BR112020025003A2 - preparação de derivados de triazepina condensados e uso dos mesmos como inibidores de bet - Google Patents

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Abstract

A invenção refere-se a compostos da fórmula: e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Esses compostos são úteis no tratamento de doenças inflamatórias, doenças fibróticas e doenças neoplásicas.

Description

Relatório descritivo da patente de invenção para “PREPARAÇÃO
DE DERIVADOS DE TRIAZEPINA CONDENSADOS E USO DOS MESMOS COMO INIBIDORES DE BET” CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A invenção refere-se ao campo dos compostos de tienotriazolotriazepina que inibem o bromodomínio, à composição farmacêutica que compreende tais compostos e ao uso dos compostos para o tratamento ou prevenção de doenças inflamatórias, fibróticas e neoplásicas.
ANTECEDENTES
[0002] Proteínas contendo bromodomínio têm sido implicadas como alvos em câncer humano, inflamação, doenças fibróticas, doenças reumáticas, asma, doença arterial coronariana e cardiovascular, doença de Alzheimer, síndrome semelhante ao autismo, doença do enxerto contra hospedeiro e uma variedade de condições autoimunes (Kertin Klein, “Bromodomain protein inhibition: a novel therapeutic strategy in rheumatic diseases”, Rheumatic and Musculosketal Disease Open, 2018; 4 (2), doi: 10.1136/rmdopen-2018-000744). A família do domínio Bromodomínio e extraterminal (BET) inclui as proteínas BRD2, BRD3, BRD4 e BRDT, que são proteínas que interagem com as histonas acetiladas H3/H4. As proteínas BET são conhecidas por modular a expressão de genes envolvidos na inflamação, proliferação celular e fibrose.
[0003] Os inibidores de BET são compostos que se ligam reversivelmente às proteínas BET e, portanto, impedem a interação entre a proteína BET e resíduos de lisina acetilada em histonas e fatores de transcrição.
[0004] Foi mostrado anteriormente que compostos da classe das tienotriazolodiazepinas são capazes de aumentar a produção de ApoA1 em hepatócitos humanos; documentos WO 97/09048, WO 2010/049466 e Kempen et al, Lipid Insights 2013, 6: 47 a 54.
[0005] O documento WO 2011/143669 A2 se refere a tienotriazolodiazepinas, por exemplo (+)JQ1, para uso como inibidores de BET no tratamento de neoplasia e doenças inflamatórias.
(+)JQ1
[0006] EP 2 239 264 A1 e WO 2014/159392 A1 também se relacionam com tienotriazolodiazepinas para uso como inibidores de BET.
[0007] Foi constatado que triazolobenzodiazepinas e triazolobenzotriazepinas atuam como inibidores do bromodomínio BET devido à sua semelhança estrutural com resíduos de lisina acetilada (Chung et al, J. Med Chem 2011; 54:3827 a 3838; Filippakopoulos et al. Nature 2010 468:1067 a 1073; Nicodeme et al, Nature 2010 468:1119 a 1123, Filippakopoulos et al, Bioorg Med Chem. 2012 20:1878–1886) e têm potencial como agentes anti-inflamatórios e antineoplásicos. Esse trabalho forneceu uma estrutura cristalográfica do complexo da proteína do bromodomínio com as diazepinas mencionadas acima e, assim, permitiu uma abordagem racional para o projeto de compostos mais potentes. Além disso, foi demonstrado que tais inibidores de BRD4 azepínicos e não azepínicos suprimem a proliferação de células de mieloma por direcionamento da expressão do oncogene c-Myc (Merz et al Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108:16669 a 74; Delmore et al Cell 146, 904 a 917, 2011, Dawson et al, Nature 478, 529 a 539, 2011).
[0008] Permanece uma necessidade de inibidores de BET melhorados, particularmente compostos que tenham maior potência como inibidores de bromodomínio e que, portanto, possam ter uma janela terapêutica útil in vivo, particularmente para uso no tratamento de câncer, inflamação e doenças fibróticas.
BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[0009] Constatou-se que os compostos de fórmula geral
I
(I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1 a R5 são como definidos abaixo, são inibidores de bromodomínio eficazes e potentes (inibidores de BET). A invenção, consequentemente, fornece compostos de fórmula I, métodos para a preparação de compostos de fórmula I e composições farmacêuticas que compreendem compostos de fórmula I. Em particular, os compostos de fórmula (I) são úteis como inibidores de BRD4. Assim, a invenção se refere a compostos de fórmula (I) para uso como um medicamento.
[0010] A invenção também se refere a compostos de fórmula (I) para uso no tratamento ou prevenção de uma doença inflamatória, uma doença fibrótica ou uma doença neoplásica, tal como câncer, em particular câncer de sangue (leucemia) em um indivíduo que necessite dos mesmos.
[0011] A invenção fornece ainda compostos de fórmula (I) para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença inflamatória, uma doença fibrótica ou uma doença neoplásica em um indivíduo que necessite dos mesmos.
[0012] A invenção também se refere a um método de tratamento de uma doença inflamatória, uma doença fibrótica ou uma doença neoplásica em um indivíduo que necessite do mesmo,
sendo que o método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou sal farmecuticamente aceitável do mesmo.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0013] As Figuras 1a, 1b e 1c ilustram o efeito do “Composto 41” (Exemplo 2) e do composto de referência (+)JQ1 na interleucina-1beta estimulada por Lipopolissacarídeo (LPS), interleucina-6 e fator alfa de necrose tumoral em sangue humano total.
[0014] A Figura 2 ilustra o efeito do “Composto 38” (também chamado de “C4”; Exemplo 1) na expressão de Quimiocina CCL2 por astrócitos humanos, estimulada por TNFalfa e Interferon-alfa (T/I).
[0015] As Figuras 3a e 3b ilustram os efeitos do “Composto 41” (Exemplo 2), “Composto 42” (Exemplo 3) e “Composto 43” (Exemplo 4) e do composto de referência (+)JQ1 na expressão de colágeno 1A1 (Figura 3a) ou alfa Actina 1 (Figura 3b) por células LX2 (linha de células estreladas hepáticas) tratadas com TGFbeta.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0016] A invenção fornece compostos com a seguinte fórmula (I)
(I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; em que: R1 e R2 são, cada um, selecionados independentemente do grupo que consiste em um hidrogênio, um halogênio e (C 1-C6) alquila; R3 é selecionado do grupo que consiste em (C 1-C6) alquila, -OH e halogênio; R4 é selecionado do grupo que consiste em (C1-C6) alquila * Y R7
Z n e ; R5 é selecionado do grupo que consiste em uma arila, uma heteroarila, um benzodioxolano e um benzodioxano, em que a dita arila, heteroarila, benzodioxolano ou benzodioxano são opcionalmente substituídos por um halogênio ou um grupo (C 1- C4) alcóxi; cada R7 é independentemente hidrogênio ou (C 1-C6) alquila; -Y-Z- é selecionado do grupo que consiste em –C(O)-O-, - O-C(O)- e -C(O)-N(R7)-; e cada n é independentemente 0 ou um número inteiro natural ≤ 4, tal como 1, 2, 3 ou 4.
[0017] Em modalidades de compostos de Fórmula (I), R 5
O O
W O O é selecionado do grupo de *, * e *, em que W é um halogênio, tal como flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0018] Em modalidades de compostos de Fórmula (I), R 5 é selecionado do grupo que consiste em uma arila e uma heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um halogênio ou um grupo (C 1-C4) alcóxi.
[0019] Em modalidades de compostos de Fórmula (I), R 5 é uma arila opcionalmente substituída por um halogênio ou um grupo (C1-C4) alcóxi.
[0020] Em modalidades de compostos de Fórmula (I), R 5 é fenila opcionalmente substituída por um halogênio ou um grupo (C1-C4) alcóxi.
[0021] Em modalidades de compostos de Fórmula (I), R 5 é fenila substituída por um halogênio ou um grupo (C 1-C4) alcóxi.
[0022] Em modalidades, os compostos da Fórmula (I) são compostos de Fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos: (II) em que W é um halogênio (tal como flúor, cloro, bromo ou iodo), em particular W é cloro.
