JPH08508042A

JPH08508042A - ベンゾピラン類及びそれらを含有する医薬組成物

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Publication number: JPH08508042A
Application number: JP7506179A
Authority: JP
Inventors: マッケンジー，アレキサンドラ・ロデリック; モナガン，サンドラ・マリーナ
Original assignee: Pfizer Research and Development Co NV SA
Current assignee: Pfizer Research and Development Co NV SA
Priority date: 1993-08-04
Filing date: 1994-07-18
Publication date: 1996-08-27
Anticipated expiration: 2014-03-17
Also published as: PL312788A1; CN1128536A; NO960441D0; CO4230234A1; EP0712398A1; US6071938A; EP0712398B1; TW333532B; AU7494894A; GB9316111D0; DK0712398T3; CZ281853B6; IL110488A0; US5912244A; SG42817A1; ATE152716T1; AU684817B2; ECSP941140A; WO1995004730A1; CA2168563A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（I）の化合物及び薬学的に許容できるその塩〔式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；Ｒ及びＲ¹は、Ｈ及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルからそれぞれ独立に選ばれるか又は一緒になってＣ₂〜Ｃ₆アルキレンを表し；Ｒ²は、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ³は、a）環員炭素原子によりＸに連結している１又は２のＮヘテロ原子を含有する６員複素環であって場合によりベンゾ縮合しそして場合により置換された環であるか、b）ＸがＮＨであるときは式（i）の基であるか、又はc）ＸがＮＨであるときは式（j）の基であり；そしてＲ⁴は、ヒドロキシ基により置換され、そして１又は２の置換基により場合により更に置換されたフェニルである〕、並びにかかる化合物を含有する組成物、かかる化合物の使用、かかる化合物の製造方法、及びかかる化合物の製造に用いられる中間体に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ベンゾピラン類及びそれらを含有する医薬組成物本発明はベンゾピラン類に関する。より特定的には、６−（ヒドロキシフェニル）スルホニルベンゾ［ｂ］ピラン誘導体及びかかる誘導体を含有する組成物、かかる誘導体の使用、かかる誘導体の製造方法及びかかる誘導体の製造に用いる中間体に関する。本誘導体は、カリウムチャネル開放に関与するメカニズムによる平滑筋弛緩作用を示す。従って、それらは、例えば、肺、膀胱、消化管、子宮又は心臓血管系で起こり得る平滑筋の緊張及び／又は運動性の変調に関連する疾患の治療的又は予防的処置に有用である。かかる疾患には、慢性閉塞性気道疾患、喘息、尿失禁、過敏性腸症候群、憩室疾患、食道弛緩不能症及び高血圧が含まれる。加えて、本誘導体は、末梢血管疾患、うっ血性心不全、肺高血圧、心筋及び大脳虚血、アンギーナ、男性型禿頭症、心臓性不整脈、骨格筋疲労／麻痺（筋緊張性筋ジストロフィー）、緑内障、てんかん、耳鳴り、めまい及び月経困難症の治療に有用であり得る。本発明は、下式の化合物及び薬学的に許容できるその塩を提供する。〔式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；Ｒ及びＲ¹は、Ｈ及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルからそれぞれ独立に選ばれるか又は一緒になってＣ₂〜Ｃ₆アルキレンを表し；Ｒ²は、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ³は、（a）場合によりベンゾ縮合しそして該ベンゾ縮合部分を含めてＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、−ＯＲ⁵、ハロ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁵、オキソ、アミノ、−ＮＨＲ⁵、−Ｎ（Ｒ⁵）₂、シアノ、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨＲ⁵又は− ＣＯＮ（Ｒ⁵）₂により場合により置換された、１又は２のＮヘテロ原子を含有する６員複素環であって、環員炭素原子によりＸに連結している環（但し、Ｒ³はＮ−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）ピリドニル基ではないものとする）であるか；（b）ＸがＮＨであるときは下式の基であるか；（c）ＸがＮＨであるときは下式の基であり；Ｒ⁴は、ヒドロキシ基により置換され、そしてヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＯＲ⁵、ハロ、シアノ及びニトロからそれぞれ独立に選ばれる１又は２の置換基により場合により更に置換されたフェニルであり；Ｒ⁵は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり；Ｒ⁶は、−ＯＲ⁵、−ＮＨＲ⁵、−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−ＳＲ⁵又は−ＮＨＲ⁹であり；Ｒ⁷は、シアノであり；Ｒ⁸は、−ＯＲ⁵、−ＮＨＲ⁵、−Ｎ（Ｒ⁵）₂又は−ＮＨＲ⁹であり；Ｒ⁹は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、−ＯＲ⁵、ハロ、シアノ又はニトロにより場合により置換されたフェニルであり；そしてｍは、０、１又は２である。〕上の定義において“ハロ”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。３又は４以上の炭素原子を含有するアルキル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。好ましくは、ＸはＯ又はＮＨである。最も好ましくは、ＸはＯである。好ましくは、Ｒ、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれＣ₁〜Ｃ₄アルキルである。最も好ましくは、Ｒ、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれメチルである。好ましくは、Ｒ³は、（a）場合によりベンゾ縮合し、そしてＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ、ハロ又はオキソにより場合により置換された１又は２のＮヘテロ原子を含有する６員複素環であって、より好ましくは完全には飽和されていない環であるか、（b）下式の基であるか、又は（c）下式の基である。より好ましくは、Ｒ³は、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン− ４−イル、１，２−ジヒドロ−５，６−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン −４−イル、３−ヒドロキシピリダジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−２−エチル−３− オキソピリダジン−６−イル、１，２−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−フタラジン−４−イル、１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソフタラジン−４−イル、２−クロロピリミジン−４−イル、３，４−ジオキソ−２−エトキシ−１− シクロブテン−１−イル又は３−シアノ−２−メチルイソチオウレイドである。最も好ましくは、Ｒ³は１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４ −イル又は２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イルである。好ましくは、Ｒ⁴は１又は２のヒドロキシ基により置換されフェニルである。より好ましくは、Ｒ⁴は２−、３−又は４−ヒドロキシフェニル、又は３，４ −ジヒドロキシフェニルである。最も好ましくは、Ｒ⁴は３−ヒドロキシフェニル又は４−ヒドロキシフェニルである。好ましくは、Ｒ⁶は−ＳＲ⁵である。最も好ましくは、Ｒ⁶はメチルチオである。好ましくは、Ｒ⁸は−ＯＲ⁵である。最も好ましくは、Ｒ⁸はエトキシである。式（I）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩及び塩基塩が含まれる。適する酸付加塩は、無毒の塩を生成する酸から生成するものであり、例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びｐ−トルエンスルホン酸塩である。適する塩基塩は、無毒の塩を生成する塩基から生成するものであり、例は、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩及びジエタノールアミン塩である。適する塩の委細については、Bergeら，J．Pharm．Sci.，1977，66，1-19を参照のこと。式（I）の化合物は１又は２以上の不斉炭素原子を含有することができるので、２又は３以上の立体異性体が存在し得る。本発明は、式（I）の化合物の個々の立体異性体及びそれらの混合物を含み、適切な場合には式（I）の化合物の全ての互変異性体と一緒に含む。ジアステレオマーの分離は、慣用的な方法により、例えば、式（I）の化合物又は適する塩又はそれらの誘導体の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィー又はＨＰＬＣにより行うことができる。式（I）の化合物の個々の鏡像体は、対応する光学的に純粋な中間体から又は適当なキラルな担体を用いる対応するラセミ体のＨＰＬＣによる如き分割により又は対応するラセミ体と適当な光学活性な酸又は塩基との反応により生成するジアステレオマー塩の分別結晶により調製することもできる。式（I）の化合物の好ましいグループは下式を有する。〔式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、式（I）の化合物について先に定義した通りである。〕本発明により提供される式（I）の化合物は、次の方法により調製することができる。１）式（I）の全ての化合物は、式：〔式中、Ｒ¹⁰は、保護されたヒドロキシ基により置換され、そして保護されたヒドロキシ基、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＯＲ⁵、ハロ、シアノ及びニトロからそれぞれ独立に選ばれる１又は２の置換基により場合により更に置換されたフェニルであり、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵は、式（I）の化合物について先に定義した通りである。〕の化合物の脱保護により調製することができる。種々の適するヒドロキシ保護基並びにそれらを除去する方法が、当業者には周知である。例えば、T.W．Greene及びP.G.M．Wuts，“Protective Groupsin Orga nic Synthesis”，第２編，Wiley-Interscience，1991を参照のこと。一定のアルキル基、例えば、メチル及びｔ−ブチルをヒドロキシ保護基とみなすことができる。従って、Ｒ¹⁰フェニル基がＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ、例えば、メトキシ又はｔ−ブトキシによって置換されているときは、それを一定の脱保護条件を用いてヒドロキシフェニル基に転化できるということが認識される筈である。メチルヒドロキシ保護基を除去するための典型的な操作では、式（II）のメトキシフェニルスルホンを適当な有機溶媒、例えば、ジクロロメタン中、室温で三臭化ホウ素で処理する。トリアルキルシリル基もヒドロキシ保護基として用いることができる。ｔ− ブチルジメチルシリル基が好ましく、それをフッ素イオンで、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム又はフッ化水素酸を用いて処理することにより除去できる。調製すべき式（I）の化合物が１，２−ジオールであるときは、これを両方のヒドロキシ基が一緒に例えばケタールとして保護されている式（II）の化合物から調製することができる。Ｒ³が、式（I）の化合物につきＲ³について先に定義した定義（a）を有する式（II）の化合物は、式（VI）の化合物から、式（I）の化合物の調製について方法（2）に記載する操作と類似の操作により調製することができる。Ｒ³が、式（I）の化合物につきＲ³について先に定義した定義（b）又は（c ）を有する式（II）の化合物は、まず、式（VI）の化合物を対応する４−アミノ −３−ヒドロキシベンゾピラン誘導体に、式（III）の化合物からの式（VII）の化合物の調製について方法（4）に記載する操作と類似の操作により転化してから、更にそれを、必要に応じて、方法（4）、（5）及び（7）のいずれか１又は２以上に記載する操作と類似の操作により、所期の４−置換基を組み入れる反応に付することにより調製することができる。２）Ｒ³が式（I）の化合物につきＲ³について先に定義した定義（a）を有しそしてＸ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴が式（I）の化合物について先に定義した通りである式（I）の化合物は、式：〔式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は、この方法について先に定義した通りである。〕の化合物と式：Ｒ³ＸＨの化合物若しくは適切な場合にはその互変異性体との塩基の存在下での反応によっても、式：Ｒ³ＸＨ〔式中、Ｘ及びＲ³は、この方法について先に定義した通りである。〕の化合物の塩基塩との反応によっても調製することができる。式Ｒ³ＸＨの化合物の好ましい塩基塩には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩が含まれる。塩基塩を用いる場合は、適する塩基、例えば、水素化ナトリウムを用いて、これを式Ｒ³ＸＨの対応する化合物からin situ で生成させてもよい。式Ｒ³ＸＨの化合物の塩基塩を用いない場合でも、やはり適する塩基、例えば、ピリジン又はトリエチルアミンが存在しなければならない。とはいえ、触媒量が必要であるに過ぎない。この反応は、適する有機溶媒、例えば、エタノール又は１，４−ジオキサン中で室温から好ましくはその溶媒の還流温度で行うことができる。式（III）の化合物は、次の操作により調製することができる。〔式中、Ｒ^10aは、保護されたヒドロキシ基により置換され、そして保護されたヒドロキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＯＲ⁵、ハロ、シアノ及びニトロからそれぞれ独立に選ばれる１又は２の置換基により場合により更に置換されたフェニルであり、そしてＲ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴及びＲ⁵は、方法（2）につき式（I）の化合物について先に定義した通りである。〕典型的な操作では、式（IV）の化合物を、式：Ｒ^10aＳＨ〔式中、Ｒ^10aはこの方法について先に定義した通りである。〕のチオールと、ナトリウムｔ−ブトキシド及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、適する溶媒、例えば、エタノール中で、その還流温度で反応させる。生成した式（Ｖ）の化合物を次亜塩素酸ナトリウムを用いて［（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）−１，２−ビス（３，５−ジ−tert−ブチルサリチリドアミノ）］シクロヘキサンマンガン（III）塩化物の存在下で酸化することにより、式（VI ）のオキシラン体に転化することができる（J.A.C.S.，1991，113，7063を参照のこと）。次いで、そのヒドロキシ保護基を慣用的な操作により式（VI）の化合物から除去して式（III）の化合物を得ることができる。Ｒ^10aにおけるヒドロキシ保護基としてメチルを用いて、式（IV）の化合物から式（Ｖ）の化合物を調製し、この化合物を脱アルキル化して対応するフェノールを得てから、酸化反応の前にこのフェノールを第２ヒドロキシ保護基、例えば、ベンジルで再び保護することが可能である。式（IV）の全ての化合物及びＲ^10aＳＨは、慣用的な操作により調製することができる。３）Ｒ³が式（I）の化合物につきＲ³について先に定義した定義（a）を有しそしてＸ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴が式（I）の化合物について先に定義した通りである式（I）の化合物は、式：〔式中、Ｒ^10bは、トリ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）シリルオキシ基（即ち、トリ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）シリル保護ヒドロキシ基）により置換され、そしてトリ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキル）シリルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＯＲ⁵、ハロ、シアノ及びニトロからそれぞれ独立に選ばれる１又は２の置換基により場合により更に置換されたフェニルであり、そしてＲ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁵は、式（I）の化合物について先に定義した通りである。〕の化合物と、式：Ｒ³ＸＨの化合物若しくは適切な場合にはその互変異性体との塩基の存在下での反応によっても、式：Ｒ³ＸＨ〔式中、Ｘ及びＲ³は、この方法について先に定義した通りである。〕の化合物の塩基塩との反応によっても調製することができる。好ましいトリ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）シリルオキシ保護基は、tert−ブチルジメチルシリルオキシである。式Ｒ³ＸＨの化合物の好ましい塩基塩には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩が含まれる。塩基塩を用いる場合は、適する塩基、例えば、水素化ナトリウムを用いて、これを式Ｒ³ＸＨの対応する化合物からin Situ で生成させてもよい。式Ｒ³ＸＨの化合物の塩基塩を用いない場合でも、やはり適する塩基、例えば、ピリジン又はトリエチルアミンが存在しなければならない。とはいえ、触媒量が必要であるに過ぎない。