JPS6187684A - ジアゼピン含有医薬組成物 - Google Patents
ジアゼピン含有医薬組成物Info
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- JPS6187684A JPS6187684A JP60217776A JP21777685A JPS6187684A JP S6187684 A JPS6187684 A JP S6187684A JP 60217776 A JP60217776 A JP 60217776A JP 21777685 A JP21777685 A JP 21777685A JP S6187684 A JPS6187684 A JP S6187684A
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
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- A61P11/08—Bronchodilators
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ジアゼピンを含有し、ＰＡＦ拮抗活性を有す
る医薬組成物に関する。ファゼン類の多くは公知である
が、新規な化合物も宮まれている。
る医薬組成物に関する。ファゼン類の多くは公知である
が、新規な化合物も宮まれている。
ＰＡＦ （血小板活性化因子）は、式
で示されるアセチルグリセリルエステル−ホスホリルコ
リン（ＡＩＰＣ）である。
リン（ＡＩＰＣ）である。
この化合物は、動物およびヒト前炎症細胞により放出さ
れる強力な脂質メゾイエイタ−として知られている。こ
れらの細胞の中には、主として、炎症反応に関与する好
塩基球および好中球、マクロファージ（血液または組織
由来）ならびに血小板が見出される。
れる強力な脂質メゾイエイタ−として知られている。こ
れらの細胞の中には、主として、炎症反応に関与する好
塩基球および好中球、マクロファージ（血液または組織
由来）ならびに血小板が見出される。
薬理実験にお（・て、ＰＡＦは以下の活性を示す。
（ａＪ ヒスタミンよりも約１００倍強力な気管支収
縮 １１）ｌ 多分、直接的末梢拡張によるものと思われ
る血圧降下 ｔｅｌ 血小板凝集の誘発（ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび
１ｎ−ｉ ｉ ｖ ｏで認められる〕 ｌｄｌ 好中球の粘着または凝集、ついでティンシー
ム酵素の放出およびアラキシン酸代謝の活性化による前
炎症活性（ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験）これらの実験的に証
明されたＰＡＦの活性は、アナフィラキシ−１気管支喘
息の病理生理および炎症においてこのメゾイエイタ−が
直接的または間接的に機能している可能性を示すもので
ある。
縮 １１）ｌ 多分、直接的末梢拡張によるものと思われ
る血圧降下 ｔｅｌ 血小板凝集の誘発（ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび
１ｎ−ｉ ｉ ｖ ｏで認められる〕 ｌｄｌ 好中球の粘着または凝集、ついでティンシー
ム酵素の放出およびアラキシン酸代謝の活性化による前
炎症活性（ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験）これらの実験的に証
明されたＰＡＦの活性は、アナフィラキシ−１気管支喘
息の病理生理および炎症においてこのメゾイエイタ−が
直接的または間接的に機能している可能性を示すもので
ある。
ＰＡＦ拮抗剤は、一方では、ヒトおよび動物におけるこ
のメゾイエイタ−の病理生理的機能をさらに明瞭にする
ため、他方では、ＰＡＦが関与する病的状態および疾患
の治療のために必賛である。
のメゾイエイタ−の病理生理的機能をさらに明瞭にする
ため、他方では、ＰＡＦが関与する病的状態および疾患
の治療のために必賛である。
ＰＡＦ拮抗剤の適応例には、気管気管支樹枝状構造の炎
症、気管支喘息、アナフラキシー状態、アレルギー、お
よび粘膜、皮膚の炎症が包含される。
症、気管支喘息、アナフラキシー状態、アレルギー、お
よび粘膜、皮膚の炎症が包含される。
ＰＡＦ拮抗活性をもつ物質はすでに知られている。
たとえは、
（１） 構造がＰＡＦに類似する物質（ヨーロッパ特
ａ＋出願第９４５８６号、米国特許第４３２９３０２号
、特願昭５７−１６５３９４号、特願昭５８−３５１１
６号、特願昭５８−１５４５１２号参照）＋２１１１−
オキソピリドキナゾリン類（ヨーロッパ特許出願第９４
０８０号参照） である。
ａ＋出願第９４５８６号、米国特許第４３２９３０２号
、特願昭５７−１６５３９４号、特願昭５８−３５１１
６号、特願昭５８−１５４５１２号参照）＋２１１１−
オキソピリドキナゾリン類（ヨーロッパ特許出願第９４
０８０号参照） である。
さらに、以下の範囲の適応症をもつ化合物について、Ｐ
ＡＦ拮抗活性が検討されている。
ＡＦ拮抗活性が検討されている。
カルシウム拮抗剤
抗アレルギー剤
抗炎症剤
α−アドレナリン作動薬
本発明は、駕くべきことに、これまでまったく考慮され
たことのない一群の化合物中の多くの物質、すなわちジ
アゼピン類に、強力なＰＡＦ拮抗活性があることを発見
し、完成されたものである。
たことのない一群の化合物中の多くの物質、すなわちジ
アゼピン類に、強力なＰＡＦ拮抗活性があることを発見
し、完成されたものである。
この２０年間に何千にも及ぶジアゼピン誘導体が合成さ
れ、薬理的に、生化学的に、また一部は臨床的にも検討
されてきた。大部分のジアゼピン、とくにその１，４系
列は、抗けいれん活性、抗不安活性、筋弛緩活性、また
多かれ少なかれ鎮静活性をもっている〔ガラテイニ（Ｇ
ａｒｒａｔｉｎｉ 、 Ｓ、）ほか：［ペンゾゾアゼビ
