DK174585B1 - Anvendelse af gamma-inteferon til fremstilling af farmaceutiske præparater til systemisk behandling af forskellige sygdomme hos mennesker i lave doser - Google Patents
Anvendelse af gamma-inteferon til fremstilling af farmaceutiske præparater til systemisk behandling af forskellige sygdomme hos mennesker i lave doser Download PDFInfo
- Publication number
- DK174585B1 DK174585B1 DK198504524A DK452485A DK174585B1 DK 174585 B1 DK174585 B1 DK 174585B1 DK 198504524 A DK198504524 A DK 198504524A DK 452485 A DK452485 A DK 452485A DK 174585 B1 DK174585 B1 DK 174585B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- interferon
- preparation
- human recombinant
- approx
- treatment
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/217—IFN-gamma
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
i DK 174585 B1
Den foreiggende opfindelse angår anvendelse af y-interferon (humant rekombinant) til fremstilling af præparater til behandling af sygdomme, og opfindelsen er ejendommelig ved det i kravene angivne.
C
Interferoner såsom α-interferon, ø-interferon og γ-inter-feron er blevet anvendt som terapeutiske midler i varierende doser og på flere indgiftsmåder. Almindeligvis betragtes daglige eller ugentlige interferondoser på mere end 10 millioner internationale enheder (I.U.) som høje, mens doser på op til 10 ca. 10 millioner I.U. betragtes som lave. I begyndelsen af den terapeutiske anvendelse af disse interferoner var de kun til rådighed i små mængder, hvilket kun tillod indgift af doser på under 3 millioner I.U. Med udviklingen af rekombinant-DNA-teknologi kan store mængder interferoner imidlertid fremstil-15 les ved kloning og expression i variende vært/vektorsystemer. Tilgængeligheden af sådanne forøgede mængder interferoner førte til anvendelse af højere doser ved behandling af sygdomme.
Baseret på forsøg in vitro er det blevet beskrevet at γ-rinterferon er antiviralt mindre virksomt end o- og ø-inter-20 feron [se fx A. Munoz og L. Carrasco, FEMS Microbiol. Letters, 21, side 105-111 (1984)]. Derfor er γ-interferon indtil nu ikke blevet anvendt til systemisk behandling af virale sygdomme. Endvidere er γ-interferon-doser på under 3 millioner I-.U. som regel kun blevet anvendt i tolerance- og toxicitetsforsøg 25 eller i farmakokinetiske undersøgelser.
«
Patienter med tumorer er hidtil kun blevet behandlet i fase I-undersøgelser, og det er således ikke muligt at forudsige den terapeutiske effektivitet af γ-interferon mod dissesygdomme [S. Yamazaki, Jpn.J.Med.Sci.Biol., 37, side 209-223 30 (1984); S.A. Sherwin et al., "A Preliminary Phase I Trial of Partially Purified Interferon-γ in Patients with Cancer", J.Biol.Resp.Modif., 3, side 599-607 (1984); J.U. Guttermann et al., "Pharmacokinetic Study of Partially Pure γ-Interferon in Cancer", Cancer Res., 44, side 4165-4171 (1984); N. Niederle 35 et al., i H. Kirchner og H. Schellekens (Red.), "The Biology of the Interferon System 1984" (1985)]·.
2 DK 174585 B1
Derfor er det endnu ikke blevet bevist at konventionelle terapeutiske midler er effektive til behandling af ovennævnte sygdomme. Som følge heraf er der behov for et middel som afhjælper konventionelle 5 midlers ulemper og tilvejebringer redskabet til effektiv behandling af disse sygdomme.
Den foreliggende opfindelse løser ovennævnte problemer ved anvendelse af 7-interferon (humant rekombinant) til fremstilling af præparater til behand-10 ling af forskellige sygdomme, såsom virussygdomme, papiilomer, degenereringssygdomme og psoriasis. Ifølge den foreliggende opfindelse indgår der lave doser rekombinante γ-interferoner i præparater til behandling af sådanne sygdomme. En fordel ved anvendelsen af 7-15 interferon ifølge opfindelsen er, at de opnåede præparater er effektive og ikke har den række af bivirkninger, der kendetegner konventionelle terapeutiske behandlingspræparater.
For yderligere at bidrage til forståelsen af den fore-20 .liggende opfindelsen skal der her gives en udførlig beskrivelse .
I beskrivelsen anvendes følgende benævnelser: γ-interferon eller IFN-y - I overensstemmelse med den interferon-nomenklatur der er anført i Nature, 286, side 110 25 (1980) og anbefalet af Interferon-Nomenklatur-komitéen i Ar chives of Virology, 77, side 283-285 (1983). IFN-γ blev oprin-Γdeligt benævnt "immun-interferon".
IFN-γ er et lymfokin der naturligt fremtilles af lymfo-cyterne i små mængder sammen med andre lymfokiner. Det dannes 30 primært af T-lymfocytter, spontant eller som reaktion på forskellige inducenter såsom mitogener, specifikke antigener eller specifikke antistoffer [W.E. Stewart, II, "The Interferon System", side 148-149 (1984)]. IFN-γ er et glykoprotein med en molekylvægt på 20.000-25.000 (eller 17.000 i ikke-glykosy-35 leret form). IFN-γ har også været klonet og udtrykt (expressed) 3 DK 174585 B1 i forskellige vært-vektorsystemer. Nukleotidsekvensen i klonet i IFN-γ viser at det består af 143-146 aminosyrer.
' Som anvendt i nærværende beskrivelse og krav omfatter "IFN-γ" alle proteiner, polypeptider og peptider som er natur-5 ligt eller rekombinant IFN-γ, eller derivater deraf, og som er kendetegnet ved en biologisk aktivitet som sådant IFN-γ mod maligne, ikke-maligne eller virale sygdomme. Dette omfatter ΐΡΝ-γ-agtige forbindelser fra forskellige kilder såsom naturligt IFN-γ, rekombinant IFN-γ og syntetiske og halvsyntetiske 10 former for IFN-γ.
