JPS6157790B2

JPS6157790B2 -

Info

Publication number: JPS6157790B2
Application number: JP56024504A
Authority: JP
Inventors: Yoji Imai; Masakazu Tanaka; Takeshi Murayama
Original assignee: Toyobo Co Ltd; RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Current assignee: Toyobo Co Ltd; RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Priority date: 1981-02-20
Filing date: 1981-02-20
Publication date: 1986-12-08
Also published as: JPS57139352A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はシリコーンポリマーとセグメント化ポ
リエーテルウレタンウレアとからなる生体適合
性、血液適合性（抗凝血性）および機械的性質に
優れた医療用樹脂組成物に関する。近年、人工腎臓、人工心肺、人工心臓、補助循
環装置、人工血管などの人工臓器や注射器、血液
バツグ、心臓カテーテルなどの医療用器具に多く
の高分子材料が使用されている。かかる高分子材
料には例えばポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ゴ
ムラテツクス、ポリプロピレン、ポリテトラフル
オロエチレン、ポリアミド、シリコーン、ポリウ
レタン、などがある。またかかる高分子材料中に
セグメント化ポリエーテルウレタンウレアもあ
り、この材料は比較的血液適合性にすぐれてい
て、人工心臓や補助心臓用ポンプ材料として用い
られ、動物実験に多く供されている。しかしなが
らこの材料は血液適合性の面でいまだ満足すべき
結果が得られていない。また、特公昭48―24518
号によればポリシロキサン／ポリウレタンブロツ
ク共重合体がポリウレタンおよびポリシロキサン
単独よりも血液適合性がすぐれ、各種人工臓器や
医療用材料として好適であると述べられている。
しかし、この場合は、確かに血液適合性は優れて
いるが、ブロツクポリマー中にはウレア基が存在
せず、ウレタン基のみであるためか、繰返し伸長
後の伸びおよび強度の低下が著しく、また生理的
条件下において脂質などを多く吸着し、強度低下
がはげしく、機械的強度の面において長期間使用
の人工臓器、特に人工心臓用ポンプ材料などには
不適である。本発明者等は血液適合性と生理的条件において
も変化を受けないすぐれた物性を有する医療用材
料を得ることを目的として鋭意研究した結果本発
明に到達したものである。即ち本発明者等はセグメント化ポリエーテルウ
レタンウレアをシリコーンポリマーと共に使用す
ると非常にミクロ的に均一に相分離された状態で
混合され、すぐれた血液適合性と機械的性質を兼
ね備えた医療用に有用な樹脂組成物が得られるこ
とを見出した。従つて本発明はセグメント化ポリエーテルウレ
タンウレアとシリコーンポリマーが相互にミクロ
相分離状態で均一に分散している医療用樹脂組成
物を提供する。上記「ミクロ相分離状態で均一に分散してい
る」とはセグメント化ポリエーテルウレタンウレ
アとシリコーンポリマーとが相互に微粒子状態で
均一に分散していることをいう。本発明の組成物に使用するセグメント化ポリエ
ーテルウレタンウレアは、分子量500〜3000（好
ましくは1000〜2000）のポリテトラメチレングリ
コール、ポリプロピレングリコールおよび／また
はポリエチレングリコール／ポリプロピレングリ
コール（好ましくはポリテトラメチレングリコー
ルおよび／またはポリプロピレングリコール）な
どのポリアルキレンジオール類をジイソシアネー
ト類と反応させて得られる末端イソシアネートプ
レポリマーをジアミン類で鎖延長して得られる。上記ジイソシアネート類としては２，４―トリ
レンジイソシアネート、４，4′―ジフエニルメタ
ンジイソシアネート、４，4′―ジフエニルプロパ
ンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネー
ト、フエニレンジイソシアネート、ナフタレンジ
イソシアネート、エチレンジイソシアネート、ブ
チレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソ
シアネート、シクロヘキシレンジイソシアネー
ト、および／または４，4′―ジシクロヘキシルメ
タンジイソシアネート等が挙げられるが、好まし
くは４，4′―ジフエニルメタンジイソシアネー
ト、、トリレンジイソシアネートなどの芳香族ジ
イソシアネートである。また上記ジアミン類としては、エチレンジアミ
ン、１，２―プロピレンジアミン、１，３―プロ
ピレンジアミン、ブチレンジアミン、ペンチレン
ジアミン、シクロヘキシレンジアミン、ヘキサメ
チレンジアミン、４，4′―ジアミノジシクロヘキ
シルメタンなどの脂肪族ジアミンおよびフエニレ
ンジアミン、４，4′―ジアミノジフエニルメタ
ン、キシリデンジアミンなどの芳香族ジアミン等
が使用できる。しかしながら用いるジアミンの60
モル％以上がエチレンジアミンおよび／または
１，２―プロピレンジアミンであることが好まし
い。また場合によつてはエチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ブタンジオール、ヘキサン
ジオールなどの炭素数２〜15の脂肪族ジオールを
全鎖延長剤の40モル％以下であれば上記ジアミン
の一部の代わりに使用してもよい。本発明の組成物の一成分であるセグメント化ポ
リエーテルウレタンウレアは、上記のポリオキシ
アルキレンジオールとジイソシアネートとを1/1.
