JPS6191135A - γ−インタフエロン（γ−ＩＦＮ）を含有するリユ−マチ症治療剤 - Google Patents
γ−インタフエロン（γ−ＩＦＮ）を含有するリユ−マチ症治療剤Info
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- JPS6191135A JPS6191135A JP60188689A JP18868985A JPS6191135A JP S6191135 A JPS6191135 A JP S6191135A JP 60188689 A JP60188689 A JP 60188689A JP 18868985 A JP18868985 A JP 18868985A JP S6191135 A JPS6191135 A JP S6191135A
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- Japan
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- agent according
- interferon
- treats
- rheumatism
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/217—IFN-gamma
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の属する技術分野〕
本発明は、Ｔ−インタフェロンを含有するリューマチ治
療剤に関するものである。
療剤に関するものである。
全ての公知インタフェロンは、その構造遺伝子のヌクレ
オヂド配列間のみならず、そのアミノ酸配列間の同族性
に基づいて３つの群（すなわちα−ＴＦＮ、β−ＩＦＮ
およびγ−ＩＦさ１と呼ばれる３つの群）に明確に分類
される。
オヂド配列間のみならず、そのアミノ酸配列間の同族性
に基づいて３つの群（すなわちα−ＴＦＮ、β−ＩＦＮ
およびγ−ＩＦさ１と呼ばれる３つの群）に明確に分類
される。
使用する用語は、ジェー・ビルセフ（１９８３）により
アーチベス・オン・ハイロロジー、第７ＬＳ、第２８３
〜２８５頁に開示された「インクフェロン命名委員会」
の最新の提案にしたがっている。上記の主たる基準に加
え、Ｔ−ＩＦＮ群を特性化するには、他の両ＩＦＮ群に
対する免疫学的交鎖反応を示さず、かつα−ＩＦＮおよ
びβ−ＩＦＮと異なりｐ１１２において生物学的に不安
定である点を挙げることができる。
アーチベス・オン・ハイロロジー、第７ＬＳ、第２８３
〜２８５頁に開示された「インクフェロン命名委員会」
の最新の提案にしたがっている。上記の主たる基準に加
え、Ｔ−ＩＦＮ群を特性化するには、他の両ＩＦＮ群に
対する免疫学的交鎖反応を示さず、かつα−ＩＦＮおよ
びβ−ＩＦＮと異なりｐ１１２において生物学的に不安
定である点を挙げることができる。
γ−■ＦＮは免疫系のＴ−リンパ球による複雑な過程で
ミトゲンま“たは特定抗体での刺戟に際し１群の他のフ
ァクタ（媒体）と共に放出され、したがって同時にリン
ホキンとも称せられる。さらに、ｒ−ＩＦＮを構成的に
産生ずる従来存在する同定されたまたは形質転換された
釧１１包ラインは、たとえばエヌ・フジイ等によりジャ
ーナル・イミュノロジー、第１３０巻、第１６８３−１
６８６頁およびニー・ツロトニク等によりジャーナル・
イミュノロジー、第１３１巻、第７９４−８００頁に記
載されている。
ミトゲンま“たは特定抗体での刺戟に際し１群の他のフ
ァクタ（媒体）と共に放出され、したがって同時にリン
ホキンとも称せられる。さらに、ｒ−ＩＦＮを構成的に
産生ずる従来存在する同定されたまたは形質転換された
釧１１包ラインは、たとえばエヌ・フジイ等によりジャ
ーナル・イミュノロジー、第１３０巻、第１６８３−１
６８６頁およびニー・ツロトニク等によりジャーナル・
イミュノロジー、第１３１巻、第７９４−８００頁に記
載されている。
ヒト粗製γ−ＩＦＮを得るための好適な方法は次のよう
に記載されている。出発物質としては保存面液のリンパ
球リッチな血ジπフラクション（いわゆる「バッフイー
コート」）を使用し、これを望めて６００〜８００ｇに
おける慎重な遠心分離により血漿残渣から分冊１する。
に記載されている。出発物質としては保存面液のリンパ
球リッチな血ジπフラクション（いわゆる「バッフイー
コート」）を使用し、これを望めて６００〜８００ｇに
おける慎重な遠心分離により血漿残渣から分冊１する。
ペレット化したン白血球を予備加温された媒体中へ？■
胞５，０００，０００ ｌｌ１ｉＩ／ ｍｌの密度にて
懸濁させる。このイ１１１胞懸濁物を、それぞれ適当な
培養容器においてミトゲン（たとえばフィトヘマグルチ
ニン）オンよびホルボルエステル（たとえばボルボＪレ
ミリスチル酢酸） （ＰＭＡ）の添加後に３７℃にて
振とう機で７０時間培養する。Ｔ−インタフェロン含有
の培養物を遠心分離によって回収し、これを後に使用す
るまで４°Ｃにて貯蔵することかできる。通常、このよ
うに得られた調製物は約ｔｏ、ｏｏｏＮ際基ｆ１へ単位
のγ−［ＦＮを１ｍｌ当りに含有する。
胞５，０００，０００ ｌｌ１ｉＩ／ ｍｌの密度にて
懸濁させる。このイ１１１胞懸濁物を、それぞれ適当な
培養容器においてミトゲン（たとえばフィトヘマグルチ
ニン）オンよびホルボルエステル（たとえばボルボＪレ