Opfindelsen angår anvendelse af γ-interferon (humant rekombinant) til fremstilling af præparater til i behandling af maligne, ikke maligne og viral sygdomme.
Et præparat anvendes ifølge opfindelsen til behandling 15 af pattedyr ved indgift på farmaceutisk acceptabel måde 1 af virksomme lave dosismængder IFN-γ (humant rekombi nant) i et tidsperiode, der er tilstrækkelig til at mindske symptomerne på den givne særlige sygdom.
Det IFN-δ der anvendes til fremstillng af præpara-20 terne fremstilles ved rekombinantteknikker. '
Fx danner nogle transformerede cellelinier in v vitro de væsentlige bestanddele af naturligt IFN-γ (N. Fujii et al., "Spontaneous Production of γ-Inter-feron in Cultures of T. Lumphocytes obtained from 25 Patients with Behcet's Disease", J. Immunol., 130, side 1623-1686 (1983)).
IFN-γ til anvendelse ifølge opfindelsen kan fremstilles i store mængder ved kloning og expression i forskellige vært/vektorsysterner ved anvendelse af 30 rekombinant DNA-teknologi.
Se fx europæisk patentansøgning nr. 88.540, R. Derynck et al., "Human Interferon-γ Is Encoded by a Single Class of mRNA", Nucleic Acids Research, 10, side 3605-3613 (1982), R. Derynck et al., "Expression of the Human Interferon-λ DNA in Yeast", 35 Nucleic Acids Res. 11, side 1819-1837 (1983), R. Devos et al., "In vitro Translation and Characterization of Human IFN-γ 4 DK 174585 B1 mRNA", J. Clin. Hemator. Oncol., 11(4), side 114 (1981), R. Devos et al., "Molecular Cloning of Human Immune Interferon oDNA and Its Expression in Eukaryotic Cells", Nucleic Acids Research, 10 (8), side 2487-2501 (1982). Se endvidere G. Si-5 mons et al., Gene, 28, side 55-64 (1984), S.J. Schaill et al., Proc. Acad. Sci. USA, 80, side 4654-4658 (1983) og P.W. Gray et al., Nature, 295, side 503-508 (1982).
Som et resultat af nogle af disse metoder kan man opnå at IFN-γ er til stede i dyrkningsmediet op til en koncentra-10 tion på mere end 100.000 internationale referenceenheder pr. milliliter (I.U./ml) eller at det koncentreres i værten selv, hvor det kan udgøre op til 25% af cellens proteinindhold.
Rensning af INF-γ fra de præparater der er fremstillet ved de ovennævnte fremgangsmåder kan udføres ved hjælp af en af eller en kombination af følgende konventionelle fremgangsmåder : - kontrolleret poreglas (CPG) eller silikagel, - gelfiltration (fx "Aca"® 54 eller "Sephacel"® S200), - ionbytterkromatografeirng (CM-"Sepharose"®, fosfocel- 20 lulose eller DEAE-cellulose), (K) - affinitetskromatografering (Con-A-"Sepharose" , Poly-U-"Sepharose'^, eller CU-chelat-"Sepharose'®, - Immun-affinitetskromatografeirng med anvendelse af en anti-IFN-γ "Sepharose'®-kolonne, 25 - HPLC (fx med reversfasematerialer).
Andre renfremstillingsmetoder er beskrevet i Y.K. Yip et al., "Partial Purification and Characterization of Human Gamma (Immune) Interferon", Proc. Natl. Acad. Sci.
30 USA, 78, side 1601-1605 (1981), D. Novick et al., "Monoclonal Antibodies to Human Interferon-γ: Production, Affinity Purification and Radioimmunoassay", EMBO Journal, 2, side 1527-1530 (1983) eller vesttysk patentskrift nr. 3.136.166 Al.
Ved hjælp af sådanne fremgangsmåder alene eller i for-35 skellige kombinationer deraf er rensning op til elektroforetisk homogenitet mulig. Mens den gennemsnitlige IFN-γ specifikke aktivitet af sådanne rensede stoffer er ca. 10-50 millioner I.U. pr. mg. protein, er det muligt at opnå specifikke aktiviteter på op til 100-200 millioner i.u. pr. mg. protein.
5 DK 174585 B1
Kliniske præparater fremstillet ved anvendelse ifølge opfindelsen kan indeholde ca. 100.000-200.000 I.U. pr. mg protein (1 ^g aktivt stof der indeholder op til 200.000 I.U.) 5 Præparaterne fremstillet ved anvendelse ifølge opfindelsen kan anvendes til behandling af ethvert pattedyr, herunder mennesket. Pattedyr behandles ved farmaceutisk acceptabel indgift af IFN-γ i en farmaceutisk effektiv lav dosis i en tidsperiode der er til-10 strækkelig til at nedbringe symptomerne på den specifikke sygdom eller til at forebygge dens tilbagevenden.
De sygdomme som skal behandles med præparater fremstillet ved anvendelse ifølge opfindelsen er ; virussygdomme, papillomer, degenereringssygdomme og 15 psoriasis. Sådanne sygdomme er fx Crohns sygdom, multipel sclerose, amyotrof laterial sclerose, hyper-nephrom, pseudomyxom, mastocytose, immunocytom, Hodgkins sygdom, faste tumorer, Schminckes tumor, synovialt sarcom condylomata acuminata, psoriasis vulgaris, 20 hepatitis B-virusinfektioner, papillom-virusinfektioner og zoster oticus. Endvidere kan præparater ifølge opfindelsen anvendes til forebyggelse af virussygdomme eller til recidivprofylakse af faste tumorer og maligne hæmatologiske systemiske sygdomme.