３〜1/3.0（モル比）、好ましくは1/1.5〜1/2.5（モ
ル比）の割合で反応させ両末端にイソシアネート
基を有するプレポリマーを合成し、これをジメチ
ルホルムアミドおよび／またはジメチルアセトア
ミドなどのイソシアネート基と反応しない溶媒に
溶解し、上記のジアミン類で鎖延長し、必要に応
じて第１級もしくは第２級モノアミン、あるいは
１価の低分子量アルコールを反応させ、末端停止
することによつて得られる。本発明で使用するシリコーンポリマーは、本質
的に一般式（式中R¹およびR²はアルキル基、アリール
基、アルケニル基、ハロゲン化炭化水素基をそれ
ぞれ示す。）で表わされるジオルガノシロキサン
単位からなる。R¹，R²で表わされるアルキル基
には例えばメチル基、エチル基、プロピル基があ
り、アリール基には例えばフエニル基があり、ア
ルケニル基には例えばビニル基、アリル基があ
り、ハロゲン化炭化水素基には例えば３，３，３
―トリフルオロプロピル基がある。上記一般式（）で表わされる単位からなるジ
オルガノポリシロキサン中最も一般的なものは、
ジメチルポリシロキサンであり、その他メチルフ
エニルポリシロキサン、メチルビニルポリシロキ
サンなども用いられるが、本発明組成物において
はジメチルシロキサン単位が70モル％以上である
ことが好ましい。本発明で使用するシリコーンポリマーは可溶性
の高分子量のシリコーンゴムの形で使用すること
ができる、この場合架橋させてゴム状に変化させ
る常温加硫型のものも使用することができる。こ
の場合末端シラノール基ジオルガノポリシロキサ
ンと架橋剤としてのR³SiX₃（ここで、R³は先の
R¹，R²と同様の基、あるいはＸを表わし、Ｘは
アセトキシ基、メトキシ基、エトキシ基などのア
ルコキシ基、オキシム基などの加水分解可能な基
を表わす。）を反応させて作ることができる。ま
たビニル基含有のジオルガノポリシロキサンとメ
チルハイドロジエンポリシロキサンを白金触媒の
存在下に付加反応させることによつて作ることが
できる。更には、メチルビニルポリシロキサンを
ベンゾイルパーオキサイド、ジクミルパーオキサ
イドなどの有機過酸化物の存在下でラジカル架橋
させることによつて作ることも可能である。上記シリコーンポリマーの分子量は特に限定さ
れるものではないが、通常数100CS（センチスト
ークス）以上のものを使用するのが好ましい。本発明組成物においてはセグメント化ポリエー
テルウレタンウレアＡ中にシリコーンポリマーＢ
がミクロ相分離状態で存在することが必要である
が、一般に上記Ａが70〜99重量％、好ましくは80
〜97重量％、Ｂが30〜１重量％、好ましくは20〜
３重量％の比率が最終製品の血液適合性および物
性面から見て好ましい。また本発明の組成物は、セグメント化ポリエー
テルウレタンウレア相にシリコーンポリマーが、
実質上平均粒径0.01〜20ミクロン、好ましくは
0.05〜５ミクロンでミクロ相分離して均一に分散
するようにする。このような分散状態を形成する
ためには、上述した両成分をそれぞれの溶液状態
で混合させ、両成分の完全な溶液または微分散液
として使用するとよい。両成分を相互に溶解また
は微分散するような溶媒としては、例えば、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホオキシド、およびヘキサメチルホスホ
アミドなどから選択したものの一種以上と、塩化
メチレン、クロロホルム、テトラハイドロフラ
ン、およびジオキサン等から選択したものの一種
以上との混合溶媒があげられる。溶媒の使用量は
一般に前者20〜80対後者80〜20の比で、形成され