[0023] Em modalidades, os compostos da Fórmula (I) são compostos de Fórmula (IIa) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos: (IIa) em que W é um halogênio (tal como flúor, cloro, bromo ou iodo), em particular W é cloro.
[0024] Em modalidades de compostos de Fórmula (I), (II) ou (IIa), R4 é (C1-C6) alquila.
[0025] Em modalidades de compostos de Fórmula (I), (II) ou (IIa), R4 é (C1-C4) alquila, tal como metila, etila, n- propila, 1-metiletila, n-butila, 1-metilpropila, 2- metilpropila ou 1,1-dimetiletila (terc-butila).
[0026] Em modalidades de compostos de Fórmula (I), (II) ou (IIa), R4 é metila.
[0027] Em modalidades de compostos de Fórmula (I), * Y R7
Z n (II) ou (IIa), R4 é .
[0028] Em modalidades de compostos de Fórmula (I), (II) ou (IIa), n é 0.
[0029] Em modalidades de compostos de Fórmula (I), (II) ou (IIa), n é 1, 2, 3 ou 4.
[0030] Em modalidades de compostos de Fórmula (I), (II) ou (IIa), n é 1, 2 ou 3.
[0031] Em modalidades de compostos de Fórmula (I), (II) ou (IIa), n é 1 ou 2.
[0032] Em modalidades de compostos de Fórmula (I), (II) ou (IIa), n é 1.
[0033] Em modalidades de compostos de Fórmula (I),
O * R7
N (II) ou (IIa), R4 é selecionado do grupo de H e
O * R7 O .
[0034] Em modalidades de compostos de Fórmula (I), (II) ou (IIa), R4 é selecionado do grupo que consiste em (C 1- * Y R7
Z C4) alquila e n , em que -Y-Z- é –C(O)-O-, n é 1 ou 2, e R7 é hidrogênio ou (C1-C4) alquila.
[0035] Em modalidades de compostos de Fórmula (I),
O * R7 (II) ou (IIa), R4 é (C1-C4) alquila ou O .
[0036] Em modalidades de compostos de Fórmula (I),
O * R7 (II) ou (IIa), R4 é O .
[0037] Em modalidades de compostos de Fórmula (I),
O * R7 (II) ou (IIa), R4 é O e R7 é (C1-C6) alquila, em particular (C1-C4) alquila.
[0038] Em modalidades de compostos de Fórmula (I), (II) ou (IIa), R7 é hidrogênio ou (C1-C4) alquila.
[0039] Em modalidades de compostos de Fórmula (I), (II) ou (IIa), R7 é hidrogênio.
[0040] Em modalidades de compostos de Fórmula (I), (II) ou (IIa), R7 é (C1-C6) alquila.
[0041] Em modalidades de compostos de Fórmula (I), (II) ou (IIa), R7 é (C1-C4) alquila, tal como metila, etila, n- propila, 1-metiletila, n-butila, 1-metilpropila, 2- metilpropila ou 1,1-dimetiletila (terc-butila).
[0042] Em modalidades de compostos de Fórmula (I), (II) ou (IIa), R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metila, etila, isopropil (1-metiletila) e terc- butil (1,1-dimetiletila).
[0043] Em modalidades de compostos de Fórmula (I), (II) ou (IIa), R7 é selecionado do grupo que consiste em metila, etila, isopropila e terc-butila.
[0044] Em modalidades de compostos de Fórmula (I), (II) ou (IIa), R7 é metila ou etila.
[0045] Em modalidades de compostos de Fórmula (I),
O * R7 (II) ou (IIa), R4 é (C 1-C4) alquila ou O e R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metila, etila,
isopropil (1-metiletila) e terc-butil (1,1-dimetiletila).
[0046] Em modalidades de compostos de Fórmula (I),
O * R7 (II) ou (IIa), R4 é O e R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metila, etila, isopropil (1- metiletila) e terc-butil (1,1-dimetiletila).
[0047] Em modalidades de compostos de Fórmula (I), (II) ou (IIa), R1 e R2 são, cada um, selecionados independentemente de (C 1-C6) alquila.
[0048] Em modalidades de compostos de Fórmula (I), (II) ou (IIa), R1 e R2 são, cada um, selecionados independentemente de (C 1-C3) alquila, tal como R1 e R2 são, cada um, selecionados independentemente do grupo que consiste em metila, etila, n-propila e 1-metiletil (isopropila).
[0049] Em modalidades de compostos de Fórmula (I), (II) ou (IIa), R1 e R2 são, cada um, selecionados independentemente de metila e etila.
[0050] Em modalidades de compostos de Fórmula (I), (II) ou (IIa), R1 e R2 são, cada um, etila.
[0051] Em modalidades de compostos de Fórmula (I), (II) ou (IIa), um de R 1 e R2 é etila e um de R1 e R2 é metila.
[0052] Em modalidades de compostos de Fórmula (I), (II) ou (IIa), R1 e R2 são, cada um, metila.
[0053] Em modalidades de compostos de Fórmula (I),
(II) ou (IIa), R3 é (C1-C6) alquila.
[0054] Em modalidades de compostos de Fórmula (I), (II) ou (IIa), R3 é (C1-C3) alquila, tal como metila, etila, n- propila ou 1-metiletila (isopropila).
[0055] Em modalidades de compostos de Fórmula (I), (II) ou (IIa), R3 é metila.
[0056] Em modalidades de compostos de Fórmula (I), (II) ou (IIa), R1, R2 e R3 são, cada um, metila.
[0057] Em modalidades de compostos de Fórmula (I), (II) ou (IIa), R1, R2 e R3 são, cada um, metila, e R 7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metila, etila, isopropil (1-metiletila) e terc-butil (1,1-dimetiletila).
[0058] Em modalidades de compostos de Fórmula (I), (II) ou (IIa),
O * R7 R4 é O ; R7 é hidrogênio ou (C1-C6) alquila, em particular hidrogênio ou (C1-C4) alquila, tal como hidrogênio, metila, etila, isopropila e terc-butila, mais particularmente metila, etila, isopropila e terc-butila; R1, R2 e R3 são, cada um, metila.
[0059] Em modalidades de compostos de Fórmula (I), (II) ou (IIa), R4 é (C1-C6) alquila, em particular (C 1-C4) alquila e
R1, R2 e R3 são, cada um, metila.
[0060] Em modalidades, os compostos da Fórmula (I) são compostos de Fórmula (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos: (III) em que R1 e R2 são, cada um, selecionados independentemente do grupo que consiste em um hidrogênio, um halogênio e (C 1-C6) alquila; R3 é selecionado do grupo que consiste em (C 1-C6) alquila, -OH e halogênio; R5 é selecionado do grupo que consiste em uma arila, uma heteroarila, um benzodioxolano e um benzodioxano, em que a dita arila, heteroarila, benzodioxolano ou benzodioxano são opcionalmente substituídos por um halogênio ou um grupo (C 1- C4) alcóxi; e cada R7 é independentemente hidrogênio ou (C 1-C6) alquila;
[0061] Em modalidades, os compostos da Fórmula (I) são compostos de Fórmula (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:
(IV) em que R1 e R2 são, cada um, selecionados independentemente do grupo que consiste em um hidrogênio, um halogênio e (C 1-C6) alquila; R3 é selecionado do grupo que consiste em (C1-C6) alquila, -OH e halogênio; cada R7 é independentemente hidrogênio ou (C 1-C6) alquila; e W é um halogênio (tal como flúor, cloro, bromo ou iodo), em particular W é cloro.
[0062] Em modalidades, os compostos da Fórmula (I) são compostos de Fórmula (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos: (V) em que R1 e R2 são, cada um, selecionados independentemente do grupo que consiste em um hidrogênio, um halogênio e (C 1-C6) alquila; R3 é selecionado do grupo que consiste em (C 1-C6) alquila, -OH e halogênio; cada R7 é independentemente hidrogênio ou (C 1-C6) alquila; e W é um halogênio (tal como flúor, cloro, bromo ou iodo), em particular W é cloro.
[0063] Em modalidades de compostos de Fórmula (IV) e (V), R1, R2 e R3 são, cada um, selecionados independentemente de (C1-C6) alquila, em particular (C1-C3) alquila.