25 IFN-γ kan indgives til patienten i enhver farmaceutisk acceptabel dosisform, fx dem der kan indgives til patienten intravenøst, som piller eller ved fortløbende infusion i tidsperioder på minutter, timer, dage, uger eller måneder, intra-muskulært, subkutant, intrakutant, intraartikulært, intrasy-30 novialt, intrathekalt,periostalt eller oralt, topisk eller ved inhalation. IFN-γ kan endvidere indgives intratumoralt, peritumoralt, intralæsionalt eller periolæsionalt for at udøve lokale såvel som systemiske terapeutiske virkninger.
Sådanne dosisformer kan omfatte kendte farmaceutiske 35 acceptable bærestoffer og adjuvanter. Disse bærestoffer og 6 DK 174585 B1 adjuvanter er fx ionbyttere, aluminiumoxyd, aluminiumstearat, lecitin, serumproteriner såsom humant serumalbumin, pufferstoffer såsom fosfater, glycin, sorbinsyre, kaliumsorbat, partielle glyceridblandinger af mættede vegetabilske fedtsyrer, 5 vand, salte eller elektrolytter såsom protaminsulfat, dina- triumhydrogenfosfat, kaliumhydrogenfosfat, natriumklorid, zinksalte, kolloidal kidelsyreanhydrid, magnesiumtrisilikat, po-lyvinylpyrrolidon, cellulosebaserede stoffer og polyætylen-glykol. Adjuvanter til topiske eller gelbaserede former af 10 IFN-γ kan fx være natriumkarboxymetylcellulose, polyacrylater. polyoxyætylen-polyoxypropylen-blokcopolymerer, polyætylengly-kol og trævoksalkoholer. Konventionelle depotformer kan anvendes til alle indgift former. Sådanne former er fx mikrokaps-ler, nanokapsler, liposomer, plastre, inhaleringsformer, næse-15 sprøjtepræparat og sublinguale tabletter.
Den mest effektive indgiftmåde og dosisstørrelse vil afhænge af den sygdomstype der skal behandles, styrken og forløbet af dygdommen, forudgående terapi, patientens helbredstilstand og reaktion på IFN-γ samt den behandlendes læges skøn.
20 IFN-γ kan indgives til patienterne én gang eller over en serie behandlinger.
Afhængig af sygdommens alvor kan der indgives 0,1-2 millioner I.U. IFN-γ til patienten pr. behandlingsdag.
Fx indgives der en indledende dosis IFN-γ til patienten ved 25 injektion eller infusion. Denne indledende dosis bør indeholde ca. 0,1-2 millioner I.U. (svarende til ca. 10-200 pg) IFN-γ. Ved gentagen indgift over flere dage kan doser indgives på suc-cesive dage, fx hver anden til hver sjette dag, en gang om ugen, hver anden til fjerde uge eller en gang om måneden indtil en 30 ønsket undertrykkelse af sygdomssymptomerne iagttages. Imidlertid kan andre doser og intervaller også anvendes. Behandlingen kan ophøre når symptomerne er blevet lindret til det. ønskede niveau. Patienter kan imidlertid i en lang tidsperiode have behov for tilbagevendende behandling i afhængighed af syg-35 domssymptomernes genopdukken.
Når en forbedring af patientens tilstand en gang har fundet sted indgives ca. 2.000.000 I.U. (ca. 200 pg) ca. 3 gange om ugen som vedligeholdelsesdosis. Herefter nedsættes dosis 7 DK 174585 B1 og/eller indgiftshyppigheden som funktion af symptomerne til et niveau på hvilket den forbedrede tilstand opretholdes. Typisk kan et sådant opretholdelsesskema indebære indgift af ca.
500.000 I.U. (ca. 50 μ9) til patienten en eller to gange om 5 ugen).
Ifølge en anden udførelsesform kan effektiviteten af IFN-γ forøges ved indgift i serie eller i kombination med andre interferoner stammende fra naturlige kilder eller fremstillet ved rekombinantteknikker, andre cellemediatorer dannet af lymfocyt-10 ter eller fremstillet ved rekombinantteknikker, fx interleukin-1, interleukin-2 , tumornekrosefaktor, makrofagkolonistimule-rende faktor, makrofagmigrationsinhiberende faktor, makrofag-aktiverende faktor, lymfotoxin og fibroblastvækstfaktor. Endvidere kan IFN-γ indgives i serie eller i kombination med kon-15 ventionelle lægemidler som fx alkyleringsmidler, folinsyreanta-gonister, antimetaboliter til nukleinsyrestofskiftet, spindelgifte (spindle poisons), antibiotika, immunterapeutiske midler, pyrimidinanaloger, purinnukleosider, aminer, triazolnu-kleosider, corticosteroider, kalcium, antihistaminer, retino-20 ider, fotosensilibiserende stoffer, lipoxygenaser,, og cyklo-oxygenaseinhibitorer, fumarsyre og dens salte, analgetiske midler, psykofarmaka, lokalanæstetiske midler, spasmolytiske midler, antirheumatiske midler, kalciumantagonister og betablok-kere. Se fx UICC (red.) i Klinische Onkologie, Springer-Verlag 25 (1982); J. Fischer (red.) i Taschenbuch der Onkologie, Urban and Schwarzenberg (1983); E. De Clerq, "Specific Targets for Antiviral Drugs", Biocherm. J., 205, side 1-13 (1982); K.G. Nicholson, I Lancet, ii, side 503-506, 562-564, 617-621, 677-682 og 736-739 (1984); 0. Braun-Falco et al., Dermatologie und 30 · Venerologie, 3. udg.. Springer Verlag (1984), P. Nietsch,
Schmerztherapie aktuelle, serie 1-10, medwelt 35 (1984), H.J. Senn and Glaus, medwélt 35, side 1235-1240 (1984) og K.M. Foley, "The Treatment of Cancer Pain", N.Engl.J.Med., 313, side 84-95 (1985).
