JPS6067483A - チアゾリオメチル置換基を有するセフアロスポリン誘導体 - Google Patents
チアゾリオメチル置換基を有するセフアロスポリン誘導体Info
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- JPS6067483A JPS6067483A JP17666083A JP17666083A JPS6067483A JP S6067483 A JPS6067483 A JP S6067483A JP 17666083 A JP17666083 A JP 17666083A JP 17666083 A JP17666083 A JP 17666083A JP S6067483 A JPS6067483 A JP S6067483A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規なセファロスポリン化合物、特に3位に
チアゾリオメチル基または置換チアゾリオメチル基を、
7位に7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル
) −(Z) −2−置換オキシイミノアセトアミド〕
基をそれぞれ有し、ダラム陽性およびグラム陰性菌に対
してきわめて良好な抗菌作用を示し、細菌感染の治療の
だめの薬剤として適した極性セフェム誘導体に関するも
のである。
チアゾリオメチル基または置換チアゾリオメチル基を、
7位に7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル
) −(Z) −2−置換オキシイミノアセトアミド〕
基をそれぞれ有し、ダラム陽性およびグラム陰性菌に対
してきわめて良好な抗菌作用を示し、細菌感染の治療の
だめの薬剤として適した極性セフェム誘導体に関するも
のである。
本発明のセファロスポリン誘導体である一般式
におけるR1は、水素原子、置換基を有してもよいアル
キル基〔アルキル基としては、−c■i2x 。
キル基〔アルキル基としては、−c■i2x 。
−CH2C)12X 、 −(CH2)2C)I2X
l −(CH2)3CH2X l−CH2CHXCH3
または−(CH2)2CHXCH3基である(式中、X
は水素原子、アルキル基(メチル、エチル、プロピルま
たはブチル基)、ハロゲン原子(弗素、塩素、または臭
素原子)、アルコキシ基(メトキシ、エトキシ、ノロポ
キシまたはイソプロボキシ基)、アルキルチオ基(メチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオまたはブチルチオ基
)、−NR2R5基(式中、截およびR5は同一または
異なる水素原子、メチル、エチル、プロピル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルマタハR2ル、プロピル、ブチ
ル、tert−ブチル、フェニルまたはベンジル基)、
−0CONR2B5(式中、R2チル、メトキシ、エト
キシ、メチルチオ、エチルチオ、弗素、塩素、シアノ、
メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニル基を示
し、その置換基R5の位置は特に限定がない。) 、−
CO2R’基(式中、R4は前述したものと同意義を示
す。)、芳香族複素環基(チェニルまたはフリル基)、
シアノ基または水酸基を示す。)〕、アルケニル基(ア
リル、2−ブテン−1−イルまたは3−メチル−2−ブ
テン−1−イル基)、アルキニル基Cf口/そルギル、
2−ニア’l−ンー1− イ、+1/、2−ペンチン−
1−イルまたは3−ブテン−1−イル基)、シクロアル
キル基(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ルマタハシクロヘキシル基)′!!たは置換基を有して
もよいカルバモイル基(−CONR2R5基、式中、R
2およびR5は前述したものと同意義を示す。)である
。
l −(CH2)3CH2X l−CH2CHXCH3
または−(CH2)2CHXCH3基である(式中、X
は水素原子、アルキル基(メチル、エチル、プロピルま
たはブチル基)、ハロゲン原子(弗素、塩素、または臭
素原子)、アルコキシ基(メトキシ、エトキシ、ノロポ
キシまたはイソプロボキシ基)、アルキルチオ基(メチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオまたはブチルチオ基
)、−NR2R5基(式中、截およびR5は同一または
異なる水素原子、メチル、エチル、プロピル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルマタハR2ル、プロピル、ブチ
ル、tert−ブチル、フェニルまたはベンジル基)、
−0CONR2B5(式中、R2チル、メトキシ、エト
キシ、メチルチオ、エチルチオ、弗素、塩素、シアノ、
メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニル基を示
し、その置換基R5の位置は特に限定がない。) 、−
CO2R’基(式中、R4は前述したものと同意義を示
す。)、芳香族複素環基(チェニルまたはフリル基)、
シアノ基または水酸基を示す。)〕、アルケニル基(ア
リル、2−ブテン−1−イルまたは3−メチル−2−ブ
テン−1−イル基)、アルキニル基Cf口/そルギル、
2−ニア’l−ンー1− イ、+1/、2−ペンチン−
1−イルまたは3−ブテン−1−イル基)、シクロアル
キル基(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ルマタハシクロヘキシル基)′!!たは置換基を有して
もよいカルバモイル基(−CONR2R5基、式中、R
2およびR5は前述したものと同意義を示す。)である
。
以上のうち、R1として特に好適なものは、メチル、エ
チル、シクロペンチル、フロノクルギル、2−フルオル
エチルi タハ2−クロルエチル基である。
チル、シクロペンチル、フロノクルギル、2−フルオル
エチルi タハ2−クロルエチル基である。
一般式(1)におけるAは、一般式
を有するチアゾリオ基を示す。一般式(2)におけるR
6. R7お工びR8は、同一または異なる水素原子、
置換基を有してもよいアルキル基〔アルキル基としては
、−CH2Y 、 −C12CH2Y 、 −(CH2
)2CH2Y。
6. R7お工びR8は、同一または異なる水素原子、
置換基を有してもよいアルキル基〔アルキル基としては
、−CH2Y 、 −C12CH2Y 、 −(CH2
)2CH2Y。
−(CH2)3CH2Y 、 −CH2CHYCH3ま
たは−(CH2)2CHYCH,基である。(式中、Y
は水素原子、アルキル基(メチル、エチル、プロピルま
たはブチル基)、ハロダン原子(弗素、塩素または臭素
原子)、−8R9基(式中、R9はメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、アリル、プロ/4’ル
同意義を示す。)、−8o2R9基(式中R9は、前述
したものと同意義を示す。)、OR基(式中R9は、前
述したものと同意義を示す。)、−1”1R2R3基(
式中、R2およびR3は、前述したものと同意義を示す
。)、−00OR基(式中R’は、前述したものと同意
義を示す。)、−0CONR2R5基(式中、R2およ
びR3は、前述したものと同意義を示す。)、べζ45
C式中R5は前述したものと同意義を示す。)、−Co
2R基(式中R4は、前述したものと同意義を示す。)
、シクロアルキル基(シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチルまたはシクロヘキシル基)、ニトリル、
水に@ 1t −k J−1斗 L II M n、二
μ n−J 4− n、t −rs −J+、 zl”
’+シクロアルキル基(シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基)、アルケニ
ル基(アリル、3−メチル−2−ブテン−1−イル、2
−ペンテン−1−イルマタハ4−メチルー2−ペンテン
−1−イル基)、アルキニル基(プロピルチオ、2−ブ
チン−1−イル、2−ペンチン−1−イルまたけ2−ヘ
キシン−1−イル基)、置換基を有してもよいアリール
基(置換基としては、水素原子、メチノペエチル、プロ
ピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
、弗素、塩素、臭素、シアノ、メチルチオ、エチルチオ
またはプロピルチオ基であり、その置換基の位置は特に
限定はない)置換基を有してもよいアラルキル基(置換
基は、前述したアリール基の置換基と同意義を示す。)
、OR基(式中Rは、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル5Bee−ブチル、te
rt−ブチル、アリル、2−ブテン−1−イル、2−ペ
ンテン−1−イル、クロパルギル、z−ブチン−1−イ
ル、2−ペンチン−1−イルまたは置換基を有してもよ
いフェニルもしくはベンジル基(置換基は、。
たは−(CH2)2CHYCH,基である。(式中、Y
は水素原子、アルキル基(メチル、エチル、プロピルま
たはブチル基)、ハロダン原子(弗素、塩素または臭素
原子)、−8R9基(式中、R9はメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、アリル、プロ/4’ル
同意義を示す。)、−8o2R9基(式中R9は、前述
したものと同意義を示す。)、OR基(式中R9は、前
述したものと同意義を示す。)、−1”1R2R3基(
式中、R2およびR3は、前述したものと同意義を示す
。)、−00OR基(式中R’は、前述したものと同意
義を示す。)、−0CONR2R5基(式中、R2およ
びR3は、前述したものと同意義を示す。)、べζ45
C式中R5は前述したものと同意義を示す。)、−Co
2R基(式中R4は、前述したものと同意義を示す。)
、シクロアルキル基(シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチルまたはシクロヘキシル基)、ニトリル、
水に@ 1t −k J−1斗 L II M n、二
μ n−J 4− n、t −rs −J+、 zl”
’+シクロアルキル基(シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基)、アルケニ
ル基(アリル、3−メチル−2−ブテン−1−イル、2
−ペンテン−1−イルマタハ4−メチルー2−ペンテン
−1−イル基)、アルキニル基(プロピルチオ、2−ブ
チン−1−イル、2−ペンチン−1−イルまたけ2−ヘ
キシン−1−イル基)、置換基を有してもよいアリール
基(置換基としては、水素原子、メチノペエチル、プロ
ピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
、弗素、塩素、臭素、シアノ、メチルチオ、エチルチオ
またはプロピルチオ基であり、その置換基の位置は特に
限定はない)置換基を有してもよいアラルキル基(置換
基は、前述したアリール基の置換基と同意義を示す。)
、OR基(式中Rは、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル5Bee−ブチル、te
rt−ブチル、アリル、2−ブテン−1−イル、2−ペ
ンテン−1−イル、クロパルギル、z−ブチン−1−イ
ル、2−ペンチン−1−イルまたは置換基を有してもよ
いフェニルもしくはベンジル基(置換基は、。
前述したアリール基のそれと同意義を示す。)、SR1
[1基(式中Rは、前述したものと同意義を示す。)、
5(0)R”基(式中R10は、前述したものと同意義
を示す。)、502R10基(式中R10は、前述した
ものと同意義を示す。)、−COR”基(式中R11は
、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、フェニル、ペンノル基、またはこれらの基で
あってカルビニル基がエチレンジオールもしくはエチレ
ンジチオールで保護されていてもよい。) 、−CD−
NOR’基(式中R4は、前述したものと同意義を県す
)、−NHCOR4基(式中R4は、前述したR4と同
意義を示す。)、−Co2R’基(式中R4は、前述し
たものと同意義を示す。)、−CONR2R’基(式中
R2およびR5は、前述したものと同意義を示す。)、
ハロダン原子(弗素、塩素または臭素原子)、シアノ基
、水酸基、メルカプト基またはR7とR8が一緒になっ
て環を形成する基、形成される環の中にヘテロ原子また
は、および二重結合を含んでもよい基((CH2)2−
t −(CH2)y、−+ −(CH2)4−2−(
CH2)5− 、−CH2SCH2−、−(CH2)2
SCH2−、−CH20CH2−。
[1基(式中Rは、前述したものと同意義を示す。)、
5(0)R”基(式中R10は、前述したものと同意義
を示す。)、502R10基(式中R10は、前述した
ものと同意義を示す。)、−COR”基(式中R11は
、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、フェニル、ペンノル基、またはこれらの基で
あってカルビニル基がエチレンジオールもしくはエチレ
ンジチオールで保護されていてもよい。) 、−CD−
NOR’基(式中R4は、前述したものと同意義を県す
)、−NHCOR4基(式中R4は、前述したR4と同