式Ｒ³ＸＨの化合物の塩基塩を用いない場合の典型的な操作では、この反応は、適する有機溶媒、例えば、１，４−ジオキサン、エタノール、イソプロパノール又はジエチレングリコール中で高温で、例えば、その溶媒の還流温度若しくはその辺りの温度で行うことができる。４）ＸがＮＨであり、Ｒ³が式：の基であり、そしてＲ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁷が式（I）の化合物について先に定義した通りである式（I）の化合物は、式：〔式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は、この方法について先に定義した通りである。〕の化合物と、式：（Ｒ⁵Ｓ）₂Ｃ＝ＮＲ⁷ 〔式中、Ｒ⁵及びＲ⁷は、この方法について先に定義した通りである。〕の化合物との反応により調製することができる。典型的な操作では、反応体を塩基触媒、例えば、ピリジンの存在下、適する溶媒、例えば、エタノール中で一緒に加熱する。式（VII）の化合物は、式（III）の化合物をアンモニア水のエタノール性溶液で典型的には４０〜５０℃の温度で処理することにより調製することができる。５）ＸがＮＨであり、Ｒ³が式：の基であり、Ｒ⁶が−ＯＲ⁵、−ＮＨＲ⁵、−Ｎ（Ｒ⁵）₂又は−ＮＨＲ⁹であり、そしてＲ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷及びＲ⁹が式（I）の化合物について先に定義した通りである式（I）の化合物は、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁷ が式（I）の化合物を調製するための方法（4）について先に定義した通りである式（I）の化合物と、式Ｒ⁵ＯＨの化合物の適する塩基塩（即ち、アルコキシド誘導体）又は適切な場合には式Ｒ⁵ＮＨ₂、（Ｒ⁵）₂ＮＨ若しくはＲ⁹ＮＨ₂（Ｒ⁵ 及びＲ⁹はこの方法について定義した通りである）の化合物若しくはその適する塩基塩との反応により調製することができる。式Ｒ⁵ＯＨ、Ｒ⁵ＮＨ₂、（Ｒ⁵）₂ＮＨ及びＲ⁹ＮＨ₂の化合物の適する塩基塩には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩が含まれる。この反応は、典型的には、適する溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中でその還流温度で行われる。６）ＸがＮＨであり、Ｒ³が１又は２のＮヘテロ原子を含有する６員複素環であって、式（I）の化合物につきＲ³について先に定義（a）で定義した通りに場合により置換された環であり、そしてＲ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴が式（I）の化合物について先に定義した通りである式（I）の化合物は、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴が式（VI I）の化合物について先に定義した通りである式（VII）の化合物と、１又は２のＮヘテロ原子を含有する６員複素環化合物であって、環員炭素原子上で脱離基、例えば、ハロ（好ましくは、クロロ又はブロモ）又はｎが０、１又は２である式（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）Ｓ（Ｏ）_n−の基により置換され、そしてこの方法につきＲ³について先に定義した通りに場合により更に置換された化合物との反応により調製することができる。ハロ脱離基が用いられる典型的な操作では、この反応は、適する酸受容体、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、適する溶媒、例えば、１，４− ジオキサン中で、その溶媒の還流温度辺りで行われる。７）ＸがＮＨであり、Ｒ³が式：の基であり、そしてＲ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴及びＲ⁸が式（I）の化合物について先に定義した通りである式（I）の化合物は、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴が式（VII）の化合物について先に定義した通りである式（VII）の化合物と、式：〔式中、Ｚは適する脱離基、例えば、エトキシであり、そしてＲ⁸はこの方法について先に定義した通りである。〕の化合物との反応により調製することができる。典型的な操作では、これら化合物を適する溶媒、例えば、エタノール中でその還流温度辺りで一緒に加熱する。式（VIII）の化合物は、慣用的な操作により調製することができる。以上の全ての反応及び上述の方法で用いる新規な出発物質の調製は慣用的なものなので、それらを行うための又は調製するための適切な試薬及び反応条件並びに所期の生成物を単離するための操作は、先行文献及びここに記載した実施例及び調製例を参照すれば、当業者には周知のものである。式（I）の化合物の薬学的に許容できる塩は、式（I）の化合物の溶液と所期の酸又は適切な場合には所期の塩基を一緒に混合することにより、容易に調製することができる。この塩を溶液から析出させて濾取しても、溶媒の留去により回収してもよい。式（I）の化合物は平滑筋弛緩作用を有している。というのは、それらは、かかる組織内のカリウムチャネルを開放できるからである。電気的に刺激したモルモット気管リングのin vitro弛緩性を次のように測定することを含む方法により、それらを平滑筋弛緩作用について試験することができる。複数の成体オスモルモット（Porcellus，５００〜９００ｇ）をその頭部に一撃を加えることにより殺してから放血した。各気管を切り取ってクレープス溶液に入れた（このクレープス溶液の組成（ミリモル）は次の通りであった：ＮａＣｌ（１１９）；ＫＣｌ（４．７）；ＮａＨＣＯ₃（２５）；ＫＨ₂ＰＯ₄（１．２）；ＭｇＳＯ₄（１．２）；ＣａＣｌ₂（２．５）；グルコース（１１）、そしてインドメタシン（２．８μＭ）を添加して内因性プロスタノイドの影響を除き、その溶液に９５％酸素／５％二酸化炭素を吹き込んで温度を３７℃で一定に保った）。付着している結合組織を切り離し、平滑筋帯と反対側の軟骨を切り通すことによってその気管を切開した。等尺性変換器に取り付けるために長い綿糸をその気管帯状片の一端の軟骨に取り付け、そして刺激電極に繋ぐためにもう１本の糸をその気管帯状片の他端に取り付けた。この試料を１５ｍｌ器官浴中に１ｇの静止張力で据え、３７℃に維持して９５％酸素／５％二酸化炭素を吹き込んだ。この組織を１５分間隔で洗浄して１時間平衡にした。この平衡時間が終った時点で、１Ｈｚの周波数、０．１ｍｓのパルス持続時間及び２５〜３０Ｖの最大上電圧でその組織を１００秒間隔で１０秒間刺激した。収縮応答が安定した時点で、単一濃度の式（I）の化合物又は薬学的に許容できるその塩をその浴に加えてその組織の刺激を２時間続けた。次いで、対照に比較してコリン作動性収縮の最大阻害を引き起こす式（I）の化合物の最少投与量を出した。ヒトに使用するのに、式（I）の化合物又はそれらの塩を単独投与してもよいが、一般的には、意図する投与ルート及び標準的な薬学的慣例に関して選択される製剤上の担体と混合して投与することになろう。例えば、それらを、デンプン又はラクトースの如き賦形剤を含有する錠剤の形で経口投与しても、又は単独で若しくは賦形剤と混合してカプセル剤若しくは小卵剤で経口投与しても、又は矯味矯臭剤若しくは着色剤を含有するエリキシル剤、溶液剤又は懸濁剤の形で経口投与してもよい。それらを非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内又は皮下に注射してもよい。非経口投与用には、それらを滅菌水溶液の形で用いるのが最良であり、その水溶液は、他の物質、例えば、その溶液を血液と等張性にするのに十分な塩又はグルコースを含有してもよい。ヒトの患者への経口及び非経口投与には、式（I）の化合物の毎日の投与レベルは、（１回又は分割投与で）０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜５ｍｇ／ｋｇとなろう。かくして、本化合物の錠剤又はカプセル剤は１ｍｇ〜０．５ｇの有効化合物を含有し、それを１錠又は適切な場合には一度に２錠又は３錠以上を投与することになろう。とにかく、医師が、個々の患者に最も適する現実の投与量を決めることになろう。そしてそれは、個々の患者の年齢、体重及び反応で変動することになろう。もちろん、上の投与量は平均的な場合の例であるので、より多いか又はより少ない範囲が適している個々の場合があり得、かかる場合もこの発明の範囲内に入る。式（I）の化合物は吸入によっても投与することもでき、適する噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素又は他の適するガスを用いて与圧容器又はネブライザーからのエアロゾルスプレーの形で送り込むのが便利である。与圧エアロゾルの場合には、バルブを取り付けて計量された量を送り込むことにより投与単位を定めることができる。与圧容器又はネブライザーは、本有効化合物の溶液又は懸濁液を含有することができる。吸入による投与は、乾燥パウダー吸入器を用いて行ってもよい。吸入器又は注入器で用いるためのカプセル及び薬包（例えば、ゼラチンからできたもの）を、式（I）の化合物とラクトース又はデンプンの如き適するパウダーベースとのパウダーミックスを含有するように製剤してもよい。エアロゾル製剤を患者に送り込むために、好ましくは、エアロゾルの各々の計測された投与量又は“吹き出し量”が２０〜１０００μｇの式（I）の化合物又は薬学的に許容できるその塩を含有するように調整する。エアロゾルでの１日全体での投与量は、２０μｇ〜１０ｍｇの範囲内となろう。この量を１回で投与しても、より普通には１日を通して分割投与してもよい。また、式（I）の化合物を坐剤又は膣坐剤の形で投与しても、それらをローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤又は散剤の形で局所的に適用してもよい。例えば、それらをポリエチレングリコール又は液体パラフィンの水性エマルジョンからなるクリーム剤に組み入れても、白ろう又は白色軟質パラフィンベースからなる軟膏剤に１〜１０％の濃度で必要とされ得る安定剤及び保存剤の如きものと共に組み入れてもよい。かくして、本発明は、更に次のものを提供する。 i）式（I）の化合物又は薬学的に許容できるその塩を薬学的に許容できる希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物： ii）医薬品として使用するための式（I）の化合物又は薬学的に許容できるその塩又はその組成物； iii）平滑筋の緊張及び／又は運動性の変調に関連する疾患の治療的又は予防的処置のための医薬品の製造のための、式（I）の化合物又は薬学的に許容できるその塩又はその組成物の使用； iv）疾患が、慢性閉塞性気道疾患、喘息、尿失禁、過敏性腸症候群、憩室疾患、食道弛緩不能症又は高血圧である（iii）に述べた使用； v）平滑筋の緊張及び／又は運動性の変調に関連する疾患を治療又は予防するためにヒトを処置する方法であって、有効量の式（I）の化合物又は薬学的に許容できるその塩又はその組成物で前記ヒトを処置することを含む方法； vi）疾患が、慢性閉塞性気道疾患、喘息、尿失禁、過敏性腸症候群、憩室疾患、食道弛緩不能症又は高血圧である（v）に述べた方法；及び vii）式（II）、（III）、（VIA）及び（VII）の中間体。以下の実施例は式（I）の化合物の調製を例を挙げて説明するものである。実施例１（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ−３，４− ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ−３，４− ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（３−メトキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（０．２３ｇ）（調製例１９を参照のこと）をジクロロメタン（２５ｍｌ）中に溶かし（このフラスコには塩化カルシウム乾燥管を付した）そして三臭化ホウ素（１ｍｌ）を添加した。この混合液を室温で２４時間攪拌したら析出物が生成した。ジクロロメタンをデカンテーションで除き、固体を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中に転溶して酢酸エチルで洗浄した。その水相を酸性にするとガム状物が得られたのでこれを濾取して７０℃ で減圧乾燥し、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル−２，２．３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（０．１２３ｇ）を白色固体として得た。m.p.＞２８０℃。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝４７５（ｍ）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（d₆−ＤＭＳＯ）：δ＝10.20（1H,s），8.15（1H,d），8.05（1H,d ），7.65（1H,m），7.50（1H,d），7.15-7.40（3H,m），7.00（2H,m），6.75（1 H,d），5.50（1H,d），1.40（3H,s），1.30（3H,s），1.10（3H,s）ppm。実施例２（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジオキソ−２−エトキシ −１−シクロブテン−１−イル）アミノ−３−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（３ −ヒドロキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（０．６２ｇ）（調製例２０を参照のこと）及び１，２−ジエトキシ −３，４−ジオキソ−１−シクロブテン（０．１５ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）中に溶かし（このフラスコには塩化カルシウム乾燥管を付した）そしてこの混合液を９０分間加熱還流した。溶媒を減圧留去してから、残渣をジクロロメタンと共沸させ、そしてその粗生成物を５：９５のメタノール：ジクロロメタンを溶離液とするシリカでのクロマトグラフィーに付し、（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジオキソ−２−エトキシ−１−シクロブテン−１−イル）アミノ−３−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（０．３ｇ）を黄色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（d₆−ＤＭＳＯ）（２種の回転異性体が認められた）：δ＝10.20（ 1H,幅広線），9.25（0.5H,幅広線），9.00（0.5H,幅広線），7.75（2H,m），7.3 8（2H,m），7.25（1H.s），7.00（2H,m），5.45（0.5H,d），5.38（0.5H,s）．5 .30（0.5H,s），4.95（1H,d），4.75（1H,q），4.60（1H，幅広線），1.45（1.5 H,t），1.38（3H,s），1.29（1.5H,幅広線），1.22（3H,s），0.99（3H,s）ppm 。実施例３（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−シアノ−２−メチルイソチオウレイド）−３，４ −ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３．４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（３ −ヒドロキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（０．６ｇ）（調製例２０を参照のこと）及びＮ−シアノジチオイミノ炭酸ジメチル（０．２４ｇ）をピリジン（１０ｍｌ）中に溶かし（このフラスコには塩化カルシウム乾燥管を付した）そしてこの混合液を５０〜６０℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣を１：１の酢酸エチル：ジクロロメタンを溶離液とするシリカでのクロマトグラフィーに付して粗生成物を得、これを酢酸エチルと共沸させ続いてジクロロメタンと共沸させてから、ジエチルエーテルで磨り潰して（残留ピリジンを除き）、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−シアノ−２ −メチルイソチオウレイド）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（３− ヒドロキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（０．２７６ｇ）を固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（d₆−ＤＭＳＯ）：δ＝10.25（1H,s），8.50（1H，d），7.70（1H, d），7.50（1H,s），7.30-7.45（2H,m），7.25（1H,d），6.98-7.05（2H,m），5 .45（1H,d），5.40（1H,s），2.72（3H,s），1.37（3H,s），1.25（3H,s），1.0 7（3H,s）ppm。実施例４（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−４−（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ− ２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３Ｓ，４Ｓ）−６−（４−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）スルホニル−３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（０．３５ｇ）（調製例１４を参照のこと）及び３，６ −ジヒドロキシピリダジン（０．２７３ｇ）を無水エタノール（３ｍｌ）中に懸濁し、乾燥ピリジン（０．０６５ｍｌ）を添加し、そしてその混合液を４日間加熱還流した。次いで、溶媒を減圧留去し、残渣を１．９９のメタノール：酢酸エチルを溶離液とするシリカでのクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，４Ｒ）− ３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−４−（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（０．１５５ｇ）を白色固体として得た。m.p. ＞２００℃。実測値：Ｃ，５７．５４；Ｈ，５．３５；Ｎ，５．５７。C₂₂H₂₂N₂ O₇S，0.20酢酸エチルには、Ｃ，５７．５０；Ｈ，４．９９；Ｎ，５．８８％が必要である。¹ Ｈ−ＮＭＲ（d₆−ＤＭＳＯ）：δ＝12.38（1H,s），7.16（4H,m），7.25（1H,d ），6.80-7.00（4H,m），5.80（1H,s），5.38（1H,s），1.38（3H,s），1.30（3 H,s），1.15（3H,s）ppm。