35 Endvidere kan IFN-γ indgives i serie eller i kombination med radiologiske behandlinger, fx bestråling eller indføring af radioaktive stoffer, såsom dem der beskrives i UICC (red.), i Klinische Onkologie, Springer-Verlag (1982).
8 DK 174585 B1
For yderligere at bidrage til forståelsen af den foreliggende opfindelse vil den blive belyst i de følgende eksempler.
I eksemplerne var det IFN-γ, der anvendtes ved sygdoms-5 behandlingen enten naturligt humant IFN-γ eller humant IFN-γ fremstillet ved rekombinant-DNA-teknik. Den specifikke aktivitet af det naturlige humane IFN-γ der er anvendt i eksemplerne var i området 2-20 x 10 I.U./mg protein. Recombinant humant IFN-γ blev leveret af Biogen S.A., Genéve. Den speci-10 fikke aktivitet af Biogens rekombinante humane IFN-γ var i området 10-20 x 10^ I.u./mg protein.
Eksemplerne repræsenterer resultaterne af behandling af forskellige maligne, ikke-maligne og virale sygdomme med naturligt eller humant rekombinant IFN-γ. Eksemp-15 lerne viser at indgift af præparaterne indeholdende lave doser af enten naturligt eller rexombinant IFN-γ,til patienter, der var angrebet af forskellige af sådanne sygdomme, 'resulterer i en signifikant og varig formindskelse eller elimination af symptomerne på eller virkningerne af disse sygdomme 20 hos patienterne. Disse resultater var uventede på basis af de resultater, der er opnået ved tidligere kliniske undersøgelser af interferon.
I disse eksempler refererer en dosis på 0,01-2,0 x 106 I.U. til en patient med en vægt på ca, 60 kg og 2 25 en højde på ca. 170 cm, svarende til ca. 1,74 m legemsoverflade (Dubois and Dubois, Arch. Intern. Med., 17, side 863 (1916)) - 0,06-1,2 x 106 I.U. pr. m2 legemsoverflade. De individuelle doser til hver patient blev bestemt på tilsvarende måde.
9 DK 174585 B1
Eksemgel^l I dette tilfælde var patienten en 51 årig mand, der vejede 84 kg og var 182 cm høj- Han var blevet diagnostiseret , som lidende af hypernephrom med kutane pulmonare og knogleme- j . 5 tastase. Endvidere led patienten af psoriasis vulgaris.
; Patienten behandledes med intramuskulære injektioner af 1 - et præparat indeholdende rekombinant humant IFN-γ, humant serumalbumin, natriumchlorid, kaliumhydrogenfosfat og dinatriumhydrogenfosfat. Koncentrationen af 10 IFN-γ var 100 μg/l. Sideløbende med IFN-γ-behandlingen . modtog patienten oralt difluormetylornitin {DFMO).
Rekombinant IFN-v-præparatet og DFMO blev indgivet til patienten efter følgende diæt, dosis regimen: ^ Behandl ingsdag__Dosis _________ 1-10 50 pg IFN-γ én gangs om dagen og 4 g DFMO tre gange om dagen 11-17 100 pg IFN-γ én gang om dagen og og 4 g DFMO tre gange om dagen 20 ; Efter behandling i syv dage formindskedes patientens smer ter og på behandlingens 15. dag havde han ingen smerter. Efter 12 dages behandling formindskedes symptomerne af psoriasis vulgaris og de var næsten fuldstændig forsvundet ved behandlingens afslutning. Ved behandlingsperiodens afslutning obser-25 veredes der en delvis nedsættelse af den kutane metastase og af levermetastasen. Som resultat af terapien var patienten almene tilstand signifikant forbedret.
Eksempel^ 2_ J
30 I dette eksempel var patienten en 39 årig kvinde, der led af en kronisk aktiv hepatitis β-virusinfektion. Hun behandledes med et præparat indeholdende rekombinant humant IFN-γ som beskrevet i eksempel 1. .IFN-γ-præparatet blev indgivet til g patienten ved intravenøse injektioner i doser på 0,05 x 10 35 I.U. op til 2,0 x 106 I.U. fem gange om ugen i‘ti uger. I løbet af behandlingsperioden faldt patientens DNAP fra 17,422 til 5,546.
10 DK 174585 B1
Eksemgel__3_ I dette ekempel behandledes 2 patienter der led af ( zoster oticus. Den første patient (1) var en kvinde hvis syg dom var ledsaget af hørevanskeligheder og ansigtsparese. Den 5,anden patient (2) var en 51 årig. mand, hvis sygdom var ledsa- l get af ansigtsparese. Patienterne behandledes som følger:
Patient Humant IFN-γ- Indgift- Behandling _ præparat_måde _ f 1 naturligt, dan- intramus- 0,5 x 10^ I.U.
i net af menneske- kulær in- 2 gange om dagen lymfocytter jektion i 5 dage 2 rekombinant som intramus- 100 pg, 2 gange i eksempel 1 kulær in- om dagen i 5 jektion dage 15 Ved behandlingsperiodens afslutning var begge patienter praktisk talt helbredt for zoster oticus infektionen og deres nervefunktioner var atter blevet normale.
— 1
Eksempel^J
20 I dette eksempel var patienten en 20 årig kvinde der led af condylomata acuminata. Hun behandledes med et rekombinant humant IFN-r-præparat som beskrevet i eksempel 1 og modtog daglige subkutane injektioner på 200 pg i 7 dage. Som resultat forsvandt kondylornerne næsten fuldstændigt i løbet af 3 uger 25 efter den sidste injektion.