意義を示す。)、−Co2R’基(式中R4は、前述し
たものと同意義を示す。)、−CONR2R’基(式中
R2およびR5は、前述したものと同意義を示す。)、
ハロダン原子(弗素、塩素または臭素原子)、シアノ基
、水酸基、メルカプト基またはR7とR8が一緒になっ
て環を形成する基、形成される環の中にヘテロ原子また
は、および二重結合を含んでもよい基((CH2)2−
t −(CH2)y、−+ −(CH2)4−2−(
CH2)5− 、−CH2SCH2−、−(CH2)2
SCH2−、−CH20CH2−。
−(CH2)20口(2−、−CH−8−CH= 、
−8−CH=CH−、=CH0CH=。
−8−CH=CH−、=CH0CH=。
−0CH=CH−または−CH=C)I−CH=CH−
基)である。
基)である。
R6、R7およびR8の好適なものとしてR6,R7お
よびR8は、同一または異なる水素原子、アルキル基(
メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基)、C
H2CH2Ha1基(式中Halは弗素、塩素または臭
素原子)、−CH28Rまたは−Ci120R”基(式
中R10は、前述したものと同意義を示す)、置換アリ
ール基(置換基は、前述したものと同意義を示す)、ホ
ルミル基(ホルミル基がエチレンジオールまたはエチレ
ンジチオール基で保護されていてもよい)、−CH=N
OR’基(式中it’は、前述したものと同意義を示す
。)、−CH2CI(28Rまたは−CH2CH20R
基(式中、R10は前述したものと同意義を示す) 、
−C)12CH20COR’基(式中R4は、前述した
ものと同意義を示す)またはRとRが−緒になって環を
形成してもよい基(−(CH2)5−1−(CH2)4
−1−0H2S(CH2)2−または−CH20(CI
■2)2−基)である。
よびR8は、同一または異なる水素原子、アルキル基(
メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基)、C
H2CH2Ha1基(式中Halは弗素、塩素または臭
素原子)、−CH28Rまたは−Ci120R”基(式
中R10は、前述したものと同意義を示す)、置換アリ
ール基(置換基は、前述したものと同意義を示す)、ホ
ルミル基(ホルミル基がエチレンジオールまたはエチレ
ンジチオール基で保護されていてもよい)、−CH=N
OR’基(式中it’は、前述したものと同意義を示す
。)、−CH2CI(28Rまたは−CH2CH20R
基(式中、R10は前述したものと同意義を示す) 、
−C)12CH20COR’基(式中R4は、前述した
ものと同意義を示す)またはRとRが−緒になって環を
形成してもよい基(−(CH2)5−1−(CH2)4
−1−0H2S(CH2)2−または−CH20(CI
■2)2−基)である。
本発明によって得られる一般式(1)を有する化合物と
して例えば以下の第−表に示す化合物があげられる。
して例えば以下の第−表に示す化合物があげられる。
第1表
本発明の一般式(1)を有する化合物は、a−d法によ
って製造される。
って製造される。
a法ニ一般式
〔式中、R4は前述したものと同意義を示し、2はアセ
トキシ基、カルバモイルオキシ基、クロル、ブロム、ヨ
ードの様な基を示す。〕を有する化合物またはその塩を
チアゾール誘導体と反応させる方法。
トキシ基、カルバモイルオキシ基、クロル、ブロム、ヨ
ードの様な基を示す。〕を有する化合物またはその塩を
チアゾール誘導体と反応させる方法。
b法ニ一般式
(式中、Aは前述したものと同意義を示す。)を有する
化合物もしくは、その酸付加塩を一般式 (式中R1は、前述したものと同意義を、R12は水素
原子またはアミン基の保護基(例えばホルミル基、クロ
ルアセチル基、トリチル基、1−ブチルオキシカルがニ
ル基、アリルオキシカルボニル基など)を示す。)を有
する化合物またはその塩類またはそれに対応する、アシ
ル化剤でアシル化し必要に応じ保護基が存在する場合に
は、それを除去する方法。
化合物もしくは、その酸付加塩を一般式 (式中R1は、前述したものと同意義を、R12は水素
原子またはアミン基の保護基(例えばホルミル基、クロ
ルアセチル基、トリチル基、1−ブチルオキシカルがニ
ル基、アリルオキシカルボニル基など)を示す。)を有
する化合物またはその塩類またはそれに対応する、アシ
ル化剤でアシル化し必要に応じ保護基が存在する場合に
は、それを除去する方法。
C法ニ一般式
(式中人は前述したものと同意義を示す。)を有する化
合物もしくは、その酸付加塩を一般式 (R1は前述したものと同意義を示し、R15はクロル
、ブロム、ヨードの様なハロゲン原子まタハ、メタンス
ルホニルオキシ、P−)ルエンスルホニルオキシ、ベン
ゼンスルホニルオキシ基の様な各棟スルホン酸エステル
基を示す。)を有する化合物(6)またはその塩類、あ
るいはそれに対応するアシル化剤でアシル化し、一般式
〔式中、R1、R15およびAは前述したものと同意義
を示す。〕全有する化合物を得、これに一般式 %式%(81 〔式中、R14は水素原子またはアミン基の保護基(ト
リチル、ホルミル1.tert−ブチルオキシカルボニ
ル、アリルオキシカルボニル、p−ニトロペンジルオキ
シカルボニル基)を示−r。)を有する化合物を反応さ
せ式(1)の化合物またはアミノ基の保設された(1)
が得られ、必要に応じその保護基を除去して目的化合物
(1)を得る方法。
合物もしくは、その酸付加塩を一般式 (R1は前述したものと同意義を示し、R15はクロル
、ブロム、ヨードの様なハロゲン原子まタハ、メタンス
ルホニルオキシ、P−)ルエンスルホニルオキシ、ベン
ゼンスルホニルオキシ基の様な各棟スルホン酸エステル
基を示す。)を有する化合物(6)またはその塩類、あ
るいはそれに対応するアシル化剤でアシル化し、一般式
〔式中、R1、R15およびAは前述したものと同意義
を示す。〕全有する化合物を得、これに一般式 %式%(81 〔式中、R14は水素原子またはアミン基の保護基(ト
リチル、ホルミル1.tert−ブチルオキシカルボニ
ル、アリルオキシカルボニル、p−ニトロペンジルオキ
シカルボニル基)を示−r。)を有する化合物を反応さ
せ式(1)の化合物またはアミノ基の保設された(1)
が得られ、必要に応じその保護基を除去して目的化合物
(1)を得る方法。
d法ニ一般式
(式中R,RおよびZは前述したものと同意義を、R1
5は水素原子またはカルボギシ基の保護基を示す)を有
する化合wJまたはその塩にチアゾール誘尋体を反応さ
せ、必要に応じて保護基を除去して化合物(1)へ導く
方法。
5は水素原子またはカルボギシ基の保護基を示す)を有
する化合wJまたはその塩にチアゾール誘尋体を反応さ
せ、必要に応じて保護基を除去して化合物(1)へ導く
方法。
a−d法で得られる化合物(1)は、必要に応じて常法
に従って生理学的に受容できる酸付加塩とすることがで
きる。
に従って生理学的に受容できる酸付加塩とすることがで
きる。
化合物(1)の製造法a ” d法を以下に詳述する。
〜
a法二 一般式(3)の2は、低級カルがン酸(特に炭
素原子を1〜4個有するもの)のアシルオキシ基(例え
ばアセトキシ基、ノロピオニルオキシ基など)、置換さ
れたアシルオキシ基(例えば、クロルアセトキシ基など
)、カルバモイルオキシ基、塩素、臭素、沃素などのハ
ロダン原子を表わし、特に好適には、アセトキシ基、ク
ロルアセトキシ基、塩素原子などである。
素原子を1〜4個有するもの)のアシルオキシ基(例え
ばアセトキシ基、ノロピオニルオキシ基など)、置換さ
れたアシルオキシ基(例えば、クロルアセトキシ基など
)、カルバモイルオキシ基、塩素、臭素、沃素などのハ
ロダン原子を表わし、特に好適には、アセトキシ基、ク
ロルアセトキシ基、塩素原子などである。
本発明において式(3)を有する化合物(特に2がアセ
トキシ基の場合)をチアゾール誘婢体で示されるセファ
ロスポリン誘導体もしくは、その塩(例えばナトリウム
塩、カリウム塩など)和する有機溶剤(例えば、アセト
ン、アセトニトリル、ジオキサン、NLN−ジメチルホ
ルムアミド、N、N−ジメチルアセタミド、ジメチルス
ルホキシド、エタノールなど)と水との混合溶剤中で行
なわれる。反応温度は一般に室温〜]00℃が常用され
、特に好適にl′i30〜80℃の範囲で行なわれる。
トキシ基の場合)をチアゾール誘婢体で示されるセファ
ロスポリン誘導体もしくは、その塩(例えばナトリウム
塩、カリウム塩など)和する有機溶剤(例えば、アセト
ン、アセトニトリル、ジオキサン、NLN−ジメチルホ
ルムアミド、N、N−ジメチルアセタミド、ジメチルス
ルホキシド、エタノールなど)と水との混合溶剤中で行
なわれる。反応温度は一般に室温〜]00℃が常用され
、特に好適にl′i30〜80℃の範囲で行なわれる。
壕だ置換反応に使用されるチアゾール化合物は、一般式
(3)を有する化合物と等モルから約10倍過剰モル用
いられ、特に3倍〜5倍過剰セルが好適である。
(3)を有する化合物と等モルから約10倍過剰モル用
いられ、特に3倍〜5倍過剰セルが好適である。
この置換反応に際し反応系中にヨウ化カリウム、ヨウ化
ナトリウムの様なヨウ素酸塩もしくは、チオシアン酸カ
リウム、チオシアン配ナトリウムのようなチオシア/酸
塩が存在すると、反応がすみやかに進行し且つ収率が向
上する〇好適には、一般式(3)の化合物の約10〜約
30倍当量のヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、チオ
シアン酸カリウムなどを用いて反応を行う。
ナトリウムの様なヨウ素酸塩もしくは、チオシアン酸カ
リウム、チオシアン配ナトリウムのようなチオシア/酸
塩が存在すると、反応がすみやかに進行し且つ収率が向
上する〇好適には、一般式(3)の化合物の約10〜約
30倍当量のヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、チオ
シアン酸カリウムなどを用いて反応を行う。
反応は中性付近で行なわれるのが有利であシ、PH約5
〜8で反応を行い、適宜、重曹などでpHを調節する。
〜8で反応を行い、適宜、重曹などでpHを調節する。
反応時間は反応温度、Pl(、などにより異なるが数日
〜1時間以内で行い、生成物は、七ファロスボリン化字
で常用される各種方法により反応浴液より採取される。
〜1時間以内で行い、生成物は、七ファロスボリン化字
で常用される各種方法により反応浴液より採取される。
2がカルバモイルオキシ基の場合全く同様に目的物を得
ることができる。
ることができる。
2がハロケ゛ン加子(特に塩素、臭素)である場合には
、一般式(3)で示される化合物亘たは、その塩(ナト
リウム塩、カリウム塩など)を有(炭浴斉11 (例え
ばN、N−ジメチルアセタミド、N、N−ツメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドなど)中、またはこれ
らの有機溶剤と水が混和物中でhr望のナアゾール化合
物と反応させることができる。
、一般式(3)で示される化合物亘たは、その塩(ナト
リウム塩、カリウム塩など)を有(炭浴斉11 (例え
ばN、N−ジメチルアセタミド、N、N−ツメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドなど)中、またはこれ
らの有機溶剤と水が混和物中でhr望のナアゾール化合
物と反応させることができる。
特に好適にはN、N−ジメチルアセタミド、N、N−ジ
メチルホルムアミドが用いられる。
メチルホルムアミドが用いられる。
また、チアゾール誘導体は、式(3)の化合物と等モル
から約5倍過剰モルが常用される。
から約5倍過剰モルが常用される。
反応温度は0〜100℃が適当であり、好適には20〜
60℃が用いられる。反応時間は10分から数日の範囲
で行なわれる。
60℃が用いられる。反応時間は10分から数日の範囲
で行なわれる。
b法: 一般式(4)またはその酸付加塩(例えば、塩
酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、(Iν1し酸または有
機酸修すなわち、メタンスルホンt’i’2、p−トル
エンスルホン酸など)または、そJ]、らの水和物を一
般式(5)のカルボン酸もしくは、その反応性誘導体で
アシル化することが可能である。
酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、(Iν1し酸または有
機酸修すなわち、メタンスルホンt’i’2、p−トル
エンスルホン酸など)または、そJ]、らの水和物を一
般式(5)のカルボン酸もしくは、その反応性誘導体で
アシル化することが可能である。
この場合、式(5)のR12は水素原子もしくはアミン
基の保護基を示し、R12が保護基である場合ニハ、ト
リチル基、p−メトキシペンノル基、トリアルキルシリ
ル基(例えばトリメチルシリル基)、必要に応じ置換基
を有してもよいアシル基(ホルミル基、クロルアセチル
基、ブロムアセチル基、トリフルオルアセチル基など)
、およびアルコキシカルボニル基(flJ、tJl:、
ベンジルオキシカルボニル基、4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル基、tert−ブチルオキシカルボニル基
、トリクロルエトキシカルボニル基、アリルオキシカル
ボニル基、4−メトキシペンソルオキシカルポニル基、
ジフェニルメトキシカルボニル基など)などをあげるこ
とができ、特に好適には、ホルミル基、トリチル基、ク