ン（Ｔｈｅ Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓｌレイブ
ンープレス（Ｒａｖｅｎ Ｐｒθθ８）、ニューヨーク
（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ）、１９８６年刊参照〕。様々な
構造の化合物の中には、その活性像が異なる例外的なも
のもある。たとえば、ビルハルツ住血吸虫に対して有効
なものや〔ドラッグズ・オブ・ず・ツユ−チャー（Ｄｒ
ｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ ） ：第５巻、
４６頁（１９８０））、高血圧に対し効果を示すものく
ヨーロッパ特許出願第８７８５０号）も知られている。
れ、薬理的に、生化学的に、また一部は臨床的にも検討
されてきた。大部分のジアゼピン、とくにその１，４系
列は、抗けいれん活性、抗不安活性、筋弛緩活性、また
多かれ少なかれ鎮静活性をもっている〔ガラテイニ（Ｇ
ａｒｒａｔｉｎｉ 、 Ｓ、）ほか：［ペンゾゾアゼビ
ン（Ｔｈｅ Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓｌレイブ
ンープレス（Ｒａｖｅｎ Ｐｒθθ８）、ニューヨーク
（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ）、１９８６年刊参照〕。様々な
構造の化合物の中には、その活性像が異なる例外的なも
のもある。たとえば、ビルハルツ住血吸虫に対して有効
なものや〔ドラッグズ・オブ・ず・ツユ−チャー（Ｄｒ
ｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ ） ：第５巻、
４６頁（１９８０））、高血圧に対し効果を示すものく
ヨーロッパ特許出願第８７８５０号）も知られている。
また、鎮痛作用や〔レーマー（Ｒ６ｍａｒ 、 Ｄ、
）ほか：ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ ）、第２９８巻、
７５９頁（１９８２））、ドーパミン受答体と親和性を
示す〔ルーランドほか（Ｒｕｈｌａｎｄ ａｎｄ Ｌｉ
ｏｐｍａｎｎ ） ；シーアイエヌビー・コンブレス（
Ｃ，１，Ｎ、Ｐ、 Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ）、ニュールン
ベルク（Ｎ’ｕｒｎｂｅｒｇ）、１９８３）ジアゼピン
も見出されている。しかしながら、ジアゼピンのＰＡＦ
拮抗作用については、これまでまったく知られていな（
・。
）ほか：ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ ）、第２９８巻、
７５９頁（１９８２））、ドーパミン受答体と親和性を
示す〔ルーランドほか（Ｒｕｈｌａｎｄ ａｎｄ Ｌｉ
ｏｐｍａｎｎ ） ；シーアイエヌビー・コンブレス（
Ｃ，１，Ｎ、Ｐ、 Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ）、ニュールン
ベルク（Ｎ’ｕｒｎｂｅｒｇ）、１９８３）ジアゼピン
も見出されている。しかしながら、ジアゼピンのＰＡＦ
拮抗作用については、これまでまったく知られていな（
・。
したがって、本発明は一般式
で示される化合物またはその酸付加塩の１種または２棟
以上を活性物り′ｌとして含有する、ＰＡＦ拮抗活性を
もつ医薬組成物に関する、 これらの式中、Ａは次式 ｇ＠ 山 で示される縮合環であり、 Ｂは次式 で示される縮合環であり、 Ｒ１およびＲ２は、たがいに同種でも異種でもよく、水
素；１個から８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝鎖アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基（こ
れらの基は、）・ロデン、ヒドロキシ、ヒドロキシカル
ボニル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルス
ルホニル、アルキルスルフィニル、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキ
ルオキシカルボニルまたは酸アミド基でさらにモノまた
はポリ置換されていてもいい）；シクロアルキルである
か、または両者でそれらが結合した環に縮合する飽和炭
素環もしくは異項環（ヘテロ原子として酸素、イオウま
たは窒素原子を含有してもよく、窒素含有環の場合は窒
素原子にアルキル基をもっていてもよい）を表すか；ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、置換さ
れていてもよいアミン、アルキルメルカプト、アルキル
カルボニル、アルコキシ、アルキルオキシカルボニル、
ヒドロキシカルボニルまたは酸アミド基であり、 Ｒ３およびＲ４は、たがいｒｔｃ ＰｌｆＩＩ！でも異
種でもよく、水素、１個から８個１での炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アルケニルもしくはア
ルキニル基（これらの基は、）−ロデン、ヒドロキシ、
アルコキシ、アルキルメルカプト、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキ
ルオキシカルボニルまたは酸アミド基でさらにモノまた
はポリ置換されていてもいい）であり、 Ｒ５は、水素；１個から８個までの炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝鎖アルキル、アルケニルもしくはアルキ
ニル基（これらの基は、））口ｒン、ヒドロキシ、アル
コキシ、アルキルメルカプト、アミン、アルキルアミノ
、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルオ
キシカルボニルまたは酸アミド基でさらにモノまたはポ