11 DK 174585 B1
Eksempel_ 5 I dette eksempel var patienten en 56 årig kvinde.
Hun led af asthma bronchiale og blev behandlet med humant IFN-y-præparat, der blev indgivet subkutant.
5 Injektionerne blev givet med 3 dages mellemrum og hver gang 100 ^g.
Efter behandlingen var patientens åndenød tydeligt formindsket. Medicinering med corticosteroidet var ikke længere nødvendig. Tilførslen af theophylin kunne ^ reduceres til den halve dosis.
15 Eksempel ej I dette eksempel var patienten en 44 årig mand der vejede 57 kg. Han led af Crohns sygdom og behandledes med et re-kombinant humant IFN-y-praeparat som i eksempel 1.
Patienten behandledes med intramuskulære eller intrave- 20 nøse injektioner på 0,02-0,5 x 106 I.U. af IFN-y-præparatet 3-4 gange om ugen i 8 uger. Disse behandlinger formindskede patientens Crohn-index fra 290 til 59.
Forskellige faktorer, vurderet hver for sig, indgår i Crohn-indexen. Disse faktorer omfatter fx antal toiletbesøg, underlivssmerter, almen helbredsstatus og vægt. Jo højere Crohn-index, des mere udtalt er sygdommen.
Eksempel 7·· 30 j dette eksmpel var patienten en 61 årig mand som var 175 cm høj.og vejede 65 kg. Han led af amyotrofi interial sele-rose .
Patienten behandledes med et humant rekombinant IFN-γ-præparat som beskrevet i eksempel 1. Han modtog intramuskulære 35 injektioner af IFN-Y-præparatet efter følgende dosis regimen: 12 DK 174585 B1
Behandlingsuge_Dosis_ 1-4 én injektion, 3 gange om ugen, dosis forøgedes fra 0,1 x 10b I.U.
5 til 1 x 10° I.U.
1-8 én injektion på 0,5 x 10^ I.U.
én gang om ugen
Som resultat af disse behandlinger forbedredes funktio-10 nerne af overekstremiteterne. Patienten genvandt evnen til at bøje og strække sine hænder såvel som evnen til i nogen grad at strække, bøje og dreje albueleddet. Han var endvidere i stand til at hæve skulderleddene en smule.
Claims (15)
1. Anvendelse af 7-interferon (humant rekombinant) til fremstilling af præparater til systemisk behandling af akutte virussygdomme og indeholdende 100.000 til 2 5 millioner IE (svarende til ca. 10-200 /-ig) som dagsdosis til en voksen patient med en legemsvægt på ca. 60 kg og en legemsoverflade på ca. 1,7 m2 .
2. Anvendelse af 7-interferon (humant rekombinant) ifølge krav 1 til fremstilling af præparater til I 10 behandling af kroniske virussygdomme.
3. Anvendelse af 7-interferon (humant rekombinant) ifølge krav 1 til fremstilling af præparater til profylakse af akutte og kroniske virussygdomme.
4. Anvendelse af 7-interferon (humant rekombinant) 15 ifølge krav 2 til fremstilling af præparater til behandling af sygdomme fremkaldt af humane papilloma-vira (HPV).
5. Anvendelse af 7-interferon (humant rekombinant) ifølge krav 4 til fremstilling af præparater til 20 behandling af condylomate acuminata.
6. Anvendelse af 7-interferon (humant rekombinant) til fremstilling af præparater til systemisk behandling af psoriasis-sygdomme og indeholdende 100.000 til 2 millioner IE (svarende til ca. 10-200 μg) som dagsdosis 25 beregnet til en voksen patient med en legemsvægt på ca. 60 kg og en legemsoverflade på ca. 1,7 m2.
7. Anvendelse af 7-interferon (humant rekombinant) ifølge krav 6 til fremstilling af præparater til behandling af psoriasis vulgaris.
8. Anvendelse af 7-interferon (humant rekombinant) til fremstilling af præparater til systemisk behandling af allergisygdomme og indeholdende 100.000 til 2 millioner IE (svarende til ca. 10-200 μg) som dagsdosis beregnet til en voksen patient med en legemsvægt på ca. 35 60 kg og en legemsoverflade på ca. 1,7 m2. DK 174585 B1
9. Anvendelse af γ-interferon (humant rekombinant) ifølge krav 8 til fremstilling af præparater til behandling af asthma bronchiale.
10. Anvendelse af γ-interferon (humant rekombi- 5 nant) til fremstilling af præparater til systemisk behandling af Crohns sygdom og indeholdende 100.000 til 2 millioner IE (svarende til ca. 10-200 μg) som dagsdosis beregnet til en voksen patient med en legemsvægt på ca. 60 kg og en legemsoverflade på ca. 1,7 m2.
11. Anvendelse af γ-interferon (humant rekombinant) til fremstilling af præparater til systemisk behandling af amyotrof lateralsklerose og indeholdende ca. 100.000 til 2 millioner IE (svarende til ca. 10-200 ^g) som dagsdosis beregnet til en voksen patient med en 15 legemsvægt på ca. 60 kg og en legemsoverflade på ca. 1,7 m2.
12. Anvendelse af γ-interferon (humant rekombinant) til fremstilling af præparater ifølge et hvilket som helst af kravene 1-11, kendetegnet ved, 20 at præparatet indeholdende γ-interferon tillige bringes til at indeholde andre interferoner og/eller andre cellemediatorer dannet af leukocytter eller fremstillet ved genmanipuleringsprocesser.
13. Anvendelse af γ-interferon (humant rekombi-25 nant) til fremstilling af præparater ifølge et hvilket som helst af kravene 1-12, kendetegnet ved, at præparatet tillige bringes til at indeholde andre stoffer som hidtil har været anvendt til behandling af tumorer, virussygdomme, astma og smerter.