ロルアセチル基、tert−ブチルオキシカルボニル基
、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基々どである。
基の保護基を示し、R12が保護基である場合ニハ、ト
リチル基、p−メトキシペンノル基、トリアルキルシリ
ル基(例えばトリメチルシリル基)、必要に応じ置換基
を有してもよいアシル基(ホルミル基、クロルアセチル
基、ブロムアセチル基、トリフルオルアセチル基など)
、およびアルコキシカルボニル基(flJ、tJl:、
ベンジルオキシカルボニル基、4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル基、tert−ブチルオキシカルボニル基
、トリクロルエトキシカルボニル基、アリルオキシカル
ボニル基、4−メトキシペンソルオキシカルポニル基、
ジフェニルメトキシカルボニル基など)などをあげるこ
とができ、特に好適には、ホルミル基、トリチル基、ク
ロルアセチル基、tert−ブチルオキシカルボニル基
、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基々どである。
保饅基R12は、アシル化後それぞれ既知の方法(例え
ばホルミル基においては塩酸、トリチル基においては酢
酸または蟻酸、クロルアセチル基においてはチオ尿素な
ど)で容易に除去することが可能である。
ばホルミル基においては塩酸、トリチル基においては酢
酸または蟻酸、クロルアセチル基においてはチオ尿素な
ど)で容易に除去することが可能である。
アシル化の方法としては式(5)の化合物またはその塩
(ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属、アル
カリ土類金属塩もしくはジシクロヘキシルアミン、ジエ
チルアニリン、ピリジンなどの有機塩基の塩)を適当な
溶剤中(例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、
酢酸エチルなど)で等モルから12倍過剰モルのオキシ
塩化リンを用いて室淵から一5°・−0℃で処理し、こ
れと、一般式(4)、またけその酸付加塩もしくは、そ
れらの水和物とを適当な堪基(例えばジエチルアニリン
、ジメチルアニリン、ピリジンなど)の存在下に適当な
有機溶剤(例えばN、N−ジメチルホルムアミド、N
、 N−ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシドな
ど)、またはこれら有(幾溶剤と水、または適当な有機
溶剤(テトラヒドロ7ラン、アセトン、ジオキサンなど
水と混和する有機溶剤)と水の混和物もしくは水の中で
反応し目的のアシル体を得る方法がある。
(ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属、アル
カリ土類金属塩もしくはジシクロヘキシルアミン、ジエ
チルアニリン、ピリジンなどの有機塩基の塩)を適当な
溶剤中(例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、
酢酸エチルなど)で等モルから12倍過剰モルのオキシ
塩化リンを用いて室淵から一5°・−0℃で処理し、こ
れと、一般式(4)、またけその酸付加塩もしくは、そ
れらの水和物とを適当な堪基(例えばジエチルアニリン
、ジメチルアニリン、ピリジンなど)の存在下に適当な
有機溶剤(例えばN、N−ジメチルホルムアミド、N
、 N−ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシドな
ど)、またはこれら有(幾溶剤と水、または適当な有機
溶剤(テトラヒドロ7ラン、アセトン、ジオキサンなど
水と混和する有機溶剤)と水の混和物もしくは水の中で
反応し目的のアシル体を得る方法がある。
また、一般式(4)を有する化合物、もしくはその酸付
加塩寸たは、それらの水和物と縮合する方法は好適には
一般式(5)で示されるカルボン酸の塩(ナトリウム塩
、カリウム塩、ジシクロヘキシルアミン塩1.ピリジン
塩など)を塩化オキザリル、五塩化リンなどを用いて低
温で処理し、次いで一般式(4)を有する化合物もしく
はその酸付加塩または、それらの水和物を適当な塩基(
例えばジエチルアニリン、ピリジンなど)の存在下にア
シル化する方法によシ目的物を合成することができる。
加塩寸たは、それらの水和物と縮合する方法は好適には
一般式(5)で示されるカルボン酸の塩(ナトリウム塩
、カリウム塩、ジシクロヘキシルアミン塩1.ピリジン
塩など)を塩化オキザリル、五塩化リンなどを用いて低
温で処理し、次いで一般式(4)を有する化合物もしく
はその酸付加塩または、それらの水和物を適当な塩基(
例えばジエチルアニリン、ピリジンなど)の存在下にア
シル化する方法によシ目的物を合成することができる。
一般式(5)のカルぎン酸の活性化法としては以下に述
べるような方法がある。
べるような方法がある。
一般式(5)のカルボン酸もし−くけ、その塩(前述に
同じ)を既知のホスヶ9ン、五塩化リン、塩化チオニル
、塩化オキザリルなどを用いて活性化することができる
。
同じ)を既知のホスヶ9ン、五塩化リン、塩化チオニル
、塩化オキザリルなどを用いて活性化することができる
。
また、さらに一般式(5)のカルメン酸の活性誘導体と
しては、混合酸無水物、アジド、活性エステルなどをあ
げることができる。
しては、混合酸無水物、アジド、活性エステルなどをあ
げることができる。
活flなエステルとしては、1−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール、N−ヒドロキシサクシミド、N−ヒドロキシ
フタリミド、6−クロル−1−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール、4−二)・ロスェノール、2,4−ノニトロフ
ェノールとの活性エステル(公知の方法に従って容易に
合成できる)、特に好適には、1−ヒドロキシベンゾト
リアソール、6−クロル−1−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールなどの活性エステルをあげることができる。
アゾール、N−ヒドロキシサクシミド、N−ヒドロキシ
フタリミド、6−クロル−1−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール、4−二)・ロスェノール、2,4−ノニトロフ
ェノールとの活性エステル(公知の方法に従って容易に
合成できる)、特に好適には、1−ヒドロキシベンゾト
リアソール、6−クロル−1−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールなどの活性エステルをあげることができる。
混合酸無水物としてはアミノ基の保膜された代りのカル
日−ン酸とトリクロロ酢酸、ピパじ/酸、シアノ酢酸な
ど診換された酢酸との混合酸無水物、あるいは、クロル
蟻酸インブチル、りo ル蟻6Rp −−=−トロベン
・ゾル、クロル蟻酸ベンジルなどと、一般式(5)のカ
ルボンR<但シR12がアミノ基の保護基でちる場合)
よシ通常の灸件で合成される混合酸無水物をあげること
ができる。
日−ン酸とトリクロロ酢酸、ピパじ/酸、シアノ酢酸な
ど診換された酢酸との混合酸無水物、あるいは、クロル
蟻酸インブチル、りo ル蟻6Rp −−=−トロベン
・ゾル、クロル蟻酸ベンジルなどと、一般式(5)のカ
ルボンR<但シR12がアミノ基の保護基でちる場合)
よシ通常の灸件で合成される混合酸無水物をあげること
ができる。
これらの活性化された一般式(5)に示されるカルビン
酸の誘導体は場合により適宜、単r7Ir鞘製し、ある
いは反応生成混合物をそのままつきの縮合に用いること
ができる。
酸の誘導体は場合により適宜、単r7Ir鞘製し、ある
いは反応生成混合物をそのままつきの縮合に用いること
ができる。
i 式(4)のセフェム誘導体と一般式(5)のカルビ
ン酸または、その活性誘導体との縮合は、通常不活性な
溶剤中で行なわれる。特に塩化メチレン、クロロホルム
、lI2−ジクロルエタンなどのハロゲン化炭化水素、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテル訪、アセトン、メチルエチルケトンのよ
うなケトン類、酢酸エチルのようなエステル類、ジメチ
ルスルホキシド、N、N−ジメチルアセタミド、N 、
N−ツメチルホルムアミド、ヘキザメチルシん取トリ
アミドまたは水などが適している。さらに、これらの溶
剤の混合物も適宜使用することができる。
ン酸または、その活性誘導体との縮合は、通常不活性な
溶剤中で行なわれる。特に塩化メチレン、クロロホルム
、lI2−ジクロルエタンなどのハロゲン化炭化水素、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテル訪、アセトン、メチルエチルケトンのよ
うなケトン類、酢酸エチルのようなエステル類、ジメチ
ルスルホキシド、N、N−ジメチルアセタミド、N 、
N−ツメチルホルムアミド、ヘキザメチルシん取トリ
アミドまたは水などが適している。さらに、これらの溶
剤の混合物も適宜使用することができる。
式(4)ヲ有するセフェム化合物、またはその塩もしく
はそれらの水和物と式(5)のカルビン酸もしくは、そ
の活性化された誘導体との反応は、約−50℃〜約80
℃で行うことができ、好適には一り0℃〜室温の範囲で
行うことができる。
はそれらの水和物と式(5)のカルビン酸もしくは、そ
の活性化された誘導体との反応は、約−50℃〜約80
℃で行うことができ、好適には一り0℃〜室温の範囲で
行うことができる。
反応時間ケよ、反応種、反応湯度、反応に使用した溶剤
などに依存するが、通常10分〜3日間である。
などに依存するが、通常10分〜3日間である。
式(:))のカルボン酸の活性誘η)体として酸ハロ(
4)のセフェム誘導体の酸付加塩を使用する場合に、反
応系に生じるあるいは存在する酸を捕捉した方が反応に
有利な場合、適宜その捕捉剤を加えることができる。
4)のセフェム誘導体の酸付加塩を使用する場合に、反
応系に生じるあるいは存在する酸を捕捉した方が反応に
有利な場合、適宜その捕捉剤を加えることができる。
捕捉剤としては、トリエチルアミン、ジメチルアニリン
、ジエチルアニリンなどのような3級アミン、ピリジン
1、キノリンなどのような芳香族塩基、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、重曹などの無機塩基、fロビレンオキ
ザイドなどのオキサイドの酸捕捉剤などをあげることが
できる。
、ジエチルアニリンなどのような3級アミン、ピリジン
1、キノリンなどのような芳香族塩基、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、重曹などの無機塩基、fロビレンオキ
ザイドなどのオキサイドの酸捕捉剤などをあげることが
できる。
また、一般式(4)で示される化合物もしくはその酸付
加塩または、それらの水和物と一般式(5)を有するカ
ルボン酸もしくは、その塩を適当な縮合剤、例えばカル
ボジイミド類(例えは、N。
加塩または、それらの水和物と一般式(5)を有するカ
ルボン酸もしくは、その塩を適当な縮合剤、例えばカル
ボジイミド類(例えは、N。
N′−ジシクロへキシルカルボジイミドなど)の存在下
に既知の方法で縮合することができる。
に既知の方法で縮合することができる。
こうして合成した化合物は必要に応じ保護基を有するも
のはそれを除去し、セファロスポリ、7 ルムurn
−エ〜77N 参画n+II kヒ / IM a +
7 、−/ II Jl u +1. /7口々トゲラ
フイー、イオン交換クロマトグラフィー、再結晶など)
で精製し目的とする化合物(1)を得ることができる。
のはそれを除去し、セファロスポリ、7 ルムurn
−エ〜77N 参画n+II kヒ / IM a +
7 、−/ II Jl u +1. /7口々トゲラ
フイー、イオン交換クロマトグラフィー、再結晶など)
で精製し目的とする化合物(1)を得ることができる。
C法: 一般式(6)のR13は、クロル、ブロム、ヨ
ードのようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基
、エタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニル
オキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基のような有機ス
ルホン酸エステルをあられす。好適には、Rとしてはク
ロル、ブロム、メタンスルホニルオキシM、p−トルエ
ンスルホニルオキシ基が使用される。一般式(6)を有
するカルボン酸の塩はナトリウム塩、カリウム塩のよう
なアルカリ金属との塩、マグネシウム塩、カルシウム塩
のようなアルカリ土類金属トの塩、ジシクロヘキシルア
ミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジメ
チルアニリン、ジエチルアニリン、ピリジン、キノリン
などのような有機塩基との塩を意味する。
ードのようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基
、エタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニル
オキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基のような有機ス