実施例５（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロ−２−メチル３ −オキソピリダジン−６−イル）オキシ−３−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３Ｓ，４Ｓ）−６−（４−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）スルホニル−３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ「ｂ］ピラン（１．６１８ｇ）（調製例１４を参照のこと）及び２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−６−ジヒドロキシピリダジン（１．３３ｇ）（J．Org．Chem，1971，36，3372を参照のこと）を乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中に懸濁し、ピリジン（０．２７５ｍｌ）を添加し、そしてその混合液を３日間加熱還流した（このフラスコには塩化カルシウム乾燥管を付した）。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。その有機相を分液して乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去し、そして粗生成物を１：９９のメタノール：酢酸エチルを溶離液とするシリカでのクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イル）オキシ−３−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（０．３５２ｇ）を白色固体として得た。実測値：Ｃ，５８．１３；Ｈ，５．００；Ｎ，５．７０。C₂₃H₂₄N₂O₇Sには、Ｃ，５８．４６；Ｈ，５．１２；Ｎ，５．９３％が必要である。¹ Ｈ−ＮＭＲ（d₆−ＤＭＳＯ）：δ＝7.65-7.75（4H,m），7.27（1H,d），6.82-7 .05（4H,m），5.78（1H,s），5.36（1H,s），3.34（3H,s），1.39（3H,s），1.3 0（3H,s），1.20（3H,s）ppm。実施例６（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロ−２−エチル− ３−オキソピリダジン−６−イル）オキシ−３−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−２，２．３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３Ｓ，４Ｓ）−６−（４−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）スルホニル−３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−２，２，３トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（１．６６４ｇ）（調製例１４を参照のこと）及び２．３−ジヒドロ−２−エチル−３−オキソ−６−ジヒドロキンピリダジン（１．５２ｇ）（J．Org．Chem，1971，36，3372を参照のこと）を乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中に懸濁し、ピリジン（０．２８２ｍｌ）を添加し、そしてその混合液を３日間加熱還流した（このフラスコには塩化カルシウム乾燥管を付した）。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。その有機相を分液して乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去し、そして粗生成物を１：９９のメタノール：酢酸エチルを溶離液とするシリカでのクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−（２．３−ジヒドロ−２−エチル−３−オキソピリダジン−６−イル）オキシ−３−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（０．３４０ｇ）を白色固体として得た。m.p．１８６〜１８８℃。実測値：Ｃ，５９．１６；Ｈ，５．２７；Ｎ，５．１０。C₂₄H₂₆N₂O₇S，0.10酢酸エチルには、Ｃ，５９．１６；Ｈ，５．４５；Ｎ，５．６５％が必要である。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝7.52-7.70（4H,m），7.16（1H,d），6.72-6.98 （4H,m），5.72（1H,S），5.30（1H,s），4.97（1H,m），4.80（1H,m），1.28（ 3H,s），1.18（6H,m），1.08（3H,s）ppm。実施例７（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロ−２−メチル− ３−オキソピリダジン−６−イル）オキシ−３−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３Ｓ，４Ｓ）−６−（３−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）スルホニル−３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（２．０ｇ）（調製例１５を参照のこと）及び２、３− ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−６−ジヒドロキシピリダジン（１．５ｇ）（J．Org．Chem，1971，36，3372を参照のこと）をエタノール（３０ｍｌ）中に懸濁し、ピリジン（０．３１ｍｌ）を添加し、そしてその混合液を１００時間加熱還流した（このフラスコには塩化カルシウム乾燥管を付した）。冷却後に反応液を濾過し、濾液の溶媒を留去して固体を得、これを０．５％メタノール／ジクロロメタン中に溶かして再び濾過した。濾液の溶媒を再び留去し、残渣を溶媒勾配が０．５：９９．５から３．７５：９６．２５までのメタノール：ジクロロメタンで溶離するシリカでのクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ．４Ｒ）−３．４−ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソピリダジン− ６−イル）オキシ−３−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（１．０ｇ）を白色固体として得た。実測値：Ｃ，５３．２０；Ｈ，４．７９；Ｎ，５．２２。C₂₃H₂₄ N₂O₇S，0.75 CH₂Cl₂には、Ｃ，５３．００；Ｈ，４．７９；Ｎ，５．１０％が必要である。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝8.04（1H,s），7.75-7.85（2H,m），7.30-7.45 （3H,m），6.90-7.10（4H,m），5.91（1H,s），3.72（3H,s），3.32（1H,s），1 .45（3H,s），1.40（3H,s），1.30（3H,s）ppm。実施例８（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロ−２−メチル− ３−オキソピリダジン−６−イル）オキシ−３−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３Ｓ，４Ｓ）−６−（２−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）スルホニル−３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（０．５ｇ）（調製例１６を参照のこと）及び２．３− ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−６−ジヒドロキシピリダジン（０．４１ｇ）（J．Org．Chem，1971，36，3372を参照のこと）を乾燥１，４−ジオキサン（８ｍｌ）中に懸濁し、ピリジン（０．０８５ｇ）を添加し、そしてその混合液を２０時間加熱還流した（このフラスコには塩化カルシウム乾燥管を付した）。溶媒を減圧留去し、残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）と攪拌して濾過した。濾液の溶媒を留去して、残渣を１：１のヘキサン：酢酸エチルを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーに付し、所期生成物とエポキシド出発物質の混合物を得た。この混合物を乾燥１，４−ジオキサン（７ｍｌ）中に溶かし、２．３ −ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−６−ヒドロキシピリダジン（０．２ｇ）とピリジン（０．０８ｇ）を添加し、そしてその反応液を更に１８時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣を５％メタノール／ジクロロメタン中に溶かして濾過した。濾液の溶媒を留去して、残渣を２．５：９７．５のメタノール：ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーに付し、（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−３ −オキソピリグジン−６−イル）オキシ−３−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（０．１７ｇ）を黄色泡状物として得た。実測値：Ｃ，５４．１９；Ｈ，４．８５；Ｎ，５．２１。C₂₃H₂₄N₂O₇S，0.625 CH₂Cl₂には、Ｃ，５４．０６；Ｈ，４．７３；Ｎ，５．３４％が必要である。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝9.15（1H,s），7.90（1H,d），7.75（1H.dd），7.62（1H,dd），7.45（1H,m），6.94-7.10（5H,m），5.89（1H,s），3.69（1H ,s），3.48（1H,s），1.51（3H,s），1.42（3H,s），1.25（3H,s）ppm 。実施例９（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒドロ−１−オキソ− ２Ｈ−フタラジン−４−イル）オキシ−３−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３Ｓ，４Ｓ）−６−（４−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）スルホニル−３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−２，２，３−トリメチル２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（０．８１ｇ）（調製例１４を参照のこと）、フタルヒドラジド（０．８８ｇ）、ピリジン（０．５ｍｌ）及びジエチレングリコール（１０ｍｌ）の混合液を１８０℃で１２０分間加熱した。この反応混合液を水中に注いで酢酸エチルで抽出した。この有機抽出液を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、溶媒を留去し、そして得られたガム状物を１８０：２０：１のジクロロメタン：メタノール：３５％アンモニア水を溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーに付し、（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−フタラジン−４−イル）オキシ−３−ヒドロキン− ６−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ− ベンゾ［ｂ］ピラン（０．０９１ｇ）を固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（d₆−ＤＭＳＯ）：δ＝8.28（1H,d），7.80-7.95（4H,m），7.55-7 .70（3H,m），6.95（1H,d），6.90（1H,d），6.80（1H,d），5.41（1H,s），1.5 0（3H,s），1.38（3H,s），1.28（3H,s）ppm。実施例１０（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒドロ−２−メチル− １−オキソフタラジン−４−イル）オキシ−３−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３Ｓ，４Ｓ）−６−（２−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）スルホニル−３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（０．７１ｇ）（調製例１４を参照のこと）、１．２− ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１−オキソフタラジン（０．８４６ｇ）（調製例２１を参照のこと）、ピリジン（０．４ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）の混合液を４日間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル中に溶かし、まず希クエン酸水溶液で次いで食塩水で洗浄した。有機相を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、溶媒を留去し、そして粗生成物を溶媒勾配が１００：１：０．１５から１８０：２０：１までのジクロロメタン：メタノール：３５％アンモニア水で溶離するシリカでのクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−（１．２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソフタラジン−４−イル）オキシ−３−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（０．１２ｇ）を固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝8.40（1H,d），8.26（1H,s），7.78-7.95（5H. m），7.68（2H,d），6.95（1H,d），6.90（2H,d），6.09（1H,s），3.73（3H,s ），1.60（3H,s），1.50（3H,s），1.32（3H,s）ppm。実施例１１（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ− １Ｈ−ピリジン−４−イル）オキシ−３−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３Ｓ，４Ｓ）−６−（３−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）スルホニル−３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（０．７０ｇ）（調製例１５を参照のこと）及び２，４ −ジヒドロキシピリジン（０．４４ｇ）をエタノール（１５ｍｌ）中に懸濁し、ピリジン（０．１５ｍｌ）を添加し、そしてその混合液を５日間加熱還流した（このフラスコには塩化カルシウム乾燥管を付した）。溶媒を減圧留去し、残渣を０．５％メタノール／ジクロロメタンと攪拌してから濾過した。濾液の溶媒を留去し、残渣を１９：１のジクロロメタン：メタノールを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーに付して、まず（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ− ４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル）オキシ３− ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（０．１１８ｇ）を白色泡状物として得た。実測値：Ｃ，６０．５８；Ｈ，５．０４；Ｎ，２．６７。C₂₃H₂₃NO₇S，0.30ジエチルエーテルには、Ｃ，６０．６０；Ｈ，５．４６；Ｎ，２．９２％が必要である。¹ Ｈ−ＮＭＲ（d₆−ＤＭＳＯ）：δ＝10.20（1H,幅広線），7.71（1H,dd），7.62 （1H,s），7.30-7.40（2H,m），7.25（1H,dd），7.15（1H,d），6.95-7.05（2H, m）．6.20（1H,s），6.06（1H,dd），5.45（1H,s），5.40（1H,s），1.38（3H,s ），1.34（3H,s），1.10（3H,s）ppm。次いで、更に溶離して、（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−（１，２− ジヒドロ−２−オキソ−４−ヒドロキシピリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ −６−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ −ベンゾ［ｂ］ピラン（０．１４２ｇ）を泡状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（d₆−ＤＭＳＯ）：δ＝10.50（1H,幅広線），7.96（1H,d），7.62- 7.72（2H,m），7.35（1H,m），7.20（1H,d），7.10（1H.s），6.94-7.00（2H,m ）．6.65（1H,dd），6.20（2H,m），5.50（1H,s），1.40（3H,s），1.32（3H,s ），1.15（3H,s）ppm。実施例１２（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒドロ−５．６−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル）オキシ−３−ヒドロキシ−６− （３−ヒドロキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３Ｓ，４Ｓ）−６−（３−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）スルホニル−３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（０．７０ｇ）（調製例１５を参照のこと）及び２，４ −ジヒドロキシ−５，６−ジメチルピリジン（０．４２ｇ）（調製例２３を参照のこと）をエタノール（１５ｍｌ）中に懸濁し、ピリジン（０．１２ｇ）を添加した。この混合液を２０日間加熱還流した（このフラスコには塩化カルシウム乾燥管を付した）。溶媒を減圧留去し、残渣を２０％メタノール／ジクロロメタン（５０ｍｌ）中で攪拌し、濾過し、濾液の溶媒を留去して粗生成物を得、これを溶媒勾配が１９：１から９：１までのジクロロメタン：メタノールで溶離するシリカでのクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４ −（１，２−ジヒドロ−５，６−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−ビリジン−４− イル）オキシ−３−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル− ２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（０．