ（０．９５ｇ，０．００３モ
ル）を少しずつ添加した。生じた黄色溶液を放置して室
温に戻し、その後油浴で６５〜７０℃に１時間かけてゆ
っくり加熱した。その後、反応混合物を砕いた氷（２５
ｇ）にゆっくり注ぐと白色沈殿が直ぐに生じた。白色固
体を濾過し、乾燥し、ＴＨＦ／石油エーテル（沸点４０
〜６０℃）から再結晶して、６ａを得た。収量＝１．０
４ｇ（８４％）。
４．０（ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ３）、２２．２（ＣＨ２ ＣＨ
２ＣＨ３）、２７．７（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２８．
９（Ｃ’−３）、３８．１（Ｎ−ＣＨ３）、７２．６
（Ｃ−２’）、１１４．５（Ｃ−３）、１２１．６（Ｃ
−５’）、１２４．４（Ｃ−７’）、１２７．３、１２
７．５（Ｃ−４’及びＣ−６’）、１２８．１（Ｃ−
３’ａ）、１３８．５（Ｃ−３ａ）、１４６．４（Ｃ−
５）、１４６．７（Ｃ−７ａ）、１５４．０（Ｃ−
７）、１５６．８（Ｃ−７’ａ）。５−（２，３−ジヒドロ−５−クロロスルホニル−７−
ベンゾフリル）−１−メチル−３−プロピル−６，７−
ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−
７−オン（６ａ）の製造 氷浴で０℃に冷却したクロロスルホン酸（２ｍｌ）中に
撹拌しながら化合物５ａ（０．９５ｇ，０．００３モ
ル）を少しずつ添加した。生じた黄色溶液を放置して室
温に戻し、その後油浴で６５〜７０℃に１時間かけてゆ
っくり加熱した。その後、反応混合物を砕いた氷（２５
ｇ）にゆっくり注ぐと白色沈殿が直ぐに生じた。白色固
体を濾過し、乾燥し、ＴＨＦ／石油エーテル（沸点４０
〜６０℃）から再結晶して、６ａを得た。収量＝１．０
４ｇ（８４％）。
【００５１】融点＝２２１〜２２２℃。
【００５２】６ａ（Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ；分子
量＝４０８．８６）の元素分析は行わなかった。
量＝４０８．８６）の元素分析は行わなかった。
【００５３】［Ｍ］＋＝４０８／４１０（３：１比；Ｃ
ｌアイソトープピーク）。
ｌアイソトープピーク）。
【００５４】粗生成物６ａ（収率９２％；融点＝２１６
〜２１８℃）は直接次反応ステップに使用し得る。５−［２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン
−１−イルスルホニル）−７−ベンゾフリル］−１−メ
チル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾ
ロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（７ａ）の製造 化合物６ａ（１．２５ｇ，０．００３モル）をＴＨＦ
（１０ｍｌ）に溶解し、１−メチルピペラジン（１ｍ
ｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に添加した。生じた混合
物を室温で１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦを真空下で
除去し、残渣を冷水（５０ｍｌ）で処理した。生じた白
色沈殿を吸引濾過し、水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、排
水し、９０％エタノールから再結晶して、７ａを得た。
収量＝１．２ｇ（８３％）。
〜２１８℃）は直接次反応ステップに使用し得る。５−［２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン
−１−イルスルホニル）−７−ベンゾフリル］−１−メ
チル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾ
ロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（７ａ）の製造 化合物６ａ（１．２５ｇ，０．００３モル）をＴＨＦ
（１０ｍｌ）に溶解し、１−メチルピペラジン（１ｍ
ｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に添加した。生じた混合
物を室温で１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦを真空下で
除去し、残渣を冷水（５０ｍｌ）で処理した。生じた白