ルホン酸エステルをあられす。好適には、Rとしてはク
ロル、ブロム、メタンスルホニルオキシM、p−トルエ
ンスルホニルオキシ基が使用される。一般式(6)を有
するカルボン酸の塩はナトリウム塩、カリウム塩のよう
なアルカリ金属との塩、マグネシウム塩、カルシウム塩
のようなアルカリ土類金属トの塩、ジシクロヘキシルア
ミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジメ
チルアニリン、ジエチルアニリン、ピリジン、キノリン
などのような有機塩基との塩を意味する。
一般式(6)で示されるカルボン酸の塩としては好適に
は、ナトリウム塩、カリウム塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩、ジエチルアニリン塩、トリエチルアミン塩、ピリ
ジン塩などが用いられる。
は、ナトリウム塩、カリウム塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩、ジエチルアニリン塩、トリエチルアミン塩、ピリ
ジン塩などが用いられる。
一般式(41またはその酸付加塚(例えば、塩酸、臭化
水素酸、硝酸、リン酸、硫酸または有機酸す々ワチ、メ
タンスルホンi p−)ルエンスルホン酸など)または
、。それらの水和物を一般式(6)で示されるカルボン
酸゛もしくは、その塩(前述したもの)、またはその反
応作防渚体でアシル化する方法である。アシル化の19
牙: (’tられる一般式 (式中、R,RおよびAは、前述したものと同意義を示
す。) を有する化合物(7)をチオ尿素または保H’iされた
またはそのアミノ基の保護基を有する化合物に導びくこ
とかできる。
水素酸、硝酸、リン酸、硫酸または有機酸す々ワチ、メ
タンスルホンi p−)ルエンスルホン酸など)または
、。それらの水和物を一般式(6)で示されるカルボン
酸゛もしくは、その塩(前述したもの)、またはその反
応作防渚体でアシル化する方法である。アシル化の19
牙: (’tられる一般式 (式中、R,RおよびAは、前述したものと同意義を示
す。) を有する化合物(7)をチオ尿素または保H’iされた
またはそのアミノ基の保護基を有する化合物に導びくこ
とかできる。
一般式(1)で示される化合物のアミノ基の保護基を有
する化合物はその保護基を適宜除去することによシ化合
物(1)に導びくことかできる。
する化合物はその保護基を適宜除去することによシ化合
物(1)に導びくことかできる。
C法におけるアシル化法はb法におけるアシル化法と全
く同様に行うことができる。すなわちb法において使用
される一般式(5)で示されるカルボン酸をC法におい
ては一般式(6)で示されるカルビン酸にかえることで
全く同様にアシル化することができる。
く同様に行うことができる。すなわちb法において使用
される一般式(5)で示されるカルボン酸をC法におい
ては一般式(6)で示されるカルビン酸にかえることで
全く同様にアシル化することができる。
一般式(8)を有する化合物のチオ尿素または保瞳され
たチオ尿素によるアミノチアゾール化合物への閉環反応
は通常の溶媒中で行うことができる。すなわち、水、メ
タノール、エタノール、N、N−ジメチルホルムアミド
、N 、 N−ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、あるいはそれら
の混合物1あるいはこれらとアセトン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどの有機溶剤との混合物中で行うこ
とができる。また反応系中に生ム、炭酸カリウムなどの
無機塩基や、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩
基を加えることは有用である。また特にリン酸−カリウ
ムとリン酸二す) IJウムから成る緩衝液や、その他
各種組み合わせによるpli緩衝液中でPHを4〜8に
保ちつつ反応を行うことは有利である。
たチオ尿素によるアミノチアゾール化合物への閉環反応
は通常の溶媒中で行うことができる。すなわち、水、メ
タノール、エタノール、N、N−ジメチルホルムアミド
、N 、 N−ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、あるいはそれら
の混合物1あるいはこれらとアセトン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどの有機溶剤との混合物中で行うこ
とができる。また反応系中に生ム、炭酸カリウムなどの
無機塩基や、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩
基を加えることは有用である。また特にリン酸−カリウ
ムとリン酸二す) IJウムから成る緩衝液や、その他
各種組み合わせによるpli緩衝液中でPHを4〜8に
保ちつつ反応を行うことは有利である。
また、ここで言う保護されたチオ尿素とは、N−トリチ
ルチオ尿素、N−ホルミルチオ尿素、N−tert−ブ
チルオキシカルボニルチオ尿素、N−アリルオキシカル
ボニルチオ尿素、N −p−二トロベンジルオキシカル
ポニルチオ尿素など一般有機化学上知られたNの保護基
で1つのNを保護されたチオ尿素を意味する。これらは
チオ尿素を直接、対応するハロゲン化炭酸エステル(例
えば、クロル炭酸、tert −7’ fル、アリル、
p−ニトロベンジル)、アジド化炭酸エステル(例えは
、BOC−アット)、酸ハロゲン化物、混合酸無水物、
酸無水物、あるいは置換されたアルキルハライド(例え
は、トリチルクロライド、トリチルブロマイド)との反
応または4舶堂のチ→シアン階あAいけその塩2アミン
翻によるチオ尿素合成法に、cp容易に合成できる。
ルチオ尿素、N−ホルミルチオ尿素、N−tert−ブ
チルオキシカルボニルチオ尿素、N−アリルオキシカル
ボニルチオ尿素、N −p−二トロベンジルオキシカル
ポニルチオ尿素など一般有機化学上知られたNの保護基
で1つのNを保護されたチオ尿素を意味する。これらは
チオ尿素を直接、対応するハロゲン化炭酸エステル(例
えば、クロル炭酸、tert −7’ fル、アリル、
p−ニトロベンジル)、アジド化炭酸エステル(例えは
、BOC−アット)、酸ハロゲン化物、混合酸無水物、
酸無水物、あるいは置換されたアルキルハライド(例え
は、トリチルクロライド、トリチルブロマイド)との反
応または4舶堂のチ→シアン階あAいけその塩2アミン
翻によるチオ尿素合成法に、cp容易に合成できる。
保護されたチオ尿素誘導体を用いてチアゾール環に閉環
した場合には、それら保護基は既知の方法で除去するこ
とができる。(例えばトリチル基は酢酸または蟻酸、ホ
ルミル基は塩酸、tert−ブチルオキシカルボニル基
はトリフル′オル酢醒など) C法によシ得られる一般式(1)で示される化合物はセ
ファロスポリン化合物一般の精製法(クロマトグラフィ
ー、再結晶など)で精製することができる。
した場合には、それら保護基は既知の方法で除去するこ
とができる。(例えばトリチル基は酢酸または蟻酸、ホ
ルミル基は塩酸、tert−ブチルオキシカルボニル基
はトリフル′オル酢醒など) C法によシ得られる一般式(1)で示される化合物はセ
ファロスポリン化合物一般の精製法(クロマトグラフィ
ー、再結晶など)で精製することができる。
d法二 一般式(9)においてR15は水嵩、もしくは
容易に脱離し得るエステル保護基であって、セファロス
月ミリン類の4位のカルボキシ基を一時的に保塁するの
に用いる既知のカルボキシ保護基、例えはペンノル及び
置換ベンジル(例えば、p −メ)キシベンジル、p−
ニトロベンジルなど)、ジフェニルメチル、4−メトキ
シジフェニルメチル、4.4’−ノメトキシジフェニル
メチル、tert−ブチル、ハロダン置換アルキル保護
基(例えば、2−ヨードエチル、2,2.2− )リク
ロロエチル、2+2+2− ) ’) 7”ロモエチル
ナト)またはトリアルキルシリル基(例えば、トリメチ
ルシリル基)であシ、好ましくはノフェニルメチル基、
もしくはトリメチルシリル基を示し、R1、R12およ
び2は前述したものと同意義を示す。
容易に脱離し得るエステル保護基であって、セファロス
月ミリン類の4位のカルボキシ基を一時的に保塁するの
に用いる既知のカルボキシ保護基、例えはペンノル及び
置換ベンジル(例えば、p −メ)キシベンジル、p−
ニトロベンジルなど)、ジフェニルメチル、4−メトキ
シジフェニルメチル、4.4’−ノメトキシジフェニル
メチル、tert−ブチル、ハロダン置換アルキル保護
基(例えば、2−ヨードエチル、2,2.2− )リク
ロロエチル、2+2+2− ) ’) 7”ロモエチル
ナト)またはトリアルキルシリル基(例えば、トリメチ
ルシリル基)であシ、好ましくはノフェニルメチル基、
もしくはトリメチルシリル基を示し、R1、R12およ
び2は前述したものと同意義を示す。
式(9)を有する化合物又はそれらの塩(トリノ・・オ
誓酢酸塩など)を出発原料として使用する。
誓酢酸塩など)を出発原料として使用する。
式(9)のR12および、またはR15が前述と同意義
の保護基、2がハロダン原子まだはアシルオキシ基であ
る化合物の場合には、A法によりチアゾール誘導体と反
応させ、ついでRおよび、捷たはR15の保護基を常法
に従って除去して一般式(1)を有する化合物が得られ
る。
の保護基、2がハロダン原子まだはアシルオキシ基であ
る化合物の場合には、A法によりチアゾール誘導体と反
応させ、ついでRおよび、捷たはR15の保護基を常法
に従って除去して一般式(1)を有する化合物が得られ
る。
特に一般式(9) (R15id水素原子、Z IrJ
−7ン/l/オキシ、好ましくはアセトキシ、Rは水t
r−HA子を示す)を有する化合物の場合その分子中に
存在する反応性力ルゴキシ奔基とアミン基を保護するた
めにシリル化する。シリル化剤は、通常使用されるシリ
ル化剤(例えばモノもしくはビストリメチルシリルアセ
トアミド、あるいは、モノもしくはビス−トリメチルシ
リルトリフルオルアセトアミド、N−メチル−N−)リ
メチルシリルトリフルオルアセトアミドなどで好ましく
はモノもしくはビス−トリメチルシリルトリフルオルア
セトアミドあるいはN−メチル−N−)リメチルシリル
トリフルオルアセトアミドである)を用いて行う。シリ
ル化反応はノ・ロケ゛ン化炭化水素溶媒(例えば、塩化
メチレン、クロロホルム、クロロエタンなど)、アルい
は他の有様溶媒(例えば、アセトニ) IJル、プロピ
オニトリルなど)中で行なう。反応温度は一般に0〜1
00℃が常用され、特に好適には、20〜50℃の範囲
で行なわれる。生成したシリル誘導体は次いで、沃化ト
リメチルシリルと反応せしめて、対応する3−ヨードメ
チル誘導体とする。このシリル化された3−ヨードメチ
ル誘導体を含む反応混合物から溶媒を留去し、恭縮物を
ア七トニ) IJルに溶解し、少過剰のテトラヒドロフ
ランを加えて過剰の沃化トリメチルシリルを分解後チア
ゾール誘導体を加え、本発明化合物のシリル化合物を製
造する。反応温度は一般に0〜80℃が常用され、好適
には、20〜50℃の範囲で行なわれる。反応時間は、
1〜30時間で行う。反応後、混合物に水を加え保護基
を除去した後シリカダルカラムクロマトグラフィー(展
開剤 アセトニトリル、水の混合溶媒)で精製し本発明
化合物を製造する。
−7ン/l/オキシ、好ましくはアセトキシ、Rは水t
r−HA子を示す)を有する化合物の場合その分子中に
存在する反応性力ルゴキシ奔基とアミン基を保護するた
めにシリル化する。シリル化剤は、通常使用されるシリ
ル化剤(例えばモノもしくはビストリメチルシリルアセ
トアミド、あるいは、モノもしくはビス−トリメチルシ
リルトリフルオルアセトアミド、N−メチル−N−)リ
メチルシリルトリフルオルアセトアミドなどで好ましく
はモノもしくはビス−トリメチルシリルトリフルオルア
セトアミドあるいはN−メチル−N−)リメチルシリル
トリフルオルアセトアミドである)を用いて行う。シリ
ル化反応はノ・ロケ゛ン化炭化水素溶媒(例えば、塩化
メチレン、クロロホルム、クロロエタンなど)、アルい
は他の有様溶媒(例えば、アセトニ) IJル、プロピ
オニトリルなど)中で行なう。反応温度は一般に0〜1
00℃が常用され、特に好適には、20〜50℃の範囲
で行なわれる。生成したシリル誘導体は次いで、沃化ト
リメチルシリルと反応せしめて、対応する3−ヨードメ
チル誘導体とする。このシリル化された3−ヨードメチ
ル誘導体を含む反応混合物から溶媒を留去し、恭縮物を
ア七トニ) IJルに溶解し、少過剰のテトラヒドロフ
ランを加えて過剰の沃化トリメチルシリルを分解後チア
ゾール誘導体を加え、本発明化合物のシリル化合物を製
造する。反応温度は一般に0〜80℃が常用され、好適
には、20〜50℃の範囲で行なわれる。反応時間は、
1〜30時間で行う。反応後、混合物に水を加え保護基
を除去した後シリカダルカラムクロマトグラフィー(展
開剤 アセトニトリル、水の混合溶媒)で精製し本発明
化合物を製造する。
又必要に応じて、保護基を有するものはそれを除去し前
記精製法により′4¥lHし、目的とする本発明化合物
を得ることができる。
記精製法により′4¥lHし、目的とする本発明化合物
を得ることができる。
一般式(1)の化合物の生理学的に受容できる酸付加塩
としては、たとえば塩酸、臭化水嵩酸、硝酸、リン酸な
どの無機酸、メタンスルホン酸、p−)ルエンスルホン
酸などの有機酸との塩があげられる。
としては、たとえば塩酸、臭化水嵩酸、硝酸、リン酸な