１４３ｇ）を固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（d₆−ＤＭＳＯ）：δ＝10.30（1H,s），6.96 7.85（8H,m），6.18 （1H,s），5.45（1H,s），5.36（1H,s），2.20（3H,s），1.84（3H.s），1.38（ 3H,s），1.33（3H,s），1.12（3H,s）ppm。実施例１３（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロ−２−メチル− ３−オキソピリダジン−６−イル）オキシ−６−（３，４−ジヒドロキシフェニル）スルホニル−３−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロ−２−メチル− ３−オキソピリダジン−６−イル）オキシ−６−（３，４ジメトキシフェニル）スルホニル−３−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（０．５０ｇ）（調製例２６を参照のこと）をジクロロメタン（１２ｍｌ）中に（窒素雰囲気下で）溶かし、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液を４ｍｌ）を添加した。この混合液を室温で１時間攪拌すると析出物が生成した。水（２０ｍｌ）及びジクロロメタン（１５ｍｌ）を添加して、不溶性のガム状物を生成させ、そして溶媒をデカンテーションで除いた。次いで、このガム状物を１：９のメタノール：ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−（２，３− ジヒドロ−２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イル）オキシ−６−（３，４−ジヒドロキシフェニル）スルホニル−３−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（０．３３ｇ）を白色泡状物として得てから、これをジエチルエーテルで磨り潰して乾燥し、白色固体を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（d₆−ＤＭＳＯ）：δ＝10.10（1H,s），9.75（1H,s），7.75（1H,s ），7.65（1H,m），7.30（1H,d），7.15（2H,m），7.05（1H,d），6.95（1H,d），6.85（1H,d），5.80（1H,s），5.72（1H,s），3.60（3H,s），1.40（3H,s）． 1.31（3H,s），1.15（3H,s）ppm。以下の調製例は、これまでの実施例で用いた一定の出発物質の調製を説明するものである。調製例１プロピオン酸４−ブロモフェニルブロモフェノール（２５９ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．５ｇ）をジクロロメタン（１０００ｍｌ）中に溶かし、その溶液を氷浴内で冷却してトリエチルアミン（２１９ｍｌ）を反応温度が２０℃以下に保たれるように滴下した。次いで、塩化プロピオニル（１３７ｍｌ）を１時間かけて添加して、得られた混合液を室温で２時間攪拌した。この混合液を水で洗浄し続いて食塩水で洗浄してから、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去して、プロピオン酸４−ブロモフェニル（３４４ｇ）を緑色オイルとして得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝7.43（2H,d），6.94（2H,d），2.52（2H.q）， 1.20（3H,t）ppm。調製例２１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オンプロピオン酸４−ブロモフェニル（１１５ｇ）（調製例１を参照のこと）と塩化アルミニウム（１５０ｇ）を一緒に約９０℃で１５分間加熱した。溶液は暗色になり塩化水素ガスが発生した。この黒色内容物を冷却した後に注意して氷に加えると褐色固体が生成した。この混合液をジクロロメタンで抽出した。その有機抽出液を分液し、食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去して、１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（１１０ｇ）を黄色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝12.28（1H,s），7.88（1H,d），7.55（1H,dd），6.89（1H,d），3.02（2H,q），1.27（3H,t）ppm。調製例３６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ −ベンゾ［ｂ］ピラン１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（３７５ｇ）（調製例２を参照のこと）を乾燥トルエン（１７００ｍｌ）及びアセトン（２０４０ｍｌ）の混合液中に溶かした。ピペリジン（７４８ｍｌ）を添加してその溶液を７日間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテル中に溶かしてクエン酸水溶液（×４）、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（×４）次いで食塩水（×３）で続けて洗浄した。その有機相を分液し、溶媒を減圧留去して、６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ −ベンゾ［ｂ］ピラン（４０８ｇ）を橙色オイルとして得た。実測値：Ｃ，５３．５９；Ｈ，４．８４。C₁₂H₁₃BrO₂には、Ｃ，５３．５５；Ｈ，４．８７％が必要である。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝7.90（1H,d），7.50（1H,dd），6.79（1H,d），2.70（1H,q），1.50（3H,s），1.28（3H,s），1.17（3H,s）ppm。調製例４６−ブロモ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ −ベンゾ［ｂ］ピラン（４０７ｇ）（調製例３を参照のこと）をエタノール（１５００ｍｌ）中に溶かし、氷浴中で冷却して水素化ホウ素ナトリウム（６１．４ｇ）を２０分間かけて少しずつ添加した。この混合液を室温で３時間攪拌し、溶媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテル中に溶かし、そしてその混合液をまず水で次いで食塩水で洗浄した。この有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し溶媒を留去して、粗製アルコール体を得た。これをトルエン（１０００ｍｌ）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸（４０ｇ）を添加し、そしてこの混合液を（水を除きながら）２時間加熱還流した。溶媒容量を約５００ｍｌに減らし、この溶液を炭酸ナトリウム水溶液次いで食塩水で洗浄した。この有機相を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去して、６−ブロモ−２，２，３−トリメチル −２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３５０ｇ）を橙色オイルとして得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝7.10（1H,dd），6.96（1H,d），6.59（1H,d），5.96（1H,s），1.78（3H,s），1.35（6H,s）ppm。調製例５６−（４−メトキシフェニル）チオ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６−ブロモ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（９．６３７ｇ）（調製例４を参照のこと）を無水エタノール（２００ｍｌ）中に溶かしてから、ナトリウムtert-ブトキシド（１１．０２９ｇ）、４−メトキシベンゼンチオール（４．９ｍｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４５４ｇ）を添加してこの混合液を窒素雰囲気下で４８時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をジクロロメタン中に溶かして水で洗浄した。この有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗生成物を１：１のヘキサン：ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーに付し、６−（４−メトキシフェニル）チオ−２，２，３−トリメチル −２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（７．８２３ｇ）を黄色オイルとして得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝7.28（2H,d），7.05（1H,dd），6.92（1H,d），6.84（2H,d），6.70（1H,d），6.00（1H,s），3.80（3H,s），1.81（3H,s）， 1.40（6H,s）ppm。調製例６６−（３−メトキシフェニル）チオ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６−ブロモ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（６．５ｇ）（調製例４を参照のこと）を無水エタノール（１３５ｍｌ）中に溶かしてから、ナトリウムtert-ブトキシド（７．５ｇ）、３−メトキシベンゼンチオール（３．６ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３５ｇ）を添加してこの混合液を窒素雰囲気下で４８時間加熱還流した。更にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３ｇ）を添加して加熱を更に４８時間続けた。溶媒を減圧留去し、残渣をジクロロメタン中に溶かして水で洗浄した。この有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗生成物を１：１のヘキサン：ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーに付し、６−（３−メトキシフェニル）チオ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（７．２ｇ）をオイルとして得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝7.05-7.20（3H,m），6.63-6.78（4H,m），6.05 （1H,s），3.72（3H,s），1.83（3H,s），1.45（6H,s）ppm。調製例７６−（２−メトキシフェニル）チオ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６−ブロモ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（９．６ｇ）（調製例４を参照のこと）を無水エタノール（２００ｍｌ）中に溶かしてから、ナトリウムtert-ブトキシド（１１．０ｇ）、２−メトキシベンゼンチオール（５．３ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４５ｇ）を添加してこの混合液を窒素雰囲気下で２４時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をジクロロメタン中に溶かして水で洗浄した。この有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗生成物をまず１：１のヘキサン：ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーに付し、次いで２４：１のヘキサン：酢酸エチルを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーに付して、６−（２−メトキシフェニル）チオ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（８．１２ｇ）をオイルとして得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝7.10-7.23（3H,m），6.76-6.85（4H,m），6.05 （1H,s），3.90（3H,s），1.83（3H,s），1.45（6H,s）ppm。調製例８６−（４−ヒドロキシフェニル）チオ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６−（４−メトキシフェニル）チオ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（７．８１６ｇ）（調製例５を参照のこと）を乾燥２，４，６−コリジン（３０ｍｌ）中に溶かし、無水ヨウ化リチウム（１０．０４ｇ）を添加してこの混合液を窒素雰囲気下で４８時間加熱還流した。次いで更にヨウ化リチウム（９．０６ｇ）を添加して加熱を更に７２時間続けた。冷却後、この混合液をジクロロメタン中に吸収させて２Ｎ塩酸水溶液（×３）で洗浄した。この有機層を分液し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、残渣をジクロロメタンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーに付し、６−（４ −ヒドロキシフェニル）チオ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（５．７９９ｇ）をオイルとして得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝7.25（2H,d），7.05（1H,dd），6.92（1H,d），6.70-6.80（3H,m）．6.02（1H,s），4.92（1H,s），1.85（3H,s），1.40（6H, s）ppm。調製例９６−（３−ヒドロキシフェニル）チオ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６−（３−メトキシフェニル）チオ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３．５ｇ）（調製例６を参照のこと）を乾燥２，４，６−コリジン（１５ｍｌ）中に溶かし、無水ヨウ化リチウム（３ｇ）を添加してこの混合液を窒素雰囲気下で２４時間加熱還流した。冷却後、この混合液をジクロロメタン中に吸収させて２Ｎ塩酸水溶液（×３）で洗浄した。この有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、残渣を溶媒勾配を１：１のヘキサン：ジクロロメタンからジクロロメタンまで変化させて溶離するシリカでのクロマトグラフィーに付して、６−（３−ヒドロキシフェニル）チオ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（２．２５ｇ）をオイルとして得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝7.05-7.21（3H,m），6.75（2H,m），6.60（2H, m），6.04（1H,s），4.60（1H,幅広線），1.86（3H,s），1.45（6H,s）ppm。調製例１０６−（２−ヒドロキシフェニル）チオ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６−（２−メトキシフェニル）チオ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３．５ｇ）（調製例７を参照のこと）を乾燥２，４，６−コリジン（１５ｍｌ）中に溶かし、無水ヨウ化リチウム（９．０ｇ）を添加してこの混合液を１５０℃で４０時間加熱した。冷却後、この混合液をジクロロメタン中に吸収させて２Ｎ塩酸水溶液（×３）で洗浄した。この有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、残渣を１：１のヘキサン：ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーに付して、６−（２−ヒドロキシフェニル）チオ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（１．２ｇ）をオイルとして得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝7.50（1H,d），7.31（1H,t），7.05（1H,d）， 6.90（2H,m），6.75（1H,d），6.65（1H,d），6.55（1H,s），5.99（1H,s），1. 80（3H,s），1.37（6H,s）ppm。調製例１１６−（４−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）チオ−２，２，３− トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６−（４−ヒドロキシフェニル）チオ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（５．７９９ｇ）（調製例８を参照のこと）を乾燥ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）中に溶かし、イミダゾール（２．７６８ｇ）及び塩化tert −ブチルジメチルシリル（２．９２３ｇ）を添加した。このフラスコに塩化カルシウム乾燥管を取り付けてこの混合液を４０℃で１８時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧留去して、残渣を重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンに分配した。この有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗生成物を１：１のヘキサン：ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーに付して、６−（４−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）チオ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（６．６８１ｇ）をオイルとして得た。