[0064] Em modalidades de compostos de Fórmula (IV) e (V), R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio ou (C1-C4) alquila.
[0065] Em modalidades de compostos de Fórmula (IV) e (V), R1, R2 e R3 são, cada um, selecionados independentemente de (C1-C3) alquila, e R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio ou (C1-C4) alquila.
[0066] Exemplos de compostos de Fórmulas (I), (II) e (IIa) incluem as estruturas expostas abaixo: Cl
N N N N N S , ,
, ou um sal farmacêutico das mesmas.
[0067] Em uma modalidade específica, o composto de Fórmula (I) é , ou um sal farmacêutico do mesmo.
[0068] Conforme usado no presente documento, “alquila” se refere a grupos alquila de cadeia linear e ramificada. Os grupos alquila referenciados no presente documento são não substituídos. O termo “(Cm-Cn)” se refere a um grupo com m a n átomos de carbono. O termo “(C1-C6) alquila” se refere a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Exemplos de C 1-6 alquila são tais como metila, etila, n-propila, 1-metiletil (isopropila), n-butila, 1-metilpropil (sec-butila), 2-metilpropil (isobutila), 1, 1-dimetiletil (terc-butila), n-pentila, dimetilpropil (terc-pentila), 2,2-dimetilpropil (neopentila), 3-metilbutil (isopentila), pentan-2-il (sec-pentila), pentan- 3-ila, 3-metilbutan-2-ila ou 2-metilbutila. “C1-4 alquila” se refere de forma semelhante a tais grupos contendo até 4 átomos de carbono.
[0069] Conforme usado no presente documento, o termo “halo” ou “halogênio” se refere a um dos halogênios, grupo 17 da tabela periódica. Em particular, o termo se refere a flúor, cloro, bromo e iodo.
[0070] Conforme usado no presente documento, o termo “alcóxi” denota -O-alquila em que alquila é como definido acima. C1-C4 alcóxi inclui uma alquila que tem de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos não limitantes de C 1-C4 alcóxi são metóxi, etóxi, n-propilóxi, isopropilóxi, 2-metil-1-propilóxi e 2- metil-2-propilóxi.
[0071] O termo “arila” inclui um sistema de anel de hidrocarboneto aromático. O sistema de anéis tem 4n +2 elétrons em um sistema conjugado dentro de um anel em que todos os átomos que contribuem para o sistema conjugado estão no mesmo plano. Por exemplo, a “arila” pode ser fenila e naftila. O próprio sistema arila pode ser substituído por outros grupos.
[0072] O termo “heteroarila” inclui um anel mono aromático ou bicíclico que incorpora um ou mais (por exemplo 1 a 4, particularmente 1, 2 ou 3) heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. O anel ou sistema de anéis tem 4n + 2 elétrons em um sistema conjugado onde todos os átomos que contribuem para o sistema conjugado estão no mesmo plano.
[0073] O grupo heteroarila pode ser, por exemplo, um anel monocíclico de 5 ou 6 membros. O anel pode conter até cerca de quatro heteroátomos tipicamente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Tipicamente, o anel heteroarila conterá até 3 heteroátomos, mais geralmente até 2, por exemplo, um único heteroátomo. Em uma modalidade, o anel heteroarila contém pelo menos um átomo de nitrogênio no anel.
Os átomos de nitrogênio nos anéis heteroarila podem ser básicos, como no caso de um imidazol ou piridina, ou essencialmente não básicos, como no caso de um nitrogênio indol ou pirrol. Em geral, o número de átomos de nitrogênio básico presentes no grupo heteroarila, incluindo quaisquer substituintes do grupo amino do anel, será menor do que cinco.
[0074] Exemplos de grupos heteroarila de cinco membros incluem, porém, sem limitação, grupos pirrolila, furanila, tienila, imidazolila, furazanila, oxazolila, oxadiazolila, oxatriazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila e tetrazolila.
[0075] Exemplos de grupos heteroarila de seis membros incluem, porém, sem limitação, piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila e triazinila.
[0076] O termo “opcionalmente substituído” inclui grupos, estruturas ou moléculas que são substituídos e aqueles que não são substituídos. Quando uma porção é substituída, a mesma pode ser substituída em qualquer ponto na porção química em que é quimicamente possível e consistente com os requisitos de valência atômica.
[0077] Uma ligação que termina em um “*” representa que a ligação está conectada a outro átomo que não é mostrado na estrutura. Uma ligação que termina dentro de uma estrutura cíclica e não termina em um átomo da estrutura de anel representa que a ligação pode ser conectada a qualquer um dos átomos na estrutura do anel quando permitido pela valência.
[0078] Como usado no presente documento, “compostos da invenção” inclui compostos com a fórmula I, conforme apresentado acima, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Esses podem incluir os sais de adição ácidos e básicos dos compostos. Esses podem ser sais de adição ácidos e básicos dos compostos. Os sais de adição ácidos adequados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, hidrobrometo, hidroiodeto/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilssulfato, naftilato, 1,5-naftalenodissulfonato, 2-
napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato,
pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/di-hidrogenofosfato sacarato, estearato, succinato, tartarato, tosilato e trifluoroacetato.
Os sais de base adequados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos.
Exemplos incluem os sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina,
dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina,
olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco.
Hemisais de ácidos e bases também podem ser formados, por exemplo, sais de hemisulfato e hemicálcio.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis da invenção são formados preferencialmente pela adição de qualquer ácido conhecido por ser útil na formação de sais farmacêuticos.
Sais de ácido adequados são apresentados, por exemplo, em Remington: The Science e Practice of Pharmacy, 21a edição, Univ. of the Sciences in Philadelphia (2005). Os ácidos preferenciais para a formação de sal são ácido clorídrico
(HCl), ácido bromídrico (HBr), ácido sulfúrico, ácido nítrico,
ácido fosfórico, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico,
ácido málico, ácido succinínico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido trifluoroacético, e ácido p-
toluenossulfônico.
Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da invenção podem ser preparados por, por exemplo,
um ou mais dos seguintes métodos:
(i) reagindo-se o composto da invenção com o ácido ou base desejado; (ii) removendo-se um grupo protetor lábil em ácido ou base de um precursor adequado do composto da invenção ou por abertura de anel de um precursor cíclico adequado, por exemplo, uma lactona ou lactama, com o uso do ácido ou base desejado ou (iii) convertendo-se um sal do composto da invenção em outro por reação com um ácido ou base apropriado ou por meio de uma coluna de troca iônica adequada.
[0079] Esses métodos são tipicamente realizados em solução. O sal resultante pode precipitar e ser coletado por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente.
O grau de ionização no sal resultante pode variar de completamente ionizado a quase não ionizado.
[0080] Os compostos e seus sais descritos nesse relatório descritivo podem ser marcados isotopicamente (ou “radiomarcados”). Consequentemente, um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa tipicamente encontrado na natureza. Exemplos de radionuclídeos que podem ser incorporados incluem 2H (também escrito como “D” para deutério), 3H (também escrito como “T” para trítio), 11C, 13C, 14C, 15O, 17O, 18O, 13N, 15N, 18F, 36Cl, 123I, 25I, 32P, 35S e similares. O radionuclídeo que é usado dependerá da aplicação específica desse derivado radiomarcado. Por exemplo, para ensaios de competição in vitro, 3H ou 14C são frequentemente úteis. Para aplicações de radioimagiologia, 11C ou 18F são frequentemente úteis.
[0081] Os compostos marcados isotopicamente podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas pelos especialistas na técnica ou por processos análogos aos descritos com o uso de um reagente marcado isotopicamente apropriado em vez do reagente não marcado usado anteriormente.
[0082] A substituição seletiva de hidrogênio por deutério em um composto pode modular o metabolismo do composto, as propriedades PK/PD do composto e/ou a toxicidade do composto. Por exemplo, a deuteração pode aumentar a meia-vida ou reduzir a depuração do composto in vivo. A deuteração também pode inibir a formação de metabólitos tóxicos, melhorando assim a segurança e a tolerabilidade. Deve ser entendido que a invenção abrange derivados deuterados de compostos de fórmula (I). Como usado no presente documento, o termo derivado deuterado se refere a compostos da invenção em que, em uma posição particular, pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por deutério. Por exemplo, um ou mais átomos de hidrogênio em um grupo C 1-4 alquila podem ser substituídos por deutério para formar um grupo C 1-4 alquila deuterado, por exemplo CD3.