どの無機酸、メタンスルホン酸、p−)ルエンスルホン
酸などの有機酸との塩があげられる。
本発明において得られる一般式(ilで示される化合物
および生理学的に受容できるその酸伺加塩はダラム陽性
、グラム陰性菌に広く良好な抗菌作用を示す。
および生理学的に受容できるその酸伺加塩はダラム陽性
、グラム陰性菌に広く良好な抗菌作用を示す。
従って、前記一般式(1)を有する化合物は細菌性疾患
を治療する場合に使用する医薬として有用である。この
目的のだめの投与形態としては一般に静脈内または筋肉
内注射等による非経口投与丑たは錠剤、散剤、カブセル
i+J 、シロラグ剤等による経口投与によって投与さ
れる。その使用量は症状、年令、体重、投与形態等によ
って異なるが、通當は成人に対して1日約250m9乃
至3000 m9であり11回または数回に分けて投与
することができる。
を治療する場合に使用する医薬として有用である。この
目的のだめの投与形態としては一般に静脈内または筋肉
内注射等による非経口投与丑たは錠剤、散剤、カブセル
i+J 、シロラグ剤等による経口投与によって投与さ
れる。その使用量は症状、年令、体重、投与形態等によ
って異なるが、通當は成人に対して1日約250m9乃
至3000 m9であり11回または数回に分けて投与
することができる。
以下に本発明によって得られる一般式(1)を有する化
合物の製造法を実施例によって説明する。
合物の製造法を実施例によって説明する。
〈実施例−1〉
7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−メトキシイミノアセタミド〕−3−(3−
チアゾリオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレ
ートの製法 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−メトキシイミノアセクミド]=3−アセト
キシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸1り、炭酸
水素ナトリウム185mg、チアゾール560mgおよ
びヨウ化ナトリウト3.21を水2づに溶解し一155
℃の水浴上で5時間加熱攪拌した。反応液をシリカケ°
ル502を用いアセトニトリル−水=(2:1)でクロ
マトグラフィー処理し目的物を含む分画をあっめて減圧
濃縮した。
Z) −2−メトキシイミノアセタミド〕−3−(3−
チアゾリオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレ
ートの製法 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−メトキシイミノアセクミド]=3−アセト
キシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸1り、炭酸
水素ナトリウム185mg、チアゾール560mgおよ
びヨウ化ナトリウト3.21を水2づに溶解し一155
℃の水浴上で5時間加熱攪拌した。反応液をシリカケ°
ル502を用いアセトニトリル−水=(2:1)でクロ
マトグラフィー処理し目的物を含む分画をあっめて減圧
濃縮した。
で洗い乾燥して表記化合物を白色粉末として89mg得
た。
た。
核磁気共Ill y、 <クトル(DIvISO−d6
.δppm)29〜3.8 2HCH,,2位 3.80 3Ha 0CH5 5,051Hd 6位 J = 4.5 H7゜5〜5
.9 2HCH23位 5.65 1Hdd 7位 J=4.5 、81(z9
.55 1Hd NH7位J = 8 Hz〈実施例−
2〉 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−メトキシイミノアセタミド〕−3−[−3
−(4−メチルチアゾリオ)〕〕メチルー3−セフェム
ー4−カルボキシレートノ製 法−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−メトキシイミノアセタミドツー3−アセト
キシメチル−3−セフェム−4−カルゴンg1t、炭酸
水素ナトリウム184M&。
.δppm)29〜3.8 2HCH,,2位 3.80 3Ha 0CH5 5,051Hd 6位 J = 4.5 H7゜5〜5
.9 2HCH23位 5.65 1Hdd 7位 J=4.5 、81(z9
.55 1Hd NH7位J = 8 Hz〈実施例−
2〉 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−メトキシイミノアセタミド〕−3−[−3
−(4−メチルチアゾリオ)〕〕メチルー3−セフェム
ー4−カルボキシレートノ製 法−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−メトキシイミノアセタミドツー3−アセト
キシメチル−3−セフェム−4−カルゴンg1t、炭酸
水素ナトリウム184M&。
4−メチルチアゾール650 m9およびヨウ化ナトリ
ウム3.21を水2ゴに溶解し、5時間55℃の水浴上
で加熱後シリカケゝルカラムクロマトグラフイー処理(
アセトニトリル−水=(3:1))した。これを水1
tug K溶解して濾過し、アセトニトリル50πeを
加えて沈澱させ、これをあつめてアセトニ) IJルで
洗い乾燥して表記化合物45.617Qを無色粉末とし
て得た。
ウム3.21を水2ゴに溶解し、5時間55℃の水浴上
で加熱後シリカケゝルカラムクロマトグラフイー処理(
アセトニトリル−水=(3:1))した。これを水1
tug K溶解して濾過し、アセトニトリル50πeを
加えて沈澱させ、これをあつめてアセトニ) IJルで
洗い乾燥して表記化合物45.617Qを無色粉末とし
て得た。
2.9〜3.8 2H2位CH2
3,833Hs 0CH3
5,021Hd 6位 J = 4.51(z5.62
1Hdd 7位 J=4.5 、9 Hz9.50
1Hd Nl2位 J = 9 )1z〈実施例−3〉 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−グロノクルギルオキシイミノアセタミド1
−3−(3−チアゾリオ)メチル−3−セフェム−4−
カルボキシレートの製法7−[2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−(Z) −2−fロi4ルギルオキ
シイミノアセタミド〕−3−アセトキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸 トリフルオン酢酸塩600m
g、炭酸水素ナトリウム168mp)チアゾール425
mgおよびヨウ化ナトリウム1.91を水2彪に溶解
し55℃の水浴上で8時間加熱撹拌後、反応液をシリヵ
ダノ;、!5orを用いて溶媒系アセトニトリル−水=
(3: 1 )でクロマトグラフィー処理し目的物を含
む分画をあっめて減圧0縮した。これを1−の水にとが
して濾過しア七トニ)IJルア5艷を加えて沈澱させた
。
1Hdd 7位 J=4.5 、9 Hz9.50
1Hd Nl2位 J = 9 )1z〈実施例−3〉 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−グロノクルギルオキシイミノアセタミド1
−3−(3−チアゾリオ)メチル−3−セフェム−4−
カルボキシレートの製法7−[2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−(Z) −2−fロi4ルギルオキ
シイミノアセタミド〕−3−アセトキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸 トリフルオン酢酸塩600m
g、炭酸水素ナトリウム168mp)チアゾール425
mgおよびヨウ化ナトリウム1.91を水2彪に溶解
し55℃の水浴上で8時間加熱撹拌後、反応液をシリヵ
ダノ;、!5orを用いて溶媒系アセトニトリル−水=
(3: 1 )でクロマトグラフィー処理し目的物を含
む分画をあっめて減圧0縮した。これを1−の水にとが
して濾過しア七トニ)IJルア5艷を加えて沈澱させた
。
これをあつめてアセトニトリルで洗浄し乾燥して表記化
合物を白色粉末として80 mg得た。
合物を白色粉末として80 mg得た。
核Fd気共鳴スベクトル(DMso−d6δPI)m
)2.9〜3.8 2HCH22位 3.2〜3.4 1 Fl m CEE−CH4,4〜
4.8 2Hm CH2C−1:CH5,011Hd
6位 J = 4 Hz5〜5.8 2H3位ClI2 5.60 1Hdd −7位 J=4Hz 、 8.5
Hz9.51 1Hd 7位NHJ = 8.5 Hz
lo、3〜10.7 1Hs チアゾール環上の2位の
H〈実施例−4〉 7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−(2−フルオロエトキシ)イミノアセタミ
ド)−3−(3−チアゾリオ)メチル−3−セフェム−
4−カルボキシレートの製法 7−[2−(2−)ジチルアミノチアゾール−4−イル
) −(Z) −2−(2−フルオロエトキシ)イミノ
アセタミドヨー3−クロルメチル−3−セフェム−4−
カルボン酸 トリフルオ長 q酢酸塩700■をN、N−ジメチルアセタミド21艷
に溶解しチアゾール0.5−を加え室温で30分攪拌し
た。反応液に多量のイソプロピルエーテルを加え、生じ
た沈澱を炉取しイソプロピルエーテルで洗い乾燥した。
)2.9〜3.8 2HCH22位 3.2〜3.4 1 Fl m CEE−CH4,4〜
4.8 2Hm CH2C−1:CH5,011Hd
6位 J = 4 Hz5〜5.8 2H3位ClI2 5.60 1Hdd −7位 J=4Hz 、 8.5
Hz9.51 1Hd 7位NHJ = 8.5 Hz
lo、3〜10.7 1Hs チアゾール環上の2位の
H〈実施例−4〉 7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−(2−フルオロエトキシ)イミノアセタミ
ド)−3−(3−チアゾリオ)メチル−3−セフェム−
4−カルボキシレートの製法 7−[2−(2−)ジチルアミノチアゾール−4−イル
) −(Z) −2−(2−フルオロエトキシ)イミノ
アセタミドヨー3−クロルメチル−3−セフェム−4−
カルボン酸 トリフルオ長 q酢酸塩700■をN、N−ジメチルアセタミド21艷
に溶解しチアゾール0.5−を加え室温で30分攪拌し
た。反応液に多量のイソプロピルエーテルを加え、生じ
た沈澱を炉取しイソプロピルエーテルで洗い乾燥した。
これに水0.5−および蟻酸2 mlを加え40℃で2
時間攪拌した。
時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮乾燥し、シリカダル501を用いアセ
トニトリル−水=(3:1)でクロマトグラフィー処理
した。
トニトリル−水=(3:1)でクロマトグラフィー処理
した。
目的物をあつめて減圧濃縮後これを水1rnI!、にと
かしアセトニトリル100−を加えて沈澱させ、これを
あつめてアセトニトリルで洗浄し表記化合物3’2.6
mgを白色粉末として得た。
かしアセトニトリル100−を加えて沈澱させ、これを
あつめてアセトニトリルで洗浄し表記化合物3’2.6
mgを白色粉末として得た。
核磁気共鳴ス被りトル(D!JSO−d、、 8 pp
m )2.9〜3.8 2H2位 CH2 3−8〜5−0 4 )i ’m −CH2CH2F5
.0 1Hd 6位J = 4.5 Hz5.61 1
Hdd 7位J=4.5 Hz 、 8.5Hz?、1
9 2 Hbroad s ”’YJ9.44 1Hd
7位NHJ’= 8.5 Hzlo、3〜10.6
1Hm a位チアゾールi上のH〈実施例−5〉 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−メトキシイミノアセタミド〕−3−(3−
(4,5,6,7−テトシヒドロペンゾチアゾリオ)〕
〕メチルー3−セフェムー4−カルボキシレーの製法 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−メトキシイミノアセタミド]−3−りoル
メチル−3−セフェム−4−カルボン酸 トリフルオ音
酢酸m’lrをN、N−ツメチルアセタミド1o−に溶
解し4,5.6.7−テトシヒドロベンゾチアゾール
795 mgを加え室温で30分攪拌した。反応液にノ
インプロピルエーテル200−を加えてこすシ固化して
炉取した。
m )2.9〜3.8 2H2位 CH2 3−8〜5−0 4 )i ’m −CH2CH2F5
.0 1Hd 6位J = 4.5 Hz5.61 1
Hdd 7位J=4.5 Hz 、 8.5Hz?、1
9 2 Hbroad s ”’YJ9.44 1Hd
7位NHJ’= 8.5 Hzlo、3〜10.6
1Hm a位チアゾールi上のH〈実施例−5〉 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−メトキシイミノアセタミド〕−3−(3−
(4,5,6,7−テトシヒドロペンゾチアゾリオ)〕
〕メチルー3−セフェムー4−カルボキシレーの製法 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−メトキシイミノアセタミド]−3−りoル
メチル−3−セフェム−4−カルボン酸 トリフルオ音
酢酸m’lrをN、N−ツメチルアセタミド1o−に溶
