JP3048533B2 - 低投与量にてアレルギー疾患を系統的に治療するための組換えヒトγ−インタフェロン含有組成物 - Google Patents
低投与量にてアレルギー疾患を系統的に治療するための組換えヒトγ−インタフェロン含有組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、低投与量にてアレ
ルギー疾患を系統的に治療するための組換えヒトγ−イ
ンタフェロン含有剤に関するものである。 【０００２】 【従来の技術】従来公知の全てのインタフェロンは、そ
の構造遺伝子のヌクレオチド配列間並びにそのアミン酸
配列間における同族性に基づいて明確に３種の群、すな
わちα−ＩＦＮ、β−ＩＦＮおよびγ−ＩＦＮに分類さ
れる。 【０００３】これらの使用されている名称は「インタフ
ェロン命名委員会」〔ジェー・ウイルセク（１９８３）
によりアルチベス・オブ・バイロロジー、第７７巻、第
２８３〜２８５頁に記されている〕の最新の提案にした
がっている。上記の主たる基準に加え、γ−ＩＦＮ群を
特性化するには、上記他の群のインタフェロンと免疫学
的に交差反応せずかつα−ＩＦＮおよびβ−ＩＦＮとは
異なりｐＨ２において生物学的不安定性を示すことに注
目することができる。 【０００４】γ−ＩＦＮは全体的に白血球を刺戟するの
で薬剤の分野によれば一般にバフィーコートと呼ばれ、
ミトゲン、抗原または特異性抗体により複雑な過程で、
たとえばインタロイキン１（ＩＬ１）、インタロイキン
２（ＩＬ２）、コロニー刺戟因子（ＣＳＦ）、移動阻止
因子（ＭＩＦ）、マクロファージ活性因子（ＭＡＦ）、
腫瘍壊疽因子（ＴＮＦ）、リンホトキシン（ＬＴ）およ
び繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）のような多数の他の因
子（媒体）と一緒に産生される。これら他の因子はジェ
ー・エー・ゲオルギアデス等により「インタフェロンお
よびその用途」（ピー・イー・ケイムおよびダブリュー
・エー・カーター編）、スプリンガー出版（１９８４）
に記載され、さらにピー・エッチ・ワクスマン、「リン
ホトキンの生物学」、エス・コーヘン等編、アカデミー
・プレス出版（１９７９）に記載されている。 【０００５】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、腫瘍性また
は新生組織性細胞増殖を治療するγ−インタフェロン製
剤を提供することを目的とする。 【０００６】 【課題を解決するための手段】本発明は、約６０ｋｇの
体重と１．７ｍ2の体表面積とを有する成人患者に対し
日数乃至月数の間隔で投与するよう、１日投与量として
１０万〜２００万国際基準単位（Ｉ．Ｅ．）（約１０〜
２００μｇに相当）を投与するヒトの病気を系統的に処
置するためのγ−インタフェロン含有剤につき開示す
る。 【０００７】リンパ球のサブ群により形成されるような
因子を一般にリンホキンと呼ぶ。この群にγ−ＩＦＮも
属し、主としてＴ−リンパ球により産生される。γ−Ｉ
ＦＮを産生するＴ−リンパ球の合成自身も上記因子の存
在により影響を受ける。さらに、γ−ＩＦＮを構造的に
産生する現在の確立した或いは形質転換された細胞ライ
ンは、エヌ・フジイ等によりジャーナル・イミューノロ
ジー、第１３０巻、第１６８３〜１６８６頁に記載さ
れ、さらにエー・ツロトニク等によりジャーナル・イミ
ューノロジー、第１３１巻、第７９４〜８００頁に記載
されている。 【０００８】ヒト粗製γ−ＩＦＮを得るための好適方法
は次のように記載されている。出発材料としては保存血
のリンパ球リッチな血漿フラクション、いわゆる「バフ
ィーコート」を使用し、これを貯蔵すると共に６００〜
８００ｇの慎重な遠心分離により血漿残渣から分離す
る。ペレット化した全白血球を予備加温された媒体中に
細胞５，０００，０００個／ｍＬの濃度で懸濁させる。
この細胞懸濁物の所定量を、適当な培養容器において、
ミトゲン（たとえばフィトヘマグルチニン）およびホル
ボルエステル（たとえばホロボルミリスチル酢酸（ＰＭ
Ａ））を添加した後に３７℃にて振盪機で７０時間まで
培養する。γ−ＩＦＮ含有の培養上澄みを遠心分離によ
り採取し、そして使用するまで４℃にて貯蔵することが
できる。一般に、このように得られた生成物は１ｍＬ当
たり約１０，０００国際基準単位（Ｉ．Ｅ．）のγ−Ｉ
ＦＮを含有する。 【０００９】γ−ＩＦＮ含有量は、ＣＰＥ−還元テスト
により適当な標準細胞（たとえば、ＷＩＳＨ）において
試験ウイルス（たとえば、ネズミのＥＭＣ）を用いてナ
ショナル・インスチチュート・オブ・ヘルス（ＵＳＡ）
の基準Ｇｇ２３−９０１−５３０にしたがい生成物の抗
ウイルス活性として測定される。 【００１０】γ−ＩＦＮ製剤を得るための他の方法は、
ワイ・ケー・イップ等により「感染および免疫」（１９
８１年１０月）、第３４巻、第１３１〜１３３頁並びに
米国特許第４，３７６，８２１号および第４，３７６，
８２２号さらに第４，４６０，６８５号公報に記載され
ている。 【００１１】ヒトγ−ＩＦＮ製剤を得るための基本的な
他の方法は、ヒトの構造遺伝子を適当なベクターにより
異質の宿主細胞中へ導入して行なわれる。これらの組換
遺伝子は、構造的に或いは宿主細胞の特異性誘発物質の
添加により発現される。 【００１２】たとえ構造遺伝子において、必然的に誘導
されうるアミノ酸配列の合成をもたらすような明確なヌ
クレオチド配列が存在するとしても、宿主細胞により産
生される生成物のγ−ＩＦＮ分子は必ずしも天然に産生
されるγ−ＩＦＮと同一でない。「後処理」により特異
作用を維持しながらこの変化を得る可能性は、いわゆる
蛋白質設計により拡大され、その構造遺伝子を化学的ま
たは生化学的な完全合成もしくは変換によって変化させ
ることができる。 【００１３】ヒト遺伝子を受け入れるための宿主細胞と
してはバクテリヤ（たとえばイー・コリ）〔たとえばジ
ー・シモンス等によりジィーン、第２８巻、第５５〜６
４頁（１９８４）に記載されている〕の他に酵母（たと
えばサッカロミセス・セレビシー）〔たとえばアール・
デリンク等によりヌクレイック・アシード・リサーチ、
第１１巻、第１８１９〜１８３７頁（１９８３）に記載
されている〕または真核細胞（たとえば支那ハムスター
卵細胞）〔たとえばエス・ジェー・シャイル等によりプ
ロシーディング・ナショナル・アカデミー・サイエンス
・ＵＳＡ、第８０巻、第４６５４〜４６５８頁（１９８
３）に記載されている〕または猿細胞〔たとえば、ピー
・ダブリュー・グレイ等により、ネイチャー、第２９５
巻、第５０３〜５０８頁（１９８２）に記載されてい
る〕を使用することができる。 【００１４】これらの系のいずれかにおいてγ−ＩＦＮ
は培養液１ｍＬ当たり１００，０００Ｉ．Ｅ．以上の濃
度まで蓄積し、或いは宿主自身に蓄積してこれを細胞の
蛋白質含有量の２５％まで蓄積させる。 【００１５】上記方法により得られたγ−ＩＦＮ生成物
の蓄積または精製は、次の方法を単独でまたは組み合わ
せて用いることにより行なうことができる： １．調節された多孔質ガラス（ＣＰＧ）またはシリカゲ
ル； ２．ゲル濾過（たとえばＡｃＡ５４またはセファセルＳ