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝４１３（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝7.20（2H,d），7.05（1H,dd），6.95（1H,d），6.70-6.80（3H,m），6.02（1H,s），1.85（3H,s），1.41（6H,s），0.97（9H, s），0.21（6H,s）ppm。調製例１２６−（３−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）チオ−２，２，３− トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６−（３−ヒドロキシフェニル）チオ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（２．２ｇ）（調製例９を参照のこと）を乾燥ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中に溶かし、イミダゾール（１．１ｇ）及び塩化tert−ブチルジメチルシリル（１．２ｇ）を添加した。このフラスコに塩化カルシウム乾燥管を取り付けてこの混合液を４０℃で１時間攪拌した。水を添加してこの混合液をジエチルエーテルで抽出した。この有機抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液（×２）で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗生成物を４：１のヘキサン：ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーに付して、６−（３−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）チオ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（２．８４ｇ）をオイルとして得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝7.00-7.18（3H,m），6.74（2H,d），6.58（2H, m），6.00（1H,s），1.80（3H,s），1.40（6H,s），0.88（9H,s），0.10（6H,s ）ppm。調製例１３６−（２−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）チオ−２，２，３− トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６−（２−ヒドロキシフェニル）チオ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（１．１ｇ）（調製例１０を参照のこと）を乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中に溶かし、イミダゾール（０．５５ｇ）及び塩化tert−ブチルジメチルシリル（０．６１ｇ）を添加した。このフラスコに塩化カルシウム乾燥管を取り付けてこの混合液を４０℃で９０分間攪拌した。水を添加してこの混合液をジエチルエーテルで抽出した。この有機抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液（×２）で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗生成物を４：１のヘキサン：ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーに付して、６−（２−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）チオ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（１．４３ｇ）をオイルとして得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝7.20（1H,dd），7.00（2H,m），6.78（4H,m），6.05（1H,s），1.83（3H,s），1.45（6H,s），1.05（9H,s），0.28（6H,s）pp m。調製例１４（３Ｓ，４Ｓ）−６−（４−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）スルホニル−３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６−（４−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）チオ−２，２，３− トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（２．１８２ｇ）（調製例１１を参照のこと）及び［（Ｓ，Ｓ）−１，２−ビス（３，５−ジ−tert−ブチルサリチリドアミノ）］シクロヘキサンマンガン（III）塩化物（J．Am．Chem．Soc.，1991， 113，7063を参照のこと）（０．２５ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶かし、３Ｍ次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ，４Ｍの市販漂白剤から調製したもの）を添加した。この２相系を２０時間激しく攪拌してからジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈してこれら２層を分液した。この有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、残渣をジクロロメタンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，４Ｓ）−６−（４−tert −ブチルジメチルシリルオキシフェニル）スルホニル−３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（１．９０７ｇ）を得た。ＨＰＬＣでこの生成物が単一の鏡像体からなることを確認した。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝４７８（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝7.90（1H,d），7.75（3H,m），6.90（3H,m）， 3.70（1H,d），1.56（3H,s），1.51（3H,s），1.26（3H,s），0.98（9H,s），0. 25（6H,s）ppm。調製例１５（３Ｓ，４Ｓ）−６−（３−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）スルホニル−３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６−（３−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）チオ−２，２，３− トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（２１．０ｇ）（調製例１２を参照のこと）、４−フェニルピリジン−Ｎ−オキシド（２．２ｇ）及び［（Ｓ，Ｓ）−１，２−ビス（３，５−ジ−tert−ブチルサリチリドアミノ）］シクロヘキサンマンガン（III）塩化物（J．Am．Chem．Soc.，1991，113，7063を参照のこと）（２．２５ｇ）をジクロロメタン（１２０ｍｌ）中に溶かし、３Ｍ次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５００ｍｌ，４Ｍの市販漂白剤から調製したもの）を添加した。この２相系を２４時間激しく攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、そしてセルロースを基剤する濾過助剤で濾過してからこれら２層を分液した。次いで、その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、残渣をジクロロメタンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，４Ｓ）−６−（３−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）スルホニル−３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−２，２，３−トリメチル− ２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（２３．６ｇ）を得た。ＨＰＬＣでこの生成物が単一の鏡像体からなることを確認した。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝４６１（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝7.90（1H,d），7.78（1H,dd），7.45（1H,d），7.35（2H,m），7.00（1H,dd），6.88（1H,d），3.70（1H,s），1.55（3H,s），1.50（3H,s），1.30（3H,s），0.97（9H,s），0.21（6H,s）ppm。調製例１６（３Ｓ，４Ｓ）−６−（２−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）スルホニル−３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６−（２−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）チオ−２，２，３− トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（１．４ｇ）（調製例１３を参照のこと）及び［（Ｓ，Ｓ）−１，２−ビス（３，５−ジ−tert−ブチルサリチリドアミノ）］シクロヘキサンマンガン（III）塩化物（J．Am．Chem．Soc.，1991，11 3，7063を参照のこと）（０．１５ｇ）をジクロロメタン（７ｍｌ）中に溶かし、３Ｍ次亜塩素酸ナトリウム水溶液（３２ｍｌ，４Ｍの市販漂白剤から調製したもの）を添加した。この２相系を２４時間激しく攪拌してからジクロロメタンで希釈してこれら２層を分液した。その有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、残渣をジクロロメタンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，４Ｓ）−６−（２−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）スルホニル−３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（１．２ｇ）を得た。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝４６１（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝8.10（1H,dd），7.85（1H,d），7.72（1H,dd），7.45（1H,t），7.10（1H,t），6.82（2H,m），3.68（1H,s），1.57（3H,s）， 1.50（3H,s），1.28（3H,s），0.95（9H,s），0.30（6H,s）ppm。調製例１７（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−６−（３−メトキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６−（３−メトキシフェニル）チオ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（４．２ｇ）（調製例６を参照のこと）及び［（Ｓ，Ｓ）−１，２ −ビス（３，５−ジ−tert−ブチルサリチリドアミノ）］シクロヘキサンマンガン（III）塩化物（J．Am．Chem．Soc.，1991，113，7063を参照のこと）（０．６０ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶かして３Ｍ次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１３０ｍｌ，４Ｍの市販漂白剤から調製したもの）を添加した。この２相系を２４時間激しく攪拌してからジクロロメタンで希釈した。この混合液をセルロースを基剤する濾過助剤で濾過してからこれら２層を分液した。その有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、残渣をジクロロメタンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，４Ｓ） −３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−６−（３−メトキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（２．０ｇ）を淡黄色泡状物として得た。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝３６１（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝7.90（1H,d），7.78（1H,dd），7.40-7.50（3H ,m），7.08（1H,dd），6.89（1H,d），3.85（3H,s），3.72（1H,s），1.55（3H, s），1.50（3H,s），1.27（3H,s）ppm。調製例１８（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（３ −メトキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−６−（３−メトキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（２．０ｇ）（調製例１７を参照のこと）をエタノール（１５ｍｌ）中に溶かして３５％アンモニア水（１０ｍｌ）を添加した。この混合液を５０℃で４８時間加熱してから更にアンモニア水（５ｍｌ）を添加して更に８時間加熱した。溶媒を減圧留去して、残渣を５：９５のメタノール：ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（３−メトキシフェニル）スルホニル− ２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（１．９ｇ）を泡状物として得た。実測値：Ｃ，５８．６５；Ｈ，５．７７；Ｎ，３．２９。C₁₉H₂₃NO₅S,0 .22 CH₂Cl₂には、Ｃ，５８．２８；Ｈ，５．９６；Ｎ，３．５３％が必要である。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝8.00（1H,s），7.70（1H,dd），7.38-7.52（3H ,m），7.08（1H,dd），6.85（1H,d），3.90（1H,s），3.85（3H,s），2.60（1H, 幅広線），1.55（2H,幅広線），1.49（3H,s），1.30（3H,s），1.01（3H,s）ppm 。調製例１９（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ−３，４− ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（３−メトキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及び（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４− クロロピリミジン−２−イル）アミノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６ −（３−メトキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（３ −メトキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（０．９５ｇ）（調製例１８を参照のこと）を乾燥１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中に溶かし、２，４−ジクロロピリミジン（０．４５ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｇ）を添加し、そしてその混合液を２５時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をジクロロメタンと共沸させてから４：１のジクロロメタン：酢酸エチルを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーに付して、まず（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（３−メトキシフェニル）スルホニル−２．２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（０．２５ｇ）を泡状物として得た。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝４９０（ｍ）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝8.01（1H,d），7.80（1H,dd），7.38-7.50（4H ,m），7.05（1H,dd），6.90（1H,dd），6.80（1H,幅広線），5.75（1H,幅広線），5.47（1H,d），4.95（1H，幅広線），3.80（1H,s），1.50（3H,s），1.45（3H ,s），1.13（3H,s）ppm。更に１：１のジクロロメタン：酢酸エチルで溶離して、（３Ｓ，４Ｒ）−４− （２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（３−メトキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル２Ｈ −ベンゾ［ｂ］ピラン（０．６４ｇ）を白色固体として得た。m.p．２２８〜２３０℃。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝４９０（ｍ）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝8.07（1H,d），7.85（1H,s），7.70（1H,dd），7.35-7.45（3H.m），7.08（1H,dd），6.90（1H,dd），6.61（1H,dd），5.79（ 1H,d），5.50（1H,幅広線），4.65（1H,幅広線），3.85（3H,s），1.50（3H,s），1.40（3H,s），1.15（3H,s）ppm。調製例２０（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６（３− ヒドロキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３Ｓ，４Ｓ）−６−（３−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）スルホニル−３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（２．