解し4,5.6.7−テトシヒドロベンゾチアゾール
795 mgを加え室温で30分攪拌した。反応液にノ
インプロピルエーテル200−を加えてこすシ固化して
炉取した。
これを50fのシリカゲルを用いアセトニトリル−水=
(4:1)でクロマトグラフィー処理し目的物を濃縮後
、水1ゴにとかして濾過しアセトニトリル100 mA
を加えて沈澱させた。
(4:1)でクロマトグラフィー処理し目的物を濃縮後
、水1ゴにとかして濾過しアセトニトリル100 mA
を加えて沈澱させた。
これを炉取しアセトニトリルで洗い乾燥して表記化合物
を47■無色固体として得た。
を47■無色固体として得た。
核磁気共鳴スペクトル(DΔ1SO−d bδppm
)3〜3.8 2HCH22位 3−80 3 T(s OCHs 5.6 1Had 7位J=4.5 、9 Hz9.4
4 1Hd 、NH7位J = 9 H2つ 〈実施例−6〉 ?−C2−C2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−メトキシイミノアセタミド〕−3−(3−
(4,5−ジメチルチアゾリオ)〕〕メチルー3−セフ
ェムー4−カルボキシレーの製法 7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−(Z
) −2−メトキシイミノアセタミド〕−3−アセトキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸11、炭酸水
素ナトリウム185 m9.4.5−ジメチルチアゾー
ル1.24り、ヨウ化ナトリウム3.22を水2−に溶
解し55℃の湯浴上で6時間30分加温した。反応液を
5oりのシリカゲルカラム上、溶媒系アセトニトリル−
水=(3: 1 )でクロマトグラフィー処理し、目的
物を含む溶出液を減圧濃縮した。これ上水1艷に溶解し
、アセトニトリル100−を加えて沈澱させ炉取した。
)3〜3.8 2HCH22位 3−80 3 T(s OCHs 5.6 1Had 7位J=4.5 、9 Hz9.4
4 1Hd 、NH7位J = 9 H2つ 〈実施例−6〉 ?−C2−C2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−メトキシイミノアセタミド〕−3−(3−
(4,5−ジメチルチアゾリオ)〕〕メチルー3−セフ
ェムー4−カルボキシレーの製法 7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−(Z
) −2−メトキシイミノアセタミド〕−3−アセトキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸11、炭酸水
素ナトリウム185 m9.4.5−ジメチルチアゾー
ル1.24り、ヨウ化ナトリウム3.22を水2−に溶
解し55℃の湯浴上で6時間30分加温した。反応液を
5oりのシリカゲルカラム上、溶媒系アセトニトリル−
水=(3: 1 )でクロマトグラフィー処理し、目的
物を含む溶出液を減圧濃縮した。これ上水1艷に溶解し
、アセトニトリル100−を加えて沈澱させ炉取した。
アセトニトリルで洗浄後乾燥して表記化合物76m9を
白色粉末として得た。
白色粉末として得た。
核磁気共鳴スペクトル(DMSOdbδppm)2−4
9 6 Hs CH−、X 2 29〜3.9 2B 2位CH2 3,813H80CHs 5.02 1Hd 6位J−4.5Hz5.63 11
−I dd 7位 J=4.5 、8.5 Hz7.2
0 2 Hbroad s 九炸’J。
9 6 Hs CH−、X 2 29〜3.9 2B 2位CH2 3,813H80CHs 5.02 1Hd 6位J−4.5Hz5.63 11
−I dd 7位 J=4.5 、8.5 Hz7.2
0 2 Hbroad s 九炸’J。
9.56 1Hd 7位NHJ = 8.5 Hz〈実
施例−7〉 7−C2−C2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−メトキシイミノアセタミド〕−3−[3−
+4−メチル−5−(2−ヒドロキシエチル)チアゾリ
オ)〕〕メチルー3−セフェムー4−カルボキシレート
ノ製 法7(2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−メトキシイミノアセタミド〕−3−アセト
キシメチル−3−セフェム−4−カル’7a1y、炭酸
水素すトリウム185 mLi、4−メチル−5−(2
−ヒドロキシエチル)チアゾール1.57fおよびヨウ
化ナトリウム3.22を水2−に溶解し55℃の水浴上
で5時間加温攪拌した。
施例−7〉 7−C2−C2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−メトキシイミノアセタミド〕−3−[3−
+4−メチル−5−(2−ヒドロキシエチル)チアゾリ
オ)〕〕メチルー3−セフェムー4−カルボキシレート
ノ製 法7(2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−メトキシイミノアセタミド〕−3−アセト
キシメチル−3−セフェム−4−カル’7a1y、炭酸
水素すトリウム185 mLi、4−メチル−5−(2
−ヒドロキシエチル)チアゾール1.57fおよびヨウ
化ナトリウム3.22を水2−に溶解し55℃の水浴上
で5時間加温攪拌した。
これを507のシリカゲルカラム上、溶媒系アセトニト
リル−水=(3: 1 )でクロマトグラフィー処理し
、目的物を含む溶出分画をあっめて減圧濃縮した。これ
を少量の水にとがしアセトン100ydを加えて沈澱さ
せ、これを炉取後アセトンで洗い乾燥して表記化合物を
白色粉末として237rn9得た。
リル−水=(3: 1 )でクロマトグラフィー処理し
、目的物を含む溶出分画をあっめて減圧濃縮した。これ
を少量の水にとがしアセトン100ydを加えて沈澱さ
せ、これを炉取後アセトンで洗い乾燥して表記化合物を
白色粉末として237rn9得た。
核磁気共鳴スペクトル(DMsO−d6δppm )2
.45 3 H,s ’CH3 2,7〜4.0 6Hm CH2CH20Hと2位CH
23−803Ha 0CH3 5,001)1d 6位 J=4.5Hz5.59 1
Hdd 7位 J=4.5 、8.5Hz9.42 1
Hd NH7位 J=8.5Hz」し 〈実施例−8〉 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−メトキシイミノアセタミド〕−3−[3−
(5,6−シヒドロー4H−シクロペンタ〔d〕チアゾ
リオ〕メチル−3−セフェム−4−カルボキシレートの
製法 7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−メトキージイミノアセタミド〕−3−40
ロメチル−3−セフェム−4−力/lzボン酸1vをN
、N−ジメチルアセタミド1〇艷に溶解し、5,6−シ
ヒドロー4H−シクロ4ンタCd)−チアゾール689
■を加え室温で30分攪拌した。
.45 3 H,s ’CH3 2,7〜4.0 6Hm CH2CH20Hと2位CH
23−803Ha 0CH3 5,001)1d 6位 J=4.5Hz5.59 1
Hdd 7位 J=4.5 、8.5Hz9.42 1
Hd NH7位 J=8.5Hz」し 〈実施例−8〉 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−メトキシイミノアセタミド〕−3−[3−
(5,6−シヒドロー4H−シクロペンタ〔d〕チアゾ
リオ〕メチル−3−セフェム−4−カルボキシレートの
製法 7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−メトキージイミノアセタミド〕−3−40
ロメチル−3−セフェム−4−力/lzボン酸1vをN
、N−ジメチルアセタミド1〇艷に溶解し、5,6−シ
ヒドロー4H−シクロ4ンタCd)−チアゾール689
■を加え室温で30分攪拌した。
反応液にジイソプロピルエーテル1ooi’2加えて沈
澱させ上澄を除去後シリカゲル50Fを用いてアセトニ
トリル−水=(4:1)でクロマトグラフィー処理した
。目的物を含む溶出液を濃縮後、水11nlにとかしア
セトン100 mAを加えて沈澱させ、これを集めてア
セトンで洗い乾燥して表記化合物42m9を白色粉末と
して得た。
澱させ上澄を除去後シリカゲル50Fを用いてアセトニ
トリル−水=(4:1)でクロマトグラフィー処理した
。目的物を含む溶出液を濃縮後、水11nlにとかしア
セトン100 mAを加えて沈澱させ、これを集めてア
セトンで洗い乾燥して表記化合物42m9を白色粉末と
して得た。
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d 6δppm )
3=8 3Hs 0CH−。
3=8 3Hs 0CH−。
5.60 1Hdd 7位 J=4.5,8.5Hz〈
実施例−9〉 7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−エトキシイミノアセタミド〕−3−(3−
チアゾリオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレ
ートの製法 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−エト片ジイミノアセタミド〕−3−アセト
キシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸 トリフル
オロ酢酸塩5847η、炭酸水素ナトリウム168〜、
チアゾール255■およびヨウ化ナトリウム1.51を
水12−に溶解し実施例1と同様に処理して表記化合物
56mgを白色粉末として州た。
実施例−9〉 7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−エトキシイミノアセタミド〕−3−(3−
チアゾリオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレ
ートの製法 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−エト片ジイミノアセタミド〕−3−アセト
キシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸 トリフル
オロ酢酸塩5847η、炭酸水素ナトリウム168〜、
チアゾール255■およびヨウ化ナトリウム1.51を
水12−に溶解し実施例1と同様に処理して表記化合物
56mgを白色粉末として州た。
核磁気共鳴スペクトル(D20.δpHm )1.30
3 Ht CJ J =6 Hz4、26 2 Hq
C112J =6 Hz5.25 1Hd 6位J=
4.5Hz6.87 1Hd 7位 J = 4.5
Hz〈実施例−10〉 7−[,2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −
(Z) −2−エトキシイミノアセタミド〕−3−(4
,5,6,7−チトラヒドロベンゾチアゾリオ)メチル
−3−セフェム−4−カル7JCキシレートの製法 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−エトキシイミノアセタミド]−3−アセト
キシメチル−3−セフェム−4−カルボy酸 トリフル
オル酢酸塩5381ng、炭酸水素ナトリウム168〜
.4,5,6.7−チトラヒドロペンゾチアゾール41
7 mgおよび沃化ナトリウム1.51を水1.2 m
l K溶解し55℃で5時間攪拌した後シリカゲル30
1を用い溶媒系アセトニトリル−水=(3:1)でクロ
マトグラフィー処理して精製した。目的物を含む溶出液
をあつめて減圧製剤した後、再び1mlの水に浴解しア
セトニ′トリル100−を加えて沈澱させ、これをあつ
めて洗浄後乾燥して表記化合物42、1 m9を白色粉
末として得た。
3 Ht CJ J =6 Hz4、26 2 Hq
C112J =6 Hz5.25 1Hd 6位J=
4.5Hz6.87 1Hd 7位 J = 4.5
Hz〈実施例−10〉 7−[,2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −
(Z) −2−エトキシイミノアセタミド〕−3−(4
,5,6,7−チトラヒドロベンゾチアゾリオ)メチル
−3−セフェム−4−カル7JCキシレートの製法 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−エトキシイミノアセタミド]−3−アセト
キシメチル−3−セフェム−4−カルボy酸 トリフル
オル酢酸塩5381ng、炭酸水素ナトリウム168〜
.4,5,6.7−チトラヒドロペンゾチアゾール41
7 mgおよび沃化ナトリウム1.51を水1.2 m
l K溶解し55℃で5時間攪拌した後シリカゲル30
1を用い溶媒系アセトニトリル−水=(3:1)でクロ
マトグラフィー処理して精製した。目的物を含む溶出液
をあつめて減圧製剤した後、再び1mlの水に浴解しア
セトニ′トリル100−を加えて沈澱させ、これをあつ
めて洗浄後乾燥して表記化合物42、1 m9を白色粉
末として得た。
核磁気共鳴スペクトル(D20 、δppm)1.26
3I4 t 、 J=6.5HzO−CH2CI(5
4−192Hq −J =6.5 Hz OC1■2(
−I55.78 1Hdl J=4.5Hz 7位6.
