JPS59104389A - オキサセファム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は次式（Ｉ）で表わされる７β−置換アセトア
ミド−７α−メトキシ−３−置換メチルー１−デチアー
１−オキザー３−セフェム−４−カルボン酸誘導体、そ
の製法、使用法およびこの化合物を有効成分とする薬剤
に関する： （Ｉ） 〔式中、Ｒはアリールまたは異項環基、Ｒは水素捷たは
アルキル、Ｒ２は水素または水酸基の保護基、Ｒ３は水
素、軽金属原子またはカルボキシ保護基を表わす〕・ 上記式に：ひいて、Ｒで示されるアＩＪ−／しまたは異
項環基としては、例えばフェニル、ヒドロキシフェニル
、フリル、チェニル、２−アミノチアソ゛リルなどが挙
げられる。Ｒ２で示される水酸基の保護基としては、例
えばメトキシメチル、テトラヒドロピラニルなどのエー
テル基、Ｌ−フ゛トキシカルボニル、カルボベンゾキシ
、クロロアセチル、ジクロロアセチルなどのアシル基な
どが挙げられる。 Ｒ３で示される軽金属原子としては、リチウム、ナトリ
ウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどのアル
カリ金属原子またはアルカリ土類金属原子が好ましいも
のとして挙けられる。カルボキシ保護基としては、置換
基としてニトロ、アルコキシ、アリール、ハロゲン、ア
シルオキシナトを有していてもよいアルキルまたはアラ
ルキル、例えばＰ−ニトロベンジル（以下、ＰＮＢと略
す）、Ｐ−メトキシベンジル（以下、ＰＭＢと略す）、
ベンズヒドリル（以下、ＢＩ（と略す）などのアラルキ
ル、Ｌ−ブチル、ピバロイルオキシメチル（以下、ＰＯ
Ｍと略す）、トリクロルエチル（以下、’ｒ　ＣＥと略
す）などのアルキルが挙げられる。 化合物（Ｉ）は溶血性連鎖球菌などのグラム陽性細菌、
大腸菌などのダラム陰性細菌に苅してすぐれた抗菌作用
を示し、医薬、動物薬、殺菌剤、防腐剤などとして使用
することができる。この化合物（Ｉ）の特徴は、要すれ
ば常用の添加剤を加え、常法により製剤化したのち、経
口、非経口投与すれば持続性の高血中濃度を示すこと、
およびペニシリン、セファロスポリン耐性菌にも著効１
ｃ　示スことである。常用量は、外用として用いる場合
は数８１７日、筋注および静注の場合は０．２〜５ｆｌ
Ｚ臼、経口の場合は１〜２ｇとすることができる。 化合＆（Ｉ）は、例えは矢の様な方法によって製造する
ことができる。 ｌ）塩の製造 １＜３が水素原子である化合物（１）ＶＣ塩基を作用さ
せるか、文例分解法により他種カルボン酸の軽金属塩を
作用でせるとＲ３か軽金属原子である化合物（Ｉ）を製
造できる。操作法はこの分野で用いられている方法が適
用できる。たとえは、遊離酸を炭酸水素軽金属塩で中和
する方法、アルコール、ケ１〜ン、エステルなどの極性
有機浴媒中、低級カルボン酸アルカリ金属塩を作用式せ
たのち・、Ｍ溶性２容媒を加えて目的とする塩を析出さ
せる方法などが好ましい。 反応は通常５０°Ｃ以下で行なうと１〜１０分間で終了
するが、副反応がなければさらに長時間放置することも
できる。 このようにして製造した塩は、結晶、粉末などの固体と
して分離したのち製剤化するか、凍結乾燥法などにより
抗菌製部とすることができる。 ２）カルボキシ保護基の脱離 Ｒ３がカルボキシ保護基である化合￥ＩＪＪ（１）は、
以下に例示する脱保護反応に付して、Ｒ５が水素原子で
ある化合物とすることができる。これらの方法はいずれ
もこの分野で用いられている操作を適用することができ
る。 （ａ）　　反応性の高いエステル保護基Ｒ３は酸、塩基
、緩衝液、イオン文例樹脂と水性溶液中で接触させるこ
とにより脱保護できる。反応性が低いときにも、公知の
方法によって反応性を高めれば、容易に脱保護すること
ができる場合もある。代表例としては、たとえばトリク
ロルエチルエステル、ｐ−ニトロベンジルエステルなど
を金属と酸、接触還元、ジチオン酸塩などで処理ｌ１．
て脱保護することができる。 （ｂ）　　アラルキルエステルは接触還元により脱保護
できることもある。この場合、パラジウム、ニッケ／ｌ
／すどの触媒の存在下に水素を常法に従って作用させる
。 （Ｃ）　　アラルキルエステル、シクロプロピルメチル
エステルなどは加溶媒分解反応によって脱保護できる。 この反応では鉱酸、ルイス酸、スルホン酸、強酸性カル
ボン酸などを、要すればカチオン捕捉剤の存在下に作用
させる。 （ｄ）　　その他種々の公知のカルボキシ保護基脱離法
を用いることができる。 ３）テトラゾールチオ基の導入 化合物（■）の３位の置換基が、脱離基Ｘを持ったメチ
ル示である式（ＩＩ）の化合物に、式畑）で示でれる置
換テトラゾール−５−チオールまたはその反応性誘導体
を作用させれば式（■）の化合物を製造することができ
る。 （ＩＩ）　　　　　　　　　　（ＩＩＩ’）（式中、Ｘ
は脱遊基を表わし、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はａ’＋
１記と同意義である。） 脱離基Ｘとしては、ハロゲン、スルホニルオキシなどの
高活性アシルオキシなどがよい。前記チオール（川）の
反応性誘導体としては、アルカリ金属塩、アンモニウム
塩などがある。 ４）アミド化 化合物（Ｉ）の７β位の置換基がアミノ基であるアミン
（ＩＶ）またはその反応性誘導体に、式（’Ｖ）で示さ
れる置換酢酸またはその反応性誘導体を作用させれば、
対応するアミド化合物（Ｉ）を製造できる。 （ＩＶ） （式中、Ｒ，’Ｒ’、Ｒ２、Ｒ５は前記と同意義である
。）この反応は以下の例示の方法により実施できる。 （ａｌ遊離酸−所望の側鎖アシル基を持つ置換酢酸（Ｖ
）をアミン（ＩＶ）ｔたばその反応性誘導体と縮合剤、
たとえばカーポジイミド類、カルボニルジイミダゾール
、インキサシリニウム、アシルアミノ化合物、りん酸ハ
ロゲン化物、ハロゲン化シアヌノペアミＦ化酵素などの
存在下に作用でせれば目的とする化合物（１）を製造で
きる。この反応は公知の操作法に従って効率よ〈実施す
ることができる。 （＋））酸無水物−前記置換酢酸（■）の反応性誘導体
が酸無水物、たとえば対称無水物、カルボン酸、スルホ
ン酸、鉱酸などとの混合無水物、ケテンなどの分子内無
水物である場合、これを酸捕捉剤、たとえば有機または
無機塩基、オキシラン、アミド、吸着剤などの存在下に
アミン（ＩＶ）と作用させる。 ｆｃｊ酸ハロゲン化物−所望の側鎖に相当する置換酢酸
（ｖ）の反応性誘導体が酸ハロケン化物であるときは、
自１１（ｂ１項に述べたような酸捕捉剤の存在下にアミ
ン（ＩＶ）またはその反応性誘導体と反応させる。この
場合は水性溶媒を反応溶媒に用いることもできる。 （ｄ）反応性エステルと反応性アミド−前記置換酢酸（