ミリスチル酢酸） （ＰＭＡ）の添加後に３７℃にて
振とう機で７０時間培養する。Ｔ−インタフェロン含有
の培養物を遠心分離によって回収し、これを後に使用す
るまで４°Ｃにて貯蔵することかできる。通常、このよ
うに得られた調製物は約ｔｏ、ｏｏｏＮ際基ｆ１へ単位
のγ−［ＦＮを１ｍｌ当りに含有する。
Ｔ−ＩＦＮ含有量は、適当な標識細胞（たとえばＷＩＳ
Ｈ）におけるＣＰＥ−減少試験により試験ウィルス（た
とえば、ネズミのＥＭＣ）を用いてナショナル・インス
テイチュート・オン・ヘルス（Ｕ Ｓ Ａ）の基準法Ｇ
ｇ２３−９０１−５３０にしたがい調製物の抗ウィルス
活性として測定される。
Ｈ）におけるＣＰＥ−減少試験により試験ウィルス（た
とえば、ネズミのＥＭＣ）を用いてナショナル・インス
テイチュート・オン・ヘルス（Ｕ Ｓ Ａ）の基準法Ｇ
ｇ２３−９０１−５３０にしたがい調製物の抗ウィルス
活性として測定される。
γ−ＩＦＮ調製物を得るための他の方法は、ワイ・ケー
・イソプ等により「感染および免疫」（１９８１年１０
月）第３４巻、第１３１−１３３頁および米国特許第４
，３７６．８２１号、第４．３７６．８２２号および第
４，４６０．６８５号各公報に記載されている。
・イソプ等により「感染および免疫」（１９８１年１０
月）第３４巻、第１３１−１３３頁および米国特許第４
，３７６．８２１号、第４．３７６．８２２号および第
４，４６０．６８５号各公報に記載されている。
ヒ）Ｔ−ＩＦＮ調製物を得るための他の基本的方法は、
）！！！Ｉ当なベクターによりヒト構造遺伝子を異質宿
主♀ＩＩＩ胞に組み込むことからなっている。この組換
遺伝子を、構成的にまたは特定誘発剤の添加の後に宿主
細胞により発現させる。
）！！！Ｉ当なベクターによりヒト構造遺伝子を異質宿
主♀ＩＩＩ胞に組み込むことからなっている。この組換
遺伝子を、構成的にまたは特定誘発剤の添加の後に宿主
細胞により発現させる。
さらに、誘導されうるアミノ酸配列の合成を必然的にも
たらすような明仔１［に規定されたヌクレオチド配列が
構造遺伝子において問題となる場合、ｒ−ＩＦＮ分子（
すなわち宿主細胞により生成されるｇＩｆｆ物）は必ら
ずしも天然に生成するγ−ＴＦＮとは同一でない。「後
処理」により特定作用を得る際のこの変りＪの可能性は
、いわゆる蛋白質設計により拡大され、これにより構造
遺伝子は化学的または生化学的な完全合成または改変に
より変化されうる。
たらすような明仔１［に規定されたヌクレオチド配列が
構造遺伝子において問題となる場合、ｒ−ＩＦＮ分子（
すなわち宿主細胞により生成されるｇＩｆｆ物）は必ら
ずしも天然に生成するγ−ＴＦＮとは同一でない。「後
処理」により特定作用を得る際のこの変りＪの可能性は
、いわゆる蛋白質設計により拡大され、これにより構造
遺伝子は化学的または生化学的な完全合成または改変に
より変化されうる。
ヒト遺伝子を組み込むための宿主細胞としては、細菌（
たとえば、ジー・シモンス等によりジーン、第２８巻、
第５５−６４頁（１９８４）に記載されたようなイー・
コリ）の他に酵母（たとえば、アール・プリンク等によ
りヌクレイツク・アシッド・リサーチ、第１１巻、第１
８１９−１８３７頁（１９８３）に記載されたようなサ
ツカロミセス・セルビシー）または真核細胞（たとえば
、ニス・ジェー・スカヒル等によりプロシーディング・
アカデミツク・サイエンス・ＵＳＡ、第８０巻、第４６
５４−４６５８頁（１９８３）或いはビー・ダブリニー
・グレー等によりネーチャー、第２９５巻、第５０３−
５０８頁（１９８２）に記載されたような支那ハムスタ
ーの卵細胞）を使用することができる。
たとえば、ジー・シモンス等によりジーン、第２８巻、
第５５−６４頁（１９８４）に記載されたようなイー・
コリ）の他に酵母（たとえば、アール・プリンク等によ
りヌクレイツク・アシッド・リサーチ、第１１巻、第１
８１９−１８３７頁（１９８３）に記載されたようなサ
ツカロミセス・セルビシー）または真核細胞（たとえば
、ニス・ジェー・スカヒル等によりプロシーディング・
アカデミツク・サイエンス・ＵＳＡ、第８０巻、第４６
５４−４６５８頁（１９８３）或いはビー・ダブリニー
・グレー等によりネーチャー、第２９５巻、第５０３−
５０８頁（１９８２）に記載されたような支那ハムスタ
ーの卵細胞）を使用することができる。
これら幾つかの系においてγ−ＩＦＮは培養液中に１ｍ
ｌ当り１００，０００国際基準基準辺上の濃度まで濃厚
化ずろか、或いは宿主自身において濃厚化して細胞の蛋
白質含有量に対し２５％まで蓄積する。
ｌ当り１００，０００国際基準基準辺上の濃度まで濃厚
化ずろか、或いは宿主自身において濃厚化して細胞の蛋
白質含有量に対し２５％まで蓄積する。
上記方法により得られるγ−ｒＦＮ調製物のａ１！７−
化または精製は、次の方法により個々にまたは組み合せ
て行なうことができる： １、調節多孔質ガラス（ＣＰ Ｇ）またはシリカゲル、 ２、ゲル濾過（たとえばＡｃＡ３４またはセファセル５
２００）、 ３、イオン交換クロマトグラフィー（ＣＭ−セファロー
スまたはホスフォセルロースまたはＤＥＡＥ−セルロー
ス）、 ４、親和性クロマトグラフィー（Ｃｏｎ Ａ−セファロ
ースまたはポリーＵ−セファロースまたはＣｕ−キレー
ト−セファロース）、 ５、免疫親和性クロマトグラフィー（抗−Ｔ−ｒＦＮ−
セファロース）、 ６、ＨＰＬＣ（たとえば逆転相物質）。
化または精製は、次の方法により個々にまたは組み合せ