[0083] Certos compostos da invenção podem existir em formas solvatadas bem como não solvatadas, tais como, por exemplo, formas hidratadas. Deve ser entendido que a invenção abrange todas as formas solvatadas ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas que possuem atividade inibidora de BET.
[0084] Também deve ser entendido que certos compostos da invenção podem exibir polimorfismo, e que a invenção abrange todas essas formas que possuem atividade inibidora de BET.
[0085] Os compostos da invenção podem existir em inúmeras formas tautoméricas diferentes e as referências aos compostos da invenção incluem todas essas formas. Para evitar dúvidas, onde um composto pode existir em uma de várias formas tautoméricas, e apenas uma é especificamente descrita ou mostrada, todas as outras são, no entanto, abrangidas pelos compostos da invenção. Exemplos de formas tautoméricas incluem formas ceto-, enol- e enolato-, como, por exemplo, nos seguintes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado abaixo), imina/enamina, amida/álcool imino, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol e nitro/aci-nitro.
[0086] Os efeitos in vivo de um composto da invenção podem ser exercidos em parte por um ou mais metabólitos que são formados no corpo humano ou animal após a administração de um composto da invenção.
[0087] Deve ainda ser entendido que um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da fórmula (I) também constitui um aspecto da presente invenção. Por conseguinte, os compostos da invenção abrangem formas de pró- fármaco dos compostos e os compostos da invenção podem ser administrados na forma de um pró-fármaco, que é um composto que é decomposto no corpo humano ou animal para liberar um composto da invenção. Um pró-fármaco pode ser usado para alterar as propriedades físicas e/ou as propriedades farmacocinéticas de um composto da invenção. Um pró-fármaco pode ser formado quando o composto da invenção contém um grupo ou substituinte adequado ao qual um grupo modificador de propriedade pode ser ligado. Exemplos de pró-fármacos incluem derivados de éster cliváveis in vivo que podem ser formados em um grupo carbóxi ou um grupo hidróxi em um composto da invenção e derivados amida cliváveis in vivo que podem ser formados em um grupo carbóxi ou um grupo amino em um composto da invenção.
[0088] Por conseguinte, a presente invenção inclui aqueles compostos da invenção como definidos no presente documento quando disponibilizados por síntese orgânica e quando disponibilizados no corpo humano ou animal por meio de clivagem de um pró-fármaco dos mesmos. Por conseguinte, a presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula (I) que são produzidos por meios sintéticos orgânicos e também os compostos que são produzidos no corpo humano ou animal por meio do metabolismo de um composto precursor, que é um composto da fórmula (I) pode ser um composto produzido sinteticamente ou um composto produzido metabolicamente.
[0089] Um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção é aquele que se baseia em julgamento médico razoável como sendo adequado para administração ao corpo humano ou animal sem atividades farmacológicas indesejáveis e sem toxicidade indevida.
[0090] Várias formas de pró-fármaco foram descritas, por exemplo, nos seguintes documentos: Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309 a 396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); Design of Pro-drugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Capítulo 5 “Design and Application of Pro-drugs”, by H. Bundgaard páginas 113 a 191 (1991); H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1 a 38 (1992); H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984); T. Higuchi and V. Stella, “Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, Volume 14 e E. Roche (editor), “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987.
[0091] Tal como usado no presente documento, os termos “tratar” ou “tratamento” se referem a qualquer indício de sucesso no tratamento ou melhoria de uma doença, patologia ou condição, incluindo qualquer parâmetro objetivo ou subjetivo, tal como redução; remissão; diminuição de sintomas ou que torne a patologia ou condição mais tolerável para o paciente; diminua a taxa de degeneração ou declínio; torne o ponto final da degeneração menos debilitante; melhore o bem-estar físico ou mental de um paciente. O termo “tratar” e suas conjugações incluem a prevenção de uma patologia, condição ou doença.
[0092] Tal como usado no presente documento, uma “quantidade terapeuticamente eficaz” significa a quantidade de um composto que, quando administrada a um mamífero para o tratamento de uma doença, é suficiente para efetuar tal tratamento para a doença. A “quantidade terapeuticamente eficaz” irá variar dependendo do composto, da doença e de sua gravidade e da idade, peso, etc., do mamífero a ser tratado.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[0093] A invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos da invenção, em combinação com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Esses excipientes incluem, porém, sem limitação, cargas, agentes de ligação, lubrificantes, conservantes, água, tampões e desintegrantes.
As composições podem estar na forma de sólidos ou líquidos compostos para administração oral (por exemplo, como comprimidos, pastilhas, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulos dispersíveis, xaropes ou elixires), para uso tópico (por exemplo, como cremes, pomadas, géis ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração por inalação (por exemplo, como um pó finamente dividido ou um aerossol líquido), para administração por insuflação (por exemplo, como um pó finamente dividido) ou para administração parenteral, tais como soluções ou suspensões adequadas para administração parenteral (por exemplo, uma solução aquosa ou oleosa estéril para dosagem intravenosa, subcutânea, intramuscular ou intraperitoneal ou como um supositório para dosagem retal).
[0094] Veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis são aqueles compostos, soluções, substâncias ou materiais que podem ser usados para produzir formulações dos compostos da presente invenção que são adequados para administrar a um indivíduo. Em particular, os transportadores e excipientes da presente invenção são aqueles úteis na preparação de composições farmacêuticas que são geralmente seguras, não tóxicas e nem biologicamente nem de outra forma indesejáveis, e que podem apresentar perfis farmacologicamente favoráveis e incluem transportadores e excipientes que são aceitáveis para uso veterinário, bem como uso farmacêutico humano. Os veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados são bem conhecidos na técnica e podem ser determinados pelos versados na técnica conforme a situação clínica justificar. Os veículos e excipientes adequados são apresentados, por exemplo, em Remington: The Science e Practice of Pharmacy, 21a edição, Univ. of the Sciences in Philadelphia (2005).
[0095] O versado na técnica entenderá que os diluentes usados para administração parenteral ou oral estão incluídos no escopo dos termos veículos e excipientes. Exemplos de veículos e excipientes adequados incluem solução salina, solução salina tamponada, dextrose, água, glicerol, etanol, propilenoglicol, polissorbato 80 (Tween™-80), poli(etileno)glicol 300 e 400 (PEG 300 e 400), óleo de rícino PEGuilado (por exemplo, Cremophor™ EL), poloxâmero 407 e 188, uma ciclodextrina ou um derivado de ciclodextrina (incluindo HPCD ((2-hidroxipropil)-ciclodextrina) e (2-hidroxietil)- ciclodextrina; consultar, por exemplo, publicação do pedido de patente US 20060194717), veículos hidrofílicos e hidrofóbicos e combinações dos mesmos. Os veículos hidrofóbicos incluem, por exemplo, emulsões de gordura, lipídios, fosfólidos PEGuilados, matrizes poliméricas, polímeros biocompatíveis, liposferas, vesículas, partículas e lipossomas. Excipientes,
veículos e diluentes incluídos em uma formulação têm diferentes finalidades dependendo, por exemplo, da natureza do medicamento, do modo de administração e da finalidade para a qual a formulação está sendo aplicada. Exemplos de excipientes geralmente usados incluem, sem limitação: agentes estabilizadores, agentes solubilizantes, emulsificantes, agentes de suspensão ou viscosidade, diluentes inertes, cargas, agentes desintegrantes, agentes ligantes, agentes umectantes, agentes lubrificantes, antibacterianos, antioxidantes, agentes quelantes, adoçantes, agentes perfumantes, agentes aromatizantes, agentes corantes, auxiliares de administração e combinações dos mesmos.
[0096] As composições podem conter ainda veículos e excipientes comuns, tais como amido de milho ou gelatina, lactose, sacarose, celulose microcristalina, caulino, manitol, fosfato dicálcico, cloreto de sódio, ácido algínico, croscarmelose sódica e glicolato de amido sódico.