Ｖ）の反応性誘導体が反応性エステルまたはアミド、た
とえばエノールエステル、アリールエステル、ヒドロキ
シ讐素異項環化合物とのエステル。 と Ｎ　−ヒＦ　ａキシ化合物のエステル、チオールニス△ チル、イミダゾールなど異環項とのアミド′、２−アル
コキシ−１，２−ジヒドロキノリンとのアミド、ジアシ
ルアニリド、ホルムイミノ化合物などであるときは、非
極性溶媒中、アミン（１■）と反応さ゛せる。 （ｅｌその他の公知のアミド化方法も適用できる。 ｍＪ記ｆａ）〜（ｅ）の反応において、アミン（ＩＶ）
の反応性誘導体としては、アミノ基をトリアルキルシリ
ル化、アルコキシジアルキルシリル化、金属オキシカル
ボニル化、アルコキシホスフィニル化、エナミン化など
により活性を保持ないし強化した誘導体ヤ、１−ハロア
ルキリデン、１−アルコギシアルキリデン、１−ハロア
ルキリデン、１−ア７Ｌ／　：Ｉ　キーＪアラルキリデ
ン、１−アシルオキシアラルキリデン、アルキリデン、
置換アルケニルなどで置換した形で反応性を有している
アミン部における反応性誘導体とともに、分子中の反応
性官能基を保護ないし修飾した形の化合物をも意味する
ものとする。 ５）ウレイド化 化合物（Ｉ）の７β位の置換基が式（ＶＩ）で示される
化合物に、式ζＶｌｌ）で示されるカルバモイルハフイ
ドまたはインシアイ・−トなどのカルバモイル化剤を作
用させると式（Ｉ）の化合物が得られる。 （ＶＩ） Ｒｌ’ＪＲ，ｃＯＨａ　ｌ または　　　　（い） Ｒ”ＮＣ０ （式中、Ｈａ　Ｉはハロゲンを表わし、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２
、Ｒ３は前記と同意義である。） ６）テトラゾール核上の置換基の変換 Ｒ２が水酸基の保護基である式（Ｉ）の化合物は。 Ｒ２がエーテル残基の場合は酸を、エステル残基の場合
は塩基を作用させることにより、Ｒ２が水素である式（
Ｉ）の化合物に変換することができる。 ７）カルボキシ基その他の反応性官能基の保護化合物（
Ｉ）に化学反応を施こして、他の化合物（■）々どに変
化させるとき、目的とする基収外の反応性官能基を保護
しておく必要がある場合がある。この場合、その反応性
官能基の種類に応じてこの分野でよく用いられている方
法を援用して保護することができる。このような方法は
各種成書眞詳述されている。たとえば、ヒドロキシ基に
１ｄアシル化、エーテル化など、アミノ基にはアシル化
、エナミノ化、シリル化など、カルボキシ基にはエステ
ル化、アミド化、酸無水物化などを常法により飾こすこ
とができる。寸だ、薬理学的性質を改変して所望の性質
を与えるために、薬理学的活性エステルとする場合も、
この項の反応に含めるものとする。この場合、カルボン
酸（１）に塩基を作用式せて塩とし、これに所望エステ
ル基のハライドを作用させて目的とする化合物（Ｉ）を
合成することもできる。 前記合成力法（１）〜（ワ）は通常−３０°Ｃ〜１００
°Ｃ５とぐに一２０°Ｃ〜５０°Ｃの温度で１０分間〜
５時間かけて反応させることが多い。これらは溶媒中、
要すれは無水条件下に、実砲する。その他の常法は、い
ずれも適用することができる。反応用溶媒としては炭化
水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、ケトン、エステ
ル、ニトロ化炭化水素、二）−リル、アミド、スルホキ
シド、カルボン酸、有機塩基、アルコール、水、その他
の系列に属する工業的利用可能の適当な溶媒捷たはその
混合物が利用できる。 反応液から未反応原料、副生成物、溶媒などの夾雑物を
抽出、蒸発、洗滌なとで除去した後、吸着、溶離、蒸留
、沈殿、析呂など、常用の後処耶法を適用して生成物を
単離することができる。 本発明に係る代表的な化合物を以下に列挙する７β−〔
２−ウレイド−２−（２−チェニル）アセトアミド〕−
７α−メトキシ−３−［１−（２−ベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）−５−１■−テトフゾリル〕チオ
メチルー１−テチアーＩ−オキサ−３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステ／１．／（化合物［
３〕）７β−〔２−ウレイド−２−（２−チェニル）ア
セトアミド〕−７α−メトキシ−３−［１−（２−ヒド
ロキシエチル）−５−ＩＨ−テトフゾリル〕チオメチル
ー１−デチアー１−オキサ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（化合物［４］　）７β−１２−（：３−メチルウ
レイド’）−２−（２−カルボベンズオキシアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−７α−メトキシ−
３−［１−（２−Ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル
オキシエチル）−５−１，Ｈ−テトラゾリルコチオメチ
ル−１−デチアー１−オキサ−３−セフェム４、−ｈル
ホン酸ジフェニルメチルエステル（化合物［８］） ７β−〔２−（８−メチルウレイド）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−７α−メ１
−キシ−３−Ｅｌ−４２−ヒドロキシエチル）　−５−
Ｌ　Ｈ−テトラゾリルコチオメチル−１−デチアー１−
オキサ−３−セフェム−４−カルボン殴（化合物

〔９〕
） ７ノ９−［２−（３−メチルウレイド）−２−（２−チ
ェニル）アセＩ−アミド〕−７α−メトキシ−３−［１
−（２−ｐ−メチルベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−５−１」ｑ−テトラゾリル］−チオメチルー１
−デチアー１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル（化合物［１２］　） ７β−［２−（３−メチルウレイド）−２−（２−チェ
ニル）アセトアミド〕−７α−メトキシ−３−［１−（
２−ヒドロキシエチル）−５−１■１〜テトラゾリル〕
チオメチル−１−テチアー１−オキサー３−セフェム−
４−カルボンｅ（化合物［１３，：ｌ　） ７β−［２−ウレイド−２−（２−チェニル）アセトア
ミド］−７α−メトキシ−３−［１−（２−ヒドロキシ
エチル）−５−ＬＨ−テｌ−フゾリルコチオメチルー１
−デチアー１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル（化合物１：１７］　） 以下に実砲例を示して本発明方法の態様を説明する。 実施例 〔ｌ］　　　　　　　　　　　　［２］カルホン酸［１