82 1Hs H”’¥ 9.65 1Hs 旦′rrU N ■ 第1頁の続き ■発明者岩1)正之 0発 明 者 三 澤 洋 東京部品用区広町1丁目2番郭号 三共株式会社生物研
究所内 東京部品用区広町1丁目2番58号 三共株式会社生物
研究所内 手続補正書(自発) 1.事件の表示 昭和58年特許願第176660号 2、発明の名称 チアゾリオメチル置換基を有するセファロスポリン誘導
体 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 〒103東京都中央区日本橋本町3丁目1番地の
6名称 (185)三共株式会社 代表者 取締役社長 河利喜典 4、代理人 居所 〒140東京部品川区広町J−下目2番58号三
共株式会社内 6、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の擺7、補
正の内容 別紙の通り 6≧\ 1 明細書第52頁第7行と第8行の間に以下の語句を
追加する。
3I4 t 、 J=6.5HzO−CH2CI(5
4−192Hq −J =6.5 Hz OC1■2(
−I55.78 1Hdl J=4.5Hz 7位6.
82 1Hs H”’¥ 9.65 1Hs 旦′rrU N ■ 第1頁の続き ■発明者岩1)正之 0発 明 者 三 澤 洋 東京部品用区広町1丁目2番郭号 三共株式会社生物研
究所内 東京部品用区広町1丁目2番58号 三共株式会社生物
研究所内 手続補正書(自発) 1.事件の表示 昭和58年特許願第176660号 2、発明の名称 チアゾリオメチル置換基を有するセファロスポリン誘導
体 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 〒103東京都中央区日本橋本町3丁目1番地の
6名称 (185)三共株式会社 代表者 取締役社長 河利喜典 4、代理人 居所 〒140東京部品川区広町J−下目2番58号三
共株式会社内 6、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の擺7、補
正の内容 別紙の通り 6≧\ 1 明細書第52頁第7行と第8行の間に以下の語句を
追加する。
「実施例1と同様の方法により下記の化合物が得られた
。
。
実施例 11
NMRy、ベクトル(CF3COOH)δppm :5
.34 (IH,d、6位、 J=5 Hz )6.0
0 (IH,dd、7位、J”” 5 Hz 19 H
z )8.40 (LH,d、NH7位、J=9Hz)
実施例 12 NMRスペクトル(D20)δppm:3.09 (I
H,d 、 ”’、I” 、 J=18Hz )3.1
4 (IH、t 、 −CH−F 、 J−6Hz )
3.21 (I H、’t 、 −CB−F 、 J=
6Hz )3.37 (II(、d、で、J=18Hz
)3.80 (3■l 、s 、0−CH3)5.04
CIH、d、 夫cH−N、 J=15Hz )す 5.16 (I Hr d + ””□(:HW r
J−15Hz )旦 6.82 (IH,s 、 ’%”’i” )実施例1
3 JMRスペクトル(D2o)δppm 二4.4〜5.
0 (I H、m 、−3)5.33 (LH,d、6
位、J=4.5Hz)5.89 (1,H,d、7位、
J = 4−5 )1z )実施例 14 NfVIRスペクトル(D20)δppm :5.90
(IH,d、7位、 J = 4..5 Hz )N
MRスペクトル(D20)δppm :399 (31
J、s、0CH5) 5.27 (IH,d、(i位、 J=5Hz )5.
89 (]、H,d、7位、 J=5 Hz )実施例
16 NMIR、’、ベクトル(D20)δppm :4、6
〜5.3 (2H1m 、−CH2F )5.84 (
LH,d、7位、J=5Hz)実施例17 NMRスペクトル(DMSO−d6)δppm :3.
82 (3工(、s、=N−OCH5)5.00 (I
H、d 、 J−5Hz 、 6位II )5.60
、(IH,dd 、 J =5Hz 、 J =8Ti
z 、 7位TI)9.46 (LH、d 、 J=8
Hz 、 7位NH)10.31 (IH,!+、 f
γ8)1 実施例 18 NMRスペクトル(D20)δppm :4.00 (
3Hls 1OCHs )5.23 (LH,d、6位
、J=5Hz)5.84 (IH,d、7位、J=5H
z)実施例19 NMRスペクトル(DMSO−d6)δppm 二6.
7〜7.1(182m、イぐ) 7.24 (2H、s 、1(2Nm直)9.64 (
IH,d、J=9Hz、7位NU )10.43 (I
H山rπy) 実施例20 3.35 (LH,m、=CH) 4.64 (2H1m 、−0−CI(2−C−)旦 5.25 (2H,・2人CI(、−凱1 施例21 yu’tスペクトル(DMSO−d 6 )δppm
:3.26〜3.50 (I H、m 、 C=CT1
)4.52〜4.82 (2HIm 、CH2CミC
)5.08 (IH,d、6位J=5.0Hz)5.6
7 (LH,d、d、7位 J =5.0 、8.5H
z )7.30 (2H、br、s r NH2)9.
65 (LH,d 、C0NHJ=8.5Hz )実施
例 22 NMRスペクトル(DMSO−d )δppm :3.
81 (3H2S、=N−0−C工]3)67o (I
H,s、 l5F) 実施例 23 NIviRスペクトル(DMSO−d 6)δppm
:2、49 (6Hla 1CH3’x 2 )2.9
〜3.9(2H,2位) 3.4〜3.52 (I H、rn 、 −C=CH)
4、55〜4.9 (2H1m 、−CH2C==C)
5.02 (IH,d、6位、J=4.5Hz )■ 5.29 (2H、broad s 、 −CH2N−
E−)5.61 (IH,dd、7位、J=4.5 、
8.5 I]z )9.55 (IH,d、7位NH、
J =8.5 Hz )実施例24 3.45 (LH,m、−C=CH) 4.7 (2H1m 、cu2cmc )5、(11(
IH,d、6位、 J=4.4Hz )■ 5.30 (2I(* broad s * CH2N
< );、62 (IH,dd、7位、 J=4.4
、8.51−1z )′1 1.43 (IH,d、7位NH、J=7.5 Hz
)す 1例 25 (スペクトル(DMSO−d6)δppm :471
(2H1m 、CHzC三C)■ 5.31 (2H、broad s 、 −CH2N”
E 、)5.61 (LH,dd、7位、 J=4.5
、8.5 Hz )■ 実施例26 NMRスペクトル(DMSOd 6 )δppm :4
7(2■(ImI−C−CH2−) 5.1 (LH,d、6位、 J=4.5 Hz )■ 5、1〜5.5 (4H1m 、−CH2C=cと−C
H2N5)5.66 (IH,dd、7位、 J=4.
5 、8.5Hz )5、75〜6.2 (I II
1m 、−0−CH2−C−)9.66 (IH,d、
7位NH、J=8.5 Hy、 )(+) 実施例 27 7−[(2−アミノチアゾール−4−イル)−(Z)
−,2−メトキシイミノアセタミド〕−3−(3−(4
,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾリオ)〕〕メ
チルー3−セフェムー4−カルI?ギシレート N、N−ツメチルホルムアミド84. l +I+7お
よびオキシ塩化燐176 mgを冷却下に混合し40℃
として1時間加熱攪拌した。これに脱水した酢酸エチル
5 meおよび2−(ホルミルアミノチアゾール−4−
イル)−(Z) −2−メトキシイミノ酢酸252ml
1/を室温で加えて攪拌した。
.34 (IH,d、6位、 J=5 Hz )6.0
0 (IH,dd、7位、J”” 5 Hz 19 H
z )8.40 (LH,d、NH7位、J=9Hz)
実施例 12 NMRスペクトル(D20)δppm:3.09 (I
H,d 、 ”’、I” 、 J=18Hz )3.1
4 (IH、t 、 −CH−F 、 J−6Hz )
3.21 (I H、’t 、 −CB−F 、 J=
6Hz )3.37 (II(、d、で、J=18Hz
)3.80 (3■l 、s 、0−CH3)5.04
CIH、d、 夫cH−N、 J=15Hz )す 5.16 (I Hr d + ””□(:HW r
J−15Hz )旦 6.82 (IH,s 、 ’%”’i” )実施例1
3 JMRスペクトル(D2o)δppm 二4.4〜5.
0 (I H、m 、−3)5.33 (LH,d、6
位、J=4.5Hz)5.89 (1,H,d、7位、
J = 4−5 )1z )実施例 14 NfVIRスペクトル(D20)δppm :5.90
(IH,d、7位、 J = 4..5 Hz )N
MRスペクトル(D20)δppm :399 (31
J、s、0CH5) 5.27 (IH,d、(i位、 J=5Hz )5.
89 (]、H,d、7位、 J=5 Hz )実施例
16 NMIR、’、ベクトル(D20)δppm :4、6
〜5.3 (2H1m 、−CH2F )5.84 (
LH,d、7位、J=5Hz)実施例17 NMRスペクトル(DMSO−d6)δppm :3.
82 (3工(、s、=N−OCH5)5.00 (I
H、d 、 J−5Hz 、 6位II )5.60
、(IH,dd 、 J =5Hz 、 J =8Ti
z 、 7位TI)9.46 (LH、d 、 J=8
Hz 、 7位NH)10.31 (IH,!+、 f
γ8)1 実施例 18 NMRスペクトル(D20)δppm :4.00 (
3Hls 1OCHs )5.23 (LH,d、6位
、J=5Hz)5.84 (IH,d、7位、J=5H
z)実施例19 NMRスペクトル(DMSO−d6)δppm 二6.
7〜7.1(182m、イぐ) 7.24 (2H、s 、1(2Nm直)9.64 (
IH,d、J=9Hz、7位NU )10.43 (I
H山rπy) 実施例20 3.35 (LH,m、=CH) 4.64 (2H1m 、−0−CI(2−C−)旦 5.25 (2H,・2人CI(、−凱1 施例21 yu’tスペクトル(DMSO−d 6 )δppm
:3.26〜3.50 (I H、m 、 C=CT1
)4.52〜4.82 (2HIm 、CH2CミC
)5.08 (IH,d、6位J=5.0Hz)5.6
7 (LH,d、d、7位 J =5.0 、8.5H
z )7.30 (2H、br、s r NH2)9.
65 (LH,d 、C0NHJ=8.5Hz )実施
例 22 NMRスペクトル(DMSO−d )δppm :3.
81 (3H2S、=N−0−C工]3)67o (I
H,s、 l5F) 実施例 23 NIviRスペクトル(DMSO−d 6)δppm
:2、49 (6Hla 1CH3’x 2 )2.9
〜3.9(2H,2位) 3.4〜3.52 (I H、rn 、 −C=CH)
4、55〜4.9 (2H1m 、−CH2C==C)
5.02 (IH,d、6位、J=4.5Hz )■ 5.29 (2H、broad s 、 −CH2N−
E−)5.61 (IH,dd、7位、J=4.5 、
8.5 I]z )9.55 (IH,d、7位NH、
J =8.5 Hz )実施例24 3.45 (LH,m、−C=CH) 4.7 (2H1m 、cu2cmc )5、(11(
IH,d、6位、 J=4.4Hz )■ 5.30 (2I(* broad s * CH2N
< );、62 (IH,dd、7位、 J=4.4
、8.51−1z )′1 1.43 (IH,d、7位NH、J=7.5 Hz
)す 1例 25 (スペクトル(DMSO−d6)δppm :471
(2H1m 、CHzC三C)■ 5.31 (2H、broad s 、 −CH2N”
E 、)5.61 (LH,dd、7位、 J=4.5
、8.5 Hz )■ 実施例26 NMRスペクトル(DMSOd 6 )δppm :4
7(2■(ImI−C−CH2−) 5.1 (LH,d、6位、 J=4.5 Hz )■ 5、1〜5.5 (4H1m 、−CH2C=cと−C
H2N5)5.66 (IH,dd、7位、 J=4.