[0097] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis também incluem agentes de ajuste de tonicidade que tornam a composição isotônica com sangue; esses são particularmente desejáveis em formulações injetáveis. Os agentes de ajuste de tonicidade adequados incluem, porém, sem limitação, monossacarídeos, dissacarídeos, trissacarídeos, álcoois de açúcar e misturas dos mesmos. Os agentes preferenciais são sacarose, dextrose, trealose, manitol, lactose, glicerol e sorbitol.
[0098] Uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção para uso na terapia de uma condição é uma quantidade suficiente para aliviar sintomaticamente em um animal de sangue quente, particularmente um ser humano, os sintomas da condição ou para retardar a progressão da condição.
[0099] A quantidade de ingrediente ativo que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem única irá necessariamente variar dependendo do hospedeiro tratado e da via de administração particular. Por exemplo, uma formulação destinada à administração oral a seres humanos geralmente conterá, por exemplo, de 0,1 mg a 0,5 g de agente ativo, tal como de 0,5 a 100 mg de agente ativo, composto com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes que podem variam de cerca de 5 a cerca de 98 por cento em peso da composição total.
[00100] O tamanho da dose para fins terapêuticos ou profiláticos de um composto da invenção irá naturalmente variar de acordo com a natureza e gravidade das condições, a idade e sexo do animal ou paciente e a via de administração, de acordo com princípios bem conhecidos da medicina.
[00101] Ao usar um composto da invenção para fins terapêuticos ou profiláticos, o mesmo geralmente será administrado de modo que uma dose diária na faixa, por exemplo, uma dose diária selecionada de 0,1 mg/kg a 100 mg/kg, 1 mg/kg a 75 mg/kg, 1 mg/kg a 50 mg/kg, 1 mg/kg a 20 mg/kg ou 5 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal é administrada, se necessário, em doses divididas. Em geral, doses mais baixas serão administradas quando uma via parenteral é empregada. Assim, por exemplo, para administração intravenosa, subcutânea, intramuscular ou intraperitoneal, uma dose na faixa, por exemplo, 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal será geralmente usada. Da mesma forma, para administração por inalação, será usada uma dose na faixa, por exemplo, de 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. Um composto da invenção pode ser administrado por via oral, por exemplo, na forma de um comprimido ou forma de dosagem em cápsula. A dose diária administrada por via oral pode ser, por exemplo, uma dose diária total selecionada de 1 mg a 1,000 mg, 5 mg a 1,000 mg, 10 mg a 750 mg ou 25 mg a 500 mg. Tipicamente, as formas de dosagem unitária conterão cerca de 0,5 mg a 0,5 g de um composto desta invenção. Em uma modalidade particular, o composto da invenção é administrado por via parenteral, por exemplo, por administração intravenosa. Em outra modalidade particular, o composto da invenção é administrado por via oral.
SÍNTESE
[00102] Os compostos da fórmula geral (I) podem ser preparados por transformações químicas sequenciais com o uso de grupos de proteção selecionados adequadamente. O termo “grupo de proteção” se refere a um grupo químico que exibe as seguintes características: 1) reage com uma funcionalidade específica para fornecer um substrato protegido que é estável às reações projetadas das quais a proteção é desejada; 2) é removível seletivamente do substrato protegido para produzir a funcionalidade desejada e 3) é removível com bom rendimento por reagentes compatíveis com o outro grupo (ou grupos) funcionais presentes ou gerados em tais reações projetadas.
Exemplos de grupos de proteção adequados podem ser encontrados em Wuts e Greene (2007) Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4ª Ed. (John Wiley & Sons, Inc., Nova York). Os grupos de proteção amino preferenciais incluem, porém, sem limitação, benziloxicarbonila (CBz), t-butiloxicarbonila (Boc), t-butildimetilsilila (TBDMS), 9-fluorenilmetil- oxicarbonila (Fmoc), 6-nitroveratriloxicarbonila (Nvoc), nitropiperonila, pirenilmetoxicarbonila, benzila, nitrobenzila, dimetoxibenzila, 5-bromo-7-nitroindolinila e similares. Os grupos de proteção hidroxila preferenciais incluem acetila, benzoíla, benzila, tetra-hidropiranila, TBDMS, metoxila ou éter etoximetílico e similares. Os grupos de proteção carboxila preferenciais incluem, porém, sem limitação, metila, etila, benzila, TBDMS, 2,2,2-tricloroetila,
2-(trimetilsilil)etila, (2-(trimetilsilil)etoxi)metila, fenila e ésteres de nitrofenila, tioésteres de etila, metila e fenila e similares.
[00103] Processos e intermediários usados na preparação dos compostos da invenção incluem, porém, sem limitação, os exemplos representativos descritos abaixo em “EXEMPLOS”. Esses intermediários são eles próprios modalidades da invenção.
USOS TERAPÊUTICOS
[00104] A invenção também fornece um método de tratamento de um paciente que sofre de uma doença neoplásica, tal como o câncer, em que o método compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I), (II), (IIa), (III), (IV) ou (V), incluindo qualquer um dos compostos específicos conforme revelado no presente documento.
[00105] Também é fornecido um método para o tratamento de uma doença inflamatória, tal como artrite reumatoide ou síndrome da dificuldade respiratória aguda, em um indivíduo, administrando ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I), (II), (IIa) (III), (IV) ou (V), incluindo qualquer um dos compostos específicos conforme revelado no presente documento.
[00106] Também é fornecido um método para o tratamento de uma doença fibrótica, tal como hepatite esteatótica não alcoólica, fibrose pulmonar idiopática ou insuficiência cardíaca avançada, em um indivíduo pela administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I), (II), (IIa), (III), (IV) ou (V), incluindo qualquer um dos compostos específicos conforme revelado no presente documento.
[00107] Tendo em vista o seu efeito potencial na produção de apoA1, os indivíduos que podem ser tratados com os compostos ou composições da invenção também podem incluir pacientes que sofrem ou apresentam alto risco de sofrerem de síndromes coronárias agudas, acidente vascular cerebral ou doença arterial periférica.
[00108] De preferência, o composto ou compostos conforme revelado no presente documento são administrados na forma de uma composição farmacêutica conforme descrito acima.
Os versados na técnica reconhecerão que as doses adequadas irão variar com o composto particular, a via de administração, a condição a ser tratada e o estado metabólico do paciente. Em geral, doses diárias na faixa de 1 mg a 500 mg serão eficazes.
Os níveis de dosagem eficazes podem ser determinados por estudos de variação de dose, que são de rotina e estão bem dentro da capacidade dos versados na técnica. A dosagem pode ser contínua (por exemplo, através de uma linha intravenosa), ou doses unitárias podem ser administradas por via oral uma ou mais vezes ao dia, conforme necessário para manter uma concentração eficaz in vivo.
COADMINISTRAÇÃO
[00109] Os métodos de tratamento de acordo com a invenção ou o composto da invenção para uso no tratamento de condições como definidos no presente documento podem ser aplicados como uma terapia única ou ser uma terapia de combinação com um agente ativo adicional.
[00110] Por exemplo, quando a condição é uma doença inflamatória, um composto da invenção pode ser usado em combinação com outro agente anti-inflamatório. Exemplos de agentes anti-inflamatórios incluem, porém, sem limitação, compostos esteroides, por exemplo, agonistas do receptor de glucocorticoides como dexametasona ou prednisolona, ou compostos não esteroides como indometacina, naproxeno, ibuprofeno celecoxibe, metotrexato ou inibidores de TNF como adalimumabe ou infliximabe, ou antagonistas de IL6 como tocilizumabe.
[00111] Por exemplo, quando a condição é uma doença fibrótica, um composto da invenção pode ser usado em combinação com outro agente antifibrótico. Exemplos de agentes antifibróticos incluem, porém, sem limitação, inibidores da síntese de colágeno como pirfenidona ou inibidores de tirosina quinase como nintedanibe.
[00112] Por exemplo, quando a condição é uma doença neoplásica, um composto da invenção pode ser usado em combinação com outro agente antineoplásico. Exemplos de agentes antineoplásicos incluem, porém, sem limitação, compostos de antraciclina como doxorrubicina, inibidores de quinase como trametinibe, inibidores da via de hedgehog como sonidegibe ou bloqueadores do Ligante de Morte Programada 1 como durvalumabe.