２ｇ）（調製例１５を参照のこと）をエタノール（２５ｍｌ）中に溶かして３５％アンモニア水（２５ｍｌ）を添加した。この混合液を４０〜５０℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧留去して、残渣を７．５：９２．５のメタノール：ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３，４−ジヒドロ３ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（１．４２ｇ）を泡状物として得た。実測値：Ｃ，５４．３９；Ｈ，５．２２；Ｎ，３．１９。C₁₈H₂₁NO₅S，0.50 CH₂Cl₂には、Ｃ，５４．７５；Ｈ，５．４６；Ｎ，３．４５％が必要である。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝8.07（1H,s），7.70（1H,dd），7.50（1H,s），7.41（1H,d），7.30（1H,d），6.99（1H,dd），6.81（1H,d），3.99（1H,s），3.50（2H，幅広線），1.48（3H,s），1.28（3H,s），1.00（3H,s）ppm。調製例２１１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１−オキソフタラジン無水フタル酸（７．４ｇ）を熱酢酸（５０ｍｌ）中に溶かして水（５０ｍｌ）中のメチルヒドラジン（２．７ｍｌ）の溶液を添加した。この混合液を１５分間加熱還流して一晩放置して冷却した。生成した析出物を濾取し、水で洗浄し、６５℃で減圧乾燥して、１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１−オキソフタラジン（７．６ｇ）を白色固体として得た。m.p．２４３〜２４４℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ＝8.28（1H,m），8.05（1H,m），7.85（2H,m）， 4.87（1H,s），3.66（3H,s）ppm。調製例２２１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピリジン２，４−ジヒドロキシピリジン（３．０ｇ）を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）中に溶かしてジメチル硫酸（３．７ｇ）を９０分間かけて滴下した。この混合液を室温で一晩攪拌し、濃塩酸で酸性にし、溶媒を減圧留去し、残渣を５％メタノール／ジクロロメタン中で攪拌し、そして濾過した。その濾液の溶媒を留去し、粗生成物を７：９３のメタノール：ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーに付して、１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピリジン（０．７７ｇ）を黄色固体として得た。 m.p．１６５〜１６９℃。実測値：Ｃ，５７．２８；Ｈ，５．４７；Ｎ，１０．８９。C₆H₇NO₂には、Ｃ，５７．５９；Ｈ，５．６４；Ｎ，１１．１９％が必要である。¹ Ｈ−ＮＭＲ（d₆−ＤＭＳＯ）：δ＝10.50（1H,d），7.50（1H,d），5.82（1H,d d），5.55（1H,d），3.30（3H,s）ppm。調製例２３２，４−ジヒドロキシ−５，６−ジメチルピリジン５，６−ジメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピラン（１１．９２ｇ）（J.C.S.Perkin Trans．1，1980，2272を参照のこと）を１，４−ジオキサン（８０ｍｌ）中に溶かし、３５％アンモニア水（４０ｍｌ）を添加し、そしてこの混合液を９０分間加熱還流した。この溶液を一晩放置して冷却し、析出物を濾取し、９０℃で２４時間減圧乾燥して、２，４−ジヒドロキシ−５，６−ジメチルピリジン（３．４７ｇ）を白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（d₆−ＤＭＳＯ）：δ＝10.75（1H,幅広線），5.42（1H,s），2.09 （3H,s），1.78（3H,s）ppm。調製例２４６−（３，４−ジメチルオキシフェニル）チオ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６−ブロモ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（７．４ｇ）（調製例４を参照のこと）を無水エタノール（１５０ｍｌ）中に溶かし、ナトリウムtert-ブトキシド（８．５ｇ）、３，４−ジメトキシベンゼンチオール（５ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５ｇ）を添加し、そしてこの混合液を窒素雰囲気下で２４時間加熱還流した。次いで、更にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５ｇ）を添加して加熱を更に２４時間続けた。溶媒を減圧留去し、残渣をジクロロメタン中に転溶して水で洗浄した。この有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗生成物を１：４のヘキサン：ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーに付し、６−（３，４−ジメチルオキシフェニル）チオ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（７．４ｇ）を黄色オイルとして得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝7.20（1H,dd），6.85-7.00（3H,m），6.80（1H ,d），6.72（1H,d），6.03（1H,s），3.85（3H,s），3.80（3H,s），1.85（3H,s ），1.41（6H,s）ppm。調製例２５（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル−３，４−エポキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン６−（３，４−ジメトキシフェニル）チオ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ− ベンゾ［ｂ］ピラン（３．１ｇ）（調製例２４を参照のこと）、４−フェニルピリジン−Ｎ−オキシド（０．４ｇ）及び［（Ｓ，Ｓ）−１，２−ビス（３，５− ジ−tert−ブチルサリチリドアミノ）］シクロヘキサンマンガン（III）塩化物（J．Am．Chem．Soc.，1991，113，7063を参照のこと）（０．４ｇ）をジクロロメタン（３５ｍｌ）中に溶かし、３Ｍ次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ，４Ｍの市販漂白剤から調製したもの）を添加した。この２相系を２４時間激しく攪拌し、次いでジクロロメタンで希釈してからこれら２層を分液した。その有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、残渣を１９：１のジクロロメタン：酢酸エチルを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル−３，４−エポキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３．０ｇ）を黄色泡状物として得た。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝４０８（ｍ＋ＮＨ₄）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝7.89（1H,d），7.75（1H,dd），7.53（1H,dd），7.35（1H,d），6.80-7.00（2H,m），3.92（6H,s），3.71（1H,s），1.59（3H, s），1.52（3H,s），1.29（3H,s）ppm。調製例２６（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロ−２−メチル− ３−オキソピリダジン−６−イル）オキシ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル−３−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル−３，４−エポキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（３．０ｇ）（調製例２５を参照のこと）と２，３−ジヒドロ−２−メチル −３−オキソ−６−ヒドロキシピリダジン（２．０ｇ）（J．Org．Chem.，1971 ，36，3372を参照のこと）を乾燥１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中に懸濁し、ピリジン（０．６１ｇ）を添加し、そしてその混合液を２日間加熱還流した（このフラスコには塩化カルシウム乾燥管を付した）。溶媒を減圧留去し、残渣を５％メタノール／ジクロロメタンと攪拌して濾過した。濾液の溶媒を留去し、粗生成物を２．５：９７．５のメタノール：ジクロロメタンを溶離液とするシリカでのクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イル）オキシ−６− （３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル−３−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン（１．７ｇ）を黄色泡状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝7.90（1H,d），7.75（1H,dd），7.52（1H,dd），7.35（1H,s），7.10（2H,m），6.90（2H,m），5.90（1H,s），3.92（3H,s）， 3.90（3H,s），3.70（3H,s），1.50（3H,s），1.40（3H,s），1.25（3H,s）ppm 。調製例２７６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ −ベンゾ［ｂ］ピラン（調製例３の化合物の別ルート）ａ）１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オンジクロロメタン（５０００ｍｌ）中の三塩化アルミニウム（２．５ｋｇ）の室温の攪拌混合液に、塩化プロピオニル（８６４ｇ）を５分間かけて添加した。この混合液を室温で４５分間攪拌してからジクロロメタン（１０００ｍｌ）中の４ −ブロモアニソール（８７５ｇ）の溶液を１５分間かけて添加した。この反応液を６時間加熱還流してから冷却して室温で一晩攪拌した。氷（１１ｋｇ）上に４０分間かけてゆっくり注ぐことにより反応を停止させた。この混合液を３０分間攪拌して分液した。水層を更にジクロロメタン（２×１０００ｍｌ）で抽出して合わせた有機抽出液を水（２×２０００ｍｌ）で洗浄した。この有機層から３分の２の溶媒を大気圧での蒸留により留去した。蒸留を続けながらメタノール（３７５０ｍｌ）をゆっくり添加した。釜の温度が６４℃になり頂部温度が６２℃になるまで蒸留を続けた。次いで、この温度で水（２７０ｍｌ）をこの溶液に添加して反応液を冷やしてくすんだ白色固体を析出させた。反応混合液を２０℃に冷却して、更に水（２７０ｍｌ）をゆっくり添加してこの混合液の固体を約１０℃で２時間で顆粒化した。この固体を濾取し、濾物をメタノール：水（６：１（容量））でかけ洗いしてから、５０℃で減圧乾燥して、表題の化合物（９６０ｇ）を得た。ｂ）６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２，２，３−トリメチル− ２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランアセトン（７３００ｍｌ）及びキシレン（６５７０ｍｌ）中の（ａ）の生成物（１．４６ｋｇ）の攪拌溶液に、ピペリジン（３．０４ｋｇ）を添加してこの反応液を５日間加熱還流した。この反応液を冷却して、水（２×３０００ｍｌ）の次に（氷冷しながら）２Ｎ塩酸水溶液（２×５０００ｍｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０００ｍｌ）及び水（２×３０００ｍｌ）で続けて洗浄した。有機層を減圧濃縮して表題の化合物を褐色オイルとして得た（１．４６ｋｇ）。薬学的データ上述の実施例の化合物から選択した代表例を、平滑筋弛緩作用につき、電気的に刺激したモルモット気管リング試験片のin vitro弛緩性を本明細書第１４頁に記載したようにして測定することを含む方法により試験した。結果を以下の表に示す。この表には、対照に比較して最大のコリン作動性収縮の阻害を引き起こす化合物の最少投与量¹が出ている。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年７月１２日【補正内容】３４条補正英文明細書第１頁の差し替え（翻訳文第１頁第１行〜第１７行）明細書ベンゾピラン類及びそれらを含有する医薬組成物本発明はベンゾピラン類に関する。より特定的には、６−（ヒドロキシフェニル）スルホニルベンゾ［ｂ］ピラン誘導体及びかかる誘導体を含有する組成物、かかる誘導体の使用、かかる誘導体の製造方法及びかかる誘導体の製造に用いる中間体に関する。本誘導体は、カリウムチャネル開放に関与するメカニズムによる平滑筋弛緩作用を示す。従って、それらは、例えば、肺、膀胱、消化管、子宮又は心臓血管系で起こり得る平滑筋の緊張及び／又は運動性の変調に関連する疾患の治療的又は予防的処置に有用である。かかる疾患には、慢性閉塞性気道疾患、喘息、尿失禁、過敏性腸症候群、憩室疾患、食道弛緩不能症及び高血圧が含まれる。加えて、本誘導体は、末梢血管疾患、うっ血性心不全、肺高血圧、心筋及び大脳虚血、アンギーナ、男性型禿頭症、心臓性不整脈、骨格筋疲労／麻痺（筋緊張性筋ジストロフィー）、緑内障、てんかん、耳鳴り、めまい及び月経困難症の治療に有用であり得る。 EP-A-0547523、EP-A-0351720、EP-A-0450415及びEP-A-0400430は、薬理活性を有するベンゾピランを開示している。EP-A-0552679はクロメンのエポキシ化について記載している。本発明は、下式の化合物及び薬学的に許容できるその塩を提供する。【手続補正書】【提出日】１９９６年２月２日【補正内容】請求の範囲を次のとおり補正する。『１．下式の化合物又は薬学的に許容できるその塩。〔式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；Ｒ及びＲ¹は、Ｈ及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルからそれぞれ独立に選ばれるか又は一緒になってＣ₂〜Ｃ₆アルキレンを表し；Ｒ²は、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ³は、（a）場合によりベンゾ縮合しそして該ベンゾ縮合部分を含めてＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、−ＯＲ⁵、ハロ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁵、オキソ、アミノ、−ＮＨＲ⁵、−Ｎ（Ｒ⁵）₂、シアノ、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨＲ⁵又は− ＣＯＮ（Ｒ⁵）₂により場合により置換された、１又は２のＮヘテロ原子を含有する６員複素環であって、環員炭素原子によりＸに連結している環（但し、Ｒ³はＮ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ピリドニル基ではないものとする）であるか；（b）ＸがＮＨであるときは下式の基であるか；（c）ＸがＮＨであるときは下式の基であり；Ｒ⁴は、ヒドロキシ基により置換され、そしてヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＯＲ⁵、ハロ、シアノ及びニトロからそれぞれ独立に選ばれる１又は２の置換基により場合により更に置換されたフェニルであり；Ｒ⁵は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり；Ｒ⁶は、−ＯＲ⁵、−ＮＨＲ⁵、−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−ＳＲ⁵又は−ＮＨＲ⁹であり；Ｒ⁷は、シアノであり；Ｒ⁸は、−ＯＲ⁵、−ＮＨＲ⁵、−Ｎ（Ｒ⁵）₂又は−ＮＨＲ⁹であり；Ｒ⁹は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、−ＯＲ⁵、ハロ、シアノ又はニトロにより場合により置換されたフェニルであり；そしてｍは、０、１又は２である。〕２．ＸがＯ又はＮＨであり；Ｒ、Ｒ¹及びＲ²がそれぞれＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ³が（a）場合によりベンゾ縮合し、そして該ベンゾ縮合部分を含めてＣ₁ 〜Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ、ハロ又はオキソにより場合により置換された、１又は２のＮヘテロ原子を含有する６員複素環であるか、（b）下式の基であるか、又は（c）下式の基であり；Ｒ⁴が１又は２のヒドロキシ基により置換されたフェニルであり；Ｒ⁶が−ＳＲ⁵であり；Ｒ⁸が−ＯＲ⁵であり；そしてＲ⁵及びＲ⁷が請求項１で定義した通りである、請求項１の化合物。３．ＸがＯであり；Ｒ、Ｒ¹及びＲ²がそれぞれメチルであり；Ｒ³が１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル、１，２ −ジヒドロ−５，６−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル、３− ヒドロキシピリダジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−２−エチル−３−オキソピリダジン −６−イル、１，２−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−フタラジン−４−イル、１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソフタラジン−４−イル、２−クロロピリミジン−４−イル、３，４−ジオキソ−２−エトキシシクロブト−１−エン− １−イル又は３−シアノ−２−メチルイソチオウレイドであり；そしてＲ⁴が２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル又は３，４−ジヒドロキシフェニルである、請求項２の化合物。４．Ｒ³が１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル又は２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イルであり；そしてＲ⁴ が３−ヒドロキシフェニル又は４−ヒドロキシフェニルである、請求項３の化合物。５．