］　７１０ｍｌ　（３，５５ｍＭ）をアセ１−ニトリル
１０−に懸濁し、水冷攪拌下にチオニルクロリド６３０
ｎｒｙ　（５，３０ｍＭ）を加え、１時間４０分攪拌し
た後、減圧下に溶媒を留去する。残留物ヲＤ　ｉｕ　Ｆ
　２ｍｉ！に溶解し、−４５°Ｃに冷却した後。 アミン化合物［２１１，５９ｇ（２，３６ｍＭ）、！＝
’よびプロピレンオキシド１６ｍｌをＤＭＦｌ　７艷に
入れた溶液を同６ｍ度で４０分間、次いで水冷下で１時
間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルに注入し、希塩酸
、希市炭酸ナトリウム水溶液、水、次いで飽和食塩水で
洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
し、残留物を１０％含水シリカゲル１００ｇでクロマト
精製し、ベンゼン／酢酸エチル（１／１）混液卦よび酢
酸エチル流部よシ粉末状の化合物〔３］１．３４ｇ（収
束８４．７％）を得る。 Ｒｆ：０．２０（酢酸エチル） ＩＲ（ＣＨＣｔ、）：　３４６０．３３６０．１７８０
．１７４５．１７２　ＯＬ：ｒｎ−’ ＮＭ−Ｒ（ＣＤＣｔ３）：δ３．４７　（’、Ｓ、　３
　Ｈ）、４．７〜３．８（ｍ、８Ｈ）、４．９５（Ｓ、
ＬＨ）、５．’０８（Ｓ、２ＬＩ）、５８（ｂｒｓ、ｌ
Ｈ）、６．８５（Ｓ）、７．８〜６．５（ｍ、２３Ｈ）
。 実施例２ 実施例１で得た化合物［３］　９５０　ｍＷ　（１，１
１ｍｔｓ’ｆ）ヲ塩化メチレン１０ｍ／に溶かす。無水
塩化アルミ＝つＡ　１．０６１ｉ’　（７，９５ｍＭ）
を７＝ンール６一とニトロメタン９−に撹拌溶解し、冷
却下に上記エステル〔３〕の塩化メチレン溶液を加え、
２時間攪拌する。反応混合物を重炭酸ナトリウム−氷水
−エーテルに注入し、沈殿物を枦取する。ｐ液の水層を
塩酸酸・姓とすると結晶状のカルボン酸〔４〕４８８ｍ
グ（収束７９１％）が得られる。ｍＰ、１５７〜１５８
°Ｃ（分解）。 Ｒｆ　　：　ｏ、　４６　（Ｃｆ：（Ｃ１３／Ｍｅ　０
Ｉ（−１／　１　）ＩＲ（ヌショール）：　３４５０．
３８００゜１７７５．１７２ｃＢ肩）−１６９０，１６
５０ｃｍビＮ　ｉＶＩ　Ｒ（ＣＩ）　ＣＺ　３／ｄｔ、
　　　Ｍ　ｅ　０１（＝ｌ　／　１　　）　　’　　δ
　３５１（ｓ、３ｉ１）、３．９〜４．７５　（ｍ、８
１（）、５．０５（ｓ、１１−１　）、　　５．７３　
（ｓ、　ＩＩ（）、６．８〜７．８（ｍ。 ３１（） 実施例３ Ｎ１：ＩＣ００ｔ　−Ｂ　ｕ ＋ ＣＩ（２ ｈＣＨ２ Ｈ２ 〔８〕 カルボン酸化合物［５］　８．８　ｇ（１０，１ｍＭ　
）およびアミド化合物［６］６．５　ｆ／　（９，４６
ｍＭ）をジクロロメタン７５−に懸濁し、氷冷下にピリ
ジン２２−およびオキシ塩化燐１．３２１７　（９，７
７ｍＭ）を力υえて１．５時１ｍ撹拌する。反応混合物
を酢酸エチルに注入し、希塩酸、希重炭酸ナトリウム水
浴液、水、次いで飽和食塩水で洗浄した後硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物を１０％含水シ
リカゲル２５０ｇでクロマ）　Ｎ　製’する。ベンゼン
／酢酸エチル（３／１〜ｌ／１　）　流８５よリアミド
化合物［７］　８．２５　ｇ（成上８６．２％）を得る
。 Ｒｆ：０．４９（ベンゼン／酢酸エチル＝　１／１　）
Ｉ　Ｒ（ＣＩ（Ｃｌ３）　：　３４００．３１８ｏ、１
７８５、］、　７４．　Ｏ（肩）、１７１５ｃｍ’Ｎ　
Ｍ、　Ｒ（ＣＩ）Ｃ／、３）　：δ１．３９　（Ｓ、９
Ｈ）−２，２７（ｓ、　３．１−１：　）、３．３９　
（Ｓ、３　Ｈ）、４．０〜４．５（ｍ。 ８Ｈ）、４．９０（Ｓ、ＬＨ）、５．０３　（ｓ、２Ｈ
）−５，２２（ｂｒｓ、　２　Ｉ−１）、５．６５　（
ｂｒｓ’、　Ｉ　Ｈ）　、６．７５〜７．８５　（ｍ、
　２３　Ｉ−１，”）。 上で得たアミド化合物［７１２，５ｇ（２，３９ｍＭ）
を氷冷下アニソール１−およびトリフルオロ酢酸１．５
−に溶解し、５０分間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し
、残留物にエーテルを加えて粉末とし、戸取する。得ら
れた粗製のアミントリフルオロ酢酸塩を精製することな
くアセトニトリル１５−に＠濁し、水冷下にメチルイソ
シアネート２．２、ｚ（３７，３ｍＭ）およびトリエチ
ルアミン１．５−を加え、室温で３時間攪拌する。溶媒
を留去した後、残留物を酢酸エチルに溶解し、希塩酸で
洗浄した後重炭酸ナトリウム水溶液で抽出する。抽出液
を塩酸で酸性とし、＃酸エチルで抽出する。酢酸エチル
層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去する。得られる粉末状残留物（ウ
レイド）をＴｉ（Ｆ７ｍｚ訃よびジクロロメタン７記Ｖ
Ｃ溶解し、ジフェニルジアゾメタン（Ｐｈ２ＣＮ２）で
エステル化を行なう。反応混合物を酢酸エチルに注入し
、希塩酸、希重炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水
の順で洗浄する。乾燥後溶媒を留去し、残留物を１０％
含水シリカケル１００ｇでクロマト精製する。ベンゼン
／酢酸エチル（１／１　）の混液および酢酸エチル流部
より、カルボン酸化合物〔８〕２４０ｍｇ（化合物［６
］からの収率１ｏ％）妙Ｓ得られる。 Ｒｆ：０．２６（酢酸エチル） ＬＲ（ＣｎＣｚ３）　：　３３８０．１７８５．１７２
ｏ、１７００（肩）、１６７０−１６５０ｃｒｎ−’Ｎ
Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ　）　：δ２．３０　（Ｓ、８Ｉ（）
、２．６０（ｂｒｓ、３）Ｉ）、３．３３（スプリット
ｓ、３Ｉ−Ｉ）、４．４．　（１（ｂｒｓ、　３Ｈ）、
４．．９０　（ｓ、　ＬＨ）、５．０７（ｓＪＨ）、５
．２０（Ｓ、２月）、６．８３　（ｓ、　２Ｈ）、７．
１〜７．４．（ｍ）。 実施例 実施例３で得たエステル化合物［８］　２４０＃ＩＰ　
（０，２３ｍＭ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、予
め用意した無水塩化アルミニウム５００ｍ？　（３，７
５ｍＭ　）　ヲアニソール２ｄとニトロメタン２−に入
れた均一溶液に水冷下で加え、２時間２０分攪拌した後
反応混合物を水冷下に重炭酸ナトリウム水溶液−エーテ
ルに注入する。沈殿物をｐ去し、重炭酸ナトリウム水溶
液層を塩酸酸性とし、ｉ（Ｐ〜２０（２０，、／）で精
製する。メタノール／水（１／３）混液流出部を凍結乾
燥し、カルボン酸化合物ｒ９〕１２０〜（８８，９％）
を得る。 ＲＥ　：　０．３　（酢酸エチル／酢酸／水＝５：１：