[00113] Por exemplo, os compostos da invenção podem ser coadministrados com agentes conhecidos por inibir a proliferação leucocítica e linfocítica, tais como daunorrubicina, citarabida, sais de platina ou bleomicina.
[00114] Os termos “coadministração” e “coadministrado” e similares, quando usados no presente documento, se referem ao uso dos compostos da invenção e de qualquer um dos agentes que inibem o. O uso combinado pode ser realizado simultaneamente ou sequencialmente em qualquer ordem. Com a invenção, os compostos podem ser combinados em uma composição farmacêutica, ou os mesmos podem ser colocados em composições separadas e administrados ao paciente em momentos diferentes dentro do mesmo tratamento.
[00115] Os exemplos que se seguem são apresentados a título de exemplo e se destinam a ilustrar e explicar a invenção em detalhe. O escopo da invenção não é limitado aos exemplos apresentados.
EXEMPLOS
[00116] Abreviações: AcOH Ácido acético Boc terc-Butiloxicarbonila DCM Diclorometano DIEA Di-isopropiletilamina DMEM Meio Eagle Modificado por Dulbecco DMF N,N-Dimetilformamida EDCI cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida ELISA Ensaio de imunoabsorção enzimática EtOH etanol FCS Soro fetal bovino HPLC cromatografia líquida de alto desempenho IPA 2-propanol LPS Lipopolissacarídeo MeOH Metanol MS Espectroscopia de massa NaOAc Acetato de sódio NMR Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear PEG Poli(etilenoglicol) sat. saturado tBu terc-Butila
TEA Trietilamina THF tetrahidrofurano TLC Cromatografia de camada fina TsOH Ácido p-toluenossulfônico
[00117] Os compostos do título dos Exemplos 1 a 4 foram nomeados com o uso de ChemDraw® Professional, versão
17.1.0.105(19).
EXEMPLO 1: 4-(4-CLOROFENIL)-2,3,6,9-TETRAMETIL-6H- TIENO[2,3-E][1,2,4]TRIAZOLO[3,4-C][1,2,4]TRIAZEPINA (“COMPOSTO 38”) ESQUEMA 1 3-[(4-CLOROFENIL)CARBONIL]-4,5-DIMETILTIOFEN-2-AMINA (1)
[00118] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 2 l foram colocados 3-(4-clorofenil)-3-oxopropanonitrila (60 g, 334,07 mmol, 1,00 equiv), etanol (600 ml), butan-2-ona (26,5 g, 367,52 mmol, 1,10 equiv), enxofre (12 g, 374,3 mmoles de enxofre elementar) e morfolina (32,3 g, 370,75 mmol, 1,11 equiv). A solução foi agitada durante a noite a 85 °C e depois concentrada sob vácuo. A solução resultante foi extraída com 3x400 ml de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura foi lavada com 2x300 ml de H 2O, 1x200 ml de cloreto de sódio saturado (aq), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. Isso resultou em 45 g (169,33 mmoles, 51%) de 3-[(4-clorofenil)carbonil]-4,5-dimetiltiofen- 2-amina (1) como um sólido amarelo. 1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,48-7,46 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,40-7,38 (d, J=8,4Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,56 (s, 3H).
(4-CLOROFENIL)(2-ISOTIOCIANATO-4,5-DIMETILTIOFEN-3- IL)METANONA (34)
[00119] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 250 ml foi colocado clorofórmio/H 2O = 1/2 (60 ml), CaCO3 (7,5 g) e tiofosgênio (36,5 ml). Seguiu-se a adição de uma solução de 1 (10 g, 37,63 mmol, 1,00 equiv) em clorofórmio (70 ml) gota a gota com agitação a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante 3 h a 0 °C. A reação foi então arrefecida bruscamente pela adição de 30 ml de água. A mistura foi lavada com 4x200 ml de H2O, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. Isso resultou em 13 g (112%) de 34 como óleo amarelo que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
1-AMINO-1-METIL-3-(3-(4-CLOROBENZOIL)-4,5-DIMETILTIOFEN- 2-IL)TIOUREIA (35)
[00120] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 250 ml foi colocado 34 (13 g, máx. 37,63 mmol, 1,00 equiv) e etanol (100 ml). Seguiu-se a adição de metil-hidrazina (4,875 g, 105,81 mmol, 1,00 equiv) gota a gota com agitação a 0 °C.
A solução resultante foi agitada durante 3 h a 0 °C. Os sólidos foram coletados por filtração e secos em um forno sob pressão reduzida. Isso resultou em 4,6 g (35% em duas etapas, 13,0 mmoles) de 35 como um sólido amarelo. 1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 7,56-7,54 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,40-7,37 (d, J=6,9Hz, 2H), 3,76- 3,69 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,67 (s, 3H).
5-(4-CLOROFENIL)-3,6,7-TRIMETIL-1H-TIENO[2,3- E][1,2,4]TRIAZEPINA-2(3H)-TIONA (36)
[00121] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml foi colocado 35 (4,6 g, 13,00 mmol, 1,00 equiv), propan-1-ol (50 ml) e TsOH (224 mg, 1,30 mmol, 0,10 equiv). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 100 °C. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e os sólidos foram coletados por filtração. O sólido foi seco em estufa sob pressão reduzida. Isso resultou em 2,2 g (50%, 6,55 mmoles) de 36 como um sólido marrom. MS (ES, m/z): 336 [M+H]+. 1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10,96 (s, 1H), 7,56-7,54 (d, J=8,4Hz, 2H),
7,44-7,42 (d, J=8,8Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,49 (s, 3H).
5-(4-CLOROFENIL)-3,6,7-TRIMETIL-2-(METILTIO)-3H-TIENO [2,3-E][1,2,4]TRIAZEPINA (37)
[00122] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml foi colocado 36 (700 mg, 2,08 mmol, 1,00 equiv), propan-2-ona (30 ml), carbonato de potássio (2,88 g, 20,84 mmol, 10,00 equiv) e iodometano (0,2 ml). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 50 °C. A reação foi então arrefecida bruscamente pela adição de 50 ml de água. A solução foi extraída com 3x200 ml de diclorometano e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura foi lavada com 3x200 ml de H2O, 1x200 ml de cloreto de sódio (aq), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. Isso resultou em 750 mg (quant., 2,14 mmoles) de 37 em bruto como um sólido amarelo. 1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 7,40-7,32 (m, 4H), 3,26 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,52 (s, 3H).
2,3,6,9-TETRAMETIL-4-(4-CLOROFENIL)-6H-TIENO[3,2-F]- TRIAZOLO[4,3-A][1,3,4] TRIAZEPINA (38)
[00123] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml foi colocado 37 (700 mg, 2,00 mmol, 1,00 equiv), n-BuOH (25 ml), p-TSA (34,4 mg, 0,10 equiv) e aceto-hidrazida (148 mg, 2,00 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 100 °C. A reação foi então arrefecida bruscamente pela adição de 4 ml de água. A solução foi extraída com 3x200 ml de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica com acetato de etila/éter de petróleo (1/1). Isso resultou em 105,6 mg (15%) de 38 como um sólido amarelo claro. MS (ES, m/z): 358 [M+H]+. 1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 7,45-7,42 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,37-7,34 (d, J=8,7Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,61 (s, 3H).
EXEMPLOS 2 A 4 ESQUEMA 2 (4-CLOROFENIL)(2-ISOTIOCIANATO-4,5-DIMETILTIOFEN-3- IL)METANONA (34)
[00124] Em um frasco de fundo redondo de 250 ml foi colocada uma solução de 1 (10 g, 37,63 mmol, 1,00 equiv) em 90 ml de clorofórmio, CaCO 3 (7,5 g, 1,90 equiv), água (40 ml) e cloreto de clorometanocarbotioílo (22 g, 191,33 mmol, 4,70 equiv). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 0 °C.
A mistura foi lavada com 4x100 ml de salmoura e depois concentrada. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica com acetato de etila/éter de petróleo (01:20). Isso resultou em 8,2 g (71%) de (4-clorofenil) (2-isotiocianato- 4,5-dimetiltiofen-3-il) metanona como óleo marrom.