リ置換されていてもいい）；ヒドロキシまたはアルキル
カルボニルオキシ基であ゛す、 Ｒ６は、フェニル（フェニル環は、好ましくは２位で、
メチル、メトキシ、ハロゲン、二トロマたはトリフルオ
ロメチルによって置換されていてもいい）、チェニルま
たはα−ピリジルであり、Ｒ９は、水素、または１個か
ら８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アル
キル、アルケニルもしくはアルキニル基（これらの基は
、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルメルカ
グト、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
ルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルまたは酸
アミド基でさらにモノまたはポリ置換されて（・でもい
い）である。
以上を活性物り′ｌとして含有する、ＰＡＦ拮抗活性を
もつ医薬組成物に関する、 これらの式中、Ａは次式 ｇ＠ 山 で示される縮合環であり、 Ｂは次式 で示される縮合環であり、 Ｒ１およびＲ２は、たがいに同種でも異種でもよく、水
素；１個から８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝鎖アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基（こ
れらの基は、）・ロデン、ヒドロキシ、ヒドロキシカル
ボニル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルス
ルホニル、アルキルスルフィニル、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキ
ルオキシカルボニルまたは酸アミド基でさらにモノまた
はポリ置換されていてもいい）；シクロアルキルである
か、または両者でそれらが結合した環に縮合する飽和炭
素環もしくは異項環（ヘテロ原子として酸素、イオウま
たは窒素原子を含有してもよく、窒素含有環の場合は窒
素原子にアルキル基をもっていてもよい）を表すか；ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、置換さ
れていてもよいアミン、アルキルメルカプト、アルキル
カルボニル、アルコキシ、アルキルオキシカルボニル、
ヒドロキシカルボニルまたは酸アミド基であり、 Ｒ３およびＲ４は、たがいｒｔｃ ＰｌｆＩＩ！でも異
種でもよく、水素、１個から８個１での炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アルケニルもしくはア
ルキニル基（これらの基は、）−ロデン、ヒドロキシ、
アルコキシ、アルキルメルカプト、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキ
ルオキシカルボニルまたは酸アミド基でさらにモノまた
はポリ置換されていてもいい）であり、 Ｒ５は、水素；１個から８個までの炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝鎖アルキル、アルケニルもしくはアルキ
ニル基（これらの基は、））口ｒン、ヒドロキシ、アル
コキシ、アルキルメルカプト、アミン、アルキルアミノ
、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルオ
キシカルボニルまたは酸アミド基でさらにモノまたはポ
リ置換されていてもいい）；ヒドロキシまたはアルキル
カルボニルオキシ基であ゛す、 Ｒ６は、フェニル（フェニル環は、好ましくは２位で、
メチル、メトキシ、ハロゲン、二トロマたはトリフルオ
ロメチルによって置換されていてもいい）、チェニルま
たはα−ピリジルであり、Ｒ９は、水素、または１個か
ら８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アル
キル、アルケニルもしくはアルキニル基（これらの基は
、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルメルカ
グト、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
ルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルまたは酸
アミド基でさらにモノまたはポリ置換されて（・でもい
い）である。
一般式Ｉおよび１において好ましい化合物は、Ａが一般
式 で示される縮合環であり、 Ｂは一般式 で示される縮合環であり、 Ｒ１およびＲ２は、たがいに同種でも異種でもよく、水
素；１個から８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝鎖アルキルまたはアルケニル基（これらの基は、ハ
ロゲン、とくにＦ、０４％ Ｂｒ。
式 で示される縮合環であり、 Ｂは一般式 で示される縮合環であり、 Ｒ１およびＲ２は、たがいに同種でも異種でもよく、水
素；１個から８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝鎖アルキルまたはアルケニル基（これらの基は、ハ
ロゲン、とくにＦ、０４％ Ｂｒ。
ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルメルカグト、ア
ルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ジアルキル
アミノ、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボ
ニルまたは酸アミド基でさらにモノまたはポリ置換され