て行なうことができる： １、調節多孔質ガラス（ＣＰ Ｇ）またはシリカゲル、 ２、ゲル濾過（たとえばＡｃＡ３４またはセファセル５
２００）、 ３、イオン交換クロマトグラフィー（ＣＭ−セファロー
スまたはホスフォセルロースまたはＤＥＡＥ−セルロー
ス）、 ４、親和性クロマトグラフィー（Ｃｏｎ Ａ−セファロ
ースまたはポリーＵ−セファロースまたはＣｕ−キレー
ト−セファロース）、 ５、免疫親和性クロマトグラフィー（抗−Ｔ−ｒＦＮ−
セファロース）、 ６、ＨＰＬＣ（たとえば逆転相物質）。
対応の方法ばワイ・ケー・イノプ等によりプロシーディ
ング・ナショナル・アカデミ−・サイエンス・ＩＪ Ｓ
Ａ 、第７８巻、第１６０１〜１６０５頁（１９８１
）における「ヒトγ （免疫）、インタフェロンの部分
精製および特性化」（、：二記、１Ｍされ、或いはデー
・ノビツク等によりｒ’： Ｍ ＩうＯジャーナル、第
２巻、第１５２７−１５３ （１頁（１９８４）または
ドイツ特許第３１３６１６６Δｌ−公報に記載されてい
る。
ング・ナショナル・アカデミ−・サイエンス・ＩＪ Ｓ
Ａ 、第７８巻、第１６０１〜１６０５頁（１９８１
）における「ヒトγ （免疫）、インタフェロンの部分
精製および特性化」（、：二記、１Ｍされ、或いはデー
・ノビツク等によりｒ’： Ｍ ＩうＯジャーナル、第
２巻、第１５２７−１５３ （１頁（１９８４）または
ドイツ特許第３１３６１６６Δｌ−公報に記載されてい
る。
Ｊ負当な組み合せにより電気泳動的な均一性まで積りす
ることが可（ｊヒてあり、その際得られるｎ’ｉ ｎ’
：ｉの化活性は１００，０００，０００〜２００ 、０
００．０００国際−！Ｊ＋”４’ Ｉ”−１）２ テア
リ、マタ平均的数１＋？１ハ１０．０００．０００〜５
０．０００．０００国際基準基準金ある。蛋白質１ｍｇ
当りｉｏｏ 、 ｏｏｏ〜２００．０００．０００国際
基準基準金含有する（すなわち、１μｇの活性物質は２
００ 、０００国際基準基準金でを含有する）通富の調
装物か臨床的に使用される。
ることが可（ｊヒてあり、その際得られるｎ’ｉ ｎ’
：ｉの化活性は１００，０００，０００〜２００ 、０
００．０００国際−！Ｊ＋”４’ Ｉ”−１）２ テア
リ、マタ平均的数１＋？１ハ１０．０００．０００〜５
０．０００．０００国際基準基準金ある。蛋白質１ｍｇ
当りｉｏｏ 、 ｏｏｏ〜２００．０００．０００国際
基準基準金含有する（すなわち、１μｇの活性物質は２
００ 、０００国際基準基準金でを含有する）通富の調
装物か臨床的に使用される。
他のインタフェロンと同様に、Ｔ ＩＦＮも抗ウィル
ス、増殖防止および免疫変性の作用を有する物質である
。インビトロにおける強力な増殖防止作用に基づき、α
−ＩＦＮおよびβ−ＩＦＮと同様に、これは従来り１ｊ
んど専ら悪性症状を有する患者においてのみ使用された
〔ピー・イー・ケイムおよびダブリュー・ニー・カータ
ー、「インタフェロンおよびその用途」、スプリンガー
出版、ヘルリン・ハイデルベルグ、ニューヨーク、トー
キヨー（１９８４）、イー・デー・デマイート一および
エッチ・シエレンケン（ｌｌｒｓＢ） 、ｒインタフェ
ロン系の生物学」（１！３８３）、エルセビール・サイ
エンス出版社、アムステルダム、ニューヨーク、オノク
スフォート （１９８３））。
ス、増殖防止および免疫変性の作用を有する物質である
。インビトロにおける強力な増殖防止作用に基づき、α
−ＩＦＮおよびβ−ＩＦＮと同様に、これは従来り１ｊ
んど専ら悪性症状を有する患者においてのみ使用された
〔ピー・イー・ケイムおよびダブリュー・ニー・カータ
ー、「インタフェロンおよびその用途」、スプリンガー
出版、ヘルリン・ハイデルベルグ、ニューヨーク、トー
キヨー（１９８４）、イー・デー・デマイート一および
エッチ・シエレンケン（ｌｌｒｓＢ） 、ｒインタフェ
ロン系の生物学」（１！３８３）、エルセビール・サイ
エンス出版社、アムステルダム、ニューヨーク、オノク
スフォート （１９８３））。
リューマチにおいては運動器官における疼痛および機能
障害が問題となる〔エッチ・マチニス、「リューマチ症
」、ゲスタフ・フィッシャー出版、ストノトガルト、ニ
ューヨーク（１９８３））。診断−治療−臨床の観点に
よれば、次のように種々様々である：炎症性リューマチ
症、変性リューマチ症および関節外リューマチ症。リュ
ーマチ症の病状についてはさらに次のものが挙げられる
：全身紅斑性狼庶、進行性全身硬皮症、皮膚筋炎、結節
性動脈周囲炎、尿酸関節炎および石灰性軟骨炎〔ダブり
ニー・プシレンヘル、「クリニノヒエ・ベルチルブーツ
」、ワルター・デ・グリツタ−、ベルリン、ニューヨー
ク（１９８２））。炎症性リューマチ症につき挙げられ
る慢性関節炎の場合、子供や若年層に生ずる形態はしば
しば成人におけるものとは異なっている（ビー・エム・
アンツエル、［若年性慢性多発関節炎Ｊ 、Ａｒｔｈｒ
、 Ｒｈｅｕｍ。
障害が問題となる〔エッチ・マチニス、「リューマチ症
」、ゲスタフ・フィッシャー出版、ストノトガルト、ニ
ューヨーク（１９８３））。診断−治療−臨床の観点に
よれば、次のように種々様々である：炎症性リューマチ
症、変性リューマチ症および関節外リューマチ症。リュ
ーマチ症の病状についてはさらに次のものが挙げられる
：全身紅斑性狼庶、進行性全身硬皮症、皮膚筋炎、結節
性動脈周囲炎、尿酸関節炎および石灰性軟骨炎〔ダブり
ニー・プシレンヘル、「クリニノヒエ・ベルチルブーツ