ACETATO DE 2-[5-(4-CLOROFENIL)-6,7-DIMETIL-2- SULFANILIDENO-1H, 2H,3H-TIENO[2,3-E][1,2,4]TRIAZEPIN-3-IL] ETILA (39)
[00125] Em um frasco de fundo redondo de 250 ml foi colocada uma solução de 34, (4-clorofenil)(2-isotiocianato- 4,5-dimetiltiofen-3-il)metanona, (6 g, 19,49 mmol, 1,00 equiv) em terc-butanol (40 ml), cloridrato de 2-hidrazinilacetato de etila (3 g, 19,41 mmol, 1,00 equiv). A solução foi agitada durante 1 h a 90 °C. A solução foi diluída com 100 ml de EA e a mistura resultante foi lavada com 3x30 ml de salmoura. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica com acetato de etila/éter de petróleo (1:5). Isso resultou em 5,2 g (65%) de acetato de 2-[5-(4-clorofenil)-6,7-dimetil-2- sulfanilideno-1H,2H,3H-tieno[2,3-e][1,2,4]triazepin-3-il]
etila, 39, como um sólido amarelo.
ACETATO DE 2-[5-(4-CLOROFENIL)-6,7-DIMETIL-2- (METILSULFANIL)-3H-TIENO[2,3-E][1,2,4]TRIAZEPIN-3-IL] ETILA (40)
[00126] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml foi colocado 39, 2- acetato de [5-(4-clorofenil)-6,7-dimetil-2- sulfanilideno-1H,2H,3H-tieno[2,3-e][1,2,4]triazepin-3-il] etila, (5,2 g, 12,75 mmol, 1,00 equiv), CH 3I (3,6 g, 25,36 mmol, 2,00 equiv), carbonato de potássio (5,6 g, 40,52 mmol, 3,00 equiv) e acetona (50 ml). A solução resultante foi agitada por 6 h à temperatura ambiente. A solução foi diluída com 100 ml de EA e a mistura foi lavada com 3x40 ml de salmoura. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica com acetato de etila/éter de petróleo (01:15). Isso resultou em 5,4 g (100%) de acetato de 2-[5-(4-clorofenil)-6,7-dimetil-2- (metilsulfanil)-3H-tieno[2,3-e][1,2,4]triazepin-3-il] etila, 40, como um sólido amarelo.
EXEMPLO 2: ACETATO DE 2-(4-(4-CLOROFENIL)-2,3,9-TRIMETIL- 6H-TIENO [2,3-E][1,2,4]TRIAZOLO[3,4-C][1, 2,4] TRIAZEPIN-6- IL) ETILA (“COMPOSTO 41”)
[00127] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml foi colocada uma solução de 40, acetato de 2-[5-(4-clorofenil)- 6,7-dimetil-2-(metilsulfanil)-3H-tieno[2,3- e][1,2,4]triazepin-3-il] etila, (600 mg, 1,42 mmol, 1,00 equiv) em i-propanol (15 ml), p-TSA (26 mg, 0,10 equiv) e aceto-hidrazida (200 mg, 2,70 mmol, 2,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 5 h a 90 °C. A mistura foi concentrada e o resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica com acetato de etila/éter de petróleo (3:2). Isso resultou em 0,21 g (34%) de acetato de 2-[7-(4-clorofenil)- 4,5,13-trimetil-3-tia-1,8,9,11,12-penta- azatriciclo[8.3.0.0^[2,6]]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-9- il] etila, 41, como um sólido amarelo. LCMS (33, ESI): RT = 5,29 min, m/z = 429,95 [M+H] +. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,33- 7,40 (m, 4H), 4,60 (d, br, 2H), 4,24 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,02 (t, 3H).
EXEMPLO 3: CLORIDRATO DE ÁCIDO 2-(4-(4-CLOROFENIL)-2,3,9- TRIMETIL-6H-TIENO[2,3-E][1,2,4]TRIAZOLO[3,4- C][1,2,4]TRIAZEPIN-6-IL) ACÉTICO (“COMPOSTO 42”)
[00128] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml foi colocado 41, acetato de 2-[7-(4-clorofenil)-4,5,13-trimetil- 3-tia-1,8,9,11,12-penta-azatriciclo[8.3.0.0^[2,6]]trideca- 2(6),4,7,10,12-pentaen-9-il] etila, (3 g, 6,98 mmol, 1,00 equiv), EtOH (20 ml) e cloreto de hidrogênio (12N) (10 ml). A solução resultante foi agitada durante 5 h a 50 °C e depois concentrada sob vácuo. Isso resultou em 2,6 g (85%) de cloridrato de ácido 2-[7-(4-clorofenil)-4,5,13-trimetil-3- tia-1,8,9,11,12-penta-azatriciclo[8.3.0.0^[2,6]]trideca-
2(6),4,7,10,12-pentaen-9-il] acético, 42, como um sólido amarelo. LCMS (33, ESI): RT = 1,87 min, m/z = 401,85 [M+H] +.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,41-7,48 (m, 4H), 4,50 (d, br, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,49 (s, 3H).
EXEMPLO 4: ACETATO DE 2-(4-(4-CLOROFENIL)-2,3,9-TRIMETIL- 6H-TIENO [2,3-E][1,2,4] TRIAZOLO[3,4-C][1,2,4]TRIAZEPIN-6- IL)TERC-BUTILA (“COMPOSTO 43”)
[00129] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml foi colocada uma solução de 42, cloridrato de ácido 2-[7-(4- clorofenil)-4,5,13-trimetil-3-tia-1,8,9,11,12-penta- azatriciclo[8.3.0.0^[2,6]]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-9- il] acético, (2,2 g, 5,02 mmol, 1,00 equiv) em terc-butanol (50 ml), N,N-dimetilpiridin-4-amina (600 mg, 4,91 mmol, 1,00 equiv.) e dicarbonato de di-terc-butila (2,3 g, 10,54 mmol, 2,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 10 h a 50 °C. A mistura foi resfriada e o resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica com acetato de etila/éter de petróleo (1:1). O produto bruto foi purificado por prep HPLC com as seguintes condições: Coluna, Xbridge Shield RP 18, 5 µm, 19*150 mm; fase móvel, água com 50 mmol NH 4HCO3 e CH3CN (10,0% CH3CN até 28,0% em 2 min, até 46,0% em 10 min, até 100,0% em 1 min, até 10,0% em 1 min); Detector, UV 254 nm. Isso resultou em 0,8 g (35%) de acetato de 2-[7-(4-clorofenil)-4,5,13-trimetil-3- tia-1,8,9,11,12-penta-azatriciclo[8.3.0.0^[2,6]]trideca-
2(6),4,7,10,12-pentaen-9-il] terc-butila, 43, como um sólido amarelo. LCMS (33, ESI): RT = 7,60 min, m/z = 458,0 [M+H] +.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,31-7,40 (m, 4H), 4,50 (d, br, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).
EXEMPLO 5: INIBIÇÃO DE BROMODOMÍNIO 4
[00130] Ensaios AlphaScreen foram realizados conforme descrito por Philpott et al Mol Biosyst. 2011;7:2899 a 2908.
Uma diluição em série de 12 pontos 1:2 dos ligantes foi preparada para fornecer um intervalo de concentração de ensaio final de 0 a 250 M. O peptídeo YSGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRK (Biotina) foi usado nos ensaios. As condições de tampão utilizadas em todos os experimentos foram HEPES 25 mM, pH 7,4, NaCl 100 mM, BSA a 0,1%, suplementado com CHAPS a 0,05%. (+)JQ-1 foi usado como composto de referência.
TABELA 1. POTÊNCIA DE TIENOTRIAZOLOTRIAZEPINAS COMO INIBIDOR DE BRD4, EXPRESSA COMO IC-50 (NM) Composto IC-50 (nM) 38 150 41 11 42 290 43 100 (+)JQ1 280
[00131] Os dados na Tabela 1 mostram potência semelhante ou melhorada de inibição de BRD4 pelas tienotriazolotriazepinas como revelado no presente documento em comparação com o composto de referência (+)JQ-1.