下式の式：〔式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、請求項１〜４のいずれかで定義した通りである。〕で表される、請求項１〜４のいずれか１項の化合物。６．３，４−ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イル）オキシ−３−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及び３，４− ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソピリダジン−６− イル）オキシ−３−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル− ２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン、又は薬学的に許容できるそれらいずれかの塩、又はそれらのいずれかの（３Ｓ，４Ｒ）−立体異性体からなる群から選ばれる、請求項１の化合物。７．請求項１〜６のいずれかの式（I）の化合物又は薬学的に許容できるその塩を薬学的に許容できる希釈剤又は担体と共に含む、平滑筋の緊張及び／又は運動性の変調に関連する疾患の治療的又は予防的処置のための医薬組成物。８．疾患が、慢性閉塞性気道疾患、喘息、尿失禁、過敏性腸症候群、憩室疾患、食道弛緩不能症又は高血圧である、請求項７の組成物。９．下式の化合物：〔式中、Ｒ¹⁰は、保護されたヒドロキシ基により置換され、そして保護されたヒドロキシ基、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＯＲ⁵、ハロ、シアノ及びニトロからそれぞれ独立に選ばれる１又は２の置換基により場合により更に置換されたフェニルであり；Ｒ^10bは、トリ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）シリルオキシ基により置換され、そしてトリ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）シリルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、− ＯＲ⁵、ハロ、シアノ及びニトロからそれぞれ独立に選ばれる１又は２の置換基により場合により更に置換されたフェニルであり；そしてＸ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²Ｒ³ 、Ｒ⁴及びＲ⁵は、請求項１で定義した通りである。〕 10．Ｒ^10bの定義におけるトリ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）シリルオキシ基がtert-ブチルジメチルシリルオキシである請求項９の式（VIA）の化合物、又はＲ¹⁰の定義における保護されたヒドロキシ基がＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ又はトリ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）シリルオキシ、好ましくはメトキシ又はtert-ブチルジメチルシリルオキシである請求項９の式（II）の化合物。 11．式：〔式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；Ｒ及びＲ¹は、Ｈ及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルからそれぞれ独立に選ばれるか又は一緒になってＣ₂〜Ｃ₆アルキレンを表し；Ｒ²は、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ³は、（a）場合によりベンゾ縮合しそして該ベンゾ縮合部分を含めてＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、−ＯＲ⁵、ハロ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁵、オキソ、アミノ、−ＮＨＲ⁵、−Ｎ（Ｒ⁵）₂、シアノ、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨＲ⁵又は− ＣＯＮ（Ｒ⁵）₂により場合により置換された、１又は２のＮヘテロ原子を含有する６員複素環であって、環員炭素原子によりＸに連結している環（但し、Ｒ³はＮ−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）ピリドニル基ではないものとする）であるか；（b）ＸがＮＨであるときは下式の基であるか；（c）ＸがＮＨであるときは下式の基であり；Ｒ⁴は、ヒドロキシ基により置換され、そしてヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＯＲ⁵、ハロ、シアノ及びニトロからそれぞれ独立に選ばれる１又は２の置換基により場合により更に置換されたフェニルであり；Ｒ⁵は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり；Ｒ⁶は、−ＯＲ⁵、−ＮＨＲ⁵、−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−ＳＲ⁵又は−ＮＨＲ⁹であり；Ｒ⁷は、シアノであり；Ｒ⁸は、−ＯＲ⁵、−ＮＨＲ⁵、−Ｎ（Ｒ⁵）₂又は−ＮＨＲ⁹であり；Ｒ⁹は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、−ＯＲ⁵、ハロ、シアノ又はニトロにより場合により置換されたフェニルであり；そしてｍは、０、１又は２である。〕の化合物又は薬学的に許容できるその塩の製造方法であって、下記工程を含む方法；（i）式：〔式中、Ｒ¹⁰は、保護されたヒドロキシ基により置換され、そして保護されたヒドロキシ基、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＯＲ⁵、ハロ、シアノ及びニトロからそれぞれ独立に選ばれる１又は２の置換基により場合により更に置換されたフェニルであり、そしてＸ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³ 及びＲ⁵は、この請求項で式（I）の化合物について先に定義した通りである。〕の化合物の脱保護；（ii）Ｒ³がこの請求項で式（I）の化合物につきＲ³について先に定義した定義（a）を有しそしてＸ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴がこの請求項で式（I）の化合物について先に定義した通りである式（I）の化合物の製造については、式：〔式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は、この請求項で式（I）の化合物について先に定義した通りである。〕の化合物と、式：Ｒ³ＸＨの化合物若しくは適切な場合にはその互変異性体との塩基の存在下での反応、又は式：Ｒ³ＸＨ〔式中、Ｘは、この請求項で式（I）の化合物について先に定義した通りであり、そしてＲ³は、この方法（ii）について定義した通りである。〕の化合物の塩基塩との反応のいずれか；（iii）Ｒ³がこの請求項で式（I）の化合物につきＲ³について先に定義した定義（a）を有しそしてＸ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴がこの請求項で式（I）の化合物について先に定義した通りである式（I）の化合物の製造については、式：〔式中、Ｒ^10bは、トリ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）シリルオキシ基により置換され、そしてトリ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）シリルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＯＲ⁵、ハロ、シアノ及びニトロからそれぞれ独立に選ばれる１又は２の置換基により場合により更に置換されたフェニルであり、そしてＲ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁵は、この請求項で式（I）の化合物について先に定義した通りである。〕の化合物と、式：Ｒ³ＸＨの化合物若しくは適切な場合にはその互変異性体との塩基の存在下での反応、又は式：Ｒ³ＸＨ〔式中、Ｘは、この請求項で式（I）の化合物について先に定義した通りであり、そしてＲ³は、この方法（iii）について定義した通りである。〕の化合物の塩基塩との反応のいずれか；（iv）ＸがＮＨであり、Ｒ³が式：の基であり、そしてＲ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁷がこの請求項で式（I）の化合物について先に定義した通りである式（I）の化合物の製造については、式：〔式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は、この請求項で式（I）の化合物について先に定義した通りである。〕の化合物と、式：（Ｒ⁵Ｓ）₂Ｃ＝ＮＲ⁷ 〔式中、Ｒ⁵及びＲ⁷は、この請求項で式（I）の化合物について先に定義した通りである。〕の化合物との反応；（v）ＸがＮＨであり、Ｒ³が式：の基であり、Ｒ⁶が-ＯＲ⁵、−ＮＨＲ⁵、−Ｎ（Ｒ⁵）₂又は−ＮＨＲ⁹であり、そしてＲ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷及びＲ⁹がこの請求項で式（I）の化合物について先に定義した通りである式（I）の化合物の製造については、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹ 、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁷がこの請求項における式（I）の化合物の製造のための方法（iv）について定義した通りである式（I）の化合物と、式Ｒ⁵ＯＨの化合物の塩基塩又は適切な場合には式Ｒ⁵ＮＨ₂、（Ｒ⁵）₂ＮＨ若しくはＲ⁹ＮＨ₂（Ｒ⁵及びＲ⁹はこの請求項で式（I）の化合物について先に定義した通りである）の化合物若しくはその塩基塩との反応；（vi）ＸがＮＨであり、Ｒ³が１又は２のＮヘテロ原子を含有する６員複素環であってこの請求項で式（I）の化合物につきＲ³について先に定義（a）で定義した通りに場合により置換された環であり、そしてＲ、Ｒ¹、Ｒ² 及びＲ⁴がこの請求項で式（I）の化合物について先に定義した通りである式（I ）の化合物の製造については、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴がこの請求項で式（VII）の化合物について先に定義した通りである式（VII）の化合物と、１又は２のＮヘテロ原子を含有する６員複素環化合物であって環員炭素原子上で脱離基により置換されそしてこの方法（vi）につきＲ³について先に定義した通りに場合により更に置換された化合物との反応；又は（vii）ＸがＮＨであり、Ｒ³が式：の基であり、そしてＲ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴及びＲ⁸がこの請求項で式（I）の化合物について先に定義した通りである式（I）の化合物の製造については、Ｒ、Ｒ¹ 、Ｒ²及びＲ⁴がこの請求項で式（VII）の化合物について先に定義した通りである式（VII）の化合物と、式：〔式中、Ｚは脱離基であり、そしてＲ⁸はこの請求項で式（I）の化合物について先に定義した通りである。〕の化合物との反応；なお、前記方法（i）〜（vii）のいずれも場合によりその後に式（I）の化合物を薬学的に許容できるその塩に転化することを含むものとする。 12．Ｒ¹⁰の定義における保護されたヒドロキシ基がＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ又はトリ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）シリルオキシ、好ましくはメトキシ又はtert-ブチルジメチルシリルオキシである、請求項11（i）の方法。 13．Ｒ^10bの定義におけるトリ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）シリルオキシ基がtert-ブチルジメチルシリルオキシである、請求項11（iii）の方法。 14．式：Ｒ³ＸＨの化合物又はその互変異性体を用いて塩基の存在下で行われる、請求項11（ii ）又は11（iii）の方法。 15．塩基がピリジン又はトリエチルアミンである、請求項14の方法。 16．ＸがＯ又はＮＨであり；Ｒ、Ｒ¹及びＲ²がそれぞれＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ³が（a）場合によりベンゾ縮合し、そして該ベンゾ縮合部分を含めてＣ₁ 〜Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ、ハロ又はオキソにより場合により置換された、１又は２のＮヘテロ原子を含有する６員複素環であるか、（b）下式の基であるか、又は（c）下式の基であり；Ｒ⁴が１又は２のヒドロキシ基により置換されたフェニルであり；Ｒ⁶が−ＳＲ⁵であり；Ｒ⁸が−ＯＲ⁵であり；そしてＲ⁵及びＲ⁷が請求項11で定義した通りである、請求項11の方法。 17．ＸがＯであり；Ｒ、Ｒ¹及びＲ²がそれぞれメチルであり；Ｒ³が１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル、１，２ −ジヒドロ−５，６−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル、３− ヒドロキシピリダジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−２−エチル−３−オキソピリダジン −６−イル、１，２−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−フタラジン−４−イル、１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソフタラジン−４−イル、２−クロロピリミジン−４−イル、３，４−ジオキソ−２−エトキシシクロブト−１−エン− １−イル又は３−シアノ−２−メチルイソチオウレイドであり；そしてＲ⁴が２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル又は３，４−ジヒドロキシフェニルである、請求項16の方法。 18．Ｒ³が１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル又は２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イルであり；そしてＲ⁴ が３−ヒドロキシフェニル又は４−ヒドロキシフェニルである、請求項17の方法。 19．下式の化合物を製造するために用いられる請求項11〜18のいずれか１項の方法。〔式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、請求項11〜18のいずれかで定義した通りである。〕 20．３，４−ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イル）オキシ−３−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及び３，４−ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソピリダジン− ６−イル）オキシ−３−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン、又は薬学的に許容できるそれらいずれかの塩、又はそれらのいずれかの（３Ｓ，４Ｒ）−立体異性体からなる群から選ばれる化合物を製造するために用いられる請求項11〜15のいずれか１項の方法。 21．請求項11〜20のいずれかの方法により製造された式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩を薬学的に許容できる希釈剤又は担体と共に混合することからなる医薬組成物の製造方法。』

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 405/12 ２１３ 7602−4ＣＣ０７Ｄ 405/12 ２１３２２１ 7602−4Ｃ２２１２３７ 7602−4Ｃ２３７２３９ 7602−4Ｃ２３９２４１ 7602−4Ｃ２４１ 493/04 １０６ 9165−4Ｃ 493/04 １０６Ａ (72)発明者モナガン，サンドラ・マリーナイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード（番地なし），ファイザー・セントラル・リサーチ内

Claims