２００）； ３．イオン交換クロマトグラフィー（ＣＭ−セファロー
スまたはホスホセルロースまたはＤＥＡＥ−セルロー
ス）； ４．親和性クロマトグラフィー（ＣｏｎＡ−セファロー
スまたはポリ−Ｕ−セファロースまたはＣｕ−キレート
−セファロース）； ５．免疫親和性クロマトグラフィー（抗−γ−ＩＦＮ−
セファロース）； ６．ＨＰＬＣ（たとえば逆転相材料による）。対応の方
法はワイ・ケー・イップ等、「ヒトγ−（免疫）インタ
フェロンの部分精製および特性化」、プロシーディング
・ナショナル・アカデミー・サイエンス・ＵＳＡ、第７
８巻、第１６０１〜１６０５頁（１９８１）或いはディ
ー・ノビック等、ＥＭＢＯジャーナル、第２巻、第１５
２７〜１５３０頁（１９８３）、或いはドイツ特許第３
１３６１６６Ａ号公報に記載されている。 【００１６】適当な組み合せにより、電気泳動的な均一
性まで精製することが可能であり、現在これにより得ら
れている最高の特異活性は１００，０００，０００〜２
００，０００，０００Ｉ．Ｅ．である一方、記載された
平均値は１０，０００，０００〜５０，０００，０００
Ｉ．Ｅ．である。 【００１７】従来、インタフェロン（α−ＩＦＮ、β−
ＩＦＮ、γ−ＩＦＮ）は極めて異なる投与量および投与
法により患者に治療投与されている。毎週１回もしくは
多数回投与される約１０，０００，０００Ｉ．Ｅ．まで
の投与量は、低投与量といわれ、また２０，０００，０
００〜５０，０００，０００Ｉ．Ｅ．の投与量は高投与
量といわれる。 【００１８】インタフェロンの治療用途の初期には、適
当な生物工学的製造法が存在しなかったため、これらの
物質は極く僅かの量しか使用できず、したがって３，０
００，０００Ｉ．Ｅ．より少ない投与量しか投与できな
かった。それより多い投与量は、α−ＩＦＮおよびβ−
ＩＦＮにおいて１９７０年代の中頃以来、またγ−ＩＦ
Ｎについては１〜２年前から可能となった。それ以来、
系統的処置においては３，０００，０００Ｉ．Ｅ．より
少ない投与量が一般に耐性および毒性研究並びに薬理学
的研究に使用されている。 【００１９】α−ＩＦＮおよびβ−ＩＦＮについて、腫
瘍およびウイルス病の系統的処置に際し約３，０００，
０００Ｉ．Ｅ．までの投与量は有効でないか或いはそれ
以上の投与量が使用されている〔腫瘍：ジェー・エム・
キルクウッドおよびエム・エス・エルンストッフ、ジャ
ーナル・クリニカル・オンコロジー、第２巻、第３３６
〜３５２頁（１９８４）；エー・ビリアウ、コントロー
ルド・オンコロジー、第２０巻、第２５１〜２６９頁
（１９８４）；イー・エム・ボンネムおよびアール・ジ
ェー・スピーゲル、ジャーナル・バイオロジカル・リス
ペクティブ・モディフィケーション、第３巻、第５８０
〜５９８頁（１９８４）；ウイルス病：ティー・シー・
メリガン等、Ｎ．Ｅｎｇｌ，Ｊ．Ｍｅｄ、第２９８巻、
第９８１〜９８７頁（１９７８）；イー・ハイデマン
等、ドイツチェン・メジカル・ウィツセンシャフトリッ
ヒカイト、第１０７巻、第６９５〜６９７頁（１９８
２）；エス・レビン、イスラヘル・ジャーナル・メディ
カル・サイエンス、第１９巻、第９５５〜９５８頁（１
９８３）；エー・ビリアウ（上記）、エフ・ビー・グリ
ーンベルクおよびエム・ダブリュー・ハーモン、ジェー
・エー・アームストロング（ビー・イー・ケイムおよび
ダブリュー・エー・カーター編）、「インタフェロンお
よびその用途」、スプリンガー出版、ベルリン（１９８
４）〕。局部治療（腫瘍内、腫瘍外、心室内、卵胞内、
病巣内、病巣外または鼻孔内投与）においてのみ３，０
００，０００Ｉ．Ｅ．未満の投与量が、高投与量（上記
文献）の系統的用途とほぼ同様な効果を局部的に示す。 【００２０】帯状疱疹のような急性ウイルス病の場合、
体重１ｋｇ当たり毎日５００，０００Ｉ．Ｅ．のα−Ｉ
ＦＮまたはβ−ＩＦＮが有効であり、すなわち成人の場
合毎日約３０，０００，０００Ｉ．Ｅ．である〔ティー
・シー・メリガン（上記）；イー・ハイデマン等、オン
コロジー、第７巻、第２１０〜２１２頁（１９８
４）〕。慢性の活性Ｂ型肝炎のような慢性ウイルス病の
場合、一般に３，０００，０００〜１０，０００，００
０Ｉ．Ｅ．のα−ＩＦＮまたはβ−ＩＦＮを毎日または
週に３回投与する〔アール・ミュラー等、ツアイトシュ
リフト・ガストロエンテロロジー、第２０巻、第１０５
〜１０９頁（１９８２）；エー・ビリアウ（上記）；エ
ス・レビン（上記）〕。 【００２１】試験管内実験に基づき、γ−ＩＦＮはα−
ＩＦＮまたはβ−ＩＦＮよりも低い抗ウイルス活性であ
ると推定される〔たとえばエー・ムノズ、エル・カラス
コ：ＦＥＭＳ・マイクロバイオロジー・レタース、第２
１巻、第１０５〜１１１頁（１９８４）〕。これらに基
づき、γ−ＩＦＮはウイルス病の系統的治療には従来使
用されていなかった。 【００２２】従来、腫瘍を有する患者は、第１期相段階
の範囲内でのみ処理されていた。したがって、これら病
気におけるγ−ＩＦＮの治療効果についての報告は得ら
れていない〔エス・ヤマザキ、ジャパニーズ・ジャーナ
ル・メディカル・サイエンス・バイオロジー、第３７
巻、第２０９〜２２３頁（１９８４）；エス・エー・シ
ャーウィン等、ジャーナル・バイオロジカル・リスペク
チブ・モジリケーション、第３巻、第５５９〜６０７頁
（１９８４）；ジェー・ユー・グッタマン等、カンサー
・リサーチ、第４４巻、第４１６４〜４１７１頁（１９
８４）；ニーデルレ等（エッチ・キルシナーおよびエッ
チ・シエンケンス編）、「インタフェロン系の生物学」
（１９８４）、エルセビール出版、アムステルダム（１
９８５）〕。 【００２３】従来、γ−ＩＦＮは乾癬、アレルギー症、
クローン病、筋萎縮性側索硬化症および疼痛には使用さ
れていない。 【００２４】 【発明の実施の形態】γ−ＩＦＮの治療効果に対する幾
つかの臨床試験において、種々の病気を有する患者が処
置された。γ−ＩＦＮの最適有効投与量を決定するた
め、毎週１回または多数回５０，０００Ｉ．Ｅ．〜１０
０，０００，０００Ｉ．Ｅ．の投与量が系統的に投与さ
れた。これらの研究において驚くことに、γ−ＩＦＮは
α−ＩＦＮもしくはβ−ＩＦＮとは異なり極めて多くの
病気に治療上有効でありかつγ−ＩＦＮの有効投与量は
全ての病気において１０万〜２００万Ｉ．Ｅ．、すなわ
ち１０〜２００μｇの範囲の極めて低い投与量であるこ
とが示された。このような低投与量で治療された患者の
場合、それより高い投与量で得られた効果と同様なγ−
ＩＦＮの効果がしばしば確認された。高投与量に対する
この極めて低い投与量の利点は、特に２名の患者におい
て印象的に示され、γ−ＩＦＮの治療効果は投与量を高
めた患者におけると同様に出現した（参考例１および
２）。 【００２５】低投与量におけるγ−ＩＦＮの効果は、た
とえば副腎腫（参考例１〜３）、偽粘液腫（参考例
４）、***腫（参考例５）、免疫細胞腫（参考例６）、
黒色腫（参考例７）、ホジキン病（参考例８）、シュミ
ンケ腫瘍（参考例９）、滑液肉腫（参考例１０）および
膵臓癌（参考例１１）のような各種の腫瘍において示さ
れた。 【００２６】特に驚異的な効果は、たとえば慢性の活性
Ｂ型肝炎（参考例１２）、帯状疱疹（参考例１３および
１４）並びにコンジローマ（参考例１５）において示さ