１）ＩＲ（ＫＥｒ）：３３６０．１７７５、ｌ　７２０
　（Ｍ　）、１７００ｏｙ＋’ Ｎ　Ｍ、’　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ３　／　δ４−Ｍ　ｅ　Ｏ
Ｉ（＝１　／　１　）　’δ２．８３．２．９０　（ｓ
Ｘ２，３Ｈ）、３，４９．３．４５　（ＳＸ２．３Ｈ）
、４．０〜４．５（ｍ）、５．００（Ｓ、ＩＨ）、５゜
３９．５．４２　（ｓＸ２．　Ｉ　Ｈ）、６．５１．　
６．５４　（Ｓ　Ｘ２．　ｌ　Ｈ）。 実施例 ［１０〕［１，１１ カルホン酸化合物［１０〕１　ｇ（４，６７ｍＭ、　）
をアセトニトリル１０−に懸濁し、水冷攪拌下にチオニ
ルりａリドＩｙ（８，４０ｍＭ）をカＤえ、１時間撰拌
した後減圧下に溶媒を留去する。残留物を］）ｌＪＦ５
ｒｎｌに溶解し、ドライアイス−アセトンで冷却し、７
ミン［１１）２．１ｇ（３，１１ｍＭ）およびプロピレ
ンオキシド１０−をＤＭＦ１０記に入れた溶液をｉ部下
して１０分間かきまぜた後、水冷次いで飽和食塩水で洗
浄した後硫酸マダイ・シウムで乾燥する。溶媒を留去し
、残留物を１０％含水シリカゲルでクロマト精製する。 ベンゼン／酢酸エチル（１／１）の混液および酢酸エチ
ル流部より粉末状のアミド化合物［１２〕１．７７　ｇ
（収率６５５影）が得られる。 Ｒｆ：０．１０（酢酸エチル） ＩＲ（ＣＨＣｚ、）　：　ａ　３８０．１７８ｏ、１７
２ｏ、１７１０．１６６０Ｃｎｎ’ ＮＭＲ（ＣＤＣ６６）：　ａ　２．Ｂｏ　（ｓ、３Ｈ）
、２．６０（１）ｒ５．３Ｈ）、３，３３および３．４
１　（ｓＸ２．８Ｈ）。 ３．９５〜４．６０　（ｍ、８Ｉ（）、４．９２および
４．９６（Ｓｘ２．ｉｎ）、５．０２　（ｓ、　２Ｈ）
、６．２３　（ｂｒｄ。 Ｊ＝９Ｈｚ、ＬＨ）、６．７〜７．６０　（ｍ、　１８
Ｈ）。 実施例６ 〔１２〕−→ 〔１３〕 実施例５で得たアミド化合物［１２］　　１．７　ｇ、
アニソール０．５　ｍｌ、１−リフルオロ酢酸１６ｍ１
を水冷下で２時間攪拌する。過剰の試薬を減圧下で留去
し、残留物にエーテル、ジクロロメタンを加え、かきま
ぜると粉末状のカルボン酸化合Ｆ、ｚ［１３］１、（１
（収至１００％）を得る。 Ｒｆ：Ｑ、２７（酢酸エチル／酢酸／水−５／１／１）
ＩＲ（ヌジョール）：　３４２０．１７７５．１６９ｏ
、１６６０（肩）、１６３５Ｃｒｎ−１ ＨＭＲ（ＣＤＣ２６／　ＣＤ３０Ｄ　＝　３／１　’）
　：δ２．７０　（ｓ、３１−１’）、３．４３および
３．４９　（ｓＸ２．３Ｈ）、３．８０〜４．８５　（
ｍ、８１１　）　、　　５．０２　（ｓ、　ＬＨ）、５
．７６（Ｓ、ＬＨ”ｌ、６．８２〜７．３０．（ｍ、３
Ｈ）。 実施例７ 「１３〕−→ Ｅ１４〕 実施例６で得たカルボン酸化合物［１３］６５０ｍｇを
重炭酸ナトリウム水溶１＆（８，８６ｆ／１）１０−に
溶かし、窒素を通した後滅菌ｐ過し、外温−７８°Ｃで
凍結させ、減圧下で凍結乾燥するとナトリウム塩〔１４
〕の粉末６６５ｍｇが得られる。 ＭＩＣ（日本化学療法学会所定の方法で検定）大腸菌（
Ｅ、Ｃｏ１１　）　３７７株０．７８γ／・ｔ（菌数：
１０８）７３株０．７８γ／、ｎ！、（菌数：　１０８
）このナトリウムｍ　［１４］　６６５．ｍｙを水４Ｔ
ｎｌＫ溶かし、黄色ブドウ球菌感染症の成人患者に１１
７／日の用歇で１日２回投与すれば該感染症を治療する
ことができる。他の化合物の丈トリウム塩もほぼ同じ用
−殿で感染症を治療することができる。 実施例 〔１７〕 チオール化合物［１６］　２９２ｍｙをメタノール２−
に溶解し、ナトリウムメチラートのメタノール溶液（５
，２０Ｍ／Ｌ　）　０．３５−を加え、水冷下に５分間
攪拌した後溶媒を留去する。残留する〔１６〕のす１１
ウム塩をＩ）ＭＦ６ｍｌに溶解し、化合物〔１５コ９１
７ｍｇを一３０°Ｃで添カロする。氷冷下で２０分間撹
拌した後、反応混合物を酢酸エチルに注入し、重炭酸ナ
トリウム水溶液、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥
後溶媒を留去する。残留物をエーテルで洗浄し、粉末状
のスルフィド化合物［１７：］　　９８４ｒｎｑ　（収
率９１％）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：　３３５０．１７８０．１７２０
．１６５０ｃｒｎ” ＮＭＲ（ｄ−−ｙセトンーｄ４−ＭｅＯＨ）：３．５７
１ （ｓ、３Ｈ）、３．９２　（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、
４．２７（ｂｒｓ、　４　Ｉ（、）、４．５７（ｂｒｓ
、２１１）、５．０７（Ｓ。 ＩＨ）、５．９０　（ｓ、’Ｉ　Ｈ）、６．９２（ｓ、
ＬＨ）、７．１〜７．８（ｍ、１３ＥＬ）。 実施例 実症例１〜８と同様の方法で表１に示す化合物が得られ
る。 実施例１Ｏ ＮＨ２ｃＨ２ｏＨ 〔２３〕 〔２４〕 すｌ・リウム塩［２３］　　７００　ｍｇ（１，２２ｍ
Ｍ　）をＤＭＦＩＱ、ｎｌに溶解し、Ｎａｌ０．１ｇお
よびＰ−メトキシベンジルクロリド２．３０　ｍ’ｉを
加え、室温で一夜放置する。反応液を酢酸エチル−水に
注入し、酢酸エチル層を重炭酸す）　ＩＪウム水、水次
いで飽和食塩水で順次洗浄した後乾燥し、溶媒を留去す
る。残留物を］、０％含水シリカゲル２０ｙでクロマト
精製しくメチルエチルケ）・ンで充填し、ベンゼン／酢
酸エチル（１／１）、酢酸エチル、メチルエチルケトン
の１唄に溶出）、メチルエチルケトン流部から得られる
油状物をアセトンに溶解し、エーテルに注入すると粉末
状のエステル化合物［２４］　４９０ｍｙ　（収率６０
％）が得られる。 元素分析（Ｃ２７１１５ｏＯ２Ｎ８Ｓ２・１／２■２０
として）立　　　１−１　　　　Ｎ　　　　主 理論値（％）：４７．４３　４゜５７　１６．８９　９
．３８実測直（％）　＋　　４７．２７　４．３１　１
５．９６　９．１０Ｉ　Ｒ（ＫＥｒ　）　：　３４６０
．３３６０．１７８０．１７１５．１７００（Ｓｈ）、
１６５５Ｃｒｎ−”ＭｅＯＨ。 ＵＶ（λ　　　）、２２８　（ε：２７０２０）、２７
７ａｘ （ε：　１１１５０）、２８０（ε：１１３７０）Ｎ　
Ｍ　Ｒ（ｄｂ　　７セＩ・ン’）　”ａ、４２　（ｓ、
３　Ｈ）、８．７７　（Ｓ、　３Ｈ）、３．９〜４．０
５（ｍ、　２１（）、４．２〜４．５　（ｍ、　４Ｉ（
）、　４．５３　ｃ　Ｓ、　２Ｌ（）、５．０７　（Ｓ
、　ＩＨ）。 ５．２３　（ｓ、　２Ｈ）、５．６４　（ｂｒｓ、　２
Ｈ，）、６．２０　（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）、６．
８〜７．５（ｍ、８Ｈ）、９．２９　（Ｓ、　］ｉ（）
。 ２４．５　。 〔α］　　　、−９０，０’±１．３　（Ｃ＝　１　、