5 、8.5Hz )5、75〜6.2 (I II
1m 、−0−CH2−C−)9.66 (IH,d、
7位NH、J=8.5 Hy、 )(+) 実施例 27 7−[(2−アミノチアゾール−4−イル)−(Z)
−,2−メトキシイミノアセタミド〕−3−(3−(4
,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾリオ)〕〕メ
チルー3−セフェムー4−カルI?ギシレート N、N−ツメチルホルムアミド84. l +I+7お
よびオキシ塩化燐176 mgを冷却下に混合し40℃
として1時間加熱攪拌した。これに脱水した酢酸エチル
5 meおよび2−(ホルミルアミノチアゾール−4−
イル)−(Z) −2−メトキシイミノ酢酸252ml
1/を室温で加えて攪拌した。
一方、7−アミノ−3−[3−(4,5,6,7−テト
ラヒドロベンゾチアゾリオ)〕〕メチルー3−セフェム
ー4−カルボキシレート2塩酸塩424 nQおよび炭
酸水素ナトリウム277W)をア七トンー水2二1の混
合液15ゴに溶解して水冷下に攪拌し、前述の反応′#
を加えて15分攪拌した。これを307のシリカケ中ル
カラム上、アセトニトリル:水=3=1を用いて展開し
、目的物を含む分画を集めて減圧濃縮した。これをメタ
ノール25m1に局ミン蜀し濃塩酸0.2mlをカロえ
50′Cで30分攪拌した。これを減圧濃縮し、シリカ
ゲル207を用い、アセトニトリル:水=3:lでクロ
マトグラフィー処理して表記化合9勿 2501mgを
化た。
ラヒドロベンゾチアゾリオ)〕〕メチルー3−セフェム
ー4−カルボキシレート2塩酸塩424 nQおよび炭
酸水素ナトリウム277W)をア七トンー水2二1の混
合液15ゴに溶解して水冷下に攪拌し、前述の反応′#
を加えて15分攪拌した。これを307のシリカケ中ル
カラム上、アセトニトリル:水=3=1を用いて展開し
、目的物を含む分画を集めて減圧濃縮した。これをメタ
ノール25m1に局ミン蜀し濃塩酸0.2mlをカロえ
50′Cで30分攪拌した。これを減圧濃縮し、シリカ
ゲル207を用い、アセトニトリル:水=3:lでクロ
マトグラフィー処理して表記化合9勿 2501mgを
化た。
N1VIRスペクトルは実施例5で得られた目的化合物
のそれと一致した。
のそれと一致した。
実施例28
7−((2−アミノチアゾール−4−イル)−(Z)
−2−グロパルギルオキシイミノアセタミド) −3−
(3−(4,5,6,7−テトラヒドロ4−カル7にキ
シレートの製法 N、N−ツメチルホルムアミド84.11%およびオキ
シ塩化燐176ffl17を冷却下に混合し40℃とし
て1時間加熱攪拌した。これに脱水した酢酸エチル5−
および、2−(ホルミルアミノチアゾール−4−イル)
−CZ)−2−プロパルギルオキシイミノ酢酸276
UQを室温で〃]】えて’17拌した。
−2−グロパルギルオキシイミノアセタミド) −3−
(3−(4,5,6,7−テトラヒドロ4−カル7にキ
シレートの製法 N、N−ツメチルホルムアミド84.11%およびオキ
シ塩化燐176ffl17を冷却下に混合し40℃とし
て1時間加熱攪拌した。これに脱水した酢酸エチル5−
および、2−(ホルミルアミノチアゾール−4−イル)
−CZ)−2−プロパルギルオキシイミノ酢酸276
UQを室温で〃]】えて’17拌した。
一方、7−アミノ−3−C3−(4,5,(5,7−テ
トラヒドロベンゾチアゾリオ)〕〕メチルー3−セフェ
ムー4−カルポキシレー 2 塩酸jA4241119
および炭酸水素ナトリウム277 mgをアセトン−水
2:1の混合’7B’−15+nlに溶解して水冷下に
攪拌し、前述の反応液を加えて15分攪拌した。これを
301のシリカゲルカラム」二、ア七トニ) IJル;
水=3: 1を用いて展開し、目的物を含む分画を集め
て減LE fr2 ;fM した。これをメタノール2
5−に懸Y蜀し濃塩踪0.2 meを加+ Rfl Y
”、 ”7’ 30 ’7) P’ lI’J l −
’fv 、これを減圧i々縮し、シリカケ9ル207を
用い、アセトニトリル:水=3=1でクロマトグラフィ
ー処理して表記化合物 230 m9を伯だ。
トラヒドロベンゾチアゾリオ)〕〕メチルー3−セフェ
ムー4−カルポキシレー 2 塩酸jA4241119
および炭酸水素ナトリウム277 mgをアセトン−水
2:1の混合’7B’−15+nlに溶解して水冷下に
攪拌し、前述の反応液を加えて15分攪拌した。これを
301のシリカゲルカラム」二、ア七トニ) IJル;
水=3: 1を用いて展開し、目的物を含む分画を集め
て減LE fr2 ;fM した。これをメタノール2
5−に懸Y蜀し濃塩踪0.2 meを加+ Rfl Y
”、 ”7’ 30 ’7) P’ lI’J l −
’fv 、これを減圧i々縮し、シリカケ9ル207を
用い、アセトニトリル:水=3=1でクロマトグラフィ
ー処理して表記化合物 230 m9を伯だ。
NR’lRスペクトルは実施例21で得られた目的化合
物のそれと一致した。
物のそれと一致した。
参考例−1
7−アミノ−3−C3−(4,5,6,7、−テトラヒ
ドロベンゾチアゾリオ)〕〕メチルー3−セフェムー4
−カル刀?キシレートz塩ez7−フニノキシアセタミ
ドセフアロスポラン酸ナトリウム塩4.32を水8 r
nlに溶解し4,5,6゜7−チトラヒドロペンゾチア
ゾール4.22およびヨウ化ナトリウム15グを加え5
5℃で8時間攪拌した。これをシリカゲル5002を用
いアセトニトリル:水=3=1でクロマトグラフィー処
理して7−フエツキシア七タミド−3−(3−(4,5
,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾリオ)〕〕メチル
ー3−セフェムー4−カルボキシレート323fを得た
。
ドロベンゾチアゾリオ)〕〕メチルー3−セフェムー4
−カル刀?キシレートz塩ez7−フニノキシアセタミ
ドセフアロスポラン酸ナトリウム塩4.32を水8 r
nlに溶解し4,5,6゜7−チトラヒドロペンゾチア
ゾール4.22およびヨウ化ナトリウム15グを加え5
5℃で8時間攪拌した。これをシリカゲル5002を用
いアセトニトリル:水=3=1でクロマトグラフィー処
理して7−フエツキシア七タミド−3−(3−(4,5
,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾリオ)〕〕メチル
ー3−セフェムー4−カルボキシレート323fを得た
。
)JPtiRスペクト/I/ CDMSO−d 6 )
δppm :3〜3.8 (2I(,2位CH2) 4.64 (2H、s 、−0CH2CO−)5.04
(IH,d、6位CH、J=5 Hz )5.62
(ll−1,aa 、 7位CH,J=5および9Hz
)6.8”−7,5(5H、m 、 Phenyl )
9.31 (IH,d 、NH、J=9Hz )つ 7−フニノキシアセタミドー3− [3−(4゜5.6
.7−テトラヒドロベンゾチアゾリオ)〕〕メチルー3
−セフェムー4−カルボキシレート231を脱水した塩
化メチレン20m1K溶屑しx温でノエチルアニリン2
.41m1およびクロルトリメチルシラン1.2 rn
lを加え1時間攪拌しlと。
δppm :3〜3.8 (2I(,2位CH2) 4.64 (2H、s 、−0CH2CO−)5.04
(IH,d、6位CH、J=5 Hz )5.62
(ll−1,aa 、 7位CH,J=5および9Hz
)6.8”−7,5(5H、m 、 Phenyl )
9.31 (IH,d 、NH、J=9Hz )つ 7−フニノキシアセタミドー3− [3−(4゜5.6
.7−テトラヒドロベンゾチアゾリオ)〕〕メチルー3
−セフェムー4−カルボキシレート231を脱水した塩
化メチレン20m1K溶屑しx温でノエチルアニリン2
.41m1およびクロルトリメチルシラン1.2 rn
lを加え1時間攪拌しlと。
これを−30℃に冷却し五堪化@1.97fを加え冷却
浴をはずして30分(j≠拌した。再び一45℃まで冷
却しn−プロピルアルコール31nlを加えた。冷却浴
をはずし自然に室温まで昇温させる。塩化メチレン20
0ydを加え、さらに30分撹拌し生じた沈Hを漣取し
た。これを塩化メチレンで洗い乾燥して表記化合物 1
.21Fを得た。」 以上 手続補正書(自発) 昭和59年10月3日 特許庁長官 志 賀 学殿 2、発明の名称 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 〒103東京都中央区日本橋本町3丁目1番地の
6名称 (185)三共株式会社 代表者 取締役社長 河村喜典 4、代理人 居所 〒140東京部品川区広町1丁目2番58号三共
株式会社内 電話 /1.92−313.1 6、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄7、補
正の内容 別紙の通り 1、 明細書第8頁第5行の r −0CR=CH−または−C’H=CH−CH=C
H−基)である。」を「−0CH=CH−または−CH
=CH−CH=CH−基、なお−CH−8−CH−及び
−CH0CH=基の場合一般式(1)のAである。」と
訂正する。
浴をはずして30分(j≠拌した。再び一45℃まで冷
却しn−プロピルアルコール31nlを加えた。冷却浴
をはずし自然に室温まで昇温させる。塩化メチレン20
0ydを加え、さらに30分撹拌し生じた沈Hを漣取し
た。これを塩化メチレンで洗い乾燥して表記化合物 1
.21Fを得た。」 以上 手続補正書(自発) 昭和59年10月3日 特許庁長官 志 賀 学殿 2、発明の名称 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 〒103東京都中央区日本橋本町3丁目1番地の
6名称 (185)三共株式会社 代表者 取締役社長 河村喜典 4、代理人 居所 〒140東京部品川区広町1丁目2番58号三共
株式会社内 電話 /1.92−313.1 6、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄7、補
正の内容 別紙の通り 1、 明細書第8頁第5行の r −0CR=CH−または−C’H=CH−CH=C
H−基)である。」を「−0CH=CH−または−CH
=CH−CH=CH−基、なお−CH−8−CH−及び
−CH0CH=基の場合一般式(1)のAである。」と
訂正する。
2、 明細書第13頁下から第1行の
[
と訂正する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 〔式中、R1は水素原子、置換基を有してもよいアルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基
または置換基を有してもよいカルバモイル基を、Aは置
換されていてもよいチアゾリオ基を示す。〕を有するセ
ファロスポリン誘導体およびそれらの生理学的に受容で
きる酸付加塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP17666083A JPS6067483A (ja) | 1983-09-24 | 1983-09-24 | チアゾリオメチル置換基を有するセフアロスポリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP17666083A JPS6067483A (ja) | 1983-09-24 | 1983-09-24 | チアゾリオメチル置換基を有するセフアロスポリン誘導体 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1247259A Division JPH02117679A (ja) | 1989-09-22 | 1989-09-22 | チアゾリオメチル置換基を有するセファロスポリン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6067483A true JPS6067483A (ja) | 1985-04-17 |
JPH0324477B2 JPH0324477B2 (ja) | 1991-04-03 |
Family
ID=16017468
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP17666083A Granted JPS6067483A (ja) | 1983-09-24 | 1983-09-24 | チアゾリオメチル置換基を有するセフアロスポリン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6067483A (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4665066A (en) * | 1984-12-24 | 1987-05-12 | Eli Lilly And Company | 3-thiazolomethyl cephalosporins as antibiotics |
US4791196A (en) * | 1986-09-26 | 1988-12-13 | Sankyo Company Limited | Crystalline cephem carboxylic acid addition salt |
US4946837A (en) * | 1984-06-08 | 1990-08-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephem compounds |
US4960766A (en) * | 1985-11-22 | 1990-10-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
JP2002543207A (ja) * | 1999-05-05 | 2002-12-17 | バイオケミ・ゲゼルシヤフト・エム・ベー・ハー | 結晶β−ラクタム中間体 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5724389A (en) * | 1980-06-18 | 1982-02-08 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Novel cephem compound, its preparation, and preventive and remedy for bacteriosis |
-
1983
- 1983-09-24 JP JP17666083A patent/JPS6067483A/ja active Granted
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5724389A (en) * | 1980-06-18 | 1982-02-08 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Novel cephem compound, its preparation, and preventive and remedy for bacteriosis |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4946837A (en) * | 1984-06-08 | 1990-08-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephem compounds |
US4665066A (en) * | 1984-12-24 | 1987-05-12 | Eli Lilly And Company | 3-thiazolomethyl cephalosporins as antibiotics |
US4960766A (en) * | 1985-11-22 | 1990-10-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
US4791196A (en) * | 1986-09-26 | 1988-12-13 | Sankyo Company Limited | Crystalline cephem carboxylic acid addition salt |
JP2002543207A (ja) * | 1999-05-05 | 2002-12-17 | バイオケミ・ゲゼルシヤフト・エム・ベー・ハー | 結晶β−ラクタム中間体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0324477B2 (ja) | 1991-04-03 |
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