ていても・いい）；シクロアルキルであるか；両者でそ
れらが結合した環に縮合する飽和炭素環もしくは異項環
（この環はへテロ原子として酸素、イオウまたは窒素を
含有してもよく、窒素原子含有環の場合は窒素原子にア
ルキル基をもっていてもいい）を表すか；アル、キルカ
ルビニル、ハロゲン、ニトロ、アルコキシ、アルコキシ
カルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニ
ルまたは酸アミド基であり、Ｒ３およびＲ１は、たがい
に同種でも異種でもよく、水素、または１個から８個ま
での炭素原子を有するｉｆｆ鎖もしくは分枝鎖アルキル
基であり、Ｒ５は、水素、１個から８個までの炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、ヒドロキシ基
またはアルキルカルボニルオキシ基であり、Ｒ６ハ、フ
ェニル（フェニル環は、好ましくは２位でハロゲン、メ
トキシまたはメチル基によって置換されていてもいい）
であり、 Ｒ，は、水素、または１個から８個までの炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基（この基はヒドロキ
シ基で置換されていてもいいンの化合物である。
ルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ジアルキル
アミノ、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボ
ニルまたは酸アミド基でさらにモノまたはポリ置換され
ていても・いい）；シクロアルキルであるか；両者でそ
れらが結合した環に縮合する飽和炭素環もしくは異項環
（この環はへテロ原子として酸素、イオウまたは窒素を
含有してもよく、窒素原子含有環の場合は窒素原子にア
ルキル基をもっていてもいい）を表すか；アル、キルカ
ルビニル、ハロゲン、ニトロ、アルコキシ、アルコキシ
カルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニ
ルまたは酸アミド基であり、Ｒ３およびＲ１は、たがい
に同種でも異種でもよく、水素、または１個から８個ま
での炭素原子を有するｉｆｆ鎖もしくは分枝鎖アルキル
基であり、Ｒ５は、水素、１個から８個までの炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、ヒドロキシ基
またはアルキルカルボニルオキシ基であり、Ｒ６ハ、フ
ェニル（フェニル環は、好ましくは２位でハロゲン、メ
トキシまたはメチル基によって置換されていてもいい）
であり、 Ｒ，は、水素、または１個から８個までの炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基（この基はヒドロキ
シ基で置換されていてもいいンの化合物である。
基Ｒ工〜Ｒ７の上記定義中、とくに指定がない場合、ハ
ロゲンは、ハロゲン原子、フッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素の中の１種を表し、アルキルは、炭素原子１個から
８個までを有する直鎖または分子鎖アルキル基を表す。
ロゲンは、ハロゲン原子、フッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素の中の１種を表し、アルキルは、炭素原子１個から
８個までを有する直鎖または分子鎖アルキル基を表す。
「Ｎｌアミド基」の語は、その窒素がアルキルでモノま
たはジ置換されたアミノカルボニル基を意味し、この定
義にはその窒素原子を含めて５または６員環を形成して
閉環しているアミノカルボニル基も包含される。このヘ
テロ環は、さらにヘテロ原子、酸素、窒素またはイオウ
原子を宮んでいてもよく、また環内にさらに窒素原子が
ある場合にはそれがアルキル基を置換基としてもってい
てもよい。
たはジ置換されたアミノカルボニル基を意味し、この定
義にはその窒素原子を含めて５または６員環を形成して
閉環しているアミノカルボニル基も包含される。このヘ
テロ環は、さらにヘテロ原子、酸素、窒素またはイオウ
原子を宮んでいてもよく、また環内にさらに窒素原子が
ある場合にはそれがアルキル基を置換基としてもってい
てもよい。
上述の一般式（１）およびｔｌｌｌの化合物は公知であ
るか、または、たとえばワットヘイ（Ｊｅｆｆｒｅｙ
Ｗ。
るか、または、たとえばワットヘイ（Ｊｅｆｆｒｅｙ
Ｗ。
Ｈ，Ｗａｔｔｈｅｙ ）ほか著：ヘテロサイクリック・
コンパウンダ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏ
ｕｎｄｓ ）、第４３巻（１９８４）、アゼピン類−…
、ジョン・ウイレー・アンド・サンズーインコーポレー
ション（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ５ｏｎｓ Ｉｎｃ
、 ）刊およびスターンバッハ（Ｌ、Ｈ，５ｔｅｒｎｂ
ａｃｈ ）著：デログレス・イン・ドラッグ・リサーチ
（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｔｎ Ｄｒｕｇ、ａｅｅｅａｒｃ
ｈ ）、第２２巻（１９７８）、２２９〜２６３ 頁、
ピルクホイゼル・フエルラーク（Ｂｉｒｋｈ′１ｕｓｅ
ｒ Ｖｓｒｌａｇ ）、バーゼル（ＢＨｓｅｌ ）刊、
に記載されているような公知方法によって得ることがで
きる。一般式ｌおよび■に包含される化合物のｉ部は、
無機“または有機酸と酸付加塩を形成することができる
。一般式■および■の化合物において、カルボン醒官能
基をもつ化合物は、水溶性のアルカリまたはアルカリ土
類金属塩として得ることができる。
コンパウンダ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏ
ｕｎｄｓ ）、第４３巻（１９８４）、アゼピン類−…
、ジョン・ウイレー・アンド・サンズーインコーポレー