れた。γ−ＩＦＮは、これらの病気において僅少の試験
管内活性にもかかわらずα−ＩＦＮもしくはβ−ＩＦＮ
と同じ投与量におけるだけでなく、これら両種のインタ
フェロンよりも相当低い投与量においてさえ治療効果を
示した。 【００２７】同様に、次の病気においてもγ−ＩＦＮの
効果が示された：喘息（実施例１）、クローン病（参考
例１６）、筋萎縮性側索硬化症（参考例１７）および疼
痛（参考例１，２，３，９および１０）。 【００２８】系統的処置につき、天然γ−ＩＦＮおよび
組換γ−ＩＦＮは次のように投与することができる：１
回または数分間、数時間、数日または数週間にわたる静
脈内投与、筋肉内投与および／または皮下投与。腫瘍
内、腫瘍外、病巣内もしくは病巣外の投与においても局
部投与と同様に系統的作用が得られる。全ての投与形態
において当業者に知られた投与形態を使用することがで
き、たとえばマイクロカプセルおよび超微小カプセル、
リボソームおよびプラスタとすることができる。毎日１
００，０００Ｉ．Ｅ．（すなわち約１０μｇ）〜２，０
００，０００Ｉ．Ｅ．（すなわち約２００μｇ）の投与
量を毎日１回投与することができ、或いは多数回に分割
投与することができる。数日にわたる投与の場合０．１
×１０6〜２．０×１０6Ｉ．Ｅ．（すなわち約１０〜２
００μｇ）を次のようにして投与することができる： （ａ） 毎日連続して、 （ｂ） ２〜６日間全部 （ｃ） １週間１回 （ｄ） ２〜４週間全部 （ｅ） 毎月１回 （ｆ） 病状が悪化した都度。 【００２９】０．１×１０6〜２．０×１０6Ｉ．Ｅ．の
投与量は体重６０ｋｇおよび体長１７０ｃｍ（体表面積
１．７４ｍ2に相当）の患者に対するものである〔ドゥ
ボア・アンド・ドゥボア、Ａｒｃｈ，ｉｎｔｅｒｎ，Ｍ
ｅｄ、第１７巻、第８６３頁（１９１６）〕。したがっ
て、個々の患者については個人当たりの投与量は体表面
積１ｍ2当たり０．０６×１０6〜１．２×１０6Ｉ．
Ｅ．となる。 【００３０】γ−インタフェロン製剤の効果を高めるに
は、次の物質をさらに添加することができる： （ａ） 他のインタフェロンおよび／または白血球によ
り形成されたまたは遺伝工学法で産生された細胞媒体、
たとえばＩＬ１，ＩＬ２，ＣＳＦ，ＭＩＦ，ＭＡＦ，Ｔ
ＮＦ，ＬＴおよびＦＧＦなどの投与； （ｂ） 腫瘍、ウイルス病、乾癬、アレルギー症および
疼痛の治療に従来使用されている物質、たとえばアルキ
ル化剤、フォール酸拮抗剤、核酸物質代謝の代謝防止
剤、紡錘毒、抗生物質、免疫治療剤、ピリミジン同族
体、プリンヌクレオシド、アミン、トリアゾールヌクレ
オシド、コルチコイド、カルシウム、抗ヒスタミン剤、
レチノイド、感光性物質、リポキシゲナーゼもしくはシ
クロオキシゲナーゼの阻止剤、フマール酸およびその
塩、麻酔薬、精神医薬、局部麻酔薬、鎮痙剤、抗リュー
マチ剤、カルシウム拮抗剤およびベータブロッカー剤な
どの投与。 【００３１】これに関する詳細な論文およびその他の物
質はＵＩＣＣ（Ｈｒｓｇ．）によりクリニッシェ・オン
コロジー、スプリンガー出版（１９８２）に記載され、
ジェー・フイッシャー（Ｈｒｓｇ．）によりポケットブ
ック・オブ・オンコロジー、アーバンおよびシュバイツ
ェンベルク（１９８３）に記載され、イー・デ・クレル
クによりバイオケミカル・ジャーナル、第２０５巻、第
１〜１３頁（１９８２）に記載され、ケー・ジー・ニコ
ルソンによりランセット、第２巻、第５０３〜５０６
頁、第５６２〜５６４頁、第６１７〜６２１頁、第６７
７〜６８２頁、第７３６〜７３９頁（１９８４）に記載
され、さらにブラウン−ファルコ等によりデルマトロジ
ー・アンド・ベネロロジー、第３版、スプリンガー出
版、ベルリン（１９８４）に記載され、ピー・ニーチェ
により疼痛治療の実際、第１〜１０頁（１９８４）に記
載され、エッチ・ジェー・センおよびエー・グラウスに
より、メドウエルト、第３５巻、第１２３５〜１２４０
頁（１９８４）およびケー・エム・ホーレーによりＮ．
Ｅｎｇｌ，Ｊ．Ｍｅｄ、第３１３巻、第８４〜９５頁
（１９８５）に記載されている。 【００３２】（ｃ） たとえば臨床腫瘍学、スプリンガ
ー出版（１９８２）にＵＩＣＣ（Ｈｒｓｇ．）により記
載されたような放射能物質を照射しまたは導入すること
による放射線治療。 【００３３】各投与形態の製剤を作成するには、当業者
に知られた助剤、たとえば血清蛋白質（たとえばヒト血
清アルブミン）、緩衝物質（たとえば燐酸塩）、グリシ
ン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸
の部分グリセリド混合物、水並びに塩類もしくは電解
質、たとえばプロタミン硫酸塩、燐酸二ナトリウム、燐
酸二カリウム、塩化ナトリウムおよび亜鉛塩が使用され
る。 【００３４】 【実施例】＜参考例１＞ 患者：ジー・エス、男性、５７才、体重９１ｋｇ、身長
１８２ｃｍ 診断：右側上腕骨における骨移転を有する副腎腫、右腕
の強度の疼痛および減少した運動性 物質：イー・コリからのヒトγ−ＩＦＮ製剤 投与法：筋肉内 治療法：２週間にわたり毎週４回１００μｇを投与し、
次いで投与量を２００，４００，８００および１６００
μｇに増加。次いで４週間にわたり毎週１回２１００μ
ｇ 結果：１００μｇを１回注射した後、疼痛は明らかに減
少しかつ患者は腕を極めて良好に運動させることがで
き、１００μｇを８回注射した後に疼痛はもはや認めら
れなかった。２１００μｇを１回注射してから４日後、
再び上腕部に疼痛が生じた。 【００３５】＜参考例２＞ 患者：ビー・エッチ、男性、５１才、体重８４ｋｇ、身
長１８２ｃｍ 診断：肺転移および骨転移を有する副腎腫、骨盤領域お
よび腰椎−仙骨領域における疼痛 物質：イー・コリからのヒトγ−ＩＦＮ製剤 投与法：筋肉内 治療法：２週間にわたり毎週４回１００μｇを投与し、
その後投与量を２００μｇまで増加 結果：１００μｇを２回注射した後、疼痛は明らかに減
少しかつ１００μｇを３回注射した後さらに疼痛が減少
した。２００μｇを４回注射した後、疼痛が再び増大し
た。 【００３６】＜参考例３＞ 患者：ダブリュー・アール、男性、７４才、体重６４ｋ
ｇ、身長１７０ｃｍ 診断：皮膚、肺および骨の移転を伴う副腎腫、尋常性乾
癬 物質：イー・コリからのヒトγ−ＩＦＮ製剤およびジフ
ルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ） 投与法：γ−インタフェロンは静脈内、ＤＦＭＯは経口
投与 治療法：先ずγ−ＩＦＮを１０日間にわたり毎日５０μ
ｇ投与し、次いで７日間にわたり毎日１００μｇを投与
し、かつＤＦＭＯを毎日３×４ｇ投与した。 【００３７】結果：７日目に疼痛は減少し、１４日目に
患者は完全に疼痛がなくなった。１２日以降尋常性乾癬
が減退し、治療の終わりにはほぼ完全に消滅した。１７
日間の治療の後、患者が退院する際皮膚および肝臓転移
の部分的減退が認められた。患者の一般的所見は明らか
に改善された。 【００３８】＜参考例４＞ 患者：エフ・ディー、男性、４６才、体重６４ｋｇ、身
長１８３ｃｍ 診断：腹膜に４個の瘻腫を有する腹膜偽粘液腫 物質：イー・コリからのヒトγ−ＩＦＮ製剤 投与法：筋肉内 治療法：２週間にわたり毎週４回１００μｇ 結果：１００μｇを３回注射した後、４個の瘻腫のうち