」、ワルター・デ・グリツタ−、ベルリン、ニューヨー
ク（１９８２））。炎症性リューマチ症につき挙げられ
る慢性関節炎の場合、子供や若年層に生ずる形態はしば
しば成人におけるものとは異なっている（ビー・エム・
アンツエル、［若年性慢性多発関節炎Ｊ 、Ａｒｔｈｒ
、 Ｒｈｅｕｍ。
５ｕｐｐｌ 、第２０巻、第１７６−１８０頁（１９７
７）ｉエッチ・トルケンプロット、「若年性慢性関節炎
およびその亜型Ｊ 、Ｍｕｎｃｈ。
７）ｉエッチ・トルケンプロット、「若年性慢性関節炎
およびその亜型Ｊ 、Ｍｕｎｃｈ。
ｍｅｄ、Ｗｓｃｈｒ 、第１２６巻、第１０７６−１０
７８頁（１９８４））。
７８頁（１９８４））。
殆んど大抵のリューマチ症患者の病原は明らかでないの
で、一般に原因療法は使用できない〔ケー・クリーガー
、［リューマチ学における新たな治療原理Ｊ 、Ｍｉｉ
ｎｃｈ、 ｍｅｄ、Ｗｓｃｈｒ、第１２６巻、第１０８
４−１０８６頁（１９８４）］。
で、一般に原因療法は使用できない〔ケー・クリーガー
、［リューマチ学における新たな治療原理Ｊ 、Ｍｉｉ
ｎｃｈ、 ｍｅｄ、Ｗｓｃｈｒ、第１２６巻、第１０８
４−１０８６頁（１９８４）］。
薬物投与治療においては各種の薬剤が使用され、これら
は２つの群に分類することができる。すなわち迅速であ
るが薬剤が摂取される間のみ作用するたとえばサリチル
酸、インドメタシンおよびグルココルチコイドのような
対症抗リューマチ剤、および病原を捕えて治療開始後２
〜３週間で作用が現われるが、その〃Ｊ果が投薬停止後
にも数時間持続する、たとえば金塩、Ｄ−ベニジルアミ
ン、クロロキンおよび免疫抑制剤のような基礎杭リュー
マチ剤である〔エッチ・マチニス、アール・シー・パト
ラ−およびディー・エッチ・ゴツトアルド、「リューマ
チ様関節炎の治療におけ・乙検討」、ランセフ）、第１
１巻、第２７８−２７９頁（１９８４））。
は２つの群に分類することができる。すなわち迅速であ
るが薬剤が摂取される間のみ作用するたとえばサリチル
酸、インドメタシンおよびグルココルチコイドのような
対症抗リューマチ剤、および病原を捕えて治療開始後２
〜３週間で作用が現われるが、その〃Ｊ果が投薬停止後
にも数時間持続する、たとえば金塩、Ｄ−ベニジルアミ
ン、クロロキンおよび免疫抑制剤のような基礎杭リュー
マチ剤である〔エッチ・マチニス、アール・シー・パト
ラ−およびディー・エッチ・ゴツトアルド、「リューマ
チ様関節炎の治療におけ・乙検討」、ランセフ）、第１
１巻、第２７８−２７９頁（１９８４））。
α−ＩＦＮを用いて行なわれる治療は、リューマーブ一
様関節炎に対しては無効であった〔ニー・カジャンダー
ル等、［リューマチ様関節炎の・インタフェロン治療」
、ランセット、第１巻、第９８４頁（１９７９）］。こ
の結果は、驚ろくに当たらない。何故なら、リューマチ
様関節炎を含め成る種のリューマチ症患者においては、
内生・インタフェロンが生成され、これは治療上全く作
用を示さず、或いはこれら患者の病原につき同罪にさえ
なりうるからである〔リュー・リュー・フックス等、「
自家免疫病を有する患者の循環系における免疫インタフ
ェロン」、Ｎ、 ｌミｎｉ１． Ｊ、 Ｍｅｄ
、 第 ３０１ 巻、 ｆｆ１ｓ −ａＨ（１９
７９）；オー・ティー・プレプル等、「全身紅斑性狼療
：酸感受性の異常白血球インクフェロンのヒト血清にお
ける存在」、サイエンス、第２１６巻、第４２９−４３
１頁（１９８２）ｉエム・デグレ等、「リューマチ様関
節炎および関連障害における血清および消液中の免疫−
インタフエロン」、アニュアル・リューマチインク・デ
ィスカッジョン、第４２巻、第６７２−６７６頁（１９
８３）；ニー・エム・アービンおよびリュー・リュー・
ミラー、「若年性関節炎を有する患者からの血清および
滑液における酸感受性のα−インタフェロン」、アルス
リチス・アンド・リューマチ症ム、第２７巻、第５８２
−５８５頁（１９８４）；ティー・オー・ローゼンバフ
ハ等、「インタフェロンは実験ｌＮ膜炎を惹起し、ヒト
における自家免疫病を誘発する」、クリニカル・リュー
マトロジー、第３巻、第３６１−３６４頁（１９８４）
）。
様関節炎に対しては無効であった〔ニー・カジャンダー
ル等、［リューマチ様関節炎の・インタフェロン治療」
、ランセット、第１巻、第９８４頁（１９７９）］。こ
の結果は、驚ろくに当たらない。何故なら、リューマチ
様関節炎を含め成る種のリューマチ症患者においては、
内生・インタフェロンが生成され、これは治療上全く作
用を示さず、或いはこれら患者の病原につき同罪にさえ
なりうるからである〔リュー・リュー・フックス等、「
自家免疫病を有する患者の循環系における免疫インタフ
ェロン」、Ｎ、 ｌミｎｉ１． Ｊ、 Ｍｅｄ
、 第 ３０１ 巻、 ｆｆ１ｓ −ａＨ（１９
７９）；オー・ティー・プレプル等、「全身紅斑性狼療
：酸感受性の異常白血球インクフェロンのヒト血清にお
ける存在」、サイエンス、第２１６巻、第４２９−４３
１頁（１９８２）ｉエム・デグレ等、「リューマチ様関
節炎および関連障害における血清および消液中の免疫−
インタフエロン」、アニュアル・リューマチインク・デ
ィスカッジョン、第４２巻、第６７２−６７６頁（１９
８３）；ニー・エム・アービンおよびリュー・リュー・
ミラー、「若年性関節炎を有する患者からの血清および
滑液における酸感受性のα−インタフェロン」、アルス
リチス・アンド・リューマチ症ム、第２７巻、第５８２
−５８５頁（１９８４）；ティー・オー・ローゼンバフ