ション（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ５ｏｎｓ Ｉｎｃ
、 ）刊およびスターンバッハ（Ｌ、Ｈ，５ｔｅｒｎｂ
ａｃｈ ）著：デログレス・イン・ドラッグ・リサーチ
（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｔｎ Ｄｒｕｇ、ａｅｅｅａｒｃ
ｈ ）、第２２巻（１９７８）、２２９〜２６３ 頁、
ピルクホイゼル・フエルラーク（Ｂｉｒｋｈ′１ｕｓｅ
ｒ Ｖｓｒｌａｇ ）、バーゼル（ＢＨｓｅｌ ）刊、
に記載されているような公知方法によって得ることがで
きる。一般式ｌおよび■に包含される化合物のｉ部は、
無機“または有機酸と酸付加塩を形成することができる
。一般式■および■の化合物において、カルボン醒官能
基をもつ化合物は、水溶性のアルカリまたはアルカリ土
類金属塩として得ることができる。
薬理試験結果
一般式Ｉおよび■の化合物のＰＡＦ拮抗活性は、ｉｎ
ｖｉｔｒｏにおける血小板凝集阻害作用および麻酔モル
モットにおけるＰＡＦ誘発気管支収縮に対する拮抗作用
で検討した。
ｖｉｔｒｏにおける血小板凝集阻害作用および麻酔モル
モットにおけるＰＡＦ誘発気管支収縮に対する拮抗作用
で検討した。
（１１ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｋおける血小板凝集阻害ｉｎ
ｖｉｔｒｏにおけるＰＡＦ 誘発ヒト血小板凝集を試
験物質のＰＡＦ拮抗活性の測定に用いた。多血小板血漿
（ＴＲＰ ）を得るには、６．８％クエン酸ナトリ゛ウ
ム溶液含有グラスチックシリンジを用い、うっ血させて
いない静脈から血液を採取する。クエン酸ナトリウム溶
液と血液の割合は１：９とする。
ｖｉｔｒｏにおけるＰＡＦ 誘発ヒト血小板凝集を試
験物質のＰＡＦ拮抗活性の測定に用いた。多血小板血漿
（ＴＲＰ ）を得るには、６．８％クエン酸ナトリ゛ウ
ム溶液含有グラスチックシリンジを用い、うっ血させて
いない静脈から血液を採取する。クエン酸ナトリウム溶
液と血液の割合は１：９とする。
注意深く混合したのち、クエン酸塩加血液を１５０９
（１２００ｒｐｍ ）で２０分間遠心分離する。血小板
凝集は、ＴＲＰを一定速度で攪拌しながら凝集開始剤（
ＰＡＦ ）を添加し、ポーンとクロスの方法〔ボーンほ
か（Ｇ、Ｖ、Ｒ，Ｂｏｒｎ ａｎｄ Ｍ、Ｊ、 Ｃｒｏ
ｓｓ ：ジャーナル・オデ・フイジオロジー（Ｊ、 Ｐ
ｈｙｓ１０１４ 人第１６８巻、１７８頁（１９６３）
）に従って測定する。
（１２００ｒｐｍ ）で２０分間遠心分離する。血小板
凝集は、ＴＲＰを一定速度で攪拌しながら凝集開始剤（
ＰＡＦ ）を添加し、ポーンとクロスの方法〔ボーンほ
か（Ｇ、Ｖ、Ｒ，Ｂｏｒｎ ａｎｄ Ｍ、Ｊ、 Ｃｒｏ
ｓｓ ：ジャーナル・オデ・フイジオロジー（Ｊ、 Ｐ
ｈｙｓ１０１４ 人第１６８巻、１７８頁（１９６３）
）に従って測定する。
試験物質は、凝集開始剤の添加２〜６分前に、容量１０
μｔとして加える。溶媒としては、蒸留水、エタノール
および／またはジメチルスルホキシド（それぞれ適当な
濃度で）を使用できる。
μｔとして加える。溶媒としては、蒸留水、エタノール
および／またはジメチルスルホキシド（それぞれ適当な
濃度で）を使用できる。
対照混合物には、これらの溶媒の相当量を含有させる。
初期吸収を記録したのち（２〜６分）。
ＰＡＦ （５ｘ １０″″８ Ｍ ）で凝集を誘発する
。
。
最初の凝集波の最大値を試験物質の効果の評価に用いる
。ＰＡＦ誘発最大吸収率（＝最大凝集×１００％）を平
行混合物（＝２チャンネル凝、集計の一方のチャンネル
中の対照混合物）で、各試験混合物（第二のチャンネル
〕と同時に試験し、１００％値として用いる。
。ＰＡＦ誘発最大吸収率（＝最大凝集×１００％）を平
行混合物（＝２チャンネル凝、集計の一方のチャンネル
中の対照混合物）で、各試験混合物（第二のチャンネル
〕と同時に試験し、１００％値として用いる。
試験物質の影響下に得られた凝集値は対照値の百分率と
して与えられる。すなわち、凝集阻害の場合は１００％
より小さい値として、増強の場合は１００％を越六る値
となる。
して与えられる。すなわち、凝集阻害の場合は１００％
より小さい値として、増強の場合は１００％を越六る値
となる。
各試験物質は、ＰＡＦ誘発血小板凝集に対する阻害作用
を、１０−３〜１０−８Ｍの濃度において、ｎ−４のラ
ンダムサンプリングにより調べる。３種の濃度での結果
を用いて濃度−活性曲線を引き、工Ｃ３ｏ（凝集の５０
チ阻害を与える濃度）を求める。
を、１０−３〜１０−８Ｍの濃度において、ｎ−４のラ
ンダムサンプリングにより調べる。３種の濃度での結果
を用いて濃度−活性曲線を引き、工Ｃ３ｏ（凝集の５０
チ阻害を与える濃度）を求める。
自発呼吸させた体重６００〜４５０ｇの雄性モルモット
ヲ、ＰＡＦ （３０１ｎｙ／ｋｌｉｌＸ分）の静脈注入
１時間前に、試験物質または対照ビークルで経口前処置
する。ついで試験動物をウレタン２■／に９の腹腔内投
与によって麻酔したのち、頚静脈、頚動脈および気管に
カニユーレを挿入する。対照動物では、ＰＡＦの注入に
より、強力で、長時間持続する気管支収縮が誘発される
。これを気道の容量、屈従および抵抗、ならびに血圧の
降下忙よって測定する。約７〜１０分後に死が起こる。
ヲ、ＰＡＦ （３０１ｎｙ／ｋｌｉｌＸ分）の静脈注入
１時間前に、試験物質または対照ビークルで経口前処置
する。ついで試験動物をウレタン２■／に９の腹腔内投
与によって麻酔したのち、頚静脈、頚動脈および気管に
カニユーレを挿入する。対照動物では、ＰＡＦの注入に
より、強力で、長時間持続する気管支収縮が誘発される
。これを気道の容量、屈従および抵抗、ならびに血圧の
降下忙よって測定する。約７〜１０分後に死が起こる。
呼吸および血圧に対するこれらの影響、ならびに死の発
現は、ＰＡＦ拮抗剤によって阻止される。それに必要な
