JPS6215559B2 - - Google Patents
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Classifications
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は家きんおよび人間を含む動物の疾病、
特にグラム陰性菌による感染性疾病の治療剤とし
て価値ある新規な抗菌剤に関する。さらに詳述す
れば、本発明は、α−ウレイドを有する２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド基
を７位に有する新規なセフアロスポリン抗生物質
に関する。 本発明は一般式 〔式中、Ｒは水素または低級アルキル基、Ｙはア
シロキシ基、カルバモイルオキシ基または−Ｓ−
Het（−Hetは置換または非置換の
【式】【式】または 【式】なる含窒素複素環基を示す）で示 される基〕で表わされるセフアロスポリン化合物
を提供する。 現在、広範囲スペクトルの抗菌性を持つことが
知られている幾つかの種類の半合成セフアロスポ
リンが市販され各種感染性疾病の治療剤として臨
床的に用いられている。しかし、臨床的にはこれ
らに対し耐性を示す病原菌が少なからず存在す
る。例えば一部のエシエリヒア・コリ菌、一部の
シトロバクター属菌および大部分のインドール陽
性のプロテウス属菌、エンテロバクテリア属菌、
セラチア属菌あるいはシユウドモナス属菌などの
病原菌は既知のセフアロスポリン剤に対し耐性で
ある（W.E.ウイツク「セフアロスポリンズ・ア
ンド・ペニシリンズ；ケミストリー・アンド・バ
イオロジー」、E.H.フリン編、アカデミツク・プ
レス、ニユー・ヨーク、N.Y.1972、第11章）従
つてこのような病原菌に対して使用可能な程度の
抗菌性を有するセフアロスポリンの探求が今もな
お続けられている。 本発明者らは、種々検討の結果、本発明によつ
て式〔〕で示される化合物の合成に成功し、こ
れらが前述の既知のセフアロスポリン剤に対し耐
性のグラム陰性菌を含む多くのグラム陰性菌に対
し極めて強い抗菌活性を有し望ましいセフアロス
ポリン剤であることを見出した。本発明化合物
〔〕は広範囲のグラム陰性菌たとえばエシエリ
ヒア・コリー（Escherichia coli）、クレーブジー
ラ・ニユーモニアエ（Klebsiella pneumoniae）、
プロテウス・ブルガリス（Proteus vulgaris）、
プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、
プロテウス・モルガニイ（Proteus morganii）、
プロテウス・レツトゲリ（Proteus rettgeri）、シ
トロバクター・フロインデイ（Citrobacter
freundii）、エンテロバクター・クロアカエ
（Enterobacter cloacae）およびセラチア・マル
セセンス（Serratia marscecens）などの菌に対
して強い抗菌活性を示し、これらの細菌に起因す
る家きんおよび人間を含む哺乳動物の各種疾病の
治療または予防に有用に用いられる。 本発明者らは、これらの知見に基ずいて本発明
を完成した。 すなわち、本発明は、 (1) 前記式〔〕で表わされる化合物、 (2) 式 〔式中、Ｙは前記と同意義を示す〕で表わされ
る化合物に、式 Ｒ−NCO 〔〕 〔式中、Ｒは前記と同意義を示す〕で表わされ
るイソシアネートを反応させることを特徴とす
る式〔〕で表わされるセフアロスポリン化合
物の製造法、 (3) 式 〔式中、Ｒは前記と同意義、R3、R4は水素また
はアミノ基の保護基を示す〕で表わされる化合
物と、式 で表わされる化合物とを反応させ必要ならばア
ミノ基の保護基を除去することを特徴とする式
〔〕で表わされるセフアロスポリン化合物の
製造法、 (4) 式 〔式中、Ｒ、R3とR4は前記と同意義、Y1はアセ
トオキシ基または３−オキソブチリルオキシ基
を示す〕で表わされる化合物と式 HY2 〔〕 〔式中、Y2は置換または非置換の 【式】 【式】または【式】 を示す〕で表わされる含窒素複素環チオールを
反応させ、必要ならばアミノ基の保護基を除去
することを特徴とする式 〔式中、ＲとY2は前記と同意義を示す〕で表わ
されるセフアロスポリン化合物の製造法、 である。 上記式中において、Ｒで示される低級アルキル
基は炭素数３以下の直鎖状もしくは分技状のアル
キル基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ
ロピル基）を意味し、なかんずくメチル基が好ま
しい。Ｙが示されるアシロキシ基はたとえばアセ
チルオキシ、プロピオニルオキシなどの炭素数２
〜４のアルキルカルボニルオキシ基、たとえば３
−オキソブチリルオキシ、プロピオニルアセチル
オキシなどの炭素数２〜４のアルキルカルボニル
基で置換されたアセチルオキシ基、たとえばマン
デルオキシ、α−スルホフエニルアセチルオキ
シ、グリシルオキシ、フエニルアセチルオキシな
どのα位が水酸基、スルホ基、アミノ基などで置
換されていてもよいフエニルアセチルオキシ基、
たとえばサクシノイルオキシなどのカルボキシ基
で置換された炭素数２〜４のアルキルカルボニル
オキシ基、たとえば２−カルボキシベンゾイルオ
キシ、２−（カルボエトキシカルバモイル）ベン
ゾイルオキシ、２−（２−カルボエトキシスルフ
アモイル）ベンゾイルオキシ、２−カルボキシ−
３（または４または６）−ニトロベンゾイルオキ
シまたは２・４−ジカルボキシベンゾイルオキシ
などの一般式 〔式中、R5、R6は水素原子、カルボキシ基、カル
ボエトキシカルバモイル基、カルボエトキシスル
フアモイル基またはニトロ基を示す。〕で表わさ
れる基を意味し、好ましくは炭素数２〜４のアル
キルカルボニルオキシ基、たとえばアセトオキシ
基、プロピオニルオキシ基、３−オキソブチリル
オキシなどがあり、なかんずくアセトオキシ基、
３−オキソブチリルオキシ基が好ましい。また、
Ｙで示され、−Ｓ−HetのHetで表わされる含窒素
複素環は置換分を有していてもよく、置換分とし
ては、たとえばメチル、エチル、トリフロロメチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル等の低級アルキル基（C1〜4）、たとえばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ等の低級アルコキシ基（C1〜4）、たとえば
塩素、臭素等のハロゲン原子、水酸基、メルカプ
ト基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル
基等の一価基、あるいは低級アルキレン基
（C1〜3）、−Ｓ−、【式】基等の多価基を介して 種々の置換基を有するものが用いられる。多価基
が低級アルキレン基である場合には、この置換分
は水酸基、メルカプト基、アミノ基、グアニル
基、モルホリノ基、カルボキシル基、スルホ基、
カルバモイル基、アルコキシ（C1〜4）カルボニル
基、低級アルキル（C1〜4）カルバモイル基、アル
コキシ基（C1〜4）、アルキルチオ基（C1〜4）、ア
ルキルスルホニル基（C1〜4）、アシロキシ基
（C1〜4）、モルホリノカルボニル基はどであつて
もよい。多価基が−Ｓ−、【式】基である場合 には、置換分は低級アルキル基および上記置換分
を有する低級アルキレン基などであつてもよい。
多価基が【式】である場合には、さらにカルボ キシル基、アルコキシ（C1〜4）カルボニル基、ア
シル基（C1〜4）、カルバモイル基、低級アルキル
（C1〜4）カルバモイル基等の置換分が直結してい
てもよい。具体的には、たとえばカルボキシメチ
ル、カルバモイルメチル、Ｎ−低級アルキルカル
バモイルメチル（例えばＮ・Ｎ−ジメチルカルバ
モイルメチル）、ハイドロキシ低級アルキル（例
えばハイドロキシメチル、２−ハイドロキシエチ
ル）、アシルオキシ低級アルキル（例えばアセト
キシメチル、２−アセトキシエチル）、アルコキ
シカルボニルメチル（例えばメトキシカルボニル
メチル、ヘキシルオキシカルボニルメチル、オク
チルオキシカルボニルメチル）、メチルチオメチ
ル、メチルスルホニルメチル、Ｎ−低級アルキル
アミノ低級アルキル（例えばＮ・Ｎ−ジメチルア
ミノメチル、Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノエチル、
Ｎ・Ｎ・Ｎ−トリメチルアンモニウムエチル）、
モルホリノメチル、グアニルメチル、グアニルエ
チルなどの置換アルキル基、低級アルキルアミノ
（例えばメチルアミノ）、スルホ低級アルキルアミ
ノ（例えば２−スルホエチルアミノ）、ハイドロ
キシ低級アルキルアミノ（例えばハイドロキシエ
チルアミノ）、低級アルキルアミノ低級アルキル
アミノ（例えば２−ジメチルアミノエチルアミ
ノ、２−トリメチルアンモニウムエチルアミ
ノ）、アシルアミノ（例えばアセチルアミノ）、２
−ジメチルアミノアセチルアミノ、２−トリメチ
ルアンモニウムアセチルアミノ、低級アルコキシ
カルボニルアミノ（例えばメトキシカルボニルア
ミノ）などの置換アミノ基、メチルチオ、２−ハ
イドロキシエチルチオ、２−アシルオキシエチル
チオ（例えば２−アセトキシエチルチオ、２−フ
エルアセトキシエチルチオ、２−カプロイルオキ
シエチルチオ）、カルボキシメチルチオ、アルコ
キシカルボニルメチルチオ（例えばメトキシカル
ボニルメチルチオ、ヘキシルオキシカルボニルメ
チルチオ）、カルバモイルメチルチオ、Ｎ−低級
アルキルカルバモイルメチルチオ（例えばＮ・Ｎ
−ジメチルカルバモイルメチルチオ）、アセチル
メチルチオ、Ｎ−低級アルキルアミノ低級アルキ
ルチオ（例えば２−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノエチ
ルチオ、２−Ｎ・Ｎ・Ｎ−トリメチルアンモニウ
ムエチルチオ）、モルホリノカルボニルメチルチ
オ、２−スルホエチルチオなどの置換チオ基があ
げられる。 上記置換分は、好ましくは式【式】 式【式】または式【式】で 示され、R1は水素、炭素数１〜３の低級アルキ
ル基、たとえばメチル基、ヒドロキシ置換低級ア
ルキル基、たとえば２−ヒドロキシエチル基、カ
ルボキシアルキル基、たとえばカルボキシメチル
基、またはジ低級アルキル置換アミノアルキル
基、たとえば２−ジメチルアミノエチル基、また
置換分R2は低級アルキル基、たとえばメチル
基、またはヒドロキシ置換低級アルキル基、たと
えばヒドロキシメチル基である。 上記式〔〕で示される化合物のうち、特に好
ましい化合物は 〔式中、Ｒは水素またはメチル基、Ｙはアセトオ
キシ基、３−オキソブチリルオキシ基、カルバモ
イルオキシ基、式【式】式 【式】または式【式】（式 中、R1は水素、メチル基、２−ヒドロキシエチ
ル基、カルボキシメチル基または２−ジメチルア
ミノエチル基をR2は水素、メチル基〕で表わさ
れる７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（非置換または置換アミノカルボニルア
ミノ）アセトアミド〕−セフアロスポリン化合物
である。 感染症治療剤として用いられる場合、化合物
〔〕は遊離または双性イオンまたは薬理学的に
許容し得る非毒性の塩類として用いられ、これら
の塩類も本発明に含まれる。このような〔〕の
塩類としては、たとえばナトリウム塩、カリウム
塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウ
ム塩などの無機塩基との塩、トリメチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、Ｎ−メチ
ルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエ
タノールアミン塩など有機塩基との塩、酢酸塩、
酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸との
塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩な
ど無機酸との塩、アルギニン塩、アスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸との塩などが
ある。 本発明目的化合物〔〕が感染症治療剤として
使用される場合、公知セフアロスポリン剤と同
様、たとえば粉末投与あるいは常法に基ずいて生
理学的に使用可能な担体または賦形剤と共に溶液
または懸濁液等として安全に投与することができ
る。具体的には、たとえば人の前述の細菌による
起炎性の疾患、化膿性疾患、呼吸器感染症、胆道
感染症、腸内感染症、***症および産婦人科
感染症の治療に安全な治療剤として用いられる。
本発明目的物中の、たとえば７−〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（アミノカルボニ