【特許請求の範囲】１．下式の化合物又は薬学的に許容できるその塩。〔式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；Ｒ及びＲ¹は、Ｈ及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルからそれぞれ独立に選ばれるか又は一緒になってＣ₂〜Ｃ₆アルキレンを表し；Ｒ²は、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ³は、（a）場合によりベンゾ縮合しそして該ベンゾ縮合部分を含めてＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、−ＯＲ⁵、ハロ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁵、オキソ、アミノ、−ＮＨＲ⁵、−Ｎ（Ｒ⁵）₂、シアノ、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨＲ⁵又は− ＣＯＮ（Ｒ⁵）₂により場合により置換された、１又は２のＮヘテロ原子を含有する６員複素環であって、環員炭素原子によりＸに連結している環（但し、Ｒ³はＮ−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）ピリドニル基ではないものとする）であるか；（b）ＸがＮＨであるときは下式の基であるか；（c）ＸがＮＨであるときは下式の基であり；Ｒ⁴は、ヒドロキシ基により置換され、そしてヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＯＲ⁵、ハロ、シアノ及びニトロからそれぞれ独立に選ばれる１又は２の置換基により場合により更に置換されたフェニルであり；Ｒ⁵は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり；Ｒ⁶は、−ＯＲ⁵、−ＮＨＲ⁵、−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−ＳＲ⁵又は−ＮＨＲ⁹であり；Ｒ⁷は、シアノであり；Ｒ⁸は、−ＯＲ⁵、−ＮＨＲ⁵、−Ｎ（Ｒ⁵）²又は−ＮＨＲ⁹であり；Ｒ⁹は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、−ＯＲ⁵、ハロ、シアノ又はニトロにより場合により置換されたフェニルであり；そしてｍは、０、１又は２である。〕２．ＸがＯ又はＮＨであり；Ｒ、Ｒ¹及びＲ²がそれぞれＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ³が（a）場合によりベンゾ縮合しそして該ベンゾ縮合部分を含めてＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ、ハロ又はオキソにより場合により置換された１又は２のＮヘテロ原子を含有する６員複素環であるか、（b）下式の基であるか、又は（c）下式の基であり；Ｒ⁴が１又は２のヒドロキシ基により置換されたフェニルであり；Ｒ⁶が−ＳＲ⁵であり；Ｒ⁸が−ＯＲ⁵であり：そしてＲ⁵及びＲ⁷が請求項１で特許請求した通りである、請求項１で特許請求した化合物。３．ＸがＯであり；Ｒ、Ｒ¹及びＲ²がそれぞれメチルであり；Ｒ³が１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル、１，２ −ジヒドロ−５，６−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル、３− ヒドロキシピリダジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−２−エチル−３−オキソピリダジン −６−イル、１，２−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−フタラジン−４−イル、１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソフタラジン−４−イル、２−クロロピリミジン−４−イル、３，４−ジオキソ−２−エトキシ−シクロブト−１−エン −１−イル又は３−シアノ−２−メチルイソヂオウレイドであり；そしてＲ⁴が２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル又は３，４−ジヒドロキシフェニルである、請求項２で特許請求した化合物。４．Ｒ³が１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル又は２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソビリダジン−６−イルであり；そしてＲ⁴ が３−ヒドロキシフエニル又は４−ヒドロキシフェニルである、請求項３で特許請求した化合物。５．請求項１〜４のいずれかで特許請求した下式の化合物。〔式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、請求項１〜４のいずれかで定義した通りである。〕６．３，４−ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イル）オキシ−３−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及び３，４− ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソピリダジン−６− イル）オキシ−３−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル− ２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン、又は薬学的に許容できるそれらいずれかの塩、又はそれらのいずれかの（３Ｓ，４Ｒ）−立体異性体からなる群から選ばれる、請求項１で特許請求した化合物。７．請求項１〜６のいずれかで特許請求した式（I）の化合物又は薬学的に許容できるその塩を薬学的に許容できる希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。８．医薬品として使用するための、請求項１〜６及び７のいずれかでそれぞれ特許請求した式（I）の化合物又は薬学的に許容できるその塩又はその組成物。９．平滑筋の緊張及び／又は運動性の変調に関連する疾患の治療的又は予防的処置のための医薬品の製造のための、請求項１〜６及び７のいずれかでそれぞれ特許請求した式（I）の化合物又は薬学的に許容できるその塩又はその組成物の使用。 10．疾患が、慢性閉塞性気道疾患、喘息、尿失禁、過敏性腸症候群、憩室疾患、食道弛緩不能症又は高血圧である、請求項９で特許請求した使用。 11．平滑筋の緊張及び／又は運動性の変調に関連する疾患を治療又は予防するためにヒトを処置する方法であって、請求項１〜６及び７のいずれかでそれぞれ特許請求した有効量の式（I）の化合物又は薬学的に許容できるその塩又はその組成物で前記ヒトを処置することを含む方法。 12．疾患が、慢性閉塞性気道疾患、喘息、尿失禁、過敏性腸症候群、憩室疾患、食道弛緩不能症及び高血圧である、請求項11で特許請求した方法。 13．下式の化合物。〔式中、Ｒ¹⁰は、保護されたヒドロキシ基により置換され、そして保護されたヒドロキシ基、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＯＲ⁵、ハロ、シアノ及びニトロからそれぞれ独立に選ばれる１又は２の置換基により場合により更に置換されたフェニルであり；Ｒ^10bは、トリ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）シリルオキシ基により置換され、そしてトリ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）シリルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、− ＯＲ⁵、ハロ、シアノ及びニトロからそれぞれ独立に選ばれる１又は２の置換基により場合により更に置換されたフェニルであり；そしてＸ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²Ｒ³ 、Ｒ⁴及びＲ⁵は、請求項１で定義した通りである。〕 14．Ｒ^10bの定義におけるトリ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）シリルオキシ基がtert-ブチルジメチルシリルオキシである請求項13で特許請求した式（VIA）の化合物、又はＲ¹⁰の定義における保護されたヒドロキシ基がＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ又はトリ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）シリルオキシ、好ましくはメトキシ又はtert-ブチルジメチルシリルオキシである請求項13で特許請求した式（II）の化合物。 15．式：〔式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；Ｒ及びＲ¹は、Ｈ及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルからそれぞれ独立に選ばれるか又は一緒になってＣ₂〜Ｃ₆アルキレンを表し；Ｒ²は、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ³は、（a）場合によりベンゾ縮合しそして該ベンゾ縮合部分を含めてＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、−ＯＲ⁵、ハロ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁵、オキソ、アミノ、−ＮＨＲ⁵、−Ｎ（Ｒ⁵）₂、シアノ、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨＲ⁵又は−ＣＯＮ（Ｒ⁵）₂により場合により置換された、１又は２のＮヘテロ原子を含有する６員複素環であって、環員炭素原子によりＸに連結している環（但し、Ｒ³はＮ−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）ピリドニル基ではないものとする）であるか；（b）ＸがＮＨであるときは下式の基であるか；（c）ＸがＮＨであるときは下式の基であり；Ｒ⁴は、ヒドロキシ基により置換され、そしてヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＯＲ⁵、ハロ、シアノ及びニトロからそれぞれ独立に選ばれる１又は２の置換基により場合により更に置換されたフェニルであり；Ｒ⁵は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり；Ｒ⁶は、−ＯＲ⁵、−ＮＨＲ⁵、−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−ＳＲ⁵又は−ＮＨＲ⁹であり；Ｒ⁷は、シアノであり；Ｒ⁸は、−ＯＲ⁵、−ＮＨＲ⁵、−Ｎ（Ｒ⁵）₂又は−ＮＨＲ⁹であり；Ｒ⁹は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、−ＯＲ⁵、ハロ、シアノ又はニトロにより場合により置換されたフェニルであり；そしてｍは、０、１又は２である。〕の化合物又は薬学的に許容できるその塩の製造方法であって、下記方法を含む方法。（i）式：〔式中、Ｒ¹⁰は、保護されたヒドロキシ基により置換され、そして保護されたヒドロキシ基、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＯＲ⁵、ハロ、シアノ及びニトロからそれぞれ独立に選ばれる１又は２の置換基により場合により更に置換されたフェニルであり、そしてＸ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵は、この請求項で式（I）の化合物について先に定義した通りである。〕の化合物の脱保護；（ii）Ｒ³がこの請求項で式（I）の化合物につきＲ³について先に定義した定義（a）を有しそしてＸ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴がこの請求項で式（I）の化合物について先に定義した通りである式（I）の化合物の製造については、式：〔式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は、この請求項で式（I）の化合物について先に定義した通りである。〕の化合物と、式：Ｒ³ＸＨの化合物若しくは適切な場合にはその互変異性体との塩基の存在下での反応、又は式：Ｒ³ＸＨ〔式中、Ｘは、この請求項で式（I）の化合物について先に定義した通りであり、そしてＲ³は、この方法（ii）について定義した通りである。〕の化合物の塩基塩との反応のいずれか；（iii）Ｒ³がこの請求項で式（I）の化合物につきＲ³について先に定義した定義（a）を有しそしてＸ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴がこの請求項で式（I）の化合物について先に定義した通りである式（I）の化合物の製造については、式：〔式中、Ｒ^10bは、トリ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）シリルオキシ基により置換され、そしてトリ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）シリルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＯＲ⁵、ハロ、シアノ及びニトロからそれぞれ独立に選ばれる１又は２の置換基により場合により更に置換されたフェニルであり、そしてＲ、Ｒ¹、Ｒ² 及びＲ⁵は、この請求項で式（I）の化合物について先に定義した通りである。〕の化合物と、式：Ｒ³ＸＨの化合物若しくは適切な場合にはその互変異性体との塩基の存在下での反応、又は式：Ｒ³ＸＨ〔式中、Ｘは、この請求項で式（I）の化合物について先に定義した通りであり、そしてＲ³は、この方法（iii）について定義した通りである。〕の化合物の塩基塩との反応のいずれか；（iv）ＸがＮＨであり、Ｒ³が式：の基であり、そしてＲ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁷がこの請求項で式（I）の化合物について先に定義した通りである式（I）の化合物の製造については、式：〔式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は、この請求項で式（I）の化合物について先に定義した通りである。〕の化合物と、式：（Ｒ⁵Ｓ）₂Ｃ＝ＮＲ⁷ 〔式中、Ｒ⁵及びＲ⁷は、この請求項で式（I）の化合物について先に定義した通りである。〕の化合物との反応；（v）ＸがＮＨであり、Ｒ³が式：の基であり、Ｒ⁶が−ＯＲ⁵、−ＮＨＲ⁵、−Ｎ（Ｒ⁵）₂又は−ＮＨＲ⁹であり、そしてＲ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷及びＲ⁹がこの請求項で式（I）の化合物について先に定義した通りである式（I）の化合物の製造については、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁷がこの請求項における式（I）の化合物の製造のための方法（iv）について定義した通りである式（I）の化合物と、式Ｒ⁵ＯＨの化合物の塩基塩又は適切な場合には式Ｒ⁵ＮＨ₂、（Ｒ⁵）₂ＮＨ若しくはＲ⁹ＮＨ₂（Ｒ⁵及びＲ⁹はこの請求項で式（I）の化合物について先に定義した通りである）の化合物若しくはその塩基塩との反応；（vi）ＸがＮＨであり、Ｒ³が１又は２のＮヘテロ原子を含有する６員複素環であってこの請求項で式（I）の化合物につきＲ³について先に定義（a）で定義した通りに場合により置換された環であり、そしてＲ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴がこの請求項で式（I）の化合物について先に定義した通りである式（I）の化合物の製造については、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴がこの請求項で式（VII）の化合物について先に定義した通りである式（VII）の化合物と、１又は２のＮヘテロ原子を含有する６員複素環化合物であって環員炭素原子上で脱離基により置換されそしてこの方法（vi）につきＲ³について先に定義した通りに場合により更に置換された化合物との反応；又は（vii）ＸがＮＨであり、Ｒ³が式：の基であり、そしてＲ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴及びＲ⁸がこの請求項で式（I）の化合物について先に定義した通りである式（I）の化合物の製造については、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴がこの請求項で式（VII）の化合物について先に定義した通りである式（VII）の化合物と、式：〔式中、Ｚは脱離基であり、そしてＲ⁸はこの請求項で式（I）の化合物について先に定義した通りである。〕の化合物との反応。なお、前記方法（i）〜（vii）のいずれも場合によりその後に式（I）の化合物を薬学的に許容できるその塩に転化することを含むものとする。 16．Ｒ¹⁰の定義における保護されたヒドロキシ基がＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ又はトリ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）シリルオキシ、好ましくはメトキシ又はtert-ブチルジメチルシリルオキシである、請求項15（i）で特許請求した方法。 17．Ｒ^10bの定義におけるトリ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）シリルオキシ基がtert-ブチルジメチルシリルオキシである、請求項15（iii）で特許請求した方法。 18．式：Ｒ³ＸＨの化合物又はその互変異性体を用いて塩基の存在下で行われる、請求項15（ii ）又は15（iii）で特許請求した方法。 19．塩基がピリジン又はトリエチルアミンである、請求項18で特許請求した方法。 20．ＸがＯ又はＮＨであり；Ｒ、Ｒ¹及びＲ²がそれぞれＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ³が（a）場合によりベンゾ縮合しそして該ベンゾ縮合部分を含めてＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ、ハロ又はオキソにより場合により置換された１又は２のＮヘテロ原子を含有する６員複素環であるか、（b）下式の基であるか、又は（c）下式の基であり；Ｒ⁴が１又は２のヒドロキシ基により置換されたフェニルであり；Ｒ⁶が−ＳＲ⁵であり；Ｒ⁸が−ＯＲ⁵であり；そしてＲ⁵及びＲ⁷が請求項15で定義した通りである、請求項15で特許請求した方法。 21．ＸがＯであり；Ｒ、Ｒ¹及びＲ²がそれぞれメチルであり；Ｒ³が１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル、１，２ −ジヒドロ−５，６−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル、３− ヒドロキシピリダジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−２−エチル−３−オキソピリダジン −６−イル、１，２−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−フタラジン−４−イル、１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソフタラジン−４−イル、２−クロロピリミジン−４−イル、３，４−ジオキソ−２−エトキシ−１−シクロブテン−１ −イル又は３−シアノ−２−メチルイソチオウレイドであり；そしてＲ⁴が２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル又は３，４−ジヒドロキシフェニルである、請求項20で特許請求した方法。 22．Ｒ³が１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル又は２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イルであり；そしてＲ⁴ が３−ヒドロキシフェニル又は４−ヒドロキシフェニルである、請求項21で特許請求した方法。 23．下式の化合物を製造するために用いられる請求項15〜22のいずれかで特許請求した方法。〔式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、請求項15〜22のいずれかで定義した通りである。〕 24．３，４−ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イル）オキシ−３−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン及び３，４− ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソピリダジン−６− イル）オキシ−３−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル− ２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン、又は薬学的に許容できるそれらいずれかの塩、又はそれらのいずれかの（３Ｓ，４Ｒ）−立体異性体からなる群から選ばれる化合物を製造するために用いられる請求項15〜19のいずれかで特許請求した方法。 25．請求項15〜24のいずれかで特許請求した方法により製造された式（I）の化合物又は薬学的に許容できるその塩を薬学的に許容できる希釈剤又は担体と共に混合することを含む医薬組成物の製造方法。