用量は、経口で１〜５０■／に９、静注で０．１〜１．
０！ｎ９／に！？の間を変動スル。
現は、ＰＡＦ拮抗剤によって阻止される。それに必要な
用量は、経口で１〜５０■／に９、静注で０．１〜１．
０！ｎ９／に！？の間を変動スル。
以下の表に一般式Ｉおよび■の多数の化合物の工Ｃ５ｏ
を示す。
を示す。
新しい適応症に使用できる一般式（ＩＪおよびＩＩＩ）
の化合物は、温血動物に、局所的に、経口的に、非経口
的に％または吸入によって、投与できる。この化合物は
、慣用の医薬用製剤中の活性成分として、たとえば主と
して不活性医薬用ビークルと活性物質の有効量とからな
る組成物、すなわち錠４１゜コート錠、カプセル、ロー
ゼンジ、粉末剤、溶液剤、懸濁剤、吸入用エアゾル、軟
膏、乳化剤、シロップ、坐剤等の形で投与できる。本発
明における化合物の有効量は、経口投与の場合、１回、
１０〜５００■、好ましくは２５〜１００Ｉｎ９、静脈
内または筋肉内投与の場合、１回、０．０１〜１００１
ｖ、好ましくは０．１〜５０■である。活性物質０．０
１〜１．０チ、好ましくは０．１〜０．５ ％を官む溶
液を吸入に使用できる。
の化合物は、温血動物に、局所的に、経口的に、非経口
的に％または吸入によって、投与できる。この化合物は
、慣用の医薬用製剤中の活性成分として、たとえば主と
して不活性医薬用ビークルと活性物質の有効量とからな
る組成物、すなわち錠４１゜コート錠、カプセル、ロー
ゼンジ、粉末剤、溶液剤、懸濁剤、吸入用エアゾル、軟
膏、乳化剤、シロップ、坐剤等の形で投与できる。本発
明における化合物の有効量は、経口投与の場合、１回、
１０〜５００■、好ましくは２５〜１００Ｉｎ９、静脈
内または筋肉内投与の場合、１回、０．０１〜１００１
ｖ、好ましくは０．１〜５０■である。活性物質０．０
１〜１．０チ、好ましくは０．１〜０．５ ％を官む溶
液を吸入に使用できる。
一般式１１＋および（川１の化合物を活性成分として用
いた医薬組成物のいくつかの例を以下に示す。部は、と
くに指示のない限り、重量部である。
いた医薬組成物のいくつかの例を以下に示す。部は、と
くに指示のない限り、重量部である。
例１ 錠剤
錠剤の成分：
式Ｉまたは■の活性成分 ０．０５０部ス
テアリン＆ ０．０１０部デ
キストロース １．８９０部計１
．９５０部 製造方法： 上記物質をたがいに公知方法で混合し、混合物を圧縮し
て、１鏡型ｉ１１．９５ｇ、活性物質含量１０〜５０ダ
の錠剤に圧縮する。
テアリン＆ ０．０１０部デ
キストロース １．８９０部計１
．９５０部 製造方法： 上記物質をたがいに公知方法で混合し、混合物を圧縮し
て、１鏡型ｉ１１．９５ｇ、活性物質含量１０〜５０ダ
の錠剤に圧縮する。
例２ 軟膏
軟膏の成分：
式１または…の活性成分 ２．０００部ピ
ロ亜硫酸ナトリウム ｏ、ｏｓｏ 部
セチルアルコール：ステアリルアルコール１：１混合物
２０．０００部白１ワセリン
５．０００部合成ベルガモツト油
０．０７５部蒸留水
全量１００．０００部とする 製造方法： 上記成分を公知方法で緊密に混合し、１００．９中の活
性物質含量２．０ｇの軟膏とする。
ロ亜硫酸ナトリウム ｏ、ｏｓｏ 部
セチルアルコール：ステアリルアルコール１：１混合物
２０．０００部白１ワセリン
５．０００部合成ベルガモツト油
０．０７５部蒸留水
全量１００．０００部とする 製造方法： 上記成分を公知方法で緊密に混合し、１００．９中の活
性物質含量２．０ｇの軟膏とする。
例３ 吸入用エアゾル
エアゾルの成分：
式ＩまたはＨの活性成分 １．００部大豆
レシチン ０．２０部噴射ガス
混合物 （Ｆｒｉｇｅｎ”１１．１２および１４） 全量ｉｏ
ｏ、ｏｏ部とする 製造方法： 上記成分をそれ自体公知の方法で混合し、混合物を計量
パルプ付きニアゾル容ｔＫ充填する。１回の噴射で活性
物質１〜２０１１Ｉ９が放出される。
レシチン ０．２０部噴射ガス
混合物 （Ｆｒｉｇｅｎ”１１．１２および１４） 全量ｉｏ
ｏ、ｏｏ部とする 製造方法： 上記成分をそれ自体公知の方法で混合し、混合物を計量
パルプ付きニアゾル容ｔＫ充填する。１回の噴射で活性
物質１〜２０１１Ｉ９が放出される。
例４ 注射用溶液
溶液の成分：
式Ｉまたは■の活性成分 ５．０部ポリ
エチレングリコール ４００．０部ベンジ
ルアルコール １５．０部エチルア
ルコール（９５チ） １００．０部安息香酸
ナトリウム ５０．０部安息香酸
１．２部再蒸留水
全ｔ１０００．０部とする 製造方法： 活性物質をベンジルアルコールに溶かし、ついでポリエ
チレングリコールおよびアルコールを加える。安息香酸
す） ＩＪウムおよび安息香酸を水２５０ｍｇに溶かし
、上記溶液と合し、水で１．０００１とする。得られた
溶液をろ過してパイロジエンを除去し、ろ液を無菌条件
下に１ｄアンプルに充填し、滅菌し、融閉する。１アン
プル中の活性物質含量は１〜５１ＩＩｇである。
エチレングリコール ４００．０部ベンジ
ルアルコール １５．０部エチルア
ルコール（９５チ） １００．０部安息香酸
ナトリウム ５０．０部安息香酸
１．２部再蒸留水
全ｔ１０００．０部とする 製造方法： 活性物質をベンジルアルコールに溶かし、ついでポリエ
チレングリコールおよびアルコールを加える。安息香酸
す） ＩＪウムおよび安息香酸を水２５０ｍｇに溶かし
、上記溶液と合し、水で１．０００１とする。得られた
溶液をろ過してパイロジエンを除去し、ろ液を無菌条件
下に１ｄアンプルに充填し、滅菌し、融閉する。１アン
プル中の活性物質含量は１〜５１ＩＩｇである。
例５ 坐剤
坐剤１個中の成分：
式Ｉまたは■の活性物質 １．０部ココ
ア脂（融点６６〜３７℃）１２００．０部カルナバ蝋
５．０部製造方法： ココア脂およびカルナバ蝋を混合し熔融させる。
ア脂（融点６６〜３７℃）１２００．０部カルナバ蝋
５．０部製造方法： ココア脂およびカルナバ蝋を混合し熔融させる。
この混合物を適当なサイズの型に注ぎ、得られた坐剤を
適宜充填する。
適宜充填する。