ルアミノ）アセタミド〕−３−アセトキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム、７
−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（アミノカルボニルアミノ）アセタミド〕−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリ
ウム、７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（アミノカルボニルアミノ）アセタミ
ド〕−３−〔１−（２−ヒドロキシエチル）−1H−
テトラゾール−５−イル〕チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ナトリウム、７−〔２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（アミノカ
ルボニルアミノ）アセタミド〕−３−（１−カルボ
キシメチル−1H−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ジナト
リウム、７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（アミノカルボニルアミノ）アセタミ
ド〕−３−〔１−（２−ジメチルアミノエチル）−
1H−テトラゾール−５−イル〕チオメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸、７−〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（アミノカルボ
ニルアミノ）アセタミド〕−３−（１・３・４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ナトリウム、７−〔２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（アミノカ
ルボニルアミノ）アセタミド〕−３−（２−メチル
−１・３・４−チアジアゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウ
ム、７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（アミノカルボニルアミノ）アセタミ
ド〕−３−（４−メチル−１・２・４−トリアゾー
ル−３−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ナトリウム、７−〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（アミノカルボニルア
ミノ）アセタミド〕−３−（３・４−ジメチル−
１・２・４−トリアゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム、
７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（アミノカルボニルアミノ）アセタミド〕−３
−（３−ヒドロキシメチル−４−メチル−１・
２・４−トリアゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム、７−
〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（アミノカルボニルアミノ）アセタミド〕−３−
（２−カルボキシメチル−１・３・４−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ジナトリウムを成人１日Kg当り約
10−100mgを１日１回もしくは２−４回に分割し
て筋肉内または静脈内注射により投与するのがよ
い。 本発明の目的化合物〔〕は新規であり、たと
えば次の製造方法で製造される。 方法１ 本発明の目的化合物〔〕は、式〔〕で表わ
される化合物に式〔〕で表わされる化合物を反
応させることにより製造される。 本方法において原料に供される〔〕は、特開
昭51−149296に記載されている方法またはこれに
準じた方法で製造される。反応に際し、〔〕は
遊離のまま、あるいはナトリウム塩、カリウム
塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、トリエチルアミン塩またはジ
ブチルアミン塩などの塩として、あるいはベンツ
ヒドリルエステル、トリクロロエチルエステルま
たはｐ−ニトロベンジルエステルなどのエステル
として用いてもよい。イソシアネート〔〕はＲ
が低級アルキル基の場合は遊離で、Ｒが水素の場
合はシアン酸アルカリ金属（例えばシアン酸カ
リ）として反応に供するのが便宜である。 反応は〔〕と〔〕とを通常PH３〜８の水溶
液中で混合することにより実施される。この際反
応を促進するためテトラヒドロフラン、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、アセトニトリルまたはアセトンな
どを反応系に添加すると良い結果が得られること
もある。反応は約−20゜〜80゜の温度下で行なわ
れ、通常約３時間以内で完結する。得られた化合
物〔〕はそれ自体公知の手段たとえば、溶媒抽
出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグ
ラフイーなどによつて単離精製することができ
る。 方法２ 本発明の目的化合物〔〕はまた、式〔〕で
表わされる化合物と、式〔〕で表わされる化合
物とを反応させ必要ならばR3とR4で表わされた
アミノ基の保護基を除去することにより製造され
る。 本方法において原料に供される化合物〔〕は
それ自体新規の化合物であつて、特開昭51−
149296および特開昭52−83836に開示されている
式〔〕で示されるアミノ酸誘導体から前記方法
１に準ずる方法によつてそのアミノ基を所望のウ
レイド基に変換することによつて製造される。 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕 上記式中R3とR4は水素原子あるいはアミノ基
の保護基を示す。このような保護基としては、ペ
プチド化学に使用される脱離容易なアミノ基の保
護基が用いられ、たとえばホルミル、クロロアセ
チル、トリフルオロアセチル、トリチル、ジフエ
ニルホスフイノチオイル、ｔ−ブチルオキシカル
ボニル、トリクロルエトキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルおよびトリメチルシリルなどの基が用
いられる。 化合物〔〕は遊離、その塩類またはそのカル
ボキシル基における活性誘導体として反応に供さ
れる。活性誘導体としては、たとえば酸ハライ
ド、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどが
用いられる。さらに具体的には酸クロリド、酸ア
ジド、ハロゲン化リン酸混合酸無水物、アルキル
炭酸混合酸無水物、安息香酸混合酸無水物、ジメ
チルイミノメチル〔（CH3）2Ｎ＋＝CH−〕エステ
ル、２・４−ジニトロフエニルエステル、ペンタ
クロロフエニルエステル、Ｎ−ヒドロキシサクシ
ンイミドイルエステルなどが挙げられ、これらは
適宜選択される。酸〔〕の塩類としては、ナト
リウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、ト
リメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジ
ン塩などの有機塩基との塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩などのハロゲン化水素酸塩、酢酸塩、トリフル
オロ酢酸塩、ギ酸塩などの有機酸塩が挙げられ
る。 化合物〔〕は遊離、その塩類たはそのエステ
ル類として反応に供される。化合物〔〕の塩類
としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酒石
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩などの有機酸
との塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩などの無機酸との塩、ナトリウム塩、カリウム
塩などのアルカリ金属塩、トリメチルアミン塩、
トリエチルアミン塩、ジブチルアミン塩などの有
機塩基との塩などが用いられる。化合物〔〕の
エステルとしては先に化合物〔〕のエステルと
して例示されたものが用いられる。 この反応は通常上記化合物〔〕と化合物
〔〕を溶媒中、約−40〜20℃で混合することに
より実施される。用いられる溶媒としては水、ア
セトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホ
ルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタ
ミド、ピリジンなどが挙げられ、これらのうち親
水性の溶媒は水と混合して使用することもでき
る。 化合物〔〕が遊離またはその塩類として用い
られる場合には、この反応系に縮合剤が添加され
る。用いられる縮合剤としては、Ｎ・N′−ジシ
クロカルボジイミド、アルコキシアセチレン、オ
キシ塩化リン、３塩化リン、塩化チオニル、オキ
サリルクロリド、テトラメチル尿素とホスゲンと
のコンプレツクス、ジメチルホルムアミドとキシ
塩化リンとのコンプレツクスなどが用いられる。 またこの反応は系に塩基を添加して行なつても
よい。そのような塩基としては水酸化アルカリ金
属、炭酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、
トリアルキルアミン、Ｎ・Ｎ−ジアルキルアニリ
ン、Ｎ・Ｎ−ジアルキルベンジルアミン、ピリジ
ン、Ｎ−アルキルモルホリンなどの無機または有
機の塩基があげられる。 反応によつて得られる化合物は、つぎに必要な
らば保護基の除去工程に付される。除去手段は一
般にペプチド化学で使用されるものがそのまま用
いられる。たとえば保護基がホルミルの場合は塩
酸酸性メタノール、オキシ塩化リンとメタノール
または硫酸とメタノールなどによつて、クロロア
セチルの場合はチオ尿素によつて、トリフルオロ
アセチルはアルカリ性の水溶液によつて、トリチ
ル、ジフエニルホスフイバチオイルおよびｔ−ブ
チルオキシカルボニルの場合は塩酸またはトリフ
ルオロ酢酸によつて、トリクロルエトキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニルおよびｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルは還元によつてそれ
ぞれ保護基の除去が行なわれる。 得られた化合物〔〕は、方法１と同様それ自
体公知の手段によつて単離精製することができ
る。 方法３ 本発明目的化合物〔〕のうち式〔〕で表わ
されるものは、式〔〕で表わされる化合物に式
〔〕で表わされる含窒素複素環チオールを反応
させ、ついで必要らば保護基の除去を行なうこと
により製造される。 この反応は、変換部分のセフエム環上の３位に
限つて見れば、３位アシロキシ基の求核置換反応
として先行各種文献および特許（例えばC.F.マ
ーフイ・アンド・J.A.ウエバー「セフアロスポリ
ン・アンド・ペニシリンズ；ケミストリー・アン
ド・バイオロジー」E.H.フリン編、アカデミツ
ク・プレス、ニユー・ヨーク、N.Y.、1972、第
４章；特公昭39−17936号；特公昭39−26972号；
特公昭43−11283号）に開示されているものと本
質を同じくするものであり、従つてこれらに同じ
あるいは準じる手順でもつて実施される。 具体的には、本反応は化合物〔〕またはその
塩類と含窒素複素環チオール〔〕またはそのチ
オール基における反応性誘導体とを溶媒中室温ま
たは加温下に混合することにより実施される。 〔〕の塩類としては先に〔〕の塩類として
例示されたもののうちアルカリ金属塩およびアル
カリ土類金属塩が一般に用いられる。化合物
〔〕のチオール基における反応性誘導体として
はたとえばナトリウム塩、カリウム塩などのアル
カリ金属塩が用いられる。用いられる溶媒として
は、たとえば水、アセトン、クロロホルム、ニト
ロベンゼン、ジクロルメタン、ジメチルホルムア
ミド、メタノール、エタノール、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルスルホキサイドまたはこれらの適
宜の混合溶媒があげられる。化合物〔〕および
〔〕が遊離の状態で使用される場合には、反応
系に水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなど
の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウムまたは炭
酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナ
トリウムまたは炭酸水素カリウムなどの炭酸水素
アルカリ金属などの適宜の量を加えて反応液の液
性を弱塩基性から中性付近に保つて反応を行なう
と好結果を得る場合が多い。反応は〔〕または
その塩と１ないし２当量の〔〕またはその塩の
両者を上記の溶媒中混合し、室温から100℃まで
の加温下に行なわれる。生成する化合物は、必要
ならば保護基の除去工程に付される。用いられる
除去手段は前記方法２で叙述された方法と同様で
ある。生成する化合物〔〕は前記方法と同様、
それ自体公知の手段によつて単離精製される。 本発明化合物〔〕および原料化合物〔〕
は、Ｄ体、Ｌ体あるいはDL体等のいずれであつ
てもよく、必要に応じ適宜の段階で公知の方法に
準じて光学分割してもよい。 また、本発明の目的化合物〔〕は、下式で示
されるような異性化（タウトメリゼーシヨン）に
よつてチアゾール・フオームとチアゾリン・フオ
ームの２種の互変異性体構造をとり得る。 （式中、Ｚは【式】を示す、 他は前記と同意義を示す） 本発明は上記互変異性体のすべてを包含するも
のであるが、便宜上チアゾール・フオームで命
名、表示する。 次にこの発明の方法を実施例により説明する。
なお、NMRスペクトルはバリアンXL−100
（100MHz）、EM−390（90MHz）またはＴ−60
（60MHz）で測定し、テトラメチルシランを基準
とし、δ値をppmで表わす。 なお、実施例で得られた代表的な本発明のセフ
アロスポリン誘導体の各種細菌に対する最少発育
阻止濃度（MIC）測定結果と市場に提供され実用
されているセフアロスポリン（ザ・ニユー・イン
グランド・ジヤーナル・オブ・メデシン、294、
24（1976）およびジヤーナル・オブ・フアーマス
ユーテイカル・サイエンス、64、1899（1975））
のうち代表的なセフアロチン〔７−（２−チエニ
ルアセタミド）−３−アセトキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ナトリウム〕、セフアロ
リジン〔７−（２−チエニルアセタミド）−３−
（１−ピリジル）メチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベタイン〕およびセフアゾリン〔７−
（1H−テトラゾール−１−イル）アセタミド−３
−（２−メチル−１・３・４−チアジアゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ナトリウム〕の最少発育阻止濃度結果を表
に示す。 (a) 最低発育阻止濃度測定（第１表、第２表） 方法：寒天稀釈法 培地：TSA 【表】 【表】 参考例 １ ７−〔DL−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（アミノカルボニルアミノ）アセタ
ミド〕〕−３−メチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸の製造； (1) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノ−アセタミド〕−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナト
リウム（シン異性体）（特願昭51−108101）2.4
ｇの90％ギ酸50ml溶液を０℃に冷却かきまぜて
おき、これに金属亜鉛の粉末3.9ｇを加え１時
間かきまぜる。反応液を過し液を減圧下に
濃縮し、残留分に水20mlを加え濃縮する操作を
２度繰り返す。残留分を水50mlに溶解し凍結乾
燥すると、７−〔DL−〔２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）グリシルアミド〕〕−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸・ギ酸塩が
得られる。収量2.8ｇ。 (2) ７−〔DL−〔２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）グリシルアミド〕〕−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボン酸・ギ酸塩0.4ｇおよ
びシアン酸カリ0.3ｇを水１mlに溶解し室温で
２時間かきまぜる。反応液を１規定塩酸でPH
2.5とし、析出した不溶分を去して、液を
ポリスチレン樹脂（アンバーライトXAD−
２、ロームアンドハース社商品名）のカラムク
ロマトグラフイーに付し水洗後30％エタノール
で展開する。目的の生成物を含む分画液を捕集
し凍結乾燥すると標記の化合物を得る。収量
0.08ｇ。 IR（KBr、cm-1値）；3400、1755、1660、
1600、1510、1360 NMR（90MHz、d6−DMSO中δ値）；2.10
（ｓ、CH3）、3.16および3.46；3.23および
3.50（各ABq、Ｊ＝18Hz、２−H2）、4.93；
4.97（各ｄ、Ｊ＝５Hz、６−Ｈ）、5.22
（ｄ、Ｊ＝８Hz、〓CHNH）、5.44；5.55（各
dd、Ｊ＝５および８Hz、７−Ｈ）、5.68（ブ
ロードｓ、CONH2）、6.31；6.35（各ｓ、チ
アゾール５−Ｈ）、6.45；6.49（各ｄ、Ｊ＝
８Hz、〓CHNHCO）、6.84（ブロードｓ、チ
アゾールNH2）、8.65；8.75（各ｄ、Ｊ＝８
Hz、７−CONH） 元素分析；C14H16N6O5S2・1.75H2Oに対する計
算値；Ｃ、37.87；Ｈ、4.43；Ｎ、18.93。実
測値；Ｃ、37.92；Ｈ、4.22；Ｎ、19.07。 実施例 １ ７−〔DL−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（アミノカルボニルアミノ）アセタ
ミド〕〕−３−アセトキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ナトリウムの製造； (1) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノ−アセタミド〕−３
−アセトキシメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸塩酸塩（シン異性体）（特願昭51−
108101中に記載）0.956ｇをギ酸４ml、水0.5
ml、メタノール４mlに溶解し、氷冷かくはん
下、内温０〜10℃を保つ様に金属亜鉛の粉末３
ｇを約１時間にわたり徐々に添加する。添加後
同温度範囲で更に１時間かきまぜた後不溶物を
ろ去、不溶物を少量のメタノールよびギ酸で洗
浄、ろ液洗液を合わせて濃縮し残渣に1N−塩
酸10mlを加え溶解しこれをポリスチレン樹脂
（アンバーライトXAD−２、ロームアンドハー
ス社商品名）のカラムクロマトグラフイ（３×
30cm）に付し、水および20％エタノールで展開
し該当分画を捕集し濃縮づついて凍結乾燥する
と、７−〔DL−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）グリシルアミド〕〕−３−アセトキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸が得ら
れる。収量0.538ｇ（Ｙ＝59.2％） IR（KBr、cm-1値）；3400、1760、1680、
1610、1520、1390、1350、1240。 NMR（100MHz、D2O中δ値）；2.13（ｓ、
OAc）、3.31および3.64；3.38および3.70（各
ABq、Ｊ＝18Hz、２−H2）、4.71および4.92
（ABq、Ｊ＝13Hz、３−CH2）、5.12；5.18
（各ｄ、Ｊ＝５Hz、６−Ｈ）、5.20（ｓ、CH
NH2）、5.63；5.78（各ｄ、Ｊ＝５Hz、７−
Ｈ）、6.95；6.98（各ｓ、チアゾール５−
Ｈ） ニンヒドリン呈色 陽性（黄変） 元素分析；C15H17N5O6S・1.5H2Oに対する計
算値；Ｃ、39.64；Ｈ、4.44；Ｎ、15.41。実
測値；Ｃ、39.86；Ｈ、4.47；Ｎ、15.74。 (2) ７−〔DL−〔２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）グリシルアミド〕〕−３−アセトキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸２ｇおよ
びシアン酸カリウム1.5ｇをはげしくかきまぜ
つつこれに75℃の湯30mlを速やかに添加２分間
かくはん溶解の後速やかに室温まで冷却食塩３
ｇおよび重炭酸水素ナトリウム２ｇを添加かく
はんの後速やかにポリスチレン樹脂（アンバー
ライトXAD−２、ロームアンドハース社商品
名）のカラムクロマトグラフイ（３×30cm）に
付し水にて展開、該当分画を捕集し濃縮、続い
てデキストランゲル（セフアデツクスLH−
20、フアルマシア社商品名）のカラムクロマト
グラフイーに付し水にて展開、該当分画を集め
濃縮、凍結乾燥することにより標記の化合物を
得る。本品は２種の可能なジアステレオアイソ
マーの等量混合物。収量0.937ｇ。（Ｙ＝39.6
％）。 IR（KBr、cm-1値）；3400、1760、1660、
1610、1520、1385、1240。 NMR（100MHz、D2O中δ値）；2.16（ｓ、
OAc）、3.32および3.65；3.39および3.69（各
ABq、Ｊ＝18Hz、２−H2）、4.73および4.94
（ABq、Ｊ＝13Hz、３−CH2）、5.12；5.16
（各ｄ、Ｊ＝５Hz、６−Ｈ）、5.29；5.32（各
ｓ、〓CHNH）、5.64；5.74（各ｄ、Ｊ＝５
Hz、７−Ｈ）、6.71；6.74（各ｓ、チアゾー
ル５−Ｈ） NMR（100MHz、d6−DMSO中δ値）；2.02
（ｓ、OAc）、3.15および3.44；3.20および
3.50（各ABq、Ｊ＝18Hz、２−H2）、4.82お
よび5.04（ABq、Ｊ＝13Hz、３−CH2）、
4.92；4.96（各ｄ、Ｊ＝５Hz、６−Ｈ）、
5.24；5.28（各ｄ、Ｊ＝８Hz、〓CHNH）、
5.46；5.56（各dd、Ｊ＝５および８Hz、７−
Ｈ）、5.80（ブロードｓ、CONH2）、6.37；
6.40（各ｓ、チアゾール５−Ｈ）、6.64；6.72
（各ｄ、Ｊ＝８Hz、〓CHNHCO）、6.92；
6.94（各ブロドｓ、チアゾールNH2）、8.68；
8.76（各ｄ、Ｊ＝８Hz、７−CONH）。 ニンヒドリン呈色 陰性 元素分析；C16H17N6O7S2Na・2.5H2Oに対する
計算値；Ｃ、35.75；Ｈ、4.13；Ｎ、15.64。
実測値；Ｃ、35.82；Ｈ、4.06；Ｎ、15.48。 実施例 ２ ７−〔DL−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（アミノカルボニルアミノ）アセタ
ミド〕〕−３−カルバモイルオキシメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸ナトリウムの製造； ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノ−アセタミド〕−３−カ
ルバモイルオキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ナトリウムを用い、実施例１と同様にし
て上記化合物を得る。 IR（KBr、cm-1値）；3350、1760、1660、1605、
1520、1400、1330。 NMR（90MHz、D2O中δ値）；3.29および3.61；
3.25および3.65（各ABq、Ｊ＝18Hz、２−
H2）、4.66および4.90（ABq、Ｊ＝13Hz、３−
CH2）、5.07；5.12（各ｄ、Ｊ＝５Hz、６−
Ｈ）、5.24；5.26（各ｓ、〓CHNH）、6.66およ
び6.70（各ｓ、チアゾール５−Ｈ）。 実施例 ３ ７−〔DL−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（メチルアミノカルボニルアミノ）
アセタミド〕〕−３−アセトキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ナトリウムの製造； ７−〔DL−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）グリシルアミド〕〕−３−アセトキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸0.454ｇをアセ
トニトリル10mlに浮遊し、これにメチルイソシア
ナート0.1mlおよびトリエチルアミン0.14mlを室
温にて添加、同温にて１時間かきまぜた後濃縮
し、水10ml、炭酸水素ナトリウム２ｇを添加、脱
気の後速やかにポリスチレン樹脂（アンバーライ
トXAD−２、ロームアンドハース社商品名）の
カラムクロマトグラフイ（３×30cm）に付し、水