色沈殿を吸引濾過し、水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、排
水し、９０％エタノールから再結晶して、７ａを得た。
収量＝１．２ｇ（８３％）。
【００５５】融点＝１９４〜１９５℃。
【００５６】 元素分析（Ｃ２２Ｈ２８Ｎ６Ｏ４Ｓ；分子量＝４７２．５７） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ（％） 理論値 ５５．９２ ５．９７ １７．７８ ６．７９ 実験値 ５６．００ ６．０９ １７．５１ ６．７３。
【００５７】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．９
６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ ３）、１．７９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ ２ＣＨ３）、
２．２０（ｓ，３Ｈ，Ｎ４”−ＣＨ ３）、２．４３（ｂ
ｒ ｓ，４Ｈ，Ｃ３”−Ｈ／Ｃ５”−Ｈ）、２．８５
（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ ２ＣＨ２ＣＨ３）、
３．０１（ｂｒ ｓ，４Ｈ，Ｃ２”−Ｈ／Ｃ６”−
Ｈ）、３．３２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ３’−
Ｈ）、４．１７（ｓ，３Ｈ，Ｎ１−ＣＨ ３）、４．８９
（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ２’−Ｈ）、７．５６
（ｓ，１Ｈ，Ｃ４’−Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ，Ｃ
６’−Ｈ）、１０．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｎ６−
Ｈ）。
６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ ３）、１．７９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ ２ＣＨ３）、
２．２０（ｓ，３Ｈ，Ｎ４”−ＣＨ ３）、２．４３（ｂ
ｒ ｓ，４Ｈ，Ｃ３”−Ｈ／Ｃ５”−Ｈ）、２．８５
（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ ２ＣＨ２ＣＨ３）、
３．０１（ｂｒ ｓ，４Ｈ，Ｃ２”−Ｈ／Ｃ６”−
Ｈ）、３．３２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ３’−
Ｈ）、４．１７（ｓ，３Ｈ，Ｎ１−ＣＨ ３）、４．８９
（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ２’−Ｈ）、７．５６
（ｓ，１Ｈ，Ｃ４’−Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ，Ｃ
６’−Ｈ）、１０．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｎ６−
Ｈ）。
【００５８】１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １
３．９（ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ３）、２２．１（ＣＨ２ ＣＨ
２ＣＨ３）、２７．５（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２８．
４（Ｃ’−３）、３８．１（Ｎ−ＣＨ３）、４５．６
（Ｎ４”−ＣＨ３）、４５．９（Ｃ−３”／Ｃ−
５”）、５３．９（Ｃ−２”／Ｃ−６”）、７４．０
（Ｃ−２’）、１１４．５（Ｃ−３）、１２４．４（Ｃ
−７’）、１２６．２（Ｃ−４’）、１２８．５（Ｃ−
６’）、１２９．１（Ｃ−５’）、１３０．２（Ｃ−
３’ａ）、１３８．１（Ｃ−３ａ）、１４５．２（Ｃ−
５）、１４６．７（Ｃ−７ａ）、１５３．６（Ｃ−
７）、１５９．９（Ｃ−７’ａ）。化合物７ａに関する動物実験 本実験の目的は、化合物７ａとシルデナフィルの生物学
的活性を比較することであった。特に、雄ラットの治療
における各化合物のＥＤ５０値（ＥＤ＝有効量）、***
エピソード及び陰茎***指数を測定した。陰茎***指数
は、物質の***促進性質を測定する確立された手段であ