ハ等、「インタフェロンは実験ｌＮ膜炎を惹起し、ヒト
における自家免疫病を誘発する」、クリニカル・リュー
マトロジー、第３巻、第３６１−３６４頁（１９８４）
）。
幾つかの臨床検査において、種々のリューマチ症患者の
治療に際し、天然γ−インクフェロンのみならず組換γ
−インタフェロンを含有するｉｉ）！、Ｉ製物も少量注
射すると疼痛を持続的に除去すると共に、患者の運動性
を著しく改善することが予期せずに見い出された。γ−
インタフェロンは、炎症性リューマチ症（実施例１〜３
）、。
治療に際し、天然γ−インクフェロンのみならず組換γ
−インタフェロンを含有するｉｉ）！、Ｉ製物も少量注
射すると疼痛を持続的に除去すると共に、患者の運動性
を著しく改善することが予期せずに見い出された。γ−
インタフェロンは、炎症性リューマチ症（実施例１〜３
）、。
関節外リューマチ症（実施例４および５）および変性リ
ューマチ症（実施例６）において治療上有効であった。
ューマチ症（実施例６）において治療上有効であった。
従来臨床上確認されたインクフェロンの作用からは推測
されず、かつこの種の病気においてインタフェロンは逆
作用があるとも見られていたので、上記効果は驚異的で
ある。
されず、かつこの種の病気においてインタフェロンは逆
作用があるとも見られていたので、上記効果は驚異的で
ある。
入熱ｒ−ＩＦＮおよび組換ｒ−ＩＦＮは次のように投与
することができる。丸薬として、或いは２４時間までの
持続ｌ耐流としての静脈内投与、筋肉内（を髄内および
関節周囲を含む）１、ｎ液内、関節内、骨膜内、皮下、
皮内、莢膜内、経口もしくは局部的、な経路で、たとえ
ば軟膏もしくはゲル基剤において皮膚への塗布或いは皮
膚中への浸透により投与することができる。これら投与
形態において、さらに当業者に周知された投与形態物を
使用することもできる。
することができる。丸薬として、或いは２４時間までの
持続ｌ耐流としての静脈内投与、筋肉内（を髄内および
関節周囲を含む）１、ｎ液内、関節内、骨膜内、皮下、
皮内、莢膜内、経口もしくは局部的、な経路で、たとえ
ば軟膏もしくはゲル基剤において皮膚への塗布或いは皮
膚中への浸透により投与することができる。これら投与
形態において、さらに当業者に周知された投与形態物を
使用することもできる。
全ての投与に際し、患者の症状程度にしたがい毎日また
は数日にわたり１回もしくは数回に分割して、２００国
際単位（１，Ｅ、） 〜２，０００，０００国際単位の
量で投与される。数日間の投与に対しては１回もしくは
それ以上の投与量は次のように投与することができる： （ａｌ 毎日連続して、 （ｈ）２〜６日間全部、 （Ｃ） １週間に１回、 （ｄ）２〜４週間全部、 （ｃｌ ｌケ月に１回、または （ｆ） 疼痛が発生した都度。
は数日にわたり１回もしくは数回に分割して、２００国
際単位（１，Ｅ、） 〜２，０００，０００国際単位の
量で投与される。数日間の投与に対しては１回もしくは
それ以上の投与量は次のように投与することができる： （ａｌ 毎日連続して、 （ｈ）２〜６日間全部、 （Ｃ） １週間に１回、 （ｄ）２〜４週間全部、 （ｃｌ ｌケ月に１回、または （ｆ） 疼痛が発生した都度。
実際の使用については、たとえば２０，０００〜２．０
００．０００１． Ｅ、 （すなわぢ約２〜２００μ
ｇ）のγ−ｆＦＮという少量の投与量による試料から開
始することが推奨される。
００．０００１． Ｅ、 （すなわぢ約２〜２００μ
ｇ）のγ−ｆＦＮという少量の投与量による試料から開
始することが推奨される。
γ−インタフェロン調製物の効果を高めるには、次の物
質をさらに添加することができる：（ａ） 他のイン
タフェロンおよび／または白血球により生成されもしく
は遺伝子工学法により生成された他の細胞媒体、 （ｂ） 従来治療に使用されている抗リューマチ剤。
質をさらに添加することができる：（ａ） 他のイン
タフェロンおよび／または白血球により生成されもしく
は遺伝子工学法により生成された他の細胞媒体、 （ｂ） 従来治療に使用されている抗リューマチ剤。
各種投薬形態物を作成するには、当業者に周知の助ＰＩ
が使用される。
が使用される。
以下、実施例により本発明を説明する。
実施例１
患＠ ： Ｌｕ、男性。
診断＝ １０年間以上にわたる重症の慢性多発関節炎。
手および足における変形。臨
床検査の際運動性なし。従来疼痛の改
善全くなし。
物ｒ＄、： ヒト白血球からのヒトｒ−ＩＦＮ製剤。
投与方法： 皮下
療法： 治療日 投与量
１、 ０．１ｘ１０ １゜Ｅ。
２、 ０．５ Ｘ １０’ １．Ｅ。
３、 ０．５ Ｘ １０’ １．Ｅ。
４、 １．Ｏｘ １０’ １．Ｅ。
５、 １．ＯＸ １０’ １．Ｅ。
８、 １．５ Ｘ １０ １．Ｅ。
９、 １．５ Ｘ １０６１Ｅ。
１０、 １．５ Ｘ １０’ １．Ｅ。
１１、 １．５ Ｘ １０ １．Ｅ
。
。
結果： 治療６日目に下肢における疼痛の相当な改善が
示された。治療１１日以降、 患者は完全に疼痛がなくなった。患者 は歩行可能となり、かつ階段を昇るこ とさえできた。打痛性は消失した。
示された。治療１１日以降、 患者は完全に疼痛がなくなった。患者 は歩行可能となり、かつ階段を昇るこ とさえできた。打痛性は消失した。
実施例２
患者： Ｚｉ、男性。
診断二 両手における変形を伴なう重症の慢性多発関節
炎。
炎。
物質： ヒト白血球からのヒトＴ−■ＦＮＮＭ剤。
投与方法： 皮下