Claims (2)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）▲数式、化
学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ａは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数
式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数
式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数
式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数
式、化学式、表等があります▼ で示される縮合環であり、 Ｂは、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される縮合環であり、 Ｒ＿１およびＲ＿２は、たがいに同種でも異種でもよく
、水素、１個から８個までの炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝鎖アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基
（これらの基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカ
ルボニル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキル
スルホニル、アルキルスルフイニル、アミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アル
キルオキシカルボニルまたは酸アミド基でさらにモノま
たはポリ置換されていてもいい）；シクロアルキルであ
るか、または両者でそれらが結合した環に縮合する飽和
炭素環もしくは異項環（ヘテロ原子として酸素、イオウ
または窒素原子を含有してもよく、窒素含有環の場合は
窒素原子にアルキル基をもつていてもよい）を表すか；
ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、置換
されていてもよいアミノ、アルキルメルカプト、アルキ
ルカルボニル、アルコキシ、アルキルオキシカルボニル
、ヒドロキシカルボニルまたは酸アミド基であり、 Ｒ＿３およびＲ＿４は、たがいに同種でも異種でもよく
、水素、１個から８個までの炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝鎖アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基
（これらの基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、
アルキルメルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカル
ボニルまたは酸アミド基でさらにモノまたはポリ置換さ
れていてもいい）であり、 Ｒ＿５は、水素；１個から８個までの炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アルケニルもしくはアル
キニル基（これらの基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アル
コキシ、アルキルメルカプト、アミノ、アルキルアミノ
、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルオ
キシカルボニルまたは酸アミド基でさらにモノまたはポ
リ置換されていてもいい）；ヒドロキシまたはアルキル
カルボニルオキシ基であり、 Ｒ＿６は、フエニル（フエニル環は、好ましくは２位で
、メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロまたはトリフル
オロメチルによつて置換されていてもいい）、チエニル
またはα−ピリジルであり、Ｒ＿７は、水素、または１
個から８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖
アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基（これらの
基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルメ
ルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ
、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルまた
は酸アミド基でさらにモノまたはポリ置換されていても
いい）である〕 で示される化合物またはその酸付加塩を含有するＰＡＦ
拮抗活性をもつ医薬組成物 - （２）Ａは一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数
式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ で示される縮合環であり、 Ｂは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される縮合環であり、 Ｒ＿１およびＲ＿２は、たがいに同種でも異種でもよく
、水素；１個から８個までの炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝鎖アルキルまたはアルケニル基（これらの基は
、ハロゲン、とくにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ、アル
キルオキシ、アルキルメルカプト、アルキルスルホニル
、アルキルスルフイニル、ジアルキルアミノ、アルキル
オキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルまたは酸アミ
ド基でさらにモノまたはポリ置換されていてもいい）；
シクロアルキルであるか；両者でそれらが結合した環に
縮合する飽和尿素環もしくは異項環（この管はヘテロ原
子として酸素、イオウまたは窒素を含有してもよく、窒
素原子含有環の場合は窒素原子にアルキル基をもつてい
てもいい）を表すか；アルキルカルボニル、ハロゲン、
ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル
カルボニル、ヒドロキシカルボニルまたは酸アミド基で
あり、Ｒ＿３およびＲ＿４は、たがいに同種でも異種で
もよく、水素、または１個から８個までの炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であり、Ｒ＿５は、
水素、１個から８個までの炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝鎖アルキル基、ヒドロキシ基またはアルキルカル
ボニルオキシ基であり、Ｒ＿６は、フエニル（フエニル
環は、好ましくは２位でハロゲン、メトキシまたはメチ
ル基によつて置換されていてもいい）であり、 Ｒ＿７は、水素、または１個から８個までの炭素原子を
有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基（この基はヒドロ
キシ基で置換されていてもいい）である 一般式 I の化合物またはその酸付加塩を含有する特許
請求の範囲第１項記載のＰＡＦ拮抗活性をもつ医薬組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843435973 DE3435973A1 (de) | 1984-10-01 | 1984-10-01 | Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung |
| DE3435973.7 | 1984-10-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6187684A true JPS6187684A (ja) | 1986-05-06 |
| JPH0621070B2 JPH0621070B2 (ja) | 1994-03-23 |
Family
ID=6246812
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60217776A Expired - Lifetime JPH0621070B2 (ja) | 1984-10-01 | 1985-09-30 | ジアゼピン含有医薬組成物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4621083A (ja) |
| EP (1) | EP0176927B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0621070B2 (ja) |
| AT (1) | ATE94065T1 (ja) |
| DE (2) | DE3435973A1 (ja) |
| PH (1) | PH22490A (ja) |
| ZA (1) | ZA857523B (ja) |
Cited By (21)
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| JPS6222718A (ja) * | 1985-07-24 | 1987-01-30 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 血小板活性化因子拮抗剤 |
| JPS6333382A (ja) * | 1986-07-22 | 1988-02-13 | ベ−リンガ− インゲルハイム コマンデイツトゲゼルシヤフト | 新規ヘトラゼピンおよびその製法 |
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| US10308653B2 (en) | 2014-08-08 | 2019-06-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Diazepane derivatives and uses thereof |
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| US10881668B2 (en) | 2015-09-11 | 2021-01-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Acetamide thienotriazolodiazepines and uses thereof |
| US10913752B2 (en) | 2015-11-25 | 2021-02-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bivalent bromodomain inhibitors and uses thereof |
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| EP0316456A4 (en) * | 1987-06-08 | 1990-05-14 | Yoshitomi Pharmaceutical | ETHER SUBSTITUTED THIENOTRIAZOLODIAZEPINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN MEDICINE. |
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