14. Anvendelse af γ-interferon (humant rekombi nant) ifølge et hvilket som helst af kravene 1-13 til fremstilling af præparaterne i form af intravenøs, intramuskulær eller subkutan administration. DK 174585 B1
15. Anvendelse af γ-interferon (humant rekombi- nant) ifølge krav 14 til fremstilling af depotformer der er i og for sig kendt fra polypeptid-lægemidler.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3436638 | 1984-10-05 | ||
| DE3436637 | 1984-10-05 | ||
| DE19843436637 DE3436637A1 (de) | 1984-10-05 | 1984-10-05 | Verwendung von interferon-gamma (ifn-gamma) enthaltenden praeparationen zur behandlung von schmerzen |
| DE3436638A DE3436638C2 (de) | 1984-10-05 | 1984-10-05 | Verwendung von Interferon-gamma (IFN-gamma) enthaltenden Präparationen zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen |
| DE3521733 | 1985-06-18 | ||
| DE19853521733 DE3521733A1 (de) | 1985-06-18 | 1985-06-18 | Verwendung von interferon-gamma (ifn-gamma) enthaltenden praeparationen zur systemischen behandlung von tumoren und viruserkrankungen in niedriger dosierung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK452485D0 DK452485D0 (da) | 1985-10-04 |
| DK452485A DK452485A (da) | 1986-04-06 |
| DK174585B1 true DK174585B1 (da) | 2003-07-07 |
Family
ID=27192400
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198504524A DK174585B1 (da) | 1984-10-05 | 1985-10-04 | Anvendelse af gamma-inteferon til fremstilling af farmaceutiske præparater til systemisk behandling af forskellige sygdomme hos mennesker i lave doser |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5145677A (da) |
| EP (2) | EP0181455B2 (da) |
| CA (1) | CA1288694C (da) |
| DE (1) | DE3583849D1 (da) |
| DK (1) | DK174585B1 (da) |
| IL (2) | IL76591A0 (da) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0149551A3 (en) * | 1984-01-16 | 1987-09-23 | Genentech, Inc. | Gamma interferon-interleukin-2 synergistic compositions and processes therefor |
| US5556620A (en) * | 1985-02-05 | 1996-09-17 | Cetus Oncology Corporation | Use of recombinant colony stimulating factor-1 to enhance wound healing |
| GB8522336D0 (en) * | 1985-09-09 | 1985-10-16 | Biogen Nv | Composition for treatment of allergies |
| WO1987005518A1 (en) * | 1986-03-17 | 1987-09-24 | Schering Corporation | Treatment of cancers with gamma interferon |
| EP0311616B1 (en) * | 1986-06-17 | 1991-09-25 | Biogen, Inc. | Combinations of gamma interferons and anti-inflammatory or anti-pyretic agents for treating diseases |
| CA1340698C (en) * | 1986-07-25 | 1999-08-10 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kaguku Kenkyujo | Preparation and uses of interferon-gamma |
| CA1320905C (en) | 1986-11-06 | 1993-08-03 | Joseph M. Cummins | Treatment of immuno-resistant disease |
| EP0278715A3 (en) * | 1987-02-09 | 1989-03-08 | Schering Corporation | Use of human gamma interferon for treatment of basal cell carcinoma |
| US4895716A (en) * | 1987-06-09 | 1990-01-23 | Biogen, Inc. | Stabilized formulations of gamma interferons |
| US4944941A (en) * | 1987-08-07 | 1990-07-31 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the treatment of lung conditions |
| US5151265A (en) * | 1987-11-03 | 1992-09-29 | Genentech, Inc. | Gamma interferon formulation |
| WO1989008461A1 (en) * | 1988-03-07 | 1989-09-21 | Centocor, Inc. | Interferon gamma composition to suppress immune system |
| FR2644067B1 (fr) * | 1989-02-02 | 1993-02-05 | Roussel Uclaf | Utilisation de certains interferons gamma pour la preparation de compositions pharmaceutiques destinees au traitement du cancer de l'ovaire par voie intraperitoneale |
| DK0502997T3 (da) * | 1989-12-01 | 1995-07-17 | Childrens Medical Center | Behandling af atopiske sygdomme med gamma-interferon |
| US5849282A (en) * | 1990-05-09 | 1998-12-15 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of treating colon, renal, and lung carcinomas with γ-interferon and Ser71 !-interleukin-1β |
| JP2587711B2 (ja) * | 1990-05-09 | 1997-03-05 | 大塚製薬 株式会社 | 抗腫瘍剤 |
| US5681555A (en) * | 1991-04-22 | 1997-10-28 | Gleich; Gerald J. | Method for the treatment of bronchial asthma by parenteral administration of anionic polymers |
| TW218846B (da) * | 1992-04-07 | 1994-01-11 | Ciba Geigy | |
| EP0704220A1 (de) * | 1994-09-30 | 1996-04-03 | Dr. Rentschler Biotechnologie GmbH | Verwendung von Interferon beta enthaltenden Arzneimitteln |
| JP3834084B2 (ja) * | 1995-09-07 | 2006-10-18 | 第一アスビオファーマ株式会社 | 痒疹治療剤 |
| AU7473096A (en) | 1995-11-02 | 1997-05-22 | Schering Corporation | Continuous low-dose cytokine infusion therapy |
| US6509313B1 (en) | 1996-02-28 | 2003-01-21 | Cornell Research Foundation, Inc. | Stimulation of immune response with low doses of cytokines |
| AUPN976596A0 (en) * | 1996-05-09 | 1996-05-30 | Pharma Pacific Pty Ltd | Stimulation of host defence mechanisms |
| ES2260791T3 (es) | 1996-05-09 | 2006-11-01 | Pharma Pacific Pty. Ltd. | Estimulacion de los mecanismos de defensa del huesped contra el cancer. |