療法： 治療日 投与量
１、 ０．５ Ｘ １０ １．Ｅ。
２、 ０．５ Ｘ １０ １．Ｅ。
３、 ０．５Ｘ１０ら １．Ｅ。
４、 ０．５ Ｘ １０ ｒ、Ｅ。
５、 ０．５ＸＩＯ１，ε。
８、 １．ＯＸ １０ら １．ε。
９、 １．Ｏｘ １０’ １．Ｅ。
１０． １．ＯＸ １０ １．Ｅ。
結果： ０．５ Ｘ １０” １．ＩＥ、による治療
で疼痛の相当な改善が表われ、１．Ｏｘ １０’ １．
Ｅ、による治療で患者は完全に疼痛かなくな った。患者は治療の開始に際し最高４ 分間にわたり車椅子で歩行可能となっ た。治療９日日以降、２×２０分間に わたり可能となった。患者は回復を自 覚し、かつもはやコーチシンを必要と しなかった。患者は治療開始後１７０ 目に臨床から解放された。この患者は 退院日に疼痛がなくなり、その運動性 は確実となり、関節にはもはや打痛性 が全く存在しなかった。
で疼痛の相当な改善が表われ、１．Ｏｘ １０’ １．
Ｅ、による治療で患者は完全に疼痛かなくな った。患者は治療の開始に際し最高４ 分間にわたり車椅子で歩行可能となっ た。治療９日日以降、２×２０分間に わたり可能となった。患者は回復を自 覚し、かつもはやコーチシンを必要と しなかった。患者は治療開始後１７０ 目に臨床から解放された。この患者は 退院日に疼痛がなくなり、その運動性 は確実となり、関節にはもはや打痛性 が全く存在しなかった。
実施例３
患者： ＬＪ５．女性。
診断： 血清陰性のリューマチ性多発関節炎。
ｔ１血。肝臓の局部的結節増殖。
物質： イー・コリからのヒトｒＴＦＮｉｌ剤。
投与方法二 筋肉内
療法： 治療日 投与量
１、 １００μｇ活性物質
２、 １００μｇ活性物質
３、 １００μｇ活性物質
４、 ｔｏｏμｇ活性物質
５、 １００μｇ活性物質
６、 １００μｇ活性物質
７、 １１００ｐ活性物質
８、 １００μｇ活性物質
１１、 １７５μｇ活性物質
１２、 １７５μｇ活性物質
１３、 ５０μｇ活性物質
１４、 ５０μｇ活性物質
結果： 治療初日目に疼痛が強（なった後、患者は治療
４日目に初めて疼痛がなくな った。治療をさらに続けると、疼痛は さらに短時間となった。間もなく患者 には毎週１回ＩＯμｇの活性物質を筋 肉内注射するようになった。患者はこ の薬剤に良好に耐え、それ以来再び疼 痛がなくなった。
４日目に初めて疼痛がなくな った。治療をさらに続けると、疼痛は さらに短時間となった。間もなく患者 には毎週１回ＩＯμｇの活性物質を筋 肉内注射するようになった。患者はこ の薬剤に良好に耐え、それ以来再び疼 痛がなくなった。
実施例４
患者：Ｈ，Ｌ、女性。
診断： ４年間にわたる確実なリューマチ様関節炎。手
、腰、膝、 １１Ｍ関節および指関節に疼痛あり。患者
は金およびプレド ニゾロンに対し感受性なし。
、腰、膝、 １１Ｍ関節および指関節に疼痛あり。患者
は金およびプレド ニゾロンに対し感受性なし。
物′Ｒ： イー・コリからのヒトγ−ＩＦＮ製剤。
投与： 皮下
１ｙ与里二治ｌ寮開始として毎日２回の２５０μｇ０持
続治療としての毎Ｅｌ ２回の５０ｐｇつ結果： 治療
５１：Ｉ後に患者は疼痛がな（なり、かつ運動性が自由
となった。治療を持 続すると、リューマチ様関節炎の臨床 成１偵が相当に改善され、かつ持続された。患者は疼痛
なしの状態を維持した。
続治療としての毎Ｅｌ ２回の５０ｐｇつ結果： 治療
５１：Ｉ後に患者は疼痛がな（なり、かつ運動性が自由
となった。治療を持 続すると、リューマチ様関節炎の臨床 成１偵が相当に改善され、かつ持続された。患者は疼痛
なしの状態を維持した。
実施例５
患者：Ｗ、Ｄ０女性。
診断： １週間前から上腕肩甲骨関節周囲炎。
物質： ヒト白血球からのヒトγ−［ＦＮ製剤。
投与方法および療法：
１日１回皮下（０，５Ｘ １０ ｒＪＥ、）結果：
患者は数分間以内に疼痛がなくなった。
患者は数分間以内に疼痛がなくなった。
それ以来、疼痛はもはや生じなかった。
実施例６
患者：Ｌ、Ｌ、男性。
診断二 座骨神経痛Ｌ５／Ｓ１右側。３週間前から骨多
孔症。
孔症。
物質： ヒト白血球からのヒトｒ−ＩＦＮ製剤。
投与方法： を椎労
療法： 治ノに日 投与量
１、 ’ ０．５ ｘ １０’ １．Ｅ。
２１、 ０．５ ｘ １０’ ｒ、ｃ。
Claims (16)
- （１）γ−インタフェロンを含有するリューマチ症治療
剤。 - （２）炎症性リューマチ症を治療する特許請求の範囲第
１項記載の治療剤。 - （３）慢性多発関節炎（リューマチ様関節炎）を治療す
る特許請求の範囲第２項記載の治療剤。 - （４）若年性慢性関節炎を治療する特許請求の範囲第２
項記載の治療剤。 - （５）関節奇形性乾癬を治療する特許請求の範囲第２項
記載の治療剤。 - （６）関節外リューマチ症（軟部リューマチ症）を治療
する特許請求の範囲第１項記載の治療剤。 - （７）筋肉リューマチ症および上腕肩胛骨関節周囲炎を
治療する特許請求の範囲第６項記載の治療剤。 - （８）変性リューマチ症を治療する特許請求の範囲第１
項記載の治療剤。 - （９）紅斑性狼瘡を治療する特許請求の範囲第１項記載
の治療剤。 - （１０）皮膚筋炎を治療する特許請求の範囲第１項記載
の治療剤。 - （１１）硬皮症を治療する特許請求の範囲第１項記載の
治療剤。 - （１２）γ−インタフェロンをヒト細胞によりまたは遺
伝子工学的方法により産生することを特徴とする特許請
求の範囲第１項記載の治療剤。 - （１３）γ−インタフェロン含有治療剤に加え、他のイ