にて展開、該当分画を濃縮続いて凍結乾燥して標
記の化合物を得る。収量0.166ｇ。（Ｙ＝29.6％） IR（KBr、cm-1値）；3300、1760、1660、1610、
1520、1400、1350、1240。 NMR（90MHz、D2O中δ値）；2.11（ｓ、
OAc）、2.71（ｓ、NCH3）、3.30および3.64；
3.35および3.67（各ABq、Ｊ＝18Hz、２−
H2）、4.70および4.91（ABq、Ｊ＝13Hz、３−
CH2）、5.10；5.12（各ｄ、Ｊ＝５Hz、６−
Ｈ）、5.25；5.27（各ｓ、〓CHNH）、5.62；
5.70（各ｄ、Ｊ＝５Hz、７−Ｈ）、6.67；6.70
（各ｓ、チアゾール５−Ｈ）。 NMR（90MHz、d6−DMSO中δ値）；1.98
（ｓ、OAc）、2.53（ｄ、Ｊ＝５Hz、NCH3）、
3.10および3.40；3.16および3.46（各ABq、Ｊ
＝18Hz、２−H2）、4.76および5.00（ABq、Ｊ
＝13Hz、３−CH2）、4.85；4.90（各ｄ、Ｊ＝５
Hz、６−Ｈ）、5.22（ｄ、Ｊ＝８Hz、〓CH
NH）、5.41；5.50（各dd、Ｊ＝５および８Hz、
７−Ｈ）、6.29（ｑ、Ｊ＝５Hz、CONHMe）、
6.31；6.34（各ｓ、チアゾール５−Ｈ）、6.44；
6.55（各ｄ、Ｊ＝８Hz、CHNHCON）、6.87；
6.90（各ブロードｓ、チアゾールNH2）、8.62；
8.72（各ｄ、Ｊ＝８Hz、７−CONH）。 元素分析；C17H19N6O7S2Na・3H2Oに対する計算
値；Ｃ、36.43；Ｈ、4.50；Ｎ、14.99。実測
値；Ｃ、36.77；Ｈ、4.32；Ｎ、14.76。 実施例 ４ ７−〔DL−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（メチルアミノカルボニルアミノ）
アセタミド〕〕−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ナトリウムの製造； (1) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナ
トリウム（特開昭51−149296中に記載）1.07ｇ
をギ酸５ml、水0.5ml、メタノール５ml中へ添
加溶解し、氷冷かくはん下、内温０〜10℃を保
つ様に金属亜鉛の粉末6.0ｇを約30分にわたり
徐々に添加する。添加後30分同温でかきまぜた
後、不溶物をろ過、少量のメタノールおよびギ
酸で洗浄、ろ液、洗液を合わせて濃縮し、７−
〔DL−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）グリシルアミド〕〕−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸含有グラス状物を得
る。本品は、シリカゲル薄層クロロマトグラフ
イ（メルク社製）（展開溶媒として酢酸エチ
ル：酢酸：水＝４：１：１）にてRf値0.15を与
え、ニンヒドリン呈色 陽性（黄変）である。 (2) (1)で得た７−〔DL−〔２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）グリシルアミド〕〕−３−（１
−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸のグ
ラス状物全量を、アセトニトリル10ml、水５ml
を加えかきまぜ、室温にてトリエチルアミンを
徐々に添加してPH7.5とした後、メチルイソシ
アナート0.4mlを添加、室温にて30分かきまぜ
た後、濃縮し、水20mlに溶解し更に炭酸水素ナ
トリウム３ｇを加え脱気後速やかにポリスチレ
ン樹脂（アンバーライトXAD−２、ロームア
ンドハース社商品名）のカラムクロマトグラフ
イーに付し、水および含水エタノールにて展開
し該当分画を濃縮、続いてデキストランゲル
（セフアデツクスLH−20、フアルマシア社商品
名）のカラムクロマトに付し水にて展開該当分
画を集め濃縮、凍結乾燥することにより標記化
合物を得る。収量0.254ｇ。 IR（KBr、cm-1値）；3300、1760、1660、
1610、1520、1390、1350。 NMR（90MHz、D2O中δ値）；2.70（ｓ、
NCH3）、3.39および3.74；3.41および3.78
（各ABq、＝18Hz、２−H2）、4.02（ｓ、テト
ラゾール−CH3）、4.05および4.30（ABq、
Ｊ＝13Hz、３−CH2）、5.04；5.08（各ｄ、Ｊ
＝５Hz、６−Ｈ）、5.30（ｓ、〓CHNH）、
5.56；5.63（各ｄ、Ｊ＝５Hz、７−Ｈ）、
6.67；6.70（各ｓ、チアゾール５−Ｈ）。 実施例 ５ ７−〔DL−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（アミノカルボニルアミノ）アセタ
ミド〕〕−３−〔１−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−1H−テトラゾール−５−イル〕チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸の製造； ７−〔DL−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（アミノカルボニルアミノ）アセタミ
ド〕〕−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ナトリウム0.985ｇと、〔１−（２−
ジメチルアミノエチル）−1H−テトラゾール−５
−イル〕チオール0.433ｇを、PH6.4リン酸緩衝液
20mlに溶解し、70℃、４時間加熱かくはんした
後、酢酸にてPH3.3とし不溶物をろ去、ろ液をポ
リスチレン樹脂（アンバーライトXAD−２、ロ
ームアンドハース社商品名）のカラムクロマトグ
ラフイーに付し、水及び含水エタノールにて展
開、該当分画を濃縮、つづいてデキストランゲル
（セフアデツクスLH−20、フアルマシア社商品
名）のカラムクロマトグラフイに付し水にて展
開、該当分画を集め濃縮、凍結乾燥することによ
り標記化合物を得る。収量0.205ｇ、（Ｙ＝17.8
％）。 IR（KBr、cm-1値）；3300、1760、1660、1610、
1510、1380、1340。 NMR（90MHz、D2O中δ値）；3.04（ｓ、Ｎ
（CH3）2）、3.43および3.76；3.49および3.81
（各ABq、Ｊ＝18Hz、２−H2）、3.83（ｔ、Ｊ＝
５Hz、CH2 CH2 Ｎ〓）、4.09および4.30（ABq、
Ｊ＝13Hz、３−CH2）、4.92（ｔ、Ｊ＝５Hz、
CH2 CH2N〓）、5.04；5.10（各ｄ、Ｊ＝５Hz、
６−Ｈ）、5.34（ｓ、〓CHNH）、5.57；5.64
（各ｄ、Ｊ＝５Hz、７−Ｈ）、6.77；6.80（各
ｓ、チアゾール５−Ｈ）。 実施例 ６−１ ７−〔DL−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（アミノカルボニルアミノ）アセタ
ミド〕〕−３−（５−メチル−１・３・４−チア
ジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ナトリウムの製造； ７−〔DL−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（アミノカルボニルアミノ）アセタミ
ド〕〕−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ナトリウム0.958ｇと、（２−メチル
−１・３・４−チアジアゾール−５−イル）チオ
ール0.33ｇをPH6.4リン酸緩衝液20ml、テトラヒ
ドロフラン３mlに溶解し、1N−炭酸水素ナトリ
ウムでPH6.4に調整した後、70℃の湯浴中で４時
間加熱かくはんする。反応後反応液を約15mlまで
濃縮し、炭酸水素ナトリウム２ｇを添加かくは
ん、脱気の後、ポリスチレン樹脂（アンバーライ
トXAD−２、ロームアンドハース社商品名）の
カラムクロマトグラフイーに付し、水および含水
エタノールで展開、該当分画を捕集、濃縮づつい
て凍結乾燥することにより標記化合物を得る。収
量0.21ｇ。（Ｙ＝18.6％）。 IR（KBr、cm-1値）；3300、1760、1660、1610、
1515、1385。 NMR（90MHz、D2O中δ値）；2.71（ｓ、
CH3）、3.30および3.70；3.36および3.76（各
ABq、Ｊ＝18Hz、２−H2）、3.96および4.44；
3.96および4.48（各ABq、Ｊ＝13Hz、３−
CH2）、5.01；5.06（各ｄ、Ｊ＝５Hz、６−
Ｈ）、5.23；5.26（各ｓ、〓CHNH）、5.56；
5.64（各ｄ、Ｊ＝５Hz、７−Ｈ）、6.63；6.66
（各ｓ、チアゾール５−Ｈ）。 実施例６−２〜実施例６−７ 実施例６−１と同様にして対応するチオールと
７−〔DL−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（アミノカルボニルアミノ）アセタミ
ド〕〕−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ナトリウムとの反応により下記の表
に示す化合物を得る。 【表】 【表】 【表】
特にグラム陰性菌による感染性疾病の治療剤とし
て価値ある新規な抗菌剤に関する。さらに詳述す
れば、本発明は、α−ウレイドを有する２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド基
を７位に有する新規なセフアロスポリン抗生物質
に関する。 本発明は一般式 〔式中、Ｒは水素または低級アルキル基、Ｙはア
シロキシ基、カルバモイルオキシ基または−Ｓ−
Het（−Hetは置換または非置換の
【式】【式】または 【式】なる含窒素複素環基を示す）で示 される基〕で表わされるセフアロスポリン化合物
を提供する。 現在、広範囲スペクトルの抗菌性を持つことが
知られている幾つかの種類の半合成セフアロスポ
リンが市販され各種感染性疾病の治療剤として臨
床的に用いられている。しかし、臨床的にはこれ
らに対し耐性を示す病原菌が少なからず存在す
る。例えば一部のエシエリヒア・コリ菌、一部の
シトロバクター属菌および大部分のインドール陽
性のプロテウス属菌、エンテロバクテリア属菌、
セラチア属菌あるいはシユウドモナス属菌などの
病原菌は既知のセフアロスポリン剤に対し耐性で
ある（W.E.ウイツク「セフアロスポリンズ・ア
ンド・ペニシリンズ；ケミストリー・アンド・バ
イオロジー」、E.H.フリン編、アカデミツク・プ
レス、ニユー・ヨーク、N.Y.1972、第11章）従
つてこのような病原菌に対して使用可能な程度の
抗菌性を有するセフアロスポリンの探求が今もな
お続けられている。 本発明者らは、種々検討の結果、本発明によつ
て式〔〕で示される化合物の合成に成功し、こ
れらが前述の既知のセフアロスポリン剤に対し耐
性のグラム陰性菌を含む多くのグラム陰性菌に対
し極めて強い抗菌活性を有し望ましいセフアロス
ポリン剤であることを見出した。本発明化合物
〔〕は広範囲のグラム陰性菌たとえばエシエリ
ヒア・コリー（Escherichia coli）、クレーブジー
ラ・ニユーモニアエ（Klebsiella pneumoniae）、
プロテウス・ブルガリス（Proteus vulgaris）、
プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、
プロテウス・モルガニイ（Proteus morganii）、
プロテウス・レツトゲリ（Proteus rettgeri）、シ
トロバクター・フロインデイ（Citrobacter
freundii）、エンテロバクター・クロアカエ
（Enterobacter cloacae）およびセラチア・マル
セセンス（Serratia marscecens）などの菌に対
して強い抗菌活性を示し、これらの細菌に起因す
る家きんおよび人間を含む哺乳動物の各種疾病の
治療または予防に有用に用いられる。 本発明者らは、これらの知見に基ずいて本発明
を完成した。 すなわち、本発明は、 (1) 前記式〔〕で表わされる化合物、 (2) 式 〔式中、Ｙは前記と同意義を示す〕で表わされ
る化合物に、式 Ｒ−NCO 〔〕 〔式中、Ｒは前記と同意義を示す〕で表わされ
るイソシアネートを反応させることを特徴とす
る式〔〕で表わされるセフアロスポリン化合
物の製造法、 (3) 式 〔式中、Ｒは前記と同意義、R3、R4は水素また
はアミノ基の保護基を示す〕で表わされる化合
物と、式 で表わされる化合物とを反応させ必要ならばア
ミノ基の保護基を除去することを特徴とする式
〔〕で表わされるセフアロスポリン化合物の
製造法、 (4) 式 〔式中、Ｒ、R3とR4は前記と同意義、Y1はアセ
トオキシ基または３−オキソブチリルオキシ基