２個が消滅した。 【００３９】＜参考例５＞ 患者：ケー・ダブリュー、男性、５９才、体重７３ｋ
ｇ、身長１７８ｃｍ 診断：拡散性の骨髄および肝臓浸潤並びに過度の脊椎増
血を伴う悪性***腫 物質：イー・コリからのヒトγ−ＩＦＮ製剤 投与法：静脈内 治療法：５週間にわたり毎週５回５０μｇ 結果：５週間の治療の後、肥大した肝臓の量的減少およ
び１７００Ｅ／１から１０００Ｅ／１までのアルカリホ
スファターゼの減少（正常値は約１９０Ｅ／１である）
が認められた。 【００４０】＜参考例６＞ 患者：ユー・エフ、５４才 診断：進行性多形細胞免疫症 物質：イー・コリからのヒトγ−ＩＦＮ製剤 投与法：静脈内 治療法：４週間にわたり毎週５回５０μｇ 結果：２週間の治療の後、症状はもはや進行性でなくな
り、さらに２週間の後リンパ節の膨張が減退した。 【００４１】＜参考例７＞ 患者：エッチ・イー、男性 診断：悪性黒色腫の拳大の皮膚転移、主腫瘍は外科除去
した。 【００４２】物質：イー・コリからのヒトγ−ＩＦＮ製
剤 投与法：静脈内 治療法：５週間にわたり毎週３〜５回１００μｇ 結果：３週間の治療の後、転移は９０％減少し、次いで
安定した。 【００４３】＜参考例８＞ 患者：ジー・ケー、男性、５０才、体重８５ｋｇ、身長
１７２ｃｍ 診断：ホジキン病、段階IVｂ、肝臓、肺骨髄および腹部
リンパ節における転移 物質：ヒト白血球からのヒトγ−ＩＦＮ製剤 投与法：先ず皮下投与、次いで静脈内投与 治療法：３週間にわたり毎日、０．０１×１０6の投与
量を１．０×１０6Ｉ．Ｅ．まで増加 結果：治療の終了時に肝臓転移の明らかな減少が確認さ
れた。さらに、Ｂ−症状が改善された。 【００４４】＜参考例９＞ 患者：ジー・ピー、男性、６１才 診断：肺転移の再発を伴うシュミンケ腫瘍 物質：イー・コリからのヒトγ−ＩＦＮ製剤 投与法：静脈内 治療法：１２週間にわたり土曜日を除いて毎日０．５×
１０6Ｉ．Ｅ． 結果：１２週間の治療の後、肺転移の再発が遅延されて
部分的治癒が確認された。患者は臨床から解放された。 【００４５】＜参考例１０＞ 患者：ビー・シー、女性、３６才、体重５２ｋｇ 診断：肺および肋膜転移並びに肋膜浸潤を伴う滑液肉
腫、主腫瘍は脚部切断により除去した。 【００４６】物質：イー・コリからのヒトγ−ＩＦＮ製
剤 投与法：静脈内 治療法：毎日５０μｇ 結果：１４日間の治療後、肋膜浸潤は消失した。 【００４７】＜参考例１１＞ 患者：エッチ・ケー、男性、体重８６ｋｇ、身長１８１
ｃｍ 診断：肝臓転移を伴う膵臓癌 物質：イー・コリからのヒトγ−ＩＦＮ製剤 投与法：静脈内 治療法：毎日１００μｇ 結果：２日目以降、明らかに腫瘍の疼痛が減少した。患
者は強い麻酔剤の必要量が明らかに減少した。 【００４８】＜参考例１２＞ 患者：エム・ケー、女性、３９才 診断：慢性の活性Ｂ型肝炎 物質：イー・コリからのヒトγ−ＩＦＮ製剤 投与法：静脈内 治療法：毎日１００μｇ 結果：１０週間にわたり毎週５回、投与量を０．０５×
１０6Ｉ．Ｅ．から２．０×１０6 Ｉ．Ｅ．まで増加さ
せた。 【００４９】結果：治療中、ＤＮＡＰは１７４２２から
５５４６まで低下した。 【００５０】＜参考例１３＞ 患者：イー・エス、女性 診断：聴覚障害および顔面麻痺を伴う耳の帯状疱疹 物質：白血球からのヒトγ−ＩＦＮ製剤 投与法：筋肉内 治療法：５日間にわたり毎日２回０．５×１０6Ｉ．
Ｅ． 結果：５日間の治療の後、帯状疱疹はほぼ完全に治癒
し、かつ神経の機能が正常化された。 【００５１】＜参考例１４＞ 患者：ティー・エス、男性、５１才 診断：顔面麻痺を伴う耳の帯状疱疹 物質：イー・コリからのヒトγ−ＩＦＮ製剤 投与法：筋肉内 治療法：５日間にわたり毎日２回１００μｇ 結果：５日間の治療の後、帯状疱疹が殆ど治癒し、かつ
神経の機能が正常化された。 【００５２】＜参考例１５＞ 患者：エヌ・エヌ、女性、２０才 診断：尖形コンジローマ 物質：イー・コリからのヒトγ−ＩＦＮ製剤 投与法：皮下 治療法：７日間にわたり毎日２００μｇ 結果：治療の終了後３週間以内にコンジローマはほぼ完
全に消失した。 【００５３】＜実施例１＞ 患者：アイー・ケー、女性、５６才 診断：気管支喘息 物質：ヒトγ−ＩＦＮ製剤 投与法：皮下 治療法：３日間の間隔でそれぞれ１００μｇずつ３回注
射 結果：治療の後、患者の喘息が明らかに減少した。コル
チコステロイドを含む薬剤はもはや必要でなかった。テ
オフィリンの投与は投与量を半分まで減少させた。 【００５４】＜参考例１６＞ 患者：アイー・ビー、男性、４４才、体重５７ｋｇ 診断：クローン病 物質：イー・コリからのヒトγ−ＩＦＮ製剤 投与法：筋肉内または静脈内 治療法：８週間にわたり毎週３〜４回、投与量を０．０
２Ｉ．Ｅ．から０．５×１０6Ｉ．Ｅ．まで増加。 【００５５】結果：クローン指数が治療により２９０か
ら５９まで低下した（クローン指数には、たとえば大便
の回数、腹痛、一般所見、体重など多くの因子を考慮に
入れる。これは点数をもって評価する。点数が高くなる
程、症状は顕著である）。 【００５６】＜参考例１７＞ 患者：ダブリュー・ダブリュー、男性、６１才、体重６
５ｋｇ、身長１７５ｃｍ 診断：筋萎縮性側索硬化症 物質：イー・コリからのヒトγ−ＩＦＮ製剤 投与法：筋肉内 治療法：４週間にわたり毎週３回、投与量を０．１×１
０6Ｉ．Ｅ．から１×１０6Ｉ．Ｅ．まで増加。その後、
４週間にわたり毎週１回０．５×１０6Ｉ．Ｅ．。 【００５７】結果：治療中、上端部の機能が改善され
た。両手は再び屈曲しかつ伸縮させることができ、さら
に肘関節の或る程度の伸縮および屈曲ならびに僅かな回
転が可能となった。肩関節は再び僅かに持ち上げること
が可能となった。 【００５８】 【発明の効果】本発明によれば、アレルギー性疾患を治
療することができる。
ルギー疾患を系統的に治療するための組換えヒトγ−イ
ンタフェロン含有剤に関するものである。 【０００２】 【従来の技術】従来公知の全てのインタフェロンは、そ
の構造遺伝子のヌクレオチド配列間並びにそのアミン酸
配列間における同族性に基づいて明確に３種の群、すな
わちα−ＩＦＮ、β−ＩＦＮおよびγ−ＩＦＮに分類さ
れる。 【０００３】これらの使用されている名称は「インタフ
ェロン命名委員会」〔ジェー・ウイルセク（１９８３）
によりアルチベス・オブ・バイロロジー、第７７巻、第
２８３〜２８５頁に記されている〕の最新の提案にした
がっている。上記の主たる基準に加え、γ−ＩＦＮ群を
特性化するには、上記他の群のインタフェロンと免疫学
的に交差反応せずかつα−ＩＦＮおよびβ−ＩＦＮとは
異なりｐＨ２において生物学的不安定性を示すことに注
目することができる。 【０００４】γ−ＩＦＮは全体的に白血球を刺戟するの
で薬剤の分野によれば一般にバフィーコートと呼ばれ、
ミトゲン、抗原または特異性抗体により複雑な過程で、
たとえばインタロイキン１（ＩＬ１）、インタロイキン
２（ＩＬ２）、コロニー刺戟因子（ＣＳＦ）、移動阻止
因子（ＭＩＦ）、マクロファージ活性因子（ＭＡＦ）、
腫瘍壊疽因子（ＴＮＦ）、リンホトキシン（ＬＴ）およ
び繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）のような多数の他の因