ンタフェロンおよび／または白血球により生成されもし
くは遺伝子工学的方法により生成された他の細胞媒体を
も含有することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
の治療剤。 - （１４）静脈内、筋肉内、関節内、関節液内、骨膜内、
皮下、皮内、莢膜内、口経的または局部的経路にて投与
する投与形態であることを特徴とする特許請求の範囲第
１項乃至第１１項のいずれかに記載のγ−インタフェロ
ン含有治療剤。 - （１５）ポリペプチド治療剤につき知られた投与形態で
ある特許請求の範囲第１４項記載の治療剤。 - （１６）投与される個々の投与量が２００国際基準単位
（Ｉ．Ｅ．）乃至２，０００，０００Ｉ．Ｅ．（約２０
ｎｇ〜２０ｍｇに相当）のγ−インタフェロンを含有す
ることを特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第１５項
のいずれかに記載のγ−インタフェロンを含有する治療
剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3436638.5 | 1984-10-05 | ||
| DE3436638A DE3436638C2 (de) | 1984-10-05 | 1984-10-05 | Verwendung von Interferon-gamma (IFN-gamma) enthaltenden Präparationen zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen |
| EP85107490.6 | 1985-06-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6191135A true JPS6191135A (ja) | 1986-05-09 |
| JPH0544930B2 JPH0544930B2 (ja) | 1993-07-07 |
Family
ID=6247225
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60188689A Granted JPS6191135A (ja) | 1984-10-05 | 1985-08-29 | γ−インタフエロン（γ−ＩＦＮ）を含有するリユ−マチ症治療剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0180737B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6191135A (ja) |
| AT (1) | ATE45675T1 (ja) |
| DE (2) | DE3436638C2 (ja) |
| ZA (1) | ZA857721B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6212724A (ja) * | 1985-05-30 | 1987-01-21 | ベ−リンガ− インゲルハイム インタ−ナシヨナルゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテルハフツンク | ＩＦＮ−ｒ含有医薬組成物 |
| JPH09208489A (ja) * | 1996-10-25 | 1997-08-12 | Hayashibara Biochem Lab Inc | γ−インターフェロン感受性疾患剤 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5910304A (en) * | 1982-12-13 | 1999-06-08 | Texas A&M University System | Low-dose oral administration of interferons |
| EP0311616B1 (en) * | 1986-06-17 | 1991-09-25 | Biogen, Inc. | Combinations of gamma interferons and anti-inflammatory or anti-pyretic agents for treating diseases |
| CA1320905C (en) * | 1986-11-06 | 1993-08-03 | Joseph M. Cummins | Treatment of immuno-resistant disease |
| AU2855189A (en) * | 1988-01-25 | 1989-07-27 | Baker Cummins Dermatologicals, Inc. | Method of treating fibrotic disorders |
| DE4238159A1 (en) * | 1992-11-12 | 1993-04-29 | Josef Dr Med Mueller | Treatment of prim. chronic polyarthritis and diabetes mellitus - comprises administration of gamma-interferon |