を示す〕で表わされる化合物と式 HY2 〔〕 〔式中、Y2は置換または非置換の 【式】 【式】または【式】 を示す〕で表わされる含窒素複素環チオールを
反応させ、必要ならばアミノ基の保護基を除去
することを特徴とする式 〔式中、ＲとY2は前記と同意義を示す〕で表わ
されるセフアロスポリン化合物の製造法、 である。 上記式中において、Ｒで示される低級アルキル
基は炭素数３以下の直鎖状もしくは分技状のアル
キル基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ
ロピル基）を意味し、なかんずくメチル基が好ま
しい。Ｙが示されるアシロキシ基はたとえばアセ
チルオキシ、プロピオニルオキシなどの炭素数２
〜４のアルキルカルボニルオキシ基、たとえば３
−オキソブチリルオキシ、プロピオニルアセチル
オキシなどの炭素数２〜４のアルキルカルボニル
基で置換されたアセチルオキシ基、たとえばマン
デルオキシ、α−スルホフエニルアセチルオキ
シ、グリシルオキシ、フエニルアセチルオキシな
どのα位が水酸基、スルホ基、アミノ基などで置
換されていてもよいフエニルアセチルオキシ基、
たとえばサクシノイルオキシなどのカルボキシ基
で置換された炭素数２〜４のアルキルカルボニル
オキシ基、たとえば２−カルボキシベンゾイルオ
キシ、２−（カルボエトキシカルバモイル）ベン
ゾイルオキシ、２−（２−カルボエトキシスルフ
アモイル）ベンゾイルオキシ、２−カルボキシ−
３（または４または６）−ニトロベンゾイルオキ
シまたは２・４−ジカルボキシベンゾイルオキシ
などの一般式 〔式中、R5、R6は水素原子、カルボキシ基、カル
ボエトキシカルバモイル基、カルボエトキシスル
フアモイル基またはニトロ基を示す。〕で表わさ
れる基を意味し、好ましくは炭素数２〜４のアル
キルカルボニルオキシ基、たとえばアセトオキシ
基、プロピオニルオキシ基、３−オキソブチリル
オキシなどがあり、なかんずくアセトオキシ基、
３−オキソブチリルオキシ基が好ましい。また、
Ｙで示され、−Ｓ−HetのHetで表わされる含窒素
複素環は置換分を有していてもよく、置換分とし
ては、たとえばメチル、エチル、トリフロロメチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル等の低級アルキル基（C1〜4）、たとえばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ等の低級アルコキシ基（C1〜4）、たとえば
塩素、臭素等のハロゲン原子、水酸基、メルカプ
ト基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル
基等の一価基、あるいは低級アルキレン基
（C1〜3）、−Ｓ−、【式】基等の多価基を介して 種々の置換基を有するものが用いられる。多価基
が低級アルキレン基である場合には、この置換分
は水酸基、メルカプト基、アミノ基、グアニル
基、モルホリノ基、カルボキシル基、スルホ基、
カルバモイル基、アルコキシ（C1〜4）カルボニル
基、低級アルキル（C1〜4）カルバモイル基、アル
コキシ基（C1〜4）、アルキルチオ基（C1〜4）、ア
ルキルスルホニル基（C1〜4）、アシロキシ基
（C1〜4）、モルホリノカルボニル基はどであつて
もよい。多価基が−Ｓ−、【式】基である場合 には、置換分は低級アルキル基および上記置換分
を有する低級アルキレン基などであつてもよい。
多価基が【式】である場合には、さらにカルボ キシル基、アルコキシ（C1〜4）カルボニル基、ア
シル基（C1〜4）、カルバモイル基、低級アルキル
（C1〜4）カルバモイル基等の置換分が直結してい
てもよい。具体的には、たとえばカルボキシメチ
ル、カルバモイルメチル、Ｎ−低級アルキルカル
バモイルメチル（例えばＮ・Ｎ−ジメチルカルバ
モイルメチル）、ハイドロキシ低級アルキル（例
えばハイドロキシメチル、２−ハイドロキシエチ
ル）、アシルオキシ低級アルキル（例えばアセト
キシメチル、２−アセトキシエチル）、アルコキ
シカルボニルメチル（例えばメトキシカルボニル
メチル、ヘキシルオキシカルボニルメチル、オク
チルオキシカルボニルメチル）、メチルチオメチ
ル、メチルスルホニルメチル、Ｎ−低級アルキル
アミノ低級アルキル（例えばＮ・Ｎ−ジメチルア
ミノメチル、Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノエチル、
Ｎ・Ｎ・Ｎ−トリメチルアンモニウムエチル）、
モルホリノメチル、グアニルメチル、グアニルエ
チルなどの置換アルキル基、低級アルキルアミノ
（例えばメチルアミノ）、スルホ低級アルキルアミ
ノ（例えば２−スルホエチルアミノ）、ハイドロ
キシ低級アルキルアミノ（例えばハイドロキシエ
チルアミノ）、低級アルキルアミノ低級アルキル
アミノ（例えば２−ジメチルアミノエチルアミ
ノ、２−トリメチルアンモニウムエチルアミ
ノ）、アシルアミノ（例えばアセチルアミノ）、２
−ジメチルアミノアセチルアミノ、２−トリメチ
ルアンモニウムアセチルアミノ、低級アルコキシ
カルボニルアミノ（例えばメトキシカルボニルア
ミノ）などの置換アミノ基、メチルチオ、２−ハ
イドロキシエチルチオ、２−アシルオキシエチル
チオ（例えば２−アセトキシエチルチオ、２−フ
エルアセトキシエチルチオ、２−カプロイルオキ
シエチルチオ）、カルボキシメチルチオ、アルコ
キシカルボニルメチルチオ（例えばメトキシカル
ボニルメチルチオ、ヘキシルオキシカルボニルメ
チルチオ）、カルバモイルメチルチオ、Ｎ−低級
アルキルカルバモイルメチルチオ（例えばＮ・Ｎ
−ジメチルカルバモイルメチルチオ）、アセチル
メチルチオ、Ｎ−低級アルキルアミノ低級アルキ
ルチオ（例えば２−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノエチ
ルチオ、２−Ｎ・Ｎ・Ｎ−トリメチルアンモニウ
ムエチルチオ）、モルホリノカルボニルメチルチ
オ、２−スルホエチルチオなどの置換チオ基があ
げられる。 上記置換分は、好ましくは式【式】 式【式】または式【式】で 示され、R1は水素、炭素数１〜３の低級アルキ
ル基、たとえばメチル基、ヒドロキシ置換低級ア
ルキル基、たとえば２−ヒドロキシエチル基、カ
ルボキシアルキル基、たとえばカルボキシメチル
基、またはジ低級アルキル置換アミノアルキル
基、たとえば２−ジメチルアミノエチル基、また
置換分R2は低級アルキル基、たとえばメチル
基、またはヒドロキシ置換低級アルキル基、たと
えばヒドロキシメチル基である。 上記式〔〕で示される化合物のうち、特に好
ましい化合物は 〔式中、Ｒは水素またはメチル基、Ｙはアセトオ
キシ基、３−オキソブチリルオキシ基、カルバモ
イルオキシ基、式【式】式 【式】または式【式】（式 中、R1は水素、メチル基、２−ヒドロキシエチ
ル基、カルボキシメチル基または２−ジメチルア
ミノエチル基をR2は水素、メチル基〕で表わさ
れる７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（非置換または置換アミノカルボニルア
ミノ）アセトアミド〕−セフアロスポリン化合物
である。 感染症治療剤として用いられる場合、化合物
〔〕は遊離または双性イオンまたは薬理学的に
許容し得る非毒性の塩類として用いられ、これら
の塩類も本発明に含まれる。このような〔〕の
塩類としては、たとえばナトリウム塩、カリウム
塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウ
ム塩などの無機塩基との塩、トリメチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、Ｎ−メチ
ルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエ
タノールアミン塩など有機塩基との塩、酢酸塩、
酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸との
塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩な
ど無機酸との塩、アルギニン塩、アスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸との塩などが
ある。 本発明目的化合物〔〕が感染症治療剤として
使用される場合、公知セフアロスポリン剤と同
様、たとえば粉末投与あるいは常法に基ずいて生
理学的に使用可能な担体または賦形剤と共に溶液
または懸濁液等として安全に投与することができ
る。具体的には、たとえば人の前述の細菌による
起炎性の疾患、化膿性疾患、呼吸器感染症、胆道
感染症、腸内感染症、***症および産婦人科
感染症の治療に安全な治療剤として用いられる。
本発明目的物中の、たとえば７−〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（アミノカルボニ
ルアミノ）アセタミド〕−３−アセトキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム、７
−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（アミノカルボニルアミノ）アセタミド〕−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリ
ウム、７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（アミノカルボニルアミノ）アセタミ
ド〕−３−〔１−（２−ヒドロキシエチル）−1H−
テトラゾール−５−イル〕チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ナトリウム、７−〔２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（アミノカ
ルボニルアミノ）アセタミド〕−３−（１−カルボ
キシメチル−1H−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ジナト
リウム、７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（アミノカルボニルアミノ）アセタミ
ド〕−３−〔１−（２−ジメチルアミノエチル）−
1H−テトラゾール−５−イル〕チオメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸、７−〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（アミノカルボ
ニルアミノ）アセタミド〕−３−（１・３・４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ナトリウム、７−〔２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（アミノカ
ルボニルアミノ）アセタミド〕−３−（２−メチル
−１・３・４−チアジアゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウ
ム、７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（アミノカルボニルアミノ）アセタミ
ド〕−３−（４−メチル−１・２・４−トリアゾー
ル−３−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ナトリウム、７−〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（アミノカルボニルア
ミノ）アセタミド〕−３−（３・４−ジメチル−
１・２・４−トリアゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム、
７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（アミノカルボニルアミノ）アセタミド〕−３
−（３−ヒドロキシメチル−４−メチル−１・
２・４−トリアゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム、７−
〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（アミノカルボニルアミノ）アセタミド〕−３−
（２−カルボキシメチル−１・３・４−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ジナトリウムを成人１日Kg当り約
10−100mgを１日１回もしくは２−４回に分割し
て筋肉内または静脈内注射により投与するのがよ
い。 本発明の目的化合物〔〕は新規であり、たと
えば次の製造方法で製造される。 方法１ 本発明の目的化合物〔〕は、式〔〕で表わ
される化合物に式〔〕で表わされる化合物を反
応させることにより製造される。 本方法において原料に供される〔〕は、特開