子（媒体）と一緒に産生される。これら他の因子はジェ
ー・エー・ゲオルギアデス等により「インタフェロンお
よびその用途」（ピー・イー・ケイムおよびダブリュー
・エー・カーター編）、スプリンガー出版（１９８４）
に記載され、さらにピー・エッチ・ワクスマン、「リン
ホトキンの生物学」、エス・コーヘン等編、アカデミー
・プレス出版（１９７９）に記載されている。 【０００５】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、腫瘍性また
は新生組織性細胞増殖を治療するγ−インタフェロン製
剤を提供することを目的とする。 【０００６】 【課題を解決するための手段】本発明は、約６０ｋｇの
体重と１．７ｍ2の体表面積とを有する成人患者に対し
日数乃至月数の間隔で投与するよう、１日投与量として
１０万〜２００万国際基準単位（Ｉ．Ｅ．）（約１０〜
２００μｇに相当）を投与するヒトの病気を系統的に処
置するためのγ−インタフェロン含有剤につき開示す
る。 【０００７】リンパ球のサブ群により形成されるような
因子を一般にリンホキンと呼ぶ。この群にγ−ＩＦＮも
属し、主としてＴ−リンパ球により産生される。γ−Ｉ
ＦＮを産生するＴ−リンパ球の合成自身も上記因子の存
在により影響を受ける。さらに、γ−ＩＦＮを構造的に
産生する現在の確立した或いは形質転換された細胞ライ
ンは、エヌ・フジイ等によりジャーナル・イミューノロ
ジー、第１３０巻、第１６８３〜１６８６頁に記載さ
れ、さらにエー・ツロトニク等によりジャーナル・イミ
ューノロジー、第１３１巻、第７９４〜８００頁に記載
されている。 【０００８】ヒト粗製γ−ＩＦＮを得るための好適方法
は次のように記載されている。出発材料としては保存血
のリンパ球リッチな血漿フラクション、いわゆる「バフ
ィーコート」を使用し、これを貯蔵すると共に６００〜
８００ｇの慎重な遠心分離により血漿残渣から分離す
る。ペレット化した全白血球を予備加温された媒体中に
細胞５，０００，０００個／ｍＬの濃度で懸濁させる。
この細胞懸濁物の所定量を、適当な培養容器において、
ミトゲン（たとえばフィトヘマグルチニン）およびホル
ボルエステル（たとえばホロボルミリスチル酢酸（ＰＭ
Ａ））を添加した後に３７℃にて振盪機で７０時間まで
培養する。γ−ＩＦＮ含有の培養上澄みを遠心分離によ
り採取し、そして使用するまで４℃にて貯蔵することが
できる。一般に、このように得られた生成物は１ｍＬ当
たり約１０，０００国際基準単位（Ｉ．Ｅ．）のγ−Ｉ
ＦＮを含有する。 【０００９】γ−ＩＦＮ含有量は、ＣＰＥ−還元テスト
により適当な標準細胞（たとえば、ＷＩＳＨ）において
試験ウイルス（たとえば、ネズミのＥＭＣ）を用いてナ
ショナル・インスチチュート・オブ・ヘルス（ＵＳＡ）
の基準Ｇｇ２３−９０１−５３０にしたがい生成物の抗
ウイルス活性として測定される。 【００１０】γ−ＩＦＮ製剤を得るための他の方法は、
ワイ・ケー・イップ等により「感染および免疫」（１９
８１年１０月）、第３４巻、第１３１〜１３３頁並びに
米国特許第４，３７６，８２１号および第４，３７６，
８２２号さらに第４，４６０，６８５号公報に記載され
ている。 【００１１】ヒトγ−ＩＦＮ製剤を得るための基本的な
他の方法は、ヒトの構造遺伝子を適当なベクターにより
異質の宿主細胞中へ導入して行なわれる。これらの組換
遺伝子は、構造的に或いは宿主細胞の特異性誘発物質の
添加により発現される。 【００１２】たとえ構造遺伝子において、必然的に誘導
されうるアミノ酸配列の合成をもたらすような明確なヌ
クレオチド配列が存在するとしても、宿主細胞により産
生される生成物のγ−ＩＦＮ分子は必ずしも天然に産生
されるγ−ＩＦＮと同一でない。「後処理」により特異
作用を維持しながらこの変化を得る可能性は、いわゆる
蛋白質設計により拡大され、その構造遺伝子を化学的ま
たは生化学的な完全合成もしくは変換によって変化させ
ることができる。 【００１３】ヒト遺伝子を受け入れるための宿主細胞と
してはバクテリヤ（たとえばイー・コリ）〔たとえばジ
ー・シモンス等によりジィーン、第２８巻、第５５〜６
４頁（１９８４）に記載されている〕の他に酵母（たと
えばサッカロミセス・セレビシー）〔たとえばアール・
デリンク等によりヌクレイック・アシード・リサーチ、
第１１巻、第１８１９〜１８３７頁（１９８３）に記載
されている〕または真核細胞（たとえば支那ハムスター
卵細胞）〔たとえばエス・ジェー・シャイル等によりプ
ロシーディング・ナショナル・アカデミー・サイエンス
・ＵＳＡ、第８０巻、第４６５４〜４６５８頁（１９８
３）に記載されている〕または猿細胞〔たとえば、ピー
・ダブリュー・グレイ等により、ネイチャー、第２９５
巻、第５０３〜５０８頁（１９８２）に記載されてい
る〕を使用することができる。 【００１４】これらの系のいずれかにおいてγ−ＩＦＮ
は培養液１ｍＬ当たり１００，０００Ｉ．Ｅ．以上の濃
度まで蓄積し、或いは宿主自身に蓄積してこれを細胞の
蛋白質含有量の２５％まで蓄積させる。 【００１５】上記方法により得られたγ−ＩＦＮ生成物
の蓄積または精製は、次の方法を単独でまたは組み合わ
せて用いることにより行なうことができる： １．調節された多孔質ガラス（ＣＰＧ）またはシリカゲ
ル； ２．ゲル濾過（たとえばＡｃＡ５４またはセファセルＳ
２００）； ３．イオン交換クロマトグラフィー（ＣＭ−セファロー
スまたはホスホセルロースまたはＤＥＡＥ−セルロー
ス）； ４．親和性クロマトグラフィー（ＣｏｎＡ−セファロー
スまたはポリ−Ｕ−セファロースまたはＣｕ−キレート
−セファロース）； ５．免疫親和性クロマトグラフィー（抗−γ−ＩＦＮ−
セファロース）； ６．ＨＰＬＣ（たとえば逆転相材料による）。対応の方
法はワイ・ケー・イップ等、「ヒトγ−（免疫）インタ
フェロンの部分精製および特性化」、プロシーディング
・ナショナル・アカデミー・サイエンス・ＵＳＡ、第７
８巻、第１６０１〜１６０５頁（１９８１）或いはディ
ー・ノビック等、ＥＭＢＯジャーナル、第２巻、第１５
２７〜１５３０頁（１９８３）、或いはドイツ特許第３
１３６１６６Ａ号公報に記載されている。 【００１６】適当な組み合せにより、電気泳動的な均一
性まで精製することが可能であり、現在これにより得ら
れている最高の特異活性は１００，０００，０００〜２
００，０００，０００Ｉ．Ｅ．である一方、記載された
平均値は１０，０００，０００〜５０，０００，０００
Ｉ．Ｅ．である。 【００１７】従来、インタフェロン（α−ＩＦＮ、β−
ＩＦＮ、γ−ＩＦＮ）は極めて異なる投与量および投与
法により患者に治療投与されている。毎週１回もしくは
多数回投与される約１０，０００，０００Ｉ．Ｅ．まで
の投与量は、低投与量といわれ、また２０，０００，０
００〜５０，０００，０００Ｉ．Ｅ．の投与量は高投与
量といわれる。 【００１８】インタフェロンの治療用途の初期には、適
当な生物工学的製造法が存在しなかったため、これらの
物質は極く僅かの量しか使用できず、したがって３，０
００，０００Ｉ．Ｅ．より少ない投与量しか投与できな
かった。それより多い投与量は、α−ＩＦＮおよびβ−