| US20030108519A1 (en) * | 1996-05-09 | 2003-06-12 | Pharma Pacific Pty Ltd. | Therapeutic applications of high dose in terferon |
| PL195870B1 (pl) * | 1998-08-11 | 2007-11-30 | Biogen Idec Inc | Zastosowanie przeciwciała anty-CD20, zastosowanieznakowanego radioaktywnie przeciwciała anty-CD20,zastosowanie przeciwciała anty-CD20 do przygotowania leku zwierającego przeciwciało i chemioterapięoraz zastosowanie przeciwciała anty-CD20 do przygotowania leku zawierającego przeciwciało i szpik kostny |
| TR200101302T2 (tr) * | 1998-11-09 | 2001-10-22 | Idec Pharmaceuticals Corporation | BMT yada PBSC transplantı alan hastalarda in vitro ya da in vivo temizleyici madde olarak kimerik anti-CD20 antikorunun kullanımı. |
| US20040228871A1 (en) * | 1999-06-03 | 2004-11-18 | Tayyaba Hasan | Treatment and analysis of proliferative disorders |
| EP1066834A3 (de) * | 1999-07-08 | 2004-06-02 | Thomas Dr. Stief | Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend ein phagozytenmodulierendes Agens |
| US8557244B1 (en) | 1999-08-11 | 2013-10-15 | Biogen Idec Inc. | Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody |
| EP1227831A2 (en) * | 1999-11-10 | 2002-08-07 | Mondobiotech SA | Interferon gamma for the treatment of asthma |
| AU783208B2 (en) | 1999-12-09 | 2005-10-06 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Method for administering a cytokine to the central nervous system and the lymphatic system |
| WO2001074384A1 (en) * | 2000-03-31 | 2001-10-11 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Combined interferon alfa and liposomal-encapsulated all-trans retinoic acid, including preparation and use |
| WO2002087606A2 (en) * | 2000-12-20 | 2002-11-07 | Sri International | Modulators of the hypocretin system and methods of screening therefor |
| AU2002315168A1 (en) * | 2001-06-14 | 2003-01-02 | Intermune, Inc. | Combination therapy of gamma-interferon and b cell specific antibodies |
| HUP0401156A2 (hu) * | 2001-07-20 | 2004-12-28 | Intermune, Inc. | Májfibrózis kezelésére szolgáló módszerek |
| US6911198B2 (en) * | 2001-09-17 | 2005-06-28 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Method and pharmaceutical composition for treating inflammation |
| PL371683A1 (en) * | 2001-10-05 | 2005-06-27 | Intermune, Inc. | Methods of treating liver fibrosis and hepatitis c virus infection |
| KR20050042134A (ko) * | 2002-07-15 | 2005-05-04 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Ｂ형 간염 바이러스 감염의 치료를 위한 ｌ-ｆｍａｕ를사용한 병용 치료 |
| EP1551369A4 (en) * | 2002-08-28 | 2007-05-09 | Intermune Inc | COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF FIBROTIC DISEASES |
| EP1430902A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-06-23 | Mondobiotech Laboratories Anstalt | Pharmaceutical composition of interferon gamma with molecular diagnostics for the improved treatment of asthma bronchiale |
| JPWO2004058295A1 (ja) * | 2002-12-26 | 2006-04-27 | 第一アスビオファーマ株式会社 | 類天疱瘡治療剤 |
| GB2571696B (en) | 2017-10-09 | 2020-05-27 | Compass Pathways Ltd | Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced |
| US20230000883A1 (en) | 2019-04-17 | 2023-01-05 | Compass Pathfinder Limited | Methods for treating anxiety disorders, headache disorders, and eating disorders with psilocybin |
| US20230090069A1 (en) * | 2020-03-06 | 2023-03-23 | Centre Hospitalier Universitaire De Nimes | Low dose human interleukin-2 for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis |
| WO2023072870A1 (en) * | 2021-10-25 | 2023-05-04 | Ellennbe Gmbh | Pharmaceutical composition and kit comprising an immunomodulatory substance for treating diseases |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5598118A (en) * | 1979-01-18 | 1980-07-25 | Hayashibara Takeshi | Preparation of type-2 interferon and drug containing the same |
| US4460685A (en) | 1980-05-29 | 1984-07-17 | New York University | Method of enhancing the production of human γ Interferon |
| US4460574A (en) * | 1980-06-16 | 1984-07-17 | Yabrov Alexander A | Prophylaxis or treatment of interferon-sensitive diseases |
| US4376821A (en) | 1981-04-17 | 1983-03-15 | Meloy Laboratories, Inc. | Production of human IFN-gamma (immune) interferon |
| WO1983001198A1 (en) * | 1981-10-08 | 1983-04-14 | Kurt Frimann Berg | Method and composition for treating a patient suffering from interferon-susceptible disorder |
| DE3278234D1 (en) * | 1981-10-13 | 1988-04-21 | Exovir Inc | Interferon-containing compositions and the use of these compositions in the treatment of herpetic infections, pre-malignant skin lesions, skin malignancies and psoriasis |
| AU561343B2 (en) * | 1981-10-19 | 1987-05-07 | Genentech Inc. | Human immune interferon by recombinant dna |
| EP0080032A3 (en) * | 1981-11-20 | 1985-11-13 | Enzo Biochem, Inc. | Pharmaceutical preparation for treating herpetic lesions |
| ZA831094B (en) * | 1982-02-22 | 1983-11-30 | Biogen Nv | Dna sequences,recombinant dna molecules and processes for producing human immune interferon-like polypeptides |