昭51−149296に記載されている方法またはこれに
準じた方法で製造される。反応に際し、〔〕は
遊離のまま、あるいはナトリウム塩、カリウム
塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、トリエチルアミン塩またはジ
ブチルアミン塩などの塩として、あるいはベンツ
ヒドリルエステル、トリクロロエチルエステルま
たはｐ−ニトロベンジルエステルなどのエステル
として用いてもよい。イソシアネート〔〕はＲ
が低級アルキル基の場合は遊離で、Ｒが水素の場
合はシアン酸アルカリ金属（例えばシアン酸カ
リ）として反応に供するのが便宜である。 反応は〔〕と〔〕とを通常PH３〜８の水溶
液中で混合することにより実施される。この際反
応を促進するためテトラヒドロフラン、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、アセトニトリルまたはアセトンな
どを反応系に添加すると良い結果が得られること
もある。反応は約−20゜〜80゜の温度下で行なわ
れ、通常約３時間以内で完結する。得られた化合
物〔〕はそれ自体公知の手段たとえば、溶媒抽
出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグ
ラフイーなどによつて単離精製することができ
る。 方法２ 本発明の目的化合物〔〕はまた、式〔〕で
表わされる化合物と、式〔〕で表わされる化合
物とを反応させ必要ならばR3とR4で表わされた
アミノ基の保護基を除去することにより製造され
る。 本方法において原料に供される化合物〔〕は
それ自体新規の化合物であつて、特開昭51−
149296および特開昭52−83836に開示されている
式〔〕で示されるアミノ酸誘導体から前記方法
１に準ずる方法によつてそのアミノ基を所望のウ
レイド基に変換することによつて製造される。 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕 上記式中R3とR4は水素原子あるいはアミノ基
の保護基を示す。このような保護基としては、ペ
プチド化学に使用される脱離容易なアミノ基の保
護基が用いられ、たとえばホルミル、クロロアセ
チル、トリフルオロアセチル、トリチル、ジフエ
ニルホスフイノチオイル、ｔ−ブチルオキシカル
ボニル、トリクロルエトキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルおよびトリメチルシリルなどの基が用
いられる。 化合物〔〕は遊離、その塩類またはそのカル
ボキシル基における活性誘導体として反応に供さ
れる。活性誘導体としては、たとえば酸ハライ
ド、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどが
用いられる。さらに具体的には酸クロリド、酸ア
ジド、ハロゲン化リン酸混合酸無水物、アルキル
炭酸混合酸無水物、安息香酸混合酸無水物、ジメ
チルイミノメチル〔（CH3）2Ｎ＋＝CH−〕エステ
ル、２・４−ジニトロフエニルエステル、ペンタ
クロロフエニルエステル、Ｎ−ヒドロキシサクシ
ンイミドイルエステルなどが挙げられ、これらは
適宜選択される。酸〔〕の塩類としては、ナト
リウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、ト
リメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジ
ン塩などの有機塩基との塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩などのハロゲン化水素酸塩、酢酸塩、トリフル
オロ酢酸塩、ギ酸塩などの有機酸塩が挙げられ
る。 化合物〔〕は遊離、その塩類たはそのエステ
ル類として反応に供される。化合物〔〕の塩類
としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酒石
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩などの有機酸
との塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩などの無機酸との塩、ナトリウム塩、カリウム
塩などのアルカリ金属塩、トリメチルアミン塩、
トリエチルアミン塩、ジブチルアミン塩などの有
機塩基との塩などが用いられる。化合物〔〕の
エステルとしては先に化合物〔〕のエステルと
して例示されたものが用いられる。 この反応は通常上記化合物〔〕と化合物
〔〕を溶媒中、約−40〜20℃で混合することに
より実施される。用いられる溶媒としては水、ア
セトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホ
ルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタ
ミド、ピリジンなどが挙げられ、これらのうち親
水性の溶媒は水と混合して使用することもでき
る。 化合物〔〕が遊離またはその塩類として用い
られる場合には、この反応系に縮合剤が添加され
る。用いられる縮合剤としては、Ｎ・N′−ジシ
クロカルボジイミド、アルコキシアセチレン、オ
キシ塩化リン、３塩化リン、塩化チオニル、オキ
サリルクロリド、テトラメチル尿素とホスゲンと
のコンプレツクス、ジメチルホルムアミドとキシ
塩化リンとのコンプレツクスなどが用いられる。 またこの反応は系に塩基を添加して行なつても
よい。そのような塩基としては水酸化アルカリ金
属、炭酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、
トリアルキルアミン、Ｎ・Ｎ−ジアルキルアニリ
ン、Ｎ・Ｎ−ジアルキルベンジルアミン、ピリジ
ン、Ｎ−アルキルモルホリンなどの無機または有
機の塩基があげられる。 反応によつて得られる化合物は、つぎに必要な
らば保護基の除去工程に付される。除去手段は一
般にペプチド化学で使用されるものがそのまま用
いられる。たとえば保護基がホルミルの場合は塩
酸酸性メタノール、オキシ塩化リンとメタノール
または硫酸とメタノールなどによつて、クロロア
セチルの場合はチオ尿素によつて、トリフルオロ
アセチルはアルカリ性の水溶液によつて、トリチ
ル、ジフエニルホスフイバチオイルおよびｔ−ブ
チルオキシカルボニルの場合は塩酸またはトリフ
ルオロ酢酸によつて、トリクロルエトキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニルおよびｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルは還元によつてそれ
ぞれ保護基の除去が行なわれる。 得られた化合物〔〕は、方法１と同様それ自
体公知の手段によつて単離精製することができ
る。 方法３ 本発明目的化合物〔〕のうち式〔〕で表わ
されるものは、式〔〕で表わされる化合物に式
〔〕で表わされる含窒素複素環チオールを反応
させ、ついで必要らば保護基の除去を行なうこと
により製造される。 この反応は、変換部分のセフエム環上の３位に
限つて見れば、３位アシロキシ基の求核置換反応
として先行各種文献および特許（例えばC.F.マ
ーフイ・アンド・J.A.ウエバー「セフアロスポリ
ン・アンド・ペニシリンズ；ケミストリー・アン
ド・バイオロジー」E.H.フリン編、アカデミツ
ク・プレス、ニユー・ヨーク、N.Y.、1972、第
４章；特公昭39−17936号；特公昭39−26972号；
特公昭43−11283号）に開示されているものと本
質を同じくするものであり、従つてこれらに同じ
あるいは準じる手順でもつて実施される。 具体的には、本反応は化合物〔〕またはその
塩類と含窒素複素環チオール〔〕またはそのチ
オール基における反応性誘導体とを溶媒中室温ま
たは加温下に混合することにより実施される。 〔〕の塩類としては先に〔〕の塩類として
例示されたもののうちアルカリ金属塩およびアル
カリ土類金属塩が一般に用いられる。化合物
〔〕のチオール基における反応性誘導体として
はたとえばナトリウム塩、カリウム塩などのアル
カリ金属塩が用いられる。用いられる溶媒として
は、たとえば水、アセトン、クロロホルム、ニト
ロベンゼン、ジクロルメタン、ジメチルホルムア
ミド、メタノール、エタノール、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルスルホキサイドまたはこれらの適
宜の混合溶媒があげられる。化合物〔〕および
〔〕が遊離の状態で使用される場合には、反応
系に水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなど
の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウムまたは炭
酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナ
トリウムまたは炭酸水素カリウムなどの炭酸水素
アルカリ金属などの適宜の量を加えて反応液の液
性を弱塩基性から中性付近に保つて反応を行なう
と好結果を得る場合が多い。反応は〔〕または
その塩と１ないし２当量の〔〕またはその塩の
両者を上記の溶媒中混合し、室温から100℃まで
の加温下に行なわれる。生成する化合物は、必要
ならば保護基の除去工程に付される。用いられる
除去手段は前記方法２で叙述された方法と同様で
ある。生成する化合物〔〕は前記方法と同様、
それ自体公知の手段によつて単離精製される。 本発明化合物〔〕および原料化合物〔〕
は、Ｄ体、Ｌ体あるいはDL体等のいずれであつ
てもよく、必要に応じ適宜の段階で公知の方法に
準じて光学分割してもよい。 また、本発明の目的化合物〔〕は、下式で示
されるような異性化（タウトメリゼーシヨン）に
よつてチアゾール・フオームとチアゾリン・フオ
ームの２種の互変異性体構造をとり得る。 （式中、Ｚは【式】を示す、 他は前記と同意義を示す） 本発明は上記互変異性体のすべてを包含するも
のであるが、便宜上チアゾール・フオームで命
名、表示する。 次にこの発明の方法を実施例により説明する。
なお、NMRスペクトルはバリアンXL−100
（100MHz）、EM−390（90MHz）またはＴ−60
（60MHz）で測定し、テトラメチルシランを基準
とし、δ値をppmで表わす。 なお、実施例で得られた代表的な本発明のセフ
アロスポリン誘導体の各種細菌に対する最少発育
阻止濃度（MIC）測定結果と市場に提供され実用
されているセフアロスポリン（ザ・ニユー・イン
グランド・ジヤーナル・オブ・メデシン、294、
24（1976）およびジヤーナル・オブ・フアーマス
ユーテイカル・サイエンス、64、1899（1975））
のうち代表的なセフアロチン〔７−（２−チエニ
ルアセタミド）−３−アセトキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ナトリウム〕、セフアロ
リジン〔７−（２−チエニルアセタミド）−３−
（１−ピリジル）メチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベタイン〕およびセフアゾリン〔７−
（1H−テトラゾール−１−イル）アセタミド−３
−（２−メチル−１・３・４−チアジアゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ナトリウム〕の最少発育阻止濃度結果を表
に示す。 (a) 最低発育阻止濃度測定（第１表、第２表） 方法：寒天稀釈法 培地：TSA 【表】 【表】 参考例 １ ７−〔DL−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（アミノカルボニルアミノ）アセタ
ミド〕〕−３−メチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸の製造； (1) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノ−アセタミド〕−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナト
リウム（シン異性体）（特願昭51−108101）2.4
ｇの90％ギ酸50ml溶液を０℃に冷却かきまぜて
おき、これに金属亜鉛の粉末3.9ｇを加え１時
間かきまぜる。反応液を過し液を減圧下に
濃縮し、残留分に水20mlを加え濃縮する操作を
２度繰り返す。残留分を水50mlに溶解し凍結乾
燥すると、７−〔DL−〔２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）グリシルアミド〕〕−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸・ギ酸塩が