ＩＦＮにおいて１９７０年代の中頃以来、またγ−ＩＦ
Ｎについては１〜２年前から可能となった。それ以来、
系統的処置においては３，０００，０００Ｉ．Ｅ．より
少ない投与量が一般に耐性および毒性研究並びに薬理学
的研究に使用されている。 【００１９】α−ＩＦＮおよびβ−ＩＦＮについて、腫
瘍およびウイルス病の系統的処置に際し約３，０００，
０００Ｉ．Ｅ．までの投与量は有効でないか或いはそれ
以上の投与量が使用されている〔腫瘍：ジェー・エム・
キルクウッドおよびエム・エス・エルンストッフ、ジャ
ーナル・クリニカル・オンコロジー、第２巻、第３３６
〜３５２頁（１９８４）；エー・ビリアウ、コントロー
ルド・オンコロジー、第２０巻、第２５１〜２６９頁
（１９８４）；イー・エム・ボンネムおよびアール・ジ
ェー・スピーゲル、ジャーナル・バイオロジカル・リス
ペクティブ・モディフィケーション、第３巻、第５８０
〜５９８頁（１９８４）；ウイルス病：ティー・シー・
メリガン等、Ｎ．Ｅｎｇｌ，Ｊ．Ｍｅｄ、第２９８巻、
第９８１〜９８７頁（１９７８）；イー・ハイデマン
等、ドイツチェン・メジカル・ウィツセンシャフトリッ
ヒカイト、第１０７巻、第６９５〜６９７頁（１９８
２）；エス・レビン、イスラヘル・ジャーナル・メディ
カル・サイエンス、第１９巻、第９５５〜９５８頁（１
９８３）；エー・ビリアウ（上記）、エフ・ビー・グリ
ーンベルクおよびエム・ダブリュー・ハーモン、ジェー
・エー・アームストロング（ビー・イー・ケイムおよび
ダブリュー・エー・カーター編）、「インタフェロンお
よびその用途」、スプリンガー出版、ベルリン（１９８
４）〕。局部治療（腫瘍内、腫瘍外、心室内、卵胞内、
病巣内、病巣外または鼻孔内投与）においてのみ３，０
００，０００Ｉ．Ｅ．未満の投与量が、高投与量（上記
文献）の系統的用途とほぼ同様な効果を局部的に示す。 【００２０】帯状疱疹のような急性ウイルス病の場合、
体重１ｋｇ当たり毎日５００，０００Ｉ．Ｅ．のα−Ｉ
ＦＮまたはβ−ＩＦＮが有効であり、すなわち成人の場
合毎日約３０，０００，０００Ｉ．Ｅ．である〔ティー
・シー・メリガン（上記）；イー・ハイデマン等、オン
コロジー、第７巻、第２１０〜２１２頁（１９８
４）〕。慢性の活性Ｂ型肝炎のような慢性ウイルス病の
場合、一般に３，０００，０００〜１０，０００，００
０Ｉ．Ｅ．のα−ＩＦＮまたはβ−ＩＦＮを毎日または
週に３回投与する〔アール・ミュラー等、ツアイトシュ
リフト・ガストロエンテロロジー、第２０巻、第１０５
〜１０９頁（１９８２）；エー・ビリアウ（上記）；エ
ス・レビン（上記）〕。 【００２１】試験管内実験に基づき、γ−ＩＦＮはα−
ＩＦＮまたはβ−ＩＦＮよりも低い抗ウイルス活性であ
ると推定される〔たとえばエー・ムノズ、エル・カラス
コ：ＦＥＭＳ・マイクロバイオロジー・レタース、第２
１巻、第１０５〜１１１頁（１９８４）〕。これらに基
づき、γ−ＩＦＮはウイルス病の系統的治療には従来使
用されていなかった。 【００２２】従来、腫瘍を有する患者は、第１期相段階
の範囲内でのみ処理されていた。したがって、これら病
気におけるγ−ＩＦＮの治療効果についての報告は得ら
れていない〔エス・ヤマザキ、ジャパニーズ・ジャーナ
ル・メディカル・サイエンス・バイオロジー、第３７
巻、第２０９〜２２３頁（１９８４）；エス・エー・シ
ャーウィン等、ジャーナル・バイオロジカル・リスペク
チブ・モジリケーション、第３巻、第５５９〜６０７頁
（１９８４）；ジェー・ユー・グッタマン等、カンサー
・リサーチ、第４４巻、第４１６４〜４１７１頁（１９
８４）；ニーデルレ等（エッチ・キルシナーおよびエッ
チ・シエンケンス編）、「インタフェロン系の生物学」
（１９８４）、エルセビール出版、アムステルダム（１
９８５）〕。 【００２３】従来、γ−ＩＦＮは乾癬、アレルギー症、
クローン病、筋萎縮性側索硬化症および疼痛には使用さ
れていない。 【００２４】 【発明の実施の形態】γ−ＩＦＮの治療効果に対する幾
つかの臨床試験において、種々の病気を有する患者が処
置された。γ−ＩＦＮの最適有効投与量を決定するた
め、毎週１回または多数回５０，０００Ｉ．Ｅ．〜１０
０，０００，０００Ｉ．Ｅ．の投与量が系統的に投与さ
れた。これらの研究において驚くことに、γ−ＩＦＮは
α−ＩＦＮもしくはβ−ＩＦＮとは異なり極めて多くの
病気に治療上有効でありかつγ−ＩＦＮの有効投与量は
全ての病気において１０万〜２００万Ｉ．Ｅ．、すなわ
ち１０〜２００μｇの範囲の極めて低い投与量であるこ
とが示された。このような低投与量で治療された患者の
場合、それより高い投与量で得られた効果と同様なγ−
ＩＦＮの効果がしばしば確認された。高投与量に対する
この極めて低い投与量の利点は、特に２名の患者におい
て印象的に示され、γ−ＩＦＮの治療効果は投与量を高
めた患者におけると同様に出現した（参考例１および
２）。 【００２５】低投与量におけるγ−ＩＦＮの効果は、た
とえば副腎腫（参考例１〜３）、偽粘液腫（参考例
４）、***腫（参考例５）、免疫細胞腫（参考例６）、
黒色腫（参考例７）、ホジキン病（参考例８）、シュミ
ンケ腫瘍（参考例９）、滑液肉腫（参考例１０）および
膵臓癌（参考例１１）のような各種の腫瘍において示さ
れた。 【００２６】特に驚異的な効果は、たとえば慢性の活性
Ｂ型肝炎（参考例１２）、帯状疱疹（参考例１３および
１４）並びにコンジローマ（参考例１５）において示さ
れた。γ−ＩＦＮは、これらの病気において僅少の試験
管内活性にもかかわらずα−ＩＦＮもしくはβ−ＩＦＮ
と同じ投与量におけるだけでなく、これら両種のインタ
フェロンよりも相当低い投与量においてさえ治療効果を
示した。 【００２７】同様に、次の病気においてもγ−ＩＦＮの
効果が示された：喘息（実施例１）、クローン病（参考
例１６）、筋萎縮性側索硬化症（参考例１７）および疼
痛（参考例１，２，３，９および１０）。 【００２８】系統的処置につき、天然γ−ＩＦＮおよび
組換γ−ＩＦＮは次のように投与することができる：１
回または数分間、数時間、数日または数週間にわたる静
脈内投与、筋肉内投与および／または皮下投与。腫瘍
内、腫瘍外、病巣内もしくは病巣外の投与においても局
部投与と同様に系統的作用が得られる。全ての投与形態
において当業者に知られた投与形態を使用することがで
き、たとえばマイクロカプセルおよび超微小カプセル、
リボソームおよびプラスタとすることができる。毎日１
００，０００Ｉ．Ｅ．（すなわち約１０μｇ）〜２，０
００，０００Ｉ．Ｅ．（すなわち約２００μｇ）の投与
量を毎日１回投与することができ、或いは多数回に分割
投与することができる。数日にわたる投与の場合０．１
×１０6〜２．０×１０6Ｉ．Ｅ．（すなわち約１０〜２
００μｇ）を次のようにして投与することができる： （ａ） 毎日連続して、 （ｂ） ２〜６日間全部 （ｃ） １週間１回 （ｄ） ２〜４週間全部 （ｅ） 毎月１回 （ｆ） 病状が悪化した都度。 【００２９】０．１×１０6〜２．０×１０6Ｉ．Ｅ．の
投与量は体重６０ｋｇおよび体長１７０ｃｍ（体表面積
１．７４ｍ2に相当）の患者に対するものである〔ドゥ
ボア・アンド・ドゥボア、Ａｒｃｈ，ｉｎｔｅｒｎ，Ｍ