　ＭｅＯＩ（）実施例１１ 〔２５〕 ナトリウム塩［２５］　　１．５　ｆ／　（２，６ｍＭ
　）をＤＭＦ１５　ｍｌ　’ＩＣ溶解溶解ピバロイルオ
キシメチルヨージド７５５ｍ！ｉ＋（３，１２ｍＭ　）
を水冷下Ｋ　加工て２時ｊ」１５分攪拌する。反応液に
チオウレア９９　ｏｍｙ（１３ｒｎＭ、）を加えて室温
で１０分間攪拌し、反応液を酢酸エチル−水に注入し、
有機層を重炭酸すｌ・リウム水、水、次いで飽和食塩水
で順次洗浄した後乾燥し、溶媒を留去する。残留物をｌ
Ｏ％含水シリカゲル４０ｇでクロマト精製すル（ベンゼ
ン／１８１エチル（１／１　）、ベンゼン／酢酸エチル
（１／２　）、酢酸エチノペメチルエチルケトンの順に
流す）。メチルエチルケトン流部の溶媒を留去し、得ら
れる油状物をメタノールに浴解し、エーテルに注入する
と粉末状のエステル化合物［２６］　　１．１１　ｇ（
収率６３，７％）が得られる。 元素分析（Ｃ２５Ｈ３２０１ｏＮ８Ｓ２・ｌ／２Ｈ２０
として）旦　　　ＨＮ　　　　Ｓ 理論値（％）：　４４．８１　４．９１　１６．５８　
９．４６実測値（％）　：　４４．０２　４．９３　１
６．５７　９．２５Ｉ　Ｒ（１（Ｂｒ　）：　３４６０
．３３８０．１７８Ｌ　　１７５０．１６９０（ｓｈ）
、１６５５ｃｍ−１ ｅ　ＯＨ Ｕ　Ｖ、　（λ　　　”ｌ　：　２３１　（Ｅ　：　１
５２３０）、２８３ａＸ （ε：　９８８０） ＮＭＲ（ｄ６−−ｙｔト：／　）：　１．２０（ｓ、９
Ｈ）、３．４４　（Ｓ、　３１４　）、４．００　（Ｌ
、　Ｊ　＝６Ｂ、’ｚ、　２Ｈ）、４２５（１）ｒｓ、
２Ｍ）、４．．３８　（Ｌ、　Ｊ＝６１（ｚ、　２１（
）、４．５７（ｓ、２’ｌ：Ｉ）、　５．１０（ｓ、１
ｉ（）、５．７０　（ｂｒｓ、　２Ｈ）、５．８９　、
６．０３　（ＡＢｑ、　Ｊ＝　７　Ｈｚ、　２）１　）
、６．７９　（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、６．８〜７．４　
（ｍ、　４１−１．　）、９．５０（ｓ、１１′１）２
４５゜ 「“〕　　　・−７５１°±　１．２　（Ｃ−１，Ｍｅ
ａｎ　）実施例１２ ［２７］　　　　　　　　　　［２８］ウレイド化合物
［２７］　　２１ｉ’　（１０，３ｍＭ　）をＣ馬ＣＮ
２５．ｔに懸濁し、−５０°ＣでＳ　０ＣＬ２０．８９
、ｎｌ（１２，３ｍＭ）を加えて攪拌し、約１時間で一
１０°Ｃまで反応温度を上け、エーテル８０．７！を加
えて析出粉末状物質を炉取する。この物質を一３０゛Ｃ
で、メトキシアミン４．６２　ｙ　（６８７ｍＭ　）。 プロピレンオキシド スパーチルでカロえ、この塩度で１５分間、次いで水冷
下に１時１１月攪拌する。反応液を酢酸エチル−水に注
入し、有機層を重炭酸ナトリウム水、水、次いで飽和食
塩水で順次洗浄し、乾燥後溶媒を留去して得られる残留
物を１０％含水シリカゲル４０ｇでクロマト精製する　
ベンゼン／酢酸エチル（３／１）、ベンゼン／酢酸エチ
ル（　１／１　）、酢酸エチルの順に流し、ベンセン／
酢酸エチル（１／１）、酢酸エチル流部より粉末状のア
ミド化合物［２９）　３．　５　７　ｇ．　（収率６１
，２％）を得る。 Ｉ　Ｒ　（Ｃｋ３Ｃｔ３）　：　３４５０、３３５０、
３１５０、１７８０、１７５０、１７２０、１６９５、
１　６　５　０　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｉ６＋Ｃ馬Ｏ
Ｄ　）　：　３．５０　（　ｓ，　３ｆ（　）、４、１
０　（　ｂｒｓ，　２Ｈ．）、　４．２３　（　ｂｒｓ
，　２Ｉｉ）、４．４０’（ｓ。 ４■１）、−ｓ．９５（　Ｓ，　］ｎ）、５．０６　（
　ｓ，　２Ｈ　）、５．４７（ｓ，１４４’）、６．８
７　（　Ｓ，　ＩＩ−１）、７．２　〜７．４５（ｍ，
１５１［）実施例１３ ［２９〕−蒼 無水塩化アルミニウム１．４１ｇ、アニノール７一、Ｃ
Ｈ３ＮＯ２１　９．、ｌの溶液に、エステル化合物［２
９：ｌ　３．Ｏ　ｇのＣＩ−１２ＣＬ２１２．ｎｌ．溶
液を０°Ｃで加え。 １５時ｒＩ−ｆｊ　ａ拌する。反応液を重炭酸ナトリウ
ム水に注入して濾過し、炉液を酢酸エチル、Ｃ１１２Ｃ
ｔ２で洗浄し、水層を１０％塩酸で酸性とし、塩析下メ
チルエチルケトンで抽出する。メチルエチルケトン層を
ＭｇＳＯ４で乾燥１〜，溶媒を留去し、残留粉末をエー
テルで洗浄してカルボン酸化合物〔３０〕ｌ，２　ｆ／
　（　６　１．９％）を得る。 ＮＭＲ　（　ｄ６−ＤｉＶＩＳ　Ｏ　）　：　３．３５
　（　Ｓ，　３Ｈｉ）、３．７５（　Ｌ，　Ｊ＝６１（
ｚ，　２Ｉ４）、４．２３　（　Ｌ，　Ｊ＝６Ｈｚ，　
２Ｈ　）、４、３８　（　Ｓ，　２Ｉｉ．）、４．４０
　（　ｓ，　２Ｈ）、５．０２（Ｓ，ＬＨ）、５４９（
ｄ，Ｊ−９Ｈｚ，ＩＨ，Ｄ２０添加でンンクレットにな
る）、５．６０（ブロード、１■）、６．７０（　ｄ’
＋　Ｊ−９　Ｈ　ｚ，　１　１（、　Ｄ　２０添加で消
失する）、７２〜７．４（ｔｎ，５ｊ−１） Ｉ　Ｒ　（ＫＢｒ　）　：　１７８５、１７７０、１７
１０、１６５５、１６３５（１）−１ ２５、０　＝−９５．ａ°±１．３　（　Ｃ＝１．０１
．２、Ａｉｅ　ＯＨ．）〔α〕Ｄ 力／ｌ／　ホン酸化合物［３０〕１．　１　ｆ／　（　
２　ｍｌＷ．　）を重炭酸す）ＩＪウム水（　Ｎ　ａ　
Ｈ　Ｃ　０　３　１　６　０　、”Ｖ　−　Ｈ２　０　
３　０−）に浴解し、濾過し、凍結乾燥すると対応する
ナトリウム塩（表１の化合Ｆ，ａｌ１９］）が得られる
。 元素分析（　０２１Ｂ２３０８Ｎ８Ｓ＋Ｎａ　−　２．
５Ｈ２０として）Ｃ　　　　　　旧　　　　　　ＮＳ 理論値（％）：　４０．９８　　４．５８　　１８．２
０　　５．’２１実測値（％）　：　４１．１０　　４
．３３　　１７．９９　　４．８５ＭｅＯＨ ＵＶ（λ　　　）：　２２６ｎｍ（ｅ　：１２８５０）
、ａｘ ２７０　ｎｍ（ｅ　：　１０７１０　）Ｉ　　Ｒ（ＫＢ
ｒ　）　：　　３４４０　、３３６ｏ、　１７６５、１
６５５．１６００ｃ＋＋＋−１ Ｎ　ｉＶＬ　Ｒ（Ｄ２０　）　’　３．５０（Ｓ、８月
）、３８〜４６（ｍ、　ｇ　１４　）、５．０８　（ｓ
、　Ｉ　Ｉ（）、５．３７．（Ｓ、　ＩＨ）、７．４３
　（１）ｒｓ、　５　Ｈ） 実施例 実施例１〜１３の化合物（Ｉ）は、対応する７β−アミ
ノ化合物（ＩＶ）に、例えば次の方法によってγβ位側
鎖に対応するカルボン酸（Ｖ）ｉたはその反応性誘導体
を反応させれば合成できる。 ａ）化合物（１■）のＣＯＯＲ３がカルボキシの場合、
これを炭酸水素ナトリ′ウム２５モルを含む水１゜日日
にとかｊ〜、カルボンｍ塩化物１ニし、−５°Ｃ〜室温
で１時間反応、させる。 に ａ’）ＣＯＯＲ　、がカルボキシの場合、対応する？β
ーアミノ化合物（ＩＶ）に塩化トリメチルシリルと′）
・リエチルアミンを１．２モル当量づつ作用させてＯ−