EXEMPLO 6: INIBIÇÃO DA PROLIFERAÇÃO DE LINHAGENS
CELULARES DE LEUCEMIA E DE LIELOMA MÚLTIPLO
[00132] O “Composto 38” (Exemplo 1) foi diluído em DMSO 100% para gerar uma solução de estoque concentrada 1,000 vezes com uma concentração de 300 M. Uma diluição semilogarítmica foi realizada em DMSO 100%. As células foram cultivadas em DMEM contendo 10% de FCS e Penicilina/Estreptomicina. Para os ensaios, as células foram semeadas em 150 l de meio em uma placa de cultura de células de 96 poços e incubadas a 37 °C durante a noite antes de o composto ser adicionado. O “Composto 38” foi preparado como pré-diluição em meio que foi concentrado 16 vezes para a concentração final do ensaio. Um dia após a semeadura das células, 10 l do composto pré-diluído foram adicionados às células (diluição de 1:16). O tratamento das células com DMSO a 0,1% e Estaurosporina (1,0E-05 M) serviu como Controle alto (100% de viabilidade) e Controle baixo (0% viabilidade), respectivamente.
[00133] A medição do impacto do “Composto 38” na viabilidade celular foi realizada como se segue: 2,500 células/poço foram semeadas nos poços internos de placas de 96 poços em 150 l de meio completo. Um dia após a semeadura das células, o composto de teste foi adicionado ao meio para atingir a concentração final e incubado por 72 h a 37 °C em 5% de CO2 em ar dependente do meio. Subsequentemente, 15 l de reagente Alamar Blue foram adicionados e a fluorescência a 590 nm foi medida após 3 a 5h de incubação a 37 °C, 5% de CO2 com o uso de um fluorômetro.
[00134] Os dados brutos foram convertidos em porcentagem de viabilidade celular em relação ao controle alto (0,1% DMSO) e controle baixo (1E-05M Estaurosporina), que foram ajustados para 100% e 0%, respectivamente. O cálculo de IC50 foi realizado com o uso do software GraphPad Prism com um modelo de ajuste de resposta sigmoidal de inclinação variável com o uso de 0% de crescimento celular como restrição inferior ou sem restrição (como indicado) e 100% de crescimento celular como restrição superior.
[00135] O “Composto 38” foi comparado com o composto de referência (+)JQ1. Os resultados apresentados na TABELA 2 mostram uma inibição clara do crescimento celular pelo “Composto 38” em duas linhagens celulares diferentes de mieloma agudo e três linhagens celulares diferentes de mieloma múltiplo, embora um pouco menos potente do que o composto de referência.
TABELA 2. INIBIÇÃO DO CRESCIMENTO CELULAR POR “COMPOSTO 38” E POR (+)JQ1.
(Os valores representam IC50 como nM) Tipo de câncer Linha celular 38 (+)JQ1 AML HL-60 810 260 AML KG1 810 350 Mieloma múltiplo KMS-12-BM 270 120 Mieloma múltiplo LP-1 360 120 Mieloma múltiplo OPM-2 260 95 EXEMPLO 7: EFEITOS ANTI-INFLAMATÓRIOS
[00136] Inibidores de BET foram adicionados (a partir de soluções de DMSO 10 mM) a sangue humano total (anticoagulado com heparina) durante a incubação por 24 h a 37 °C na presença de lipopolissacarídeo (LPS) 10 ng/ml. A concentração final de DMSO estava abaixo de 0,01%. A produção de citocinas com 0,01% de DMSO sozinho na ausência de LPS foi abaixo do nível de detecção.
[00137] A produção de citocinas inflamatórias Interleucina 1beta (IL-1beta), Interleucina 6 (IL6) e TNF-alfa foi inibida pelo “Composto 41” (Exemplo 2) com IC50s entre 6 e 60 nM, respectivamente. Notavelmente, na concentração de 600 nM, a inibição pelo “Composto 41” excedeu 80%, enquanto que a inibição pelo composto (+)-JQ1 foi de apenas cerca de 30%, conforme mostrado na Figura 1.
EXEMPLO 8: PRODUÇÃO DA QUIMIOCINA CCL2 POR ASTRÓCITOS
HUMANOS EM CULTURA
[00138] O conteúdo de mRNA de CCL2 de astrócitos de controle, astrócitos incubados com Fator de Necrose Tumoral alfa de 10 µg/ml (TNFalfa) e 10 µg/ml de Interferon alfa (IFNalfa) (T/I), astrócitos tratados com 250 nM do “Composto 38” (denominado “C4” na Figura 2) e astrócitos que são pré- tratados com “Composto 38” (C4) por 1 hora antes da estimulação com T/I. Período de incubação 24 h. Detalhes sobre cultura de astrócitos e quantificação de mRNA de CCL2 são fornecidos em Mizee et al. Acta Neuropathol (2014) 128:691 a 703. A Figura 2 mostra que a expressão de CCL2 é fortemente estimulada pela adição de TNFa/Interferon. A coadição de 250 nM de “Composto 38” diminuiu a produção de CCL2 em 80%, tanto na ausência quanto na presença de TNFalfa/interferon, como mostrado na Figura 2.
EXEMPLO 9: EFEITOS ANTIFIBRÓTICOS
[00139] Métodos de cultura de células LX2 e medições de teores de mRNA de Colágeno 1A1 e alfa Actina1 são fornecidos em Ding et al, Proc Natl Acad Sci USA 2015, 112: 15713 a 15718
[00140] Conforme mostrado na Figura 3, a incubação de células LX2 (linha de células estreladas hepáticas) com TGFbeta estimula fortemente a produção de colágeno 1A1 e alfa Actina1 e alfa Actina2. Nessa condição, a produção de colágeno 1A1 e alfa Actina1 foi reduzida em igual extensão por 500 nM “Composto 41” e (+)JQ1, enquanto que o “Composto 42” e o “Composto 43” mostraram menos inibição.
[00141] Entende-se que os exemplos e modalidades descritos no presente documento são apenas para fins ilustrativos e que várias modificações ou mudanças à luz dos mesmos serão sugeridas por versados na técnica e devem ser incluídas no escopo das reivindicações anexas.
[00142] Todos os documentos, incluindo, porém, sem limitação, publicações, patentes, pedidos de patentes, livros, manuais, artigos, artigos, resumos e pôsteres, e outros materiais mencionados no presente documento são expressamente incorporados em sua totalidade ao presente documento a título de referência.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto que tem a fórmula (I) a seguir, (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 e R2 são, cada um, selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e (C 1-C6) alquila; R3 é selecionado do grupo que consiste em (C 1-C6) alquila, -OH e halogênio; R4 é selecionado do grupo que consiste em (C1-C4) alquila
O * R7 ou O ; R5 é selecionado do grupo que consiste em uma arila, uma heteroarila, um benzodioxolano e um benzodioxano, em que a dita arila, heteroarila, benzodioxolano ou benzodioxano são opcionalmente substituídos por um halogênio ou um grupo (C1- C4) alcóxi; R7 é (C1-C6) alquila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmacêutico do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é (C1- C4) alquila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmacêutico do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é
O * R7 O .
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, ou um sal farmacêutico do mesmo, caracterizado pelo fato de que R7 é (C1-C4) alquila.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, ou um sal farmacêutico do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado do grupo de
O O
W O O *, * e *, em que W é um halogênio.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmacêutico do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 é fenila substituída por um halogênio, em particular fenila substituída por cloro.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é um composto de Fórmula (IIa): (IIa) em que W é um halogênio, em particular, W é cloro, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos;
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, ou um sal farmacêutico do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, selecionados independentemente de (C 1-C6) alquila, em particular (C1-C3) alquila, tal como metila.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, ou um sal farmacêutico do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é (C1-C6) alquila, em particular (C1-C3) alquila, tal como metila.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, ou um sal farmacêutico do mesmo,
O * R7 caracterizado pelo fato de que R4 é O .
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 7, ou um sal farmacêutico do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é ; R7 é etila; R1, R2 e R3 são, cada um, metila.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em
Cl
N N
N
N N
S , e , ou um sal farmacêutico de qualquer um dos compostos precedentes.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é , ou um sal farmacêutico do mesmo.
14. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e compreende ainda um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de uma doença inflamatória, uma doença fibrótica ou uma doença neoplásica, opcional para uso no tratamento ou prevenção de câncer, tal como câncer de sangue.
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