ｅｄ、第１７巻、第８６３頁（１９１６）〕。したがっ
て、個々の患者については個人当たりの投与量は体表面
積１ｍ2当たり０．０６×１０6〜１．２×１０6Ｉ．
Ｅ．となる。 【００３０】γ−インタフェロン製剤の効果を高めるに
は、次の物質をさらに添加することができる： （ａ） 他のインタフェロンおよび／または白血球によ
り形成されたまたは遺伝工学法で産生された細胞媒体、
たとえばＩＬ１，ＩＬ２，ＣＳＦ，ＭＩＦ，ＭＡＦ，Ｔ
ＮＦ，ＬＴおよびＦＧＦなどの投与； （ｂ） 腫瘍、ウイルス病、乾癬、アレルギー症および
疼痛の治療に従来使用されている物質、たとえばアルキ
ル化剤、フォール酸拮抗剤、核酸物質代謝の代謝防止
剤、紡錘毒、抗生物質、免疫治療剤、ピリミジン同族
体、プリンヌクレオシド、アミン、トリアゾールヌクレ
オシド、コルチコイド、カルシウム、抗ヒスタミン剤、
レチノイド、感光性物質、リポキシゲナーゼもしくはシ
クロオキシゲナーゼの阻止剤、フマール酸およびその
塩、麻酔薬、精神医薬、局部麻酔薬、鎮痙剤、抗リュー
マチ剤、カルシウム拮抗剤およびベータブロッカー剤な
どの投与。 【００３１】これに関する詳細な論文およびその他の物
質はＵＩＣＣ（Ｈｒｓｇ．）によりクリニッシェ・オン
コロジー、スプリンガー出版（１９８２）に記載され、
ジェー・フイッシャー（Ｈｒｓｇ．）によりポケットブ
ック・オブ・オンコロジー、アーバンおよびシュバイツ
ェンベルク（１９８３）に記載され、イー・デ・クレル
クによりバイオケミカル・ジャーナル、第２０５巻、第
１〜１３頁（１９８２）に記載され、ケー・ジー・ニコ
ルソンによりランセット、第２巻、第５０３〜５０６
頁、第５６２〜５６４頁、第６１７〜６２１頁、第６７
７〜６８２頁、第７３６〜７３９頁（１９８４）に記載
され、さらにブラウン−ファルコ等によりデルマトロジ
ー・アンド・ベネロロジー、第３版、スプリンガー出
版、ベルリン（１９８４）に記載され、ピー・ニーチェ
により疼痛治療の実際、第１〜１０頁（１９８４）に記
載され、エッチ・ジェー・センおよびエー・グラウスに
より、メドウエルト、第３５巻、第１２３５〜１２４０
頁（１９８４）およびケー・エム・ホーレーによりＮ．
Ｅｎｇｌ，Ｊ．Ｍｅｄ、第３１３巻、第８４〜９５頁
（１９８５）に記載されている。 【００３２】（ｃ） たとえば臨床腫瘍学、スプリンガ
ー出版（１９８２）にＵＩＣＣ（Ｈｒｓｇ．）により記
載されたような放射能物質を照射しまたは導入すること
による放射線治療。 【００３３】各投与形態の製剤を作成するには、当業者
に知られた助剤、たとえば血清蛋白質（たとえばヒト血
清アルブミン）、緩衝物質（たとえば燐酸塩）、グリシ
ン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸
の部分グリセリド混合物、水並びに塩類もしくは電解
質、たとえばプロタミン硫酸塩、燐酸二ナトリウム、燐
酸二カリウム、塩化ナトリウムおよび亜鉛塩が使用され
る。 【００３４】 【実施例】＜参考例１＞ 患者：ジー・エス、男性、５７才、体重９１ｋｇ、身長
１８２ｃｍ 診断：右側上腕骨における骨移転を有する副腎腫、右腕
の強度の疼痛および減少した運動性 物質：イー・コリからのヒトγ−ＩＦＮ製剤 投与法：筋肉内 治療法：２週間にわたり毎週４回１００μｇを投与し、
次いで投与量を２００，４００，８００および１６００
μｇに増加。次いで４週間にわたり毎週１回２１００μ
ｇ 結果：１００μｇを１回注射した後、疼痛は明らかに減
少しかつ患者は腕を極めて良好に運動させることがで
き、１００μｇを８回注射した後に疼痛はもはや認めら
れなかった。２１００μｇを１回注射してから４日後、
再び上腕部に疼痛が生じた。 【００３５】＜参考例２＞ 患者：ビー・エッチ、男性、５１才、体重８４ｋｇ、身
長１８２ｃｍ 診断：肺転移および骨転移を有する副腎腫、骨盤領域お
よび腰椎−仙骨領域における疼痛 物質：イー・コリからのヒトγ−ＩＦＮ製剤 投与法：筋肉内 治療法：２週間にわたり毎週４回１００μｇを投与し、
その後投与量を２００μｇまで増加 結果：１００μｇを２回注射した後、疼痛は明らかに減
少しかつ１００μｇを３回注射した後さらに疼痛が減少
した。２００μｇを４回注射した後、疼痛が再び増大し
た。 【００３６】＜参考例３＞ 患者：ダブリュー・アール、男性、７４才、体重６４ｋ
ｇ、身長１７０ｃｍ 診断：皮膚、肺および骨の移転を伴う副腎腫、尋常性乾
癬 物質：イー・コリからのヒトγ−ＩＦＮ製剤およびジフ
ルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ） 投与法：γ−インタフェロンは静脈内、ＤＦＭＯは経口
投与 治療法：先ずγ−ＩＦＮを１０日間にわたり毎日５０μ
ｇ投与し、次いで７日間にわたり毎日１００μｇを投与
し、かつＤＦＭＯを毎日３×４ｇ投与した。 【００３７】結果：７日目に疼痛は減少し、１４日目に
患者は完全に疼痛がなくなった。１２日以降尋常性乾癬
が減退し、治療の終わりにはほぼ完全に消滅した。１７
日間の治療の後、患者が退院する際皮膚および肝臓転移
の部分的減退が認められた。患者の一般的所見は明らか
に改善された。 【００３８】＜参考例４＞ 患者：エフ・ディー、男性、４６才、体重６４ｋｇ、身
長１８３ｃｍ 診断：腹膜に４個の瘻腫を有する腹膜偽粘液腫 物質：イー・コリからのヒトγ−ＩＦＮ製剤 投与法：筋肉内 治療法：２週間にわたり毎週４回１００μｇ 結果：１００μｇを３回注射した後、４個の瘻腫のうち
２個が消滅した。 【００３９】＜参考例５＞ 患者：ケー・ダブリュー、男性、５９才、体重７３ｋ
ｇ、身長１７８ｃｍ 診断：拡散性の骨髄および肝臓浸潤並びに過度の脊椎増
血を伴う悪性***腫 物質：イー・コリからのヒトγ−ＩＦＮ製剤 投与法：静脈内 治療法：５週間にわたり毎週５回５０μｇ 結果：５週間の治療の後、肥大した肝臓の量的減少およ
び１７００Ｅ／１から１０００Ｅ／１までのアルカリホ
スファターゼの減少（正常値は約１９０Ｅ／１である）
が認められた。 【００４０】＜参考例６＞ 患者：ユー・エフ、５４才 診断：進行性多形細胞免疫症 物質：イー・コリからのヒトγ−ＩＦＮ製剤 投与法：静脈内 治療法：４週間にわたり毎週５回５０μｇ 結果：２週間の治療の後、症状はもはや進行性でなくな
り、さらに２週間の後リンパ節の膨張が減退した。 【００４１】＜参考例７＞ 患者：エッチ・イー、男性 診断：悪性黒色腫の拳大の皮膚転移、主腫瘍は外科除去
した。 【００４２】物質：イー・コリからのヒトγ−ＩＦＮ製
剤 投与法：静脈内 治療法：５週間にわたり毎週３〜５回１００μｇ 結果：３週間の治療の後、転移は９０％減少し、次いで
安定した。 【００４３】＜参考例８＞ 患者：ジー・ケー、男性、５０才、体重８５ｋｇ、身長
１７２ｃｍ 診断：ホジキン病、段階IVｂ、肝臓、肺骨髄および腹部
リンパ節における転移 物質：ヒト白血球からのヒトγ−ＩＦＮ製剤 投与法：先ず皮下投与、次いで静脈内投与 治療法：３週間にわたり毎日、０．０１×１０6の投与
量を１．０×１０6Ｉ．Ｅ．まで増加 結果：治療の終了時に肝臓転移の明らかな減少が確認さ