得られる。収量2.8ｇ。 (2) ７−〔DL−〔２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）グリシルアミド〕〕−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボン酸・ギ酸塩0.4ｇおよ
びシアン酸カリ0.3ｇを水１mlに溶解し室温で
２時間かきまぜる。反応液を１規定塩酸でPH
2.5とし、析出した不溶分を去して、液を
ポリスチレン樹脂（アンバーライトXAD−
２、ロームアンドハース社商品名）のカラムク
ロマトグラフイーに付し水洗後30％エタノール
で展開する。目的の生成物を含む分画液を捕集
し凍結乾燥すると標記の化合物を得る。収量
0.08ｇ。 IR（KBr、cm-1値）；3400、1755、1660、
1600、1510、1360 NMR（90MHz、d6−DMSO中δ値）；2.10
（ｓ、CH3）、3.16および3.46；3.23および
3.50（各ABq、Ｊ＝18Hz、２−H2）、4.93；
4.97（各ｄ、Ｊ＝５Hz、６−Ｈ）、5.22
（ｄ、Ｊ＝８Hz、〓CHNH）、5.44；5.55（各
dd、Ｊ＝５および８Hz、７−Ｈ）、5.68（ブ
ロードｓ、CONH2）、6.31；6.35（各ｓ、チ
アゾール５−Ｈ）、6.45；6.49（各ｄ、Ｊ＝
８Hz、〓CHNHCO）、6.84（ブロードｓ、チ
アゾールNH2）、8.65；8.75（各ｄ、Ｊ＝８
Hz、７−CONH） 元素分析；C14H16N6O5S2・1.75H2Oに対する計
算値；Ｃ、37.87；Ｈ、4.43；Ｎ、18.93。実
測値；Ｃ、37.92；Ｈ、4.22；Ｎ、19.07。 実施例 １ ７−〔DL−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（アミノカルボニルアミノ）アセタ
ミド〕〕−３−アセトキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ナトリウムの製造； (1) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノ−アセタミド〕−３
−アセトキシメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸塩酸塩（シン異性体）（特願昭51−
108101中に記載）0.956ｇをギ酸４ml、水0.5
ml、メタノール４mlに溶解し、氷冷かくはん
下、内温０〜10℃を保つ様に金属亜鉛の粉末３
ｇを約１時間にわたり徐々に添加する。添加後
同温度範囲で更に１時間かきまぜた後不溶物を
ろ去、不溶物を少量のメタノールよびギ酸で洗
浄、ろ液洗液を合わせて濃縮し残渣に1N−塩
酸10mlを加え溶解しこれをポリスチレン樹脂
（アンバーライトXAD−２、ロームアンドハー
ス社商品名）のカラムクロマトグラフイ（３×
30cm）に付し、水および20％エタノールで展開
し該当分画を捕集し濃縮づついて凍結乾燥する
と、７−〔DL−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）グリシルアミド〕〕−３−アセトキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸が得ら
れる。収量0.538ｇ（Ｙ＝59.2％） IR（KBr、cm-1値）；3400、1760、1680、
1610、1520、1390、1350、1240。 NMR（100MHz、D2O中δ値）；2.13（ｓ、
OAc）、3.31および3.64；3.38および3.70（各
ABq、Ｊ＝18Hz、２−H2）、4.71および4.92
（ABq、Ｊ＝13Hz、３−CH2）、5.12；5.18
（各ｄ、Ｊ＝５Hz、６−Ｈ）、5.20（ｓ、CH
NH2）、5.63；5.78（各ｄ、Ｊ＝５Hz、７−
Ｈ）、6.95；6.98（各ｓ、チアゾール５−
Ｈ） ニンヒドリン呈色 陽性（黄変） 元素分析；C15H17N5O6S・1.5H2Oに対する計
算値；Ｃ、39.64；Ｈ、4.44；Ｎ、15.41。実
測値；Ｃ、39.86；Ｈ、4.47；Ｎ、15.74。 (2) ７−〔DL−〔２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）グリシルアミド〕〕−３−アセトキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸２ｇおよ
びシアン酸カリウム1.5ｇをはげしくかきまぜ
つつこれに75℃の湯30mlを速やかに添加２分間
かくはん溶解の後速やかに室温まで冷却食塩３
ｇおよび重炭酸水素ナトリウム２ｇを添加かく
はんの後速やかにポリスチレン樹脂（アンバー
ライトXAD−２、ロームアンドハース社商品
名）のカラムクロマトグラフイ（３×30cm）に
付し水にて展開、該当分画を捕集し濃縮、続い
てデキストランゲル（セフアデツクスLH−
20、フアルマシア社商品名）のカラムクロマト
グラフイーに付し水にて展開、該当分画を集め
濃縮、凍結乾燥することにより標記の化合物を
得る。本品は２種の可能なジアステレオアイソ
マーの等量混合物。収量0.937ｇ。（Ｙ＝39.6
％）。 IR（KBr、cm-1値）；3400、1760、1660、
1610、1520、1385、1240。 NMR（100MHz、D2O中δ値）；2.16（ｓ、
OAc）、3.32および3.65；3.39および3.69（各
ABq、Ｊ＝18Hz、２−H2）、4.73および4.94
（ABq、Ｊ＝13Hz、３−CH2）、5.12；5.16
（各ｄ、Ｊ＝５Hz、６−Ｈ）、5.29；5.32（各
ｓ、〓CHNH）、5.64；5.74（各ｄ、Ｊ＝５
Hz、７−Ｈ）、6.71；6.74（各ｓ、チアゾー
ル５−Ｈ） NMR（100MHz、d6−DMSO中δ値）；2.02
（ｓ、OAc）、3.15および3.44；3.20および
3.50（各ABq、Ｊ＝18Hz、２−H2）、4.82お
よび5.04（ABq、Ｊ＝13Hz、３−CH2）、
4.92；4.96（各ｄ、Ｊ＝５Hz、６−Ｈ）、
5.24；5.28（各ｄ、Ｊ＝８Hz、〓CHNH）、
5.46；5.56（各dd、Ｊ＝５および８Hz、７−
Ｈ）、5.80（ブロードｓ、CONH2）、6.37；
6.40（各ｓ、チアゾール５−Ｈ）、6.64；6.72
（各ｄ、Ｊ＝８Hz、〓CHNHCO）、6.92；
6.94（各ブロドｓ、チアゾールNH2）、8.68；
8.76（各ｄ、Ｊ＝８Hz、７−CONH）。 ニンヒドリン呈色 陰性 元素分析；C16H17N6O7S2Na・2.5H2Oに対する
計算値；Ｃ、35.75；Ｈ、4.13；Ｎ、15.64。
実測値；Ｃ、35.82；Ｈ、4.06；Ｎ、15.48。 実施例 ２ ７−〔DL−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（アミノカルボニルアミノ）アセタ
ミド〕〕−３−カルバモイルオキシメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸ナトリウムの製造； ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノ−アセタミド〕−３−カ
ルバモイルオキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ナトリウムを用い、実施例１と同様にし
て上記化合物を得る。 IR（KBr、cm-1値）；3350、1760、1660、1605、
1520、1400、1330。 NMR（90MHz、D2O中δ値）；3.29および3.61；
3.25および3.65（各ABq、Ｊ＝18Hz、２−
H2）、4.66および4.90（ABq、Ｊ＝13Hz、３−
CH2）、5.07；5.12（各ｄ、Ｊ＝５Hz、６−
Ｈ）、5.24；5.26（各ｓ、〓CHNH）、6.66およ
び6.70（各ｓ、チアゾール５−Ｈ）。 実施例 ３ ７−〔DL−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（メチルアミノカルボニルアミノ）
アセタミド〕〕−３−アセトキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ナトリウムの製造； ７−〔DL−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）グリシルアミド〕〕−３−アセトキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸0.454ｇをアセ
トニトリル10mlに浮遊し、これにメチルイソシア
ナート0.1mlおよびトリエチルアミン0.14mlを室
温にて添加、同温にて１時間かきまぜた後濃縮
し、水10ml、炭酸水素ナトリウム２ｇを添加、脱
気の後速やかにポリスチレン樹脂（アンバーライ
トXAD−２、ロームアンドハース社商品名）の
カラムクロマトグラフイ（３×30cm）に付し、水
にて展開、該当分画を濃縮続いて凍結乾燥して標
記の化合物を得る。収量0.166ｇ。（Ｙ＝29.6％） IR（KBr、cm-1値）；3300、1760、1660、1610、
1520、1400、1350、1240。 NMR（90MHz、D2O中δ値）；2.11（ｓ、
OAc）、2.71（ｓ、NCH3）、3.30および3.64；
3.35および3.67（各ABq、Ｊ＝18Hz、２−
H2）、4.70および4.91（ABq、Ｊ＝13Hz、３−
CH2）、5.10；5.12（各ｄ、Ｊ＝５Hz、６−
Ｈ）、5.25；5.27（各ｓ、〓CHNH）、5.62；
5.70（各ｄ、Ｊ＝５Hz、７−Ｈ）、6.67；6.70
（各ｓ、チアゾール５−Ｈ）。 NMR（90MHz、d6−DMSO中δ値）；1.98
（ｓ、OAc）、2.53（ｄ、Ｊ＝５Hz、NCH3）、
3.10および3.40；3.16および3.46（各ABq、Ｊ
＝18Hz、２−H2）、4.76および5.00（ABq、Ｊ
＝13Hz、３−CH2）、4.85；4.90（各ｄ、Ｊ＝５
Hz、６−Ｈ）、5.22（ｄ、Ｊ＝８Hz、〓CH
NH）、5.41；5.50（各dd、Ｊ＝５および８Hz、
７−Ｈ）、6.29（ｑ、Ｊ＝５Hz、CONHMe）、
6.31；6.34（各ｓ、チアゾール５−Ｈ）、6.44；
6.55（各ｄ、Ｊ＝８Hz、CHNHCON）、6.87；
6.90（各ブロードｓ、チアゾールNH2）、8.62；
8.72（各ｄ、Ｊ＝８Hz、７−CONH）。 元素分析；C17H19N6O7S2Na・3H2Oに対する計算
値；Ｃ、36.43；Ｈ、4.50；Ｎ、14.99。実測
値；Ｃ、36.77；Ｈ、4.32；Ｎ、14.76。 実施例 ４ ７−〔DL−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（メチルアミノカルボニルアミノ）
アセタミド〕〕−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ナトリウムの製造； (1) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナ
トリウム（特開昭51−149296中に記載）1.07ｇ
をギ酸５ml、水0.5ml、メタノール５ml中へ添
加溶解し、氷冷かくはん下、内温０〜10℃を保
つ様に金属亜鉛の粉末6.0ｇを約30分にわたり
徐々に添加する。添加後30分同温でかきまぜた
後、不溶物をろ過、少量のメタノールおよびギ
酸で洗浄、ろ液、洗液を合わせて濃縮し、７−
〔DL−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）グリシルアミド〕〕−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸含有グラス状物を得
る。本品は、シリカゲル薄層クロロマトグラフ
イ（メルク社製）（展開溶媒として酢酸エチ
ル：酢酸：水＝４：１：１）にてRf値0.15を与
え、ニンヒドリン呈色 陽性（黄変）である。 (2) (1)で得た７−〔DL−〔２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）グリシルアミド〕〕−３−（１
−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸のグ
ラス状物全量を、アセトニトリル10ml、水５ml
を加えかきまぜ、室温にてトリエチルアミンを
徐々に添加してPH7.5とした後、メチルイソシ
アナート0.4mlを添加、室温にて30分かきまぜ
た後、濃縮し、水20mlに溶解し更に炭酸水素ナ
トリウム３ｇを加え脱気後速やかにポリスチレ
ン樹脂（アンバーライトXAD−２、ロームア
ンドハース社商品名）のカラムクロマトグラフ
イーに付し、水および含水エタノールにて展開
し該当分画を濃縮、続いてデキストランゲル
（セフアデツクスLH−20、フアルマシア社商品
名）のカラムクロマトに付し水にて展開該当分