シリル化し、ピリジン４モル当量とカルボン酸塩化物１
．１モル当量を一ａｏ’ｃで加え、１時間反応させたの
ち２シリルエステルを酸で加水分解する。 ｂ）ピコリン４モルとカルボン酸塩化物１２モルをジク
ロロメタン２０日日にとがして溶液中、−３０°Ｃで３
０分間かき捷ぜる。 Ｃ）ジメチルホルムアミド２日日と酢酸エチル１０日日
中、トリエチルアミン１１モルと酸塩化物１，１モルの
混合物を一２０″Ｃで３時間がき寸ぜる。 ｄ）　　クロロホルム１０日日とジメ日日シ１フフ１０
倍容、ピリジン１、５モルとカルボン酸のインブトキシ
義酸の混合無水物の混合物をＯ　’Ｃで２時間攪拌する
。 ｅ）酢酸エチル１０倍容、１，２−ジク日日エタン１０
倍容、１−メチルモルホリン１．５モル、カルボン酸の
対称無水物１，１モルの混合物中２時間加熱速流する。 ｆ）　　ジクロワメタフ１０倍容、ピリジン１．５モル
とカルボン酸とメタンスルホン酸の混合無水物１、１モ
ルの混合物中０°Ｃから室温に昇温しながら３時１昌］
かきませる。 ｇ）　　ジメチルホルムアミド５日日中，カルボン酸ト
シメチルホルムアミドのピルヌマイヤー試薬１４１モル
とジメチルアニリン１３モルの混合物中、室占で２時間
かきまぜる。 ｈ）酢酸エチル１０倍容、りん酸ジエチルとカルボン酸
との混合酸無水ＶｆＩＪ１．５モル、ピリジン１．５モ
ルの混合物中、０°Ｃで３時間かき捷ぜる。 ｉ）酢酸エチル７日日、ジクロロメクン１０日日、ピリ
ジン２モル、カルボン酸とりん酸ジクロリドとの混合酸
無水物１，１モルの混合物中、０°Ｃで２時ＩＬ）」か
きませる。 ｊ）ルチジン１．５モル、ジクロロメタンｌＯｍ！、り
ん酸のジメチルアミドのモノクロリドとカルボン酸の無
水物１．１〜２モルの混合酸無水物中，０°Ｃで４時間
かきまぜる。 ｋ）　　ジクロロメタン３０日日、塩化シアヌル１．１
モル、ピリジン４モル、カルボンｅ１．１モルの混合物
中、−３０°Ｃで３０分間かきまぜる。 ■）ジクロウメタフ３倍容、オキシ塩化！２ン１．１モ
ル、ピリジン１５モル、カルボン酸１．　１モルの混合
物中、−１０°Ｃで２０分間かきまぜる。 ｍ）　　７β−アミン化合物（ＩＶ）に塩化トリメチル
シリルを作用させて、Ｎ−）リメチルシリル体トし、こ
の１モル当量に対してオキシ塩化りん１，５昌量とカル
ボン酸１．５当量およびピリレフ４モル当゛計ヲジクロ
ロメタン５倍重量中作用させる。 ｎ）ジクロロメタン８　日日．　塩化チオ＝　ｚ＋ｚ　
１．　５モル、ピリジン２，５モル、カルボン酸１．　
１モルの混合物中、−３０°Ｃで１時間かきまぜる。 ０）ジク四日メタフ５倍容、トリフルオロ酢酸無水物１
．　５モル、ピリジン３モル、カルボン酸１、５モルの
混合物中、０°Ｃで１時間かきまぜる。 Ｐ）ジクロワメタフ１０倍容、りん酸ジエチルの臭化物
１．２モル、１−メチルモルホリン２．５モル、カルボ
ン酸１，２モルの混合物中、０°Ｃで１時間かきまぜる
。 ｑ）ジクロウメタフ３倍容、カルボン酸１．１モル、１
，３．５−）リピリジニウムトリアジン響トリクロリド
４モルの混合物中、−１０’Ｃで３時間かき捷せる。 ｒ）四塩化炭素３０倍容重１−メチルモルホリン１．５
モル、）・リスジエチルアミノホスフィン１１モル、カ
ルボン酸１．１モルの混合物中、−２０°Ｃで３時ｊハ
ｊ放置する。 Ｓ）クロロホルム３日日、トルエン１倍容、カルボン酸
１１モル、ピコリン２モル、゛塩化オキサリル１モルの
混合物中、−５０°Ｃで１ｏ分間がきまぜる。 実施例１５ ［３１］　　　　　　　　　　［３２］［３３〕 〔３４〕 カルボン酸［３１コ　１．５　＆　（７，１４ｒｒ＋Ｍ
　）をアセトニトリル１５．ｎｔＫ懸濁し、５ｏｃｋ、
、　　ｔ、ｏ　２　Ｑ　（８，５６ｍＭ）を加え、−２
０°Ｃで４０分間攪拌した後浴様を減圧下で留去する。 残留物知メトキシアミン化合物［３２］　　３．２　ｇ
（４，７６ｍＭ　’）とフロピレンオキシド１５−の］
）ＭＦ３０−溶液を−４゜°Ｃで加え、０°Ｃで２時間
攪拌する。反応液を酢酸エチルに注入し、Ｎａ　Ｈ’Ｃ
Ｏ３水溶敵、水、次いで食塩水で洗浄した後乾燥し、溶
媒を留去する。残留物を１０％含水シリカゲル５０　’
Ｉ　ヲ用いてクロマト精製するうベンゼン／酢酸エチル
（１／ｌ−１／２）、酢酸エチル、メチルエチルケトン
の順にＭ出し、酢酸エチル、メチルエチルケトン流出部
をアセｌ−ンに俗かしてエーテルに注入し、粉末状の化
合物［Ｆ３］　　１．５９を得る（収集３５７％）。 Ｉ　Ｒ（ＣＩ−ＬＣｚ６）　：　３４２０．３３４０．
１７８０　。 １７４０．１７１０．１６８０．１６４０ＣｍＯＮＭＲ
（Ｃ１）Ｃｉ３／ＣＤ６０Ｄ＝　１／　ｌ　）　：δ３
．５０（ｓ、　３　Ｍ　）、４．’Ｏ〜４．４　（ｍ、
　４　Ｌｌ　）、４．．４７（Ｓ。 ４１１）、５．０５（Ｓ、３ｌ−１）、５．３７（ｓ、
ＩＨ）、６．７０（ｓ、ＩＪ−、Ｌ）、６．８３　（ｄ
、　Ｊ　＝　７　Ｉ（ｚ、　２１Ｊ、）、７３〜７．６
　（ｍ、　１７１４　）。 無水塩化アルミニウム１．３９ｇをアニソール７−とＣ
，Ｈ３Ｎｏ２２６　、、ｉに溶解し、水冷攪拌下にベン
ズヒドリルエステル［３４］１．５ｙを加え、この温良
で１時間攪拌する。反応液をＮ　ａ　Ｉ（ＣＯ＝、水−
酢酸エチルに注入し、析出物を戸去し、Ｎａ　ＨＣ０３
水層全酢酸エチル、ＣＨ２Ｃｌ！、２で洗い、次いでＨ
Ｃｔで酸性とし、ＨＰ２０約１００．ｚＫ吸着させ、４
０％メタノールで溶出する。メタノールを減圧下に留去
し、結晶状のカルボン酸〔３４コ　（Ｒ＝Ｈ）７１０ｍ
９（７２，５％）を得る。融点１７７〜１７８．５°Ｃ
（分解）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：　３４５０．３３２０．１７６５．１
７４８．１７１０．１６６５−　１６４５（Ｓｆｌ）、
１６８０α−１゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ３　／　ｄ　
４　Ｍ　ｅ　０１４−１　／　４　）　’δ３．４７（
ｓ、３Ｅ［）、３．９５　（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｉ
（）、　４．２５（ｓ、２Ｈ）、４．４０　（ｔ、　Ｊ
＝６Ｉ（Ｚ、２Ｉ−１）、４．４２（Ｓ、２Ｉ（）、６
．７５　（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、２１＝［）、７２８（ｄ
、　Ｊ　＝９Ｌ４ｚ、　２Ｉ（）。 元素分析（Ｃ２１Ｈ２４０９Ｎ８Ｓ・１．５Ｅ２０）−
９−旦　　　Ｎ　　　Σ 理論値（％）：　　４２．６４　４．６０　１８．９４
　５．４２実測値（％）＝４２．８２　４．４７　１９
．２１　５．２９７！７　／Ｌ’　ホン酸Ｅ３４コ　（