る（例えば、Ａｎｇ．Ｈ．Ｈ．，Ｓｉｍ，Ｍ．Ｋ．，Ｐ
ｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，３，１１７−１１９（１９９７）
及びこの文献で引用されている参考文献参照）。
３．９（ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ３）、２２．１（ＣＨ２ ＣＨ
２ＣＨ３）、２７．５（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２８．
４（Ｃ’−３）、３８．１（Ｎ−ＣＨ３）、４５．６
（Ｎ４”−ＣＨ３）、４５．９（Ｃ−３”／Ｃ−
５”）、５３．９（Ｃ−２”／Ｃ−６”）、７４．０
（Ｃ−２’）、１１４．５（Ｃ−３）、１２４．４（Ｃ
−７’）、１２６．２（Ｃ−４’）、１２８．５（Ｃ−
６’）、１２９．１（Ｃ−５’）、１３０．２（Ｃ−
３’ａ）、１３８．１（Ｃ−３ａ）、１４５．２（Ｃ−
５）、１４６．７（Ｃ−７ａ）、１５３．６（Ｃ−
７）、１５９．９（Ｃ−７’ａ）。化合物７ａに関する動物実験 本実験の目的は、化合物７ａとシルデナフィルの生物学
的活性を比較することであった。特に、雄ラットの治療
における各化合物のＥＤ５０値（ＥＤ＝有効量）、***
エピソード及び陰茎***指数を測定した。陰茎***指数
は、物質の***促進性質を測定する確立された手段であ
る（例えば、Ａｎｇ．Ｈ．Ｈ．，Ｓｉｍ，Ｍ．Ｋ．，Ｐ
ｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，３，１１７−１１９（１９９７）
及びこの文献で引用されている参考文献参照）。
【００５９】この実験では、化合物７ａ及びシルデナフ
ィルを雄ラットに経口投与した。両薬物で使用した用量
は０．０７８１、０．１５６２及び０．３１２５及び
０．６２５ｍｇ／ｋｇ体重であった。シルデナフィルは
蒸留水に溶解し、化合物７ａは１％ＨＣｌ水溶液に溶解
した。コントロール動物にはベヒクルのみ、すなわち蒸
留水または１％ＨＣｌ水溶液投与した。実験中、観察す
るためにラットをガラスゲージに入れ、食物及び水は自
由に摂取させた。被験化合物を投与してから２時間、ラ
ットの陰茎***を観察した。この実験では交尾背乗り行
動が観察されなかったことは価値がある。
ィルを雄ラットに経口投与した。両薬物で使用した用量
は０．０７８１、０．１５６２及び０．３１２５及び
０．６２５ｍｇ／ｋｇ体重であった。シルデナフィルは
蒸留水に溶解し、化合物７ａは１％ＨＣｌ水溶液に溶解
した。コントロール動物にはベヒクルのみ、すなわち蒸
留水または１％ＨＣｌ水溶液投与した。実験中、観察す
るためにラットをガラスゲージに入れ、食物及び水は自
由に摂取させた。被験化合物を投与してから２時間、ラ
ットの陰茎***を観察した。この実験では交尾背乗り行
動が観察されなかったことは価値がある。
【００６０】この実験プロトコルに応答したラットの数
を記録し、ＥＤ５０値を表２に示す。
を記録し、ＥＤ５０値を表２に示す。
【００６１】
【表２】 表２から明らかなように、７ａのＥＤ５０値はシルデナ
フィルのＥＤ５０値よりも低い。従って、***応答を引
き出すためには７ａはシルデナフィルと比較してより低
量しか必要としない。
フィルのＥＤ５０値よりも低い。従って、***応答を引
き出すためには７ａはシルデナフィルと比較してより低
量しか必要としない。
【００６２】また、***応答それ自体の強度、***エピ
ソードの観察された回数及び算出された陰茎***指数に
関しても、化合物７ａは、特により高用量においてシル
デナフィルよりも優れていることが立証される。観察さ
れた***エピソード総数及び算出された陰茎***指数を
それぞれ図１及び２に示す。
ソードの観察された回数及び算出された陰茎***指数に
関しても、化合物７ａは、特により高用量においてシル
デナフィルよりも優れていることが立証される。観察さ
れた***エピソード総数及び算出された陰茎***指数を
それぞれ図１及び２に示す。
【００６３】更に、ラットにおける予備毒性試験によれ
ば、化合物７ａは約３５ｍｇ／１００ｋｇ体重の用量ま
で有害な作用を受けることなく耐性である。化合物７ａ
は完全に非毒性であり、望ましくない副作用を持たない
と見られる。従って、高用量の７ａは***不全の治療の
ための特に有効な手段を提供する。
ば、化合物７ａは約３５ｍｇ／１００ｋｇ体重の用量ま
で有害な作用を受けることなく耐性である。化合物７ａ
は完全に非毒性であり、望ましくない副作用を持たない
と見られる。従って、高用量の７ａは***不全の治療の