れた。さらに、Ｂ−症状が改善された。 【００４４】＜参考例９＞ 患者：ジー・ピー、男性、６１才 診断：肺転移の再発を伴うシュミンケ腫瘍 物質：イー・コリからのヒトγ−ＩＦＮ製剤 投与法：静脈内 治療法：１２週間にわたり土曜日を除いて毎日０．５×
１０6Ｉ．Ｅ． 結果：１２週間の治療の後、肺転移の再発が遅延されて
部分的治癒が確認された。患者は臨床から解放された。 【００４５】＜参考例１０＞ 患者：ビー・シー、女性、３６才、体重５２ｋｇ 診断：肺および肋膜転移並びに肋膜浸潤を伴う滑液肉
腫、主腫瘍は脚部切断により除去した。 【００４６】物質：イー・コリからのヒトγ−ＩＦＮ製
剤 投与法：静脈内 治療法：毎日５０μｇ 結果：１４日間の治療後、肋膜浸潤は消失した。 【００４７】＜参考例１１＞ 患者：エッチ・ケー、男性、体重８６ｋｇ、身長１８１
ｃｍ 診断：肝臓転移を伴う膵臓癌 物質：イー・コリからのヒトγ−ＩＦＮ製剤 投与法：静脈内 治療法：毎日１００μｇ 結果：２日目以降、明らかに腫瘍の疼痛が減少した。患
者は強い麻酔剤の必要量が明らかに減少した。 【００４８】＜参考例１２＞ 患者：エム・ケー、女性、３９才 診断：慢性の活性Ｂ型肝炎 物質：イー・コリからのヒトγ−ＩＦＮ製剤 投与法：静脈内 治療法：毎日１００μｇ 結果：１０週間にわたり毎週５回、投与量を０．０５×
１０6Ｉ．Ｅ．から２．０×１０6 Ｉ．Ｅ．まで増加さ
せた。 【００４９】結果：治療中、ＤＮＡＰは１７４２２から
５５４６まで低下した。 【００５０】＜参考例１３＞ 患者：イー・エス、女性 診断：聴覚障害および顔面麻痺を伴う耳の帯状疱疹 物質：白血球からのヒトγ−ＩＦＮ製剤 投与法：筋肉内 治療法：５日間にわたり毎日２回０．５×１０6Ｉ．
Ｅ． 結果：５日間の治療の後、帯状疱疹はほぼ完全に治癒
し、かつ神経の機能が正常化された。 【００５１】＜参考例１４＞ 患者：ティー・エス、男性、５１才 診断：顔面麻痺を伴う耳の帯状疱疹 物質：イー・コリからのヒトγ−ＩＦＮ製剤 投与法：筋肉内 治療法：５日間にわたり毎日２回１００μｇ 結果：５日間の治療の後、帯状疱疹が殆ど治癒し、かつ
神経の機能が正常化された。 【００５２】＜参考例１５＞ 患者：エヌ・エヌ、女性、２０才 診断：尖形コンジローマ 物質：イー・コリからのヒトγ−ＩＦＮ製剤 投与法：皮下 治療法：７日間にわたり毎日２００μｇ 結果：治療の終了後３週間以内にコンジローマはほぼ完
全に消失した。 【００５３】＜実施例１＞ 患者：アイー・ケー、女性、５６才 診断：気管支喘息 物質：ヒトγ−ＩＦＮ製剤 投与法：皮下 治療法：３日間の間隔でそれぞれ１００μｇずつ３回注
射 結果：治療の後、患者の喘息が明らかに減少した。コル
チコステロイドを含む薬剤はもはや必要でなかった。テ
オフィリンの投与は投与量を半分まで減少させた。 【００５４】＜参考例１６＞ 患者：アイー・ビー、男性、４４才、体重５７ｋｇ 診断：クローン病 物質：イー・コリからのヒトγ−ＩＦＮ製剤 投与法：筋肉内または静脈内 治療法：８週間にわたり毎週３〜４回、投与量を０．０
２Ｉ．Ｅ．から０．５×１０6Ｉ．Ｅ．まで増加。 【００５５】結果：クローン指数が治療により２９０か
ら５９まで低下した（クローン指数には、たとえば大便
の回数、腹痛、一般所見、体重など多くの因子を考慮に
入れる。これは点数をもって評価する。点数が高くなる
程、症状は顕著である）。 【００５６】＜参考例１７＞ 患者：ダブリュー・ダブリュー、男性、６１才、体重６
５ｋｇ、身長１７５ｃｍ 診断：筋萎縮性側索硬化症 物質：イー・コリからのヒトγ−ＩＦＮ製剤 投与法：筋肉内 治療法：４週間にわたり毎週３回、投与量を０．１×１
０6Ｉ．Ｅ．から１×１０6Ｉ．Ｅ．まで増加。その後、
４週間にわたり毎週１回０．５×１０6Ｉ．Ｅ．。 【００５７】結果：治療中、上端部の機能が改善され
た。両手は再び屈曲しかつ伸縮させることができ、さら
に肘関節の或る程度の伸縮および屈曲ならびに僅かな回
転が可能となった。肩関節は再び僅かに持ち上げること
が可能となった。 【００５８】 【発明の効果】本発明によれば、アレルギー性疾患を治
療することができる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(31)優先権主張番号 ８５１１１１８４．９
(32)優先日 昭和60年９月４日(1985．9．4)
(33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ）
(72)発明者 ハンス ヨアヒム オベルト
ドイツ連邦共和国、7958 ラウプハイ
ム、アドルフ−グレーベル−シュトラー
セ 12番
(72)発明者 ヨゼフ ブルゾスカ
ドイツ連邦共和国、7958 ラウプハイ
ム、ホッパンベーク 10番
(56)参考文献 特開 昭58−77824（ＪＰ，Ａ)
特開 昭59−130223（ＪＰ，Ａ)
特開 昭59−98019（ＪＰ，Ａ)
特開 昭59−51792（ＪＰ，Ａ)
特開 昭58−103324（ＪＰ，Ａ)
特開 昭58−159417（ＪＰ，Ａ)
特開 昭55−98118（ＪＰ，Ａ)
特開 昭58−90514（ＪＰ，Ａ)
欧州特許出願公開117470（ＥＰ，Ａ
１)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 38/21
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．組換えヒトγ−インタフェロンを有効成分として含
有し、 日数ないし月数の間隔で投与するための組成物であっ
て、 約６０ｋｇの体重と１．７ｍ2の体表面積とを有する成
人患者に対する１日投与量が、上記有効成分を１０万〜
２００万国際基準単位含むよう規定された、アレルギー性疾患を系統的に治療するための 組成物。 ２．請求項１記載の組成物において、 静脈内、筋肉内または皮下の投与に好適な形態である組
成物。
Applications Claiming Priority (8)
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|---|---|---|---|
| DE19843436637 DE3436637A1 (de) | 1984-10-05 | 1984-10-05 | Verwendung von interferon-gamma (ifn-gamma) enthaltenden praeparationen zur behandlung von schmerzen |
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| DE19853521733 DE3521733A1 (de) | 1985-06-18 | 1985-06-18 | Verwendung von interferon-gamma (ifn-gamma) enthaltenden praeparationen zur systemischen behandlung von tumoren und viruserkrankungen in niedriger dosierung |
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