画を集め濃縮、凍結乾燥することにより標記化
合物を得る。収量0.254ｇ。 IR（KBr、cm-1値）；3300、1760、1660、
1610、1520、1390、1350。 NMR（90MHz、D2O中δ値）；2.70（ｓ、
NCH3）、3.39および3.74；3.41および3.78
（各ABq、＝18Hz、２−H2）、4.02（ｓ、テト
ラゾール−CH3）、4.05および4.30（ABq、
Ｊ＝13Hz、３−CH2）、5.04；5.08（各ｄ、Ｊ
＝５Hz、６−Ｈ）、5.30（ｓ、〓CHNH）、
5.56；5.63（各ｄ、Ｊ＝５Hz、７−Ｈ）、
6.67；6.70（各ｓ、チアゾール５−Ｈ）。 実施例 ５ ７−〔DL−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（アミノカルボニルアミノ）アセタ
ミド〕〕−３−〔１−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−1H−テトラゾール−５−イル〕チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸の製造； ７−〔DL−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（アミノカルボニルアミノ）アセタミ
ド〕〕−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ナトリウム0.985ｇと、〔１−（２−
ジメチルアミノエチル）−1H−テトラゾール−５
−イル〕チオール0.433ｇを、PH6.4リン酸緩衝液
20mlに溶解し、70℃、４時間加熱かくはんした
後、酢酸にてPH3.3とし不溶物をろ去、ろ液をポ
リスチレン樹脂（アンバーライトXAD−２、ロ
ームアンドハース社商品名）のカラムクロマトグ
ラフイーに付し、水及び含水エタノールにて展
開、該当分画を濃縮、つづいてデキストランゲル
（セフアデツクスLH−20、フアルマシア社商品
名）のカラムクロマトグラフイに付し水にて展
開、該当分画を集め濃縮、凍結乾燥することによ
り標記化合物を得る。収量0.205ｇ、（Ｙ＝17.8
％）。 IR（KBr、cm-1値）；3300、1760、1660、1610、
1510、1380、1340。 NMR（90MHz、D2O中δ値）；3.04（ｓ、Ｎ
（CH3）2）、3.43および3.76；3.49および3.81
（各ABq、Ｊ＝18Hz、２−H2）、3.83（ｔ、Ｊ＝
５Hz、CH2 CH2 Ｎ〓）、4.09および4.30（ABq、
Ｊ＝13Hz、３−CH2）、4.92（ｔ、Ｊ＝５Hz、
CH2 CH2N〓）、5.04；5.10（各ｄ、Ｊ＝５Hz、
６−Ｈ）、5.34（ｓ、〓CHNH）、5.57；5.64
（各ｄ、Ｊ＝５Hz、７−Ｈ）、6.77；6.80（各
ｓ、チアゾール５−Ｈ）。 実施例 ６−１ ７−〔DL−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（アミノカルボニルアミノ）アセタ
ミド〕〕−３−（５−メチル−１・３・４−チア
ジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ナトリウムの製造； ７−〔DL−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（アミノカルボニルアミノ）アセタミ
ド〕〕−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ナトリウム0.958ｇと、（２−メチル
−１・３・４−チアジアゾール−５−イル）チオ
ール0.33ｇをPH6.4リン酸緩衝液20ml、テトラヒ
ドロフラン３mlに溶解し、1N−炭酸水素ナトリ
ウムでPH6.4に調整した後、70℃の湯浴中で４時
間加熱かくはんする。反応後反応液を約15mlまで
濃縮し、炭酸水素ナトリウム２ｇを添加かくは
ん、脱気の後、ポリスチレン樹脂（アンバーライ
トXAD−２、ロームアンドハース社商品名）の
カラムクロマトグラフイーに付し、水および含水
エタノールで展開、該当分画を捕集、濃縮づつい
て凍結乾燥することにより標記化合物を得る。収
量0.21ｇ。（Ｙ＝18.6％）。 IR（KBr、cm-1値）；3300、1760、1660、1610、
1515、1385。 NMR（90MHz、D2O中δ値）；2.71（ｓ、
CH3）、3.30および3.70；3.36および3.76（各
ABq、Ｊ＝18Hz、２−H2）、3.96および4.44；
3.96および4.48（各ABq、Ｊ＝13Hz、３−
CH2）、5.01；5.06（各ｄ、Ｊ＝５Hz、６−
Ｈ）、5.23；5.26（各ｓ、〓CHNH）、5.56；
5.64（各ｄ、Ｊ＝５Hz、７−Ｈ）、6.63；6.66
（各ｓ、チアゾール５−Ｈ）。 実施例６−２〜実施例６−７ 実施例６−１と同様にして対応するチオールと
７−〔DL−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（アミノカルボニルアミノ）アセタミ
ド〕〕−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ナトリウムとの反応により下記の表
に示す化合物を得る。 【表】 【表】 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、Ｒは水素または低級アルキル基、Ｙはア
シロキシ基、カルバモイルオキシ基または−Ｓ−
Het（−Hetは置換または非置換の
【式】【式】または 【式】なる含窒素複素環基を示す）で示 される基］で表わされるセフアロスポリン化合物
またはその薬理学的に許容し得る非毒性塩。 ２ 式 ［式中、Ｙはアシロキシ基、カルバモイルオキシ
基または−Ｓ−Het（−Hetは置換または非置換
の【式】【式】または 【式】なる含窒素複素環基を示す）で示 される基］で表わされる化合物またはその塩に、
式 Ｒ−NCO ［式中、Ｒは水素または低級アルキル基を示す］
で表わされるイソシアネートまたはそのアルカリ
金属塩を反応させることを特徴とする式 ［式中、ＲとＹは前記と同意義を示す］で表わさ
れるセフアロスポリン化合物またはその薬理学的
に許容し得る非毒性塩の製造法。 ３ 式 ［式中、Ｒは水素または低級アルキル基、R3、R4
は水素またはアミノ基の保護基を示す］で表わさ
れる化合物またはその塩またはそのカルボキシル
基における活性誘導体と、式 ［式中、Ｙはアシロキシ基、カルバモイルオキシ
基または−Ｓ−Het（−Hetは置換または非置換
の【式】【式】または 【式】なる含窒素複素環基を示す）で示 される基］で表わされる化合物またはその塩とを
反応させ、必要ならば保護基を除去することを特
徴とする、式 ［式中、ＲとＹは前記と同意義を示す］で表わさ
れるセフアロスポリン化合物またはその薬理学的
に許容し得る非毒性塩の製造法。 ４ 式 ［式中、Ｒは水素または低級アルキル基、R3、R4
は水素またはアミノ基の保護基、Y1はアセトキ
シ基または３−オキソブチリルオキシ基を示す］
で表わされる化合物またはその塩と、式 HY2 ［式中、Y2は置換または非置換の
【式】【式】または 【式】を示す］で表わされる含窒素複素 環チオールまたはそのチオール基における反応性
誘導体を反応させ、必要ならば保護基を除去する
ことを特徴とする式 ［式中、ＲとY2は前記と同意義を示す］で表わさ
れるセフアロスポリン化合物またはその薬理学的
に許容し得る非毒性塩の製造法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2490678A JPS54117494A (en) | 1978-03-03 | 1978-03-03 | Cephalosporin compound and its preparation |
| DE19792908033 DE2908033A1 (de) | 1978-03-03 | 1979-03-01 | Neue cephalosporinverbindungen, verfahren zur herstellung derselben und solche wirksubstanzen enthaltende therapeutische praeparate |
| IT20730/79A IT1113431B (it) | 1978-03-03 | 1979-03-02 | Cefalosporine ad azione antimicrobica |
| FR7905530A FR2418800A1 (fr) | 1978-03-03 | 1979-03-02 | Nouvelles cephalosporines et leur procede de preparation |
| CH209679A CH640241A5 (de) | 1978-03-03 | 1979-03-02 | Cephalosporinverbindungen, verfahren zur herstellung derselben und solche wirksubstanzen enthaltende therapeutische praeparate. |
| GB7907747A GB2015511B (en) | 1978-03-03 | 1979-03-05 | Cephalosporins |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2490678A JPS54117494A (en) | 1978-03-03 | 1978-03-03 | Cephalosporin compound and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS54117494A JPS54117494A (en) | 1979-09-12 |
| JPS6215559B2 true JPS6215559B2 (ja) | 1987-04-08 |
Family
ID=12151213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2490678A Granted JPS54117494A (en) | 1978-03-03 | 1978-03-03 | Cephalosporin compound and its preparation |
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| CH (1) | CH640241A5 (ja) |
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| FR (1) | FR2418800A1 (ja) |
| GB (1) | GB2015511B (ja) |
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| DE3007685A1 (de) * | 1980-02-29 | 1981-10-01 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue cephylosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JPS59104389A (ja) * | 1982-12-06 | 1984-06-16 | Shionogi & Co Ltd | オキサセファム誘導体 |
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-
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-
1979
- 1979-03-01 DE DE19792908033 patent/DE2908033A1/de active Granted
- 1979-03-02 IT IT20730/79A patent/IT1113431B/it active
- 1979-03-02 CH CH209679A patent/CH640241A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-02 FR FR7905530A patent/FR2418800A1/fr active Granted
- 1979-03-05 GB GB7907747A patent/GB2015511B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| GB2015511A (en) | 1979-09-12 |
| CH640241A5 (de) | 1983-12-30 |
| DE2908033A1 (de) | 1979-09-13 |
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