| US6299871B1 (en) * | 1998-07-24 | 2001-10-09 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Orally-administrable therapeutic and/or prophylactic agent for HTLV-1-related diseases |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5527168A (en) * | 1978-04-11 | 1980-02-27 | Verronmay Ltd | Drug composition |
| JPS5877824A (ja) * | 1981-10-13 | 1983-05-11 | エクソバ−，インコ−ポレイテイド | インターフェロンを含む組成物 |
| JPS59134735A (ja) * | 1982-09-16 | 1984-08-02 | ウイリアム・アルビン・カ−タ− | 抗腫瘍組成物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5598118A (en) * | 1979-01-18 | 1980-07-25 | Hayashibara Takeshi | Preparation of type-2 interferon and drug containing the same |
| DE3278234D1 (en) * | 1981-10-13 | 1988-04-21 | Exovir Inc | Interferon-containing compositions and the use of these compositions in the treatment of herpetic infections, pre-malignant skin lesions, skin malignancies and psoriasis |
| AU561343B2 (en) * | 1981-10-19 | 1987-05-07 | Genentech Inc. | Human immune interferon by recombinant dna |
| EP0107498B1 (en) * | 1982-10-25 | 1990-05-16 | Genentech, Inc. | Synergistic human interferon activity |
| US4483849A (en) * | 1983-01-07 | 1984-11-20 | Carter William A | Stabilization and purification of interferon with propylene glycol, resulting in a non-toxic product |
| JP3108538B2 (ja) * | 1992-08-13 | 2000-11-13 | 松下電工株式会社 | 平面トランス |
-
1984
- 1984-10-05 DE DE3436638A patent/DE3436638C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-08-29 JP JP60188689A patent/JPS6191135A/ja active Granted
- 1985-09-04 EP EP85111183A patent/EP0180737B1/de not_active Expired
- 1985-09-04 DE DE8585111183T patent/DE3572441D1/de not_active Expired
- 1985-09-04 AT AT85111183T patent/ATE45675T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-07 ZA ZA857721A patent/ZA857721B/xx unknown
Patent Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
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| JPH09208489A (ja) * | 1996-10-25 | 1997-08-12 | Hayashibara Biochem Lab Inc | γ−インターフェロン感受性疾患剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0180737A2 (de) | 1986-05-14 |
| DE3436638C2 (de) | 1992-10-08 |
| ZA857721B (en) | 1986-09-24 |
| JPH0544930B2 (ja) | 1993-07-07 |
| EP0180737B1 (de) | 1989-08-23 |
| DE3436638A1 (de) | 1986-04-17 |
| EP0180737A3 (en) | 1986-05-28 |
| DE3572441D1 (en) | 1989-09-28 |
| ATE45675T1 (de) | 1989-09-15 |
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