Ｒ＝Ｈ）　６６　ｏｍｙｌをＮａＢＣＯｓ水溶液（Ｎａ
ＨＣＯ３９３〃１ｇ、水３０ｄ）に溶解し、ｐ過、脱気
した後凍結乾燥し、ナ■リウム塩〔３４〕（Ｒ−Ｎａ　
）６９０”９を得る。 元素分Ｆ？（Ｃ２１Ｈ２３０９Ｎ８ＳＮａ−Ｈ２Ｏ）工
　　　旦　　　Σ　　旦 理論値（％）　：　　４１．７２　４．１７　１８．５
４　５．３０実屓１１１直（％）　　：　　　４１．７
９　　４．１６　　　１８．９２　　５．８５ＵＶ（λ
１°０１１）　：　２２７．５　（・−２１２００）、
２７３ａＸ （ｇ＝１１０５０）ｎｍ Ｉ　Ｒ（ＫＥｒ　）：　　３４４０．３３６０．１７６
５．１６５５．１６０５Ｃｍ　　Ｏ ＮＭＲ（Ｄ　２０）　　：　　δ　３．５２　　（ｓ、
　　３　　Ｉ（）　　、　３８〜４．６　（ｍ、　８　
Ｈ）、５．１０　（Ｓ、　ＬＨ）、５．３０（Ｓ。 １■１）、６．９０　（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．
８３（ｄ、　Ｊ　＝　９　ｋＪ、ｚ、　２１−１　）。 特許出願人　塩野義製薬株式会社 代理人　　　青　山　　葆　　　　外１名手続補正書（
自発） １、事件の表示 昭和５７年特許願第２１．４１１２号 ２、発明の名称 オキサセファム誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　大阪府大阪市東区道修町３丁目１２番地名称（１
９２）塩野義製薬株式会社 ４、代理人　〒５４１ ５、補正命令の日付：　自発 °７．補正の内容 明細書中、以下の箇所を補正致します。 １）２８頁２行、［アミン［１１，）Ｊの後に「（アミ
ン〔６〕と同じ）」を挿入。 ２）３１頁の式〔１５〕中、 訂正。 ３）３ｉ［［行、「れる。」の後に［この化合物は表１
の化合物〔１８〕と同一である。」を挿入。 ・Ｉ）３つ頁の式〔２８〕中、 Ｃ１１−ＣｌＩ２ Ｃ１ｌ。ＯＨＪ　　　　ＣＨ、ＯＣＯＯＣＨ２Ｐ　ｌ＋
　ｊに訂正する。 ５）３９頁の式〔２つ〕中、ｒｃＯＯｃＨＰｌ＋Ｊを［
Ｃ００Ｃ１−ＩＰＩ＋＝Ｊに、 訂正する。 ６）４０頁６行、「アミン」の後にｒｌ：２８）（化合
物（２〕と同じ月を挿入。 ７）５０Ｑ６行、「（分解）。」の後に「この化合物は
表１の化合物〔２０〕と同一である。」を挿入。 以上 手続補正書（，６） 昭和５９年　２月２２日 １事件の表示 昭和５゛７年特許願第　　　２１４１１２７５２発明の
名称 オギサセファム誘導１本 ３補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　大阪府大阪市東区道修町３丁目１２番地名称（１
９２）塩野義製薬株式会社 ４代理人 ５補正命令の日付二自発 ７、補正の内容 明細書第５１頁第１４行の次に以下の文を挿入します。 「実施例１６７β−ＣＤ−２−（２−クロロエチルウレ
イド）−２−（２−チェニル）アセトアミド〕−７α−
メトキシ−３−ＣＩ−（２−ヒドロキシエチル）−５−
ＩＨ−テトラゾリル〕チオメナルーｌ−デチア−１−オ
キサ−３−セフェム−４−カルボン酸〔３８〕 ［３５）　　　　　　　　　　　　Ｃ３６）〔３７〕０
ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ Ｈ 〔３８〕 カルホン酸Ｃ３５）　５．８９　（２２，０ｍＭ　）を
アセトニドＩＪル４５＋ｘＪに懸濁し、塩化チオニル２
．６３ｇ　（２２，（Ｊ　ｍＭ　）を加え、この懸濁液
を−４０〜−３５℃の間で５０分間攪拌した後、溶媒を
減圧下で留去する。残留物（こ上記の温度においてアミ
・化合物Ｃ３６）　７．７４　ｇ（１１５ｍＭ）および
プロ！レンオキシド３ＱｍｌのＩ）ＭＦ３０ｍｌ溶液を
加えっ。混合物を０℃で１時間攪拌した後、酢酸エチー
に注入し、重炭酸すＩ−ＩＪウム水溶液、水、飽和オ塩
水により順次洗浄した後乾燥し、混合物から溶媒を留去
する。残留物を１０％含水シリカゲルでクロマト精製す
る。ベンゼン／酢酸エチル（３′１〜１／１）で溶離し
、目的物質を含有する両分Ｐ集め、減圧下に濃縮する。 得られた残留物をアヱトンに溶かし、この溶液をエチル
エーテルに注入するとジフェニルメチルエステル〔３７
〕の沈殿）生ずる。収量、９．０９　（８５，２％）。 Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩ３）：　３３７０．１７８０．１７４
０．１７２０．１６５０’ｃｙｎ　’。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２−ＣＤ３０Ｄ）　：　３．５０
　（Ｓ　、　３Ｈ）、３．３　ｓ　〜３．８　（ｍ　、
　４Ｈ）、４．１　ｓ　（ｂｒｓ　、　２Ｈ）、４．３
９（５゜５Ｈ）、５．００　（Ｓ　、　ＩＨ）、５．０
５　（Ｓ　、　２８入５．８７（Ｓ。 Ｉ　Ｈ，）、６．３０　（ｂｒｓ　、　ＩＨ）、６．８
８　（ｓ　、　ＩＨ）、６．８〜７．６（ｍ、１８Ｈ）
。 アニソール４５ｄおよびニトロメタン９Ｑｍｌに無水塩
化アルミニウム７ｇを溶かした混合物（こ、水冷下に、
ジフェニルメチルエステルＣ３７〕６．４９＜６．９８
ｍＭ）をジクロロメタン５Ｑｍｌに浴かした溶液を加え
る。混合物を水冷下に１時間攪拌した後、重炭酸ナトリ
ウム水溶液−氷の混合物中に注入し、沈殿を戸去する。 Ｐ液を塩酸でｐＨｓ、　ｏ　＋こ調節し、酢酸エチルで
洗浄する。水層を塩酸でｐＨ１（こ再調額）シ、塩化す
ｌ−ＩＪウムを飽和させた後、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を乾燥し、溶媒を減圧下で留去すると表題の化合
物〔３８〕を粉末状残留物として得る。収量、３．５２
ｇ（８１，８％几Ｉ　Ｒ（ヌンヨール）　：　３３００
（ｂｒ）、１７８０．１７００．１６６０（ｓｈ）、１
６４０ｃ１ｎ−１゜ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：　３．
４４（Ｓ　、３Ｈ）、３．３〜３．６　（ｆｆｌ　、　
４１−１　）、３．９５　（Ｌ　、Ｊ＝５Ｈｚ　、　２
ｉ（）、４．２９（Ｓ、２Ｉ−１）、４．４０（ｔ　、
Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５３　（Ｓ　、　２Ｈ）、５
．０７（Ｓ、１１（）、５．９５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）、６．２９（ｂｒ、ＩＨ）、６．６７　（ｄ　、　
Ｊ’＝９１−ＩＺ　、　ＩＨ）、６．８〜７．３　（ｍ
　。 ３Ｈ）、８．５７（Ｓ、ＩＨ）。 実施例１７　ジフェニルメチル７β−ＣＤ−２−（２−
ヨードエチルウレイド）−２−（２−チェニル）アセト
アミド〕−７α−メトキシ−３−Ｃ１−（２−ヘンシル