ための特に有効な手段を提供する。
【００６４】要約すると、本発明の化合物が***不全の
治療用の万能の医薬的に活性な物質であることは本明細
書の記載から明白である。
治療用の万能の医薬的に活性な物質であることは本明細
書の記載から明白である。
【図１】図１は、それぞれ７ａ及びシルデナフィルで処
置したラットについての総***エピソード対用量の比較
結果を示す。
置したラットについての総***エピソード対用量の比較
結果を示す。
【図２】図２は、それぞれ７ａ及びシルデナフィルで処
置したラットについての陰茎***指数対用量の比較結果
を示す。
置したラットについての陰茎***指数対用量の比較結果
を示す。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 11/02 11/02 11/06 11/06 15/10 15/10 (72)発明者 ムスタフア・エム・エム・エル・アバデ ラー ヨルダン国、アンマン、ユニバーシテ イ・ハウジング・アリエバハ、サマツ ド・ストリート、ハウス・ナンバー・９ （番地なし) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 487/04 142 A61K 31/505 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (20)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ ０ 、Ｒ １ 及びＲ ４ 〜Ｒ ６ は独立して、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）炭素数１〜６の直鎖、分枝鎖または環式の飽和も
しくは不飽和のアルキルまたはヒドロキシアルキル、 （ｃ）Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキルまたはＮ−（アルキ
ル）ｎ（ここで、アルキルは（ｂ）で定義した通りであ
り、ｎは１または２である）、 （ｄ）Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、
Ｓ−Ｃ（Ｏ）アルキルまたはＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（アルキ
ル）（ここで、アルキルは（ｂ）で定義した通りであ
る）、 （ｅ）Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、 （ｆ）Ｏ−アリール、及び （ｇ）ＮＲ８Ｒ９（ここで、Ｒ８及びＲ９は独立して、
Ｈ、あるいは炭素数１〜６の直鎖、分枝鎖または環式の
飽和もしくは不飽和のアルキル、Ｃ（Ｏ）−アルキルま
たはヒドロキシアルキルであり、ＮＲ８Ｒ９は任意に５
員または６員の飽和もしくは不飽和環を形成し得る）か
らなる置換基（ａ）〜（ｇ）の群の少なくとも１つから
選択され、Ｒ ２ 及びＲ ３ は独立して、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）炭素数１〜６の直鎖、分枝鎖または環式の飽和も
しくは不飽和のアルキルまたはヒドロキシルアルキル、 （ｈ）Ｃ（Ｏ）−アルキルからなる置換基の群の少なく
とも１つから選択され、 Ｘ１及びＸ２は独立して、 独立して置換基（ａ）〜（ｇ）で置換された−Ｃｍ−
（ここで、ｍは１〜３であり、基−Ｃｍ−は任意に二重
結合、ケトンまたはチオケトン官能基を含み得る）、 −Ｏ−、 −Ｓ−、及び−ＮＲ１０−（ここで、Ｒ１０はＨ、ある
いは炭素数１〜６の直鎖、分枝鎖または環式の飽和もし
くは不飽和のアルキル、Ｃ（Ｏ）−アルキルまたはヒド
ロキシアルキルである）からなる基の群から選択され、 Ｙは、−ＣＲ１１＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ１２−、−Ｎ＝Ｎ
−、−ＣＲ１３＝ＣＲ１４−、−ＣＲ１５Ｒ１６ＣＲ
１７Ｒ１８−、−ＣＲ１９Ｒ２０Ｏ−、−ＯＣＲ２１Ｒ
２２−、−ＣＲ２２Ｒ２３ＮＲ２４−、−ＮＲ２５ＣＲ
２６Ｒ２７−及び−ＮＲ２８ＮＲ２９−（ここで、Ｒ
１１ 〜Ｒ ２３ 及びＲ ２６ 〜Ｒ ２７ は独立して置換基
（ａ）〜（ｇ）から選択され、Ｒ ２４ 〜Ｒ ２５ 及びＲ
２８ 〜Ｒ ２９ は独立して置換基（ａ）、（ｂ）及び
（ｈ）から選択される）からなる基の群から選択され、 Ｚは結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニ
ル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピリ
ジニル、ピロリル及び４−Ｎ−（Ｒ３０）−ピペラジニ
ル（ここで、Ｒ３０は置換基（ａ）、（ｂ）及び（ｈ）
から選択される）から選択される基を形成する］を有す
る化合物、その互変異性体、溶媒和物または放射能標識
誘導体、及びその医薬的に許容され得る塩。 - 【請求項２】 Ｙが−ＣＲ１１＝Ｎ−である、請求項１
に記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ１１がｎ−プロピルである、請求項２
に記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｚが結合している窒素原子と一緒になっ
て、４−Ｎ−（Ｒ３ ０）−ピペラジニル基を形成する、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ３０がメチル基である、請求項４に記
載の化合物。 - 【請求項６】 Ｘ１が−Ｃｍ−である、請求項１〜５の
いずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項７】 ｍが１である、請求項６に記載の化合
物。 - 【請求項８】 Ｘ１が−ＣＨ２−である、請求項７に記
載の化合物。 - 【請求項９】 Ｘ２が−Ｏ−である、請求項１〜８のい
ずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項１０】 Ｒ２がＨである、請求項１〜９のいず
れか１項に記載の化合物。 - 【請求項１１】 Ｒ３がメチル基である、請求項１０に
記載の化合物。 - 【請求項１２】 Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がＨである、請求
項１１に記載の化合物。 - 【請求項１３】 ５−［２，３−ジヒドロ−５−（４−
メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−７−ベンゾ
フリル］−１−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ンである、請求項１２に記載の化合物。 - 【請求項１４】 医薬品として使用するための請求項１
〜１３のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項１５】 活性成分として請求項１〜１３のいず
れか１項に記載の化合物及び医薬的に許容され得るアジ
ュバント、賦形剤または担体を含む医薬組成物。 - 【請求項１６】 請求項１〜１３のいずれか１項に記載
の化合物の***不全の治療用医薬品の製造のための使
用。 - 【請求項１７】 請求項１〜１３のいずれか１項に記
載の一般式Ｉの化合物の製造方法であって、一般式（Ｉ
Ｉ）： 【化２】 （式中、Ｒ０〜Ｒ５、Ｘ １ 、Ｘ ２ 及びＹは請求項１〜１
３のいずれか１項に定義した通りである）を有する化合
物を任意に溶媒の存在下で一般式（ＩＩＩ）： 【化３】 （式中、Ｒ６及びＺは請求項１〜１３のいずれか１項に
定義した通りである）を有する化合物と反応させること
を含む前記方法。 - 【請求項１８】 化合物（ＩＩ）を、一般式（ＩＶ）： 【化４】 を有する化合物を任意に溶媒の存在下でＣｌＳＯ３Ｈと
反応させることにより製造する、請求項１７に記載の方
法。 - 【請求項１９】 化合物（ＩＶ）を、一般式（Ｖ）： 【化５】 を有する化合物を塩基性条件下で任意に溶媒の存在下
で、加熱することにより製造する、請求項１８に記載の
方法。 - 【請求項２０】 化合物（Ｖ）を、一般式（ＶＩ）： 【化６】 を有する化合物を任意に溶媒及び塩基の存在下で一般式
（ＶＩＩ）： 【化７】 を有する化合物と反応させることにより製造する、請求
項１９に記載の方法。
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|---|---|---|---|
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| US09/325,876 US6242444B1 (en) | 1999-06-04 | 1999-06-04 | Compounds and pharmaceutical compositions containing the same |
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