| ZA83768B (en) * | 1982-03-01 | 1983-10-26 | Hoffmann La Roche | Homogeneous human immune interferon and process therefor |
| EP0107498B1 (en) * | 1982-10-25 | 1990-05-16 | Genentech, Inc. | Synergistic human interferon activity |
| US4462986A (en) * | 1982-11-04 | 1984-07-31 | Ens Bio Logicals, Inc. | Synergistic anti-herpes compositions |
| IL67896A (en) * | 1983-02-13 | 1987-03-31 | Yeda Res & Dev | Two biologically active human gama interferon subtypes,purification thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| US4461757A (en) | 1983-02-23 | 1984-07-24 | Ens Bio Logicals Inc. | Dimethylaminomethylenated anti-herpes compounds |
| ZA844070B (en) * | 1983-06-01 | 1984-12-24 | Genentech Inc | Gamma interferon-lymphotoxin synergism |
| CA1265444A (en) * | 1983-06-27 | 1990-02-06 | Lloyd J. Old | Effect of human tumor necrosis factor and human interferon on human cancer cells and methods |
| EP0149551A3 (en) * | 1984-01-16 | 1987-09-23 | Genentech, Inc. | Gamma interferon-interleukin-2 synergistic compositions and processes therefor |
| US4946674A (en) * | 1984-10-05 | 1990-08-07 | Bioferon Biochemische Substanzen Gmbh & Co. | Process for treatment of rheumatic diseases |
| FR2611031B1 (fr) * | 1987-02-16 | 1989-05-05 | Commissariat Energie Atomique | Refrigerateur, notamment a cycle de vuilleumier, comportant des pistons suspendus par des paliers a gaz |
-
1984
- 1984-10-06 IL IL76591A patent/IL76591A0/xx unknown
-
1985
- 1985-09-04 DE DE8585111184T patent/DE3583849D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-09-04 EP EP85111184A patent/EP0181455B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-04 DK DK198504524A patent/DK174585B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-10-04 EP EP85112625A patent/EP0177910A3/de not_active Withdrawn
- 1985-10-06 IL IL76591A patent/IL76591A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-10-07 CA CA000492377A patent/CA1288694C/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-04-18 US US07/510,714 patent/US5145677A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5145677A (en) | 1992-09-08 |
| EP0177910A3 (de) | 1986-07-02 |
| EP0181455A3 (en) | 1986-06-04 |
| EP0181455B2 (de) | 2000-05-31 |
| DE3583849D1 (de) | 1991-09-26 |
| DK452485A (da) | 1986-04-06 |
| IL76591A (en) | 1991-06-10 |
| AU588547B2 (en) | 1989-09-21 |
| AU4841285A (en) | 1986-04-10 |
| EP0181455A2 (de) | 1986-05-21 |
| IL76591A0 (en) | 1986-02-28 |
| DK452485D0 (da) | 1985-10-04 |
| EP0181455B1 (de) | 1991-08-21 |
| EP0177910A2 (de) | 1986-04-16 |
| CA1288694C (en) | 1991-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174585B1 (da) | Anvendelse af gamma-inteferon til fremstilling af farmaceutiske præparater til systemisk behandling af forskellige sygdomme hos mennesker i lave doser | |
| RU2128056C1 (ru) | Способы и препараты для лечения заболеваний интерфероном, характеризующиеся сниженными побочными эффектами | |
| EP0741577B1 (en) | The use of interferon subtype alpha 8 in the preparation of medicaments to treat viral infections of the liver | |
| JP3723206B2 (ja) | ムラミルペプチドとサイトカインとを組み合わせることを特徴とするヒトに用いる治療用組成物 | |
| IE64765B1 (en) | Use of cytokines | |
| KR0168420B1 (ko) | 백혈병 치료용 제약 조성물 | |
| US4946674A (en) | Process for treatment of rheumatic diseases | |
| JPH0653676B2 (ja) | インターフェロンの相乗効果 | |
| EP0311616B1 (en) | Combinations of gamma interferons and anti-inflammatory or anti-pyretic agents for treating diseases | |
| AU4671193A (en) | Composition and method of treating hepatitis b | |
| EA015924B1 (ru) | Лечение вич | |
| PT99265B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo interferon humano e metodo de tratamento de doencas proliferativas celulares | |
| Barbaro et al. | Effect of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor on HIV-related leukopenia: a randomized, controlled clinical study | |
| JPH0544930B2 (da) | ||
| JP2662214B2 (ja) | 低投与量にてヒトの筋萎縮性側索硬化症を系統的に治療するためのγ―インターフェロン含有組成物 | |
| KR960014097B1 (ko) | 거대세포바이러스 망막염과 관련된 징후들을 치료하기 위한 조성물 | |
| US20050020495A1 (en) | Antiretroviral compositions comprising thymosin alpha peptides and protease inhibitors | |
| DE3608608A1 (de) | Verwendung von interferon-gamma (ifn-gamma) enthaltenden praeparationen zur systemischen behandlung von autoimmunerkrankungen, viruserkrankungen und malignen erkrankungen des menschen in niedriger dosierung | |
| EP1471974B1 (en) | Tumor necrosis factor combined with interferon in demyelinating diseases | |
| Mitsuyasu | Use of recombinant interferons and hematopoietic growth factors in patients infected with human immunodeficiency virus | |
| JPH03236328A (ja) | 乾癬治療用医薬組成物 | |
| CN1376165A (zh) | 抑制lgE产生的物质和方法 | |
| JPH0618780B2 (ja) | 骨髄性白血病抑制剤 | |
| EP0205629A1 (de) | Verwendung von Interferon-gamma (IFN-gamma) enthaltenden Präparationen zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen | |
| MXPA00011795A (en) | Recombinant human interferon beta-1a (ifn-beta-1a) formulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A0 | Application filed | ||
| PUP | Patent expired |