オキシカルボニル−オキシ）エチル−５−ＩＨ−テトラ
ゾリル〕チオメチルー１−テチア−１〜オキサ−３−セ
フェム−４−カルボキシレート〔３９〕 〔３９〕 実施例１６で得られる化合物〔３７）　２．５９　（２
，７３ｍＭ）とヨウ化ナトリ、ウム１．２４　ｇ（８，
’３０ｍＭ）をメチルエチルケトンに懸濁し、この懸濁
液を８０〜９０℃で５，５時間加熱する。反応混合物を
酢酸エチルに注入し、水洗後乾燥し、減圧下で蒸発乾固
する。油状の残留物を１０％含水シリカゲルでクロマト
精製する。ベンゼン／酢酸エチル（３／１〜１／１）で
溶離すると表題の化合物〔３９〕を粉末として得る。収
量、１．２５９ｃ４５．５％）。 Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩ３）：　３３７０（ｂｒ）、１７９０
．１７３０゜１６６５ｃ２ノｌ　　０ へ１１〜・目（（ＣＤＣｌ２）　　：　　３．０７（ｔ
　　、Ｊ＝５Ｈｚ　　、２Ｈ）、３．３３（Ｌ　、Ｊ＝
６ｉ−ｉｚ　、２Ｈ）、３．４３　（Ｓ　、　３Ｈ）、
４．１５　（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４　Ｑ　（ｂｒｓ　
、　６Ｈ）、４．９７　（ｓ　、　ＩＨ）、５．０８　
（Ｓ　、　２ｌ−Ｉ）、６．０５　（ｂｒ　、　２Ｈ）
、６．７−７．６　（ｍ）。 実施例１８７β−ＣＤ−２−（２−ピリジニオエチルウ
レイド）−２−（２−チェニル）アセトアミド〕−７ｃ
ｔ−メトキシ−３−Ｃ１−（２−ヒドロキシエチル）　
−５−Ｉ　Ｆｌ−テトラソリル〕チオメナルー１−テチ
アー１−オキサ−３−セフェム−４−カルボキシレート
〔４１〕 ”２　　　　　　　０ＣＯ２に１（２ＰｈＨ２ □ へＨＣＨ２０Ｈ Ｈ２ Ｃ日２ 実施例１７て製造される化合物Ｃ３９〕１．２５　ｇ（
１４，ｓ　ｍＭ　）をアセトニトリ）Ｉｉ　ｌ　８ｍｌ
に溶かし、ピリジン０．６　ｍｌを加えた後、７８　ｎ
ｌを５５〜６０’で８時間加熱する。反応混合物から溶
媒を減圧下で留去し、残留物をエチルエーテルで洗浄し
た後、１０％含水ノリカゲルでクロマト精製する。ジク
ロロメタン／メタノール（６／１〜５／１）で溶ＸＩＬ
、中間体化合物〔４０〕を粉末として得る。収量、６３
０　ノｎ９（４６，７％　）　。 Ｉ　Ｒ（ＣＩ（Ｃ１３）　：　３３００（ｂｒ）、１７
８０．１７５０．１７１０．１６６０ａｕ　”。 ＮＮＩＲ（ＣＤＣＩ３／ＣＤ３０Ｄ−３／１）：３．４
３（Ｓ。 ３Ｈ）、３．７３　（ｂｒｓ　、　２Ｈ）、４．７２（
ｂｒｓ　、２Ｈ）、４．１８（Ｓ、２１４）、４．５０
（Ｓ、４Ｈ）、４．６０（Ｓ、２Ｈ）、５，１０（ｓ、
３Ｈ入５．５６（Ｓ、ＩＨ）、６．８９　（ｓ　、　Ｉ
Ｈ）、６．９〜７．５（ｍ、１８１−（）、７．８−８
．９　（ｍ、　、　５Ｈ）。 無水塩化アルミニウム１．０ｇを室温で攪拌しなからア
ニソール４５ｍ１およびニトロメタン１０ｍ＃（こ溶か
す。この混合物を、ニトロメタン６ｍｌおよびジクロロ
メタンＧｒｕｇ中に、中間体化合物〔４０〕６００７’
ｌ＆を溶かした攪拌溶液に水冷下で加える。 混合物を窒素カスの存在下（こおいて４５分間攪拌した
後、氷冷し１こ炭酸水素すｌ−ＩＪウム水溶液中に注き
入れる。固型沈殿を戸去し、Ｆ液から水層を分離してジ
クロロメタンで洗伊し、塩酸でＰＨ５，５に調節した後
、酢酸エチルで再び洗浄する。水層を塩酸でｐＨ１に調
節し、溶媒と二酸化炭素を減圧下に除去する。残留物を
ＨＰ−２０ｉこ吸肴させ、２０％２よひ５０％の水性メ
タノール溶液で溶離し溶出液を凍結乾燥すると表題の化
合物〔４１〕を得る。収量：２９０７１ｇ（７９，６％
）。 ＪＲ（ＫＢｒ）：　３２８０（ｂｒ）、１７７０．１６
６５．１６３５．１６０５α−１゜ ＮＭＲ（Ｄ２０）：　３．４３（Ｓ、３Ｈ）、３．７３
（ｂｒｓ。 ２Ｈ）、４．４５　（ｂｒｓ　、　２Ｈ）、３．９２（
Ｌ　、Ｊ＝５Ｈｚ　、２Ｈ）、４．５０（Ｌ　、Ｊ＝５
Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（Ｓ、２Ｈ）、４１５（ｂｒｓ
、２Ｈ）、５．１０　（ｓ　、　ＩＨ）、５．５０（Ｓ
、ＬＨ）、６．９〜７．４（ｍ、３Ｈ）、７．９〜８．
８　（ｍ　、　５Ｈ）。Ｊ以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： （） 〔式中、Ｒはアリール捷たは異項環基、Ｒは水素または
   アルギル、Ｉ＜２は水素剤たは水酸基の保護）畝Ｒ”　
   Ｉｄ水素、軽金属原子またはカルボキシ保護基ｒ表わす
   〕 で示される化合物。 ２Ｒ３が水素である特許請求の範囲第１項の化合物を造
   塩反応に付してＲ５が軽金属原子である特許請求の範囲
   第１項のカルボン酸塩を製造する方法。 ３Ｒ５がカルボキシ保護基である特許請求の範囲狗１，
   １項の（ヒ合拗を保護基脱離反応に付してｔが水素であ
   る特許請求の範囲第１項のカルボン酸を製造する方法。 ４、式（旧で表わ式れる化合物に式（Ｉｌｌ）で表わさ
   れるチオール化合物またはその反応性誘導体を作用させ
   て特許請求の範囲第１項の化合物を製造する方法： （Ｕ、　）　　　　　　　　　　　（１１１’）［式中
   、Ｘは脱離基、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ６は前記と同意
   義である］。 ５、式（ｉＶ）で表わきれるアミン化合物またはその反
   応性誘導体に、式（Ｖ）で表わされるカルボン酸化合物
   またはその反応性誘導体を作用させて特許請求の範囲４
   ４１項の化合物を製造する方法：（ＩＶ　）　　　　　
   　　　　　　　　　　　　（Ｖ　）〔式中、Ｒ−Ｒ’、
   Ｒ２およびＲ３は＠記と同意義である〕。 ６、式（■）で表わされるグリシル化合物に式（■１）
   で表わされるカルバモイル化剤を作用させて特許請求の
   範囲第１項の化合物を製造する方法：（ＶＩ’） ＲＮＨＣＯＩ（ａｌ または　　　（■１） Ｒ”ＮＣＯ 〔式中、Ｒ，Ｒ＋、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義で／
   ＼ ７、Ｒ２が水酸基の保護基である特許請求の範囲第１項
   の化合物に酸捷たは塩基を作用させてＲ２が水素である
   特許請求の範囲第１項の化合物を製造する方法。 ８、特許請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）で表わされ
   る化合物を有効成分とする細菌感染症予防剤または治療
   剤。 ９、特許請求の範囲第８項の薬剤を投与して細菌感染症
   を予防または治療する方法。