る液の所望粘度に応じて適宜変更することができ
る。上記溶液または微分散液は、注入成形、浸漬成
形、非溶媒中への押出し成形、加熱気体中への押
出し成形等によつて直接成形したり、成形物表面
に直接塗布加工し、溶剤を除去して必要により室
温あるいは加熱によつて架橋、硬化させる。いず
れの場合も最終的には溶剤を蒸発、洗浄等の方法
により十分に除去しなければならない。本発明の樹脂組成物には必要に応じて抗凝血
剤、抗菌剤等の添加剤を配合してもよい。また布
帛、金属等を埋め込んで補強してもよい。本発明の樹脂組成物は、血液適合性にすぐれ、
良好な機械的特性、耐疲労特性を有し、かつ毒性
が低いので種々の用途に利用される。例えば、人
工腎臓、人工心肺、人工心臓、人工血管、人工弁
等の人工臓器や血液バツグ、注射器、心臓カテー
テル、ペースメーカー外科用手術糸、等の医療用
具に使用されて、従来の高分子材料では見られな
い著しい効果をあげることが期待できる。以下実施例により本発明を具体的に説明する。
なお実施例において、部および％は重量基準であ
る。抗凝血性の評価は今井らの開発した動力学的方
法〔J.Biomed.Mater.Res.6165（1972）〕に基づ
き、次のように行なつた。即ち、厚さ100μのフ
イルムを３cm平方に切り取り、すり合せ栓付き時
計皿の表面に付着させ、犬より採血したACD血
250μをこれに置き、0.1M塩化カルシウム水溶
液25μを添加して、凝血反応を開始させた。37
℃で12分間接触後、水を添加して、凝血反応を停
止せしめ、生じた血餅をホルマリンにて固定し
た。紙にて水分を除去した後、化学天秤にて重
量を測定する。同様の操作をガラス製時計皿のみ
で行ない、生じた血餅量を100とし、これに対す
る相対重量（凝血率）で抗凝血性を評価する。更に今井らによつて〔人工臓器9260（1980）〕
細胞培養テストにおける細胞初期付着率が血小板
粘着と関係しており、小さい程抗血栓性が期待さ
れることが述べられているが、本発明の材料につ
いても同様の試験を行なつた。即ち、Lab―TeK
の細胞培養チエンバー／スライド（８チエンバ
ー）に９×９cmの厚さ100μのフイルム試料を入
れ、殺菌灯で３時間ほど照射後、20％の仔牛血清
を含む細胞浮遊液（ヒト菌肉癌由来の株化細胞
Ca.9.22）0.3mlを加え、37℃の炭酸ガス培養器中
で16〜18時間培養した。培養後、リン酸緩衝液で
軽く２回洗浄した後、0.5％クリスタルバイオレ
ツト（CV）で３分間染色し、７分間水洗した。
１％のドデシル硫酸ナトリウムを3.5ml含むビン
の中に染色したシートを入れ、CVを抽出した。
分光光度計により、598nmにおける吸光度を測定
し、CVの濃度を定量した。CVの濃度と細胞数と
は比例することがわかつているので〔Imai.Y.et
al.Trans.Amer.Soc.Artif.Intern.Organs.25
（1979）〕CVの濃度から次式により初期付着率を
求めた。初期付着率＝（試料からのＣＶ溶液吸光度）／（対照試料からの
ＣＶ溶液の吸光度）×100 なお、対照用試料としては細胞培養用プラスチ
ツクシート（和光純薬）を用いた。実施例１数平均分子量1360のポリテトラメチレングリコ
ール1360部と４，4′―ジフエニルメタンジイソシ
アネート500部を窒素気流下70℃で30分間撹拌し
ながら反応させて末端イソシアネートプレポリマ
ーを合成した後、ジメチルホルムアミド（以下
DMFと略記）7000部を加えてプレポリマーを溶
解した。この溶液を８℃に冷却し、１，２―プロ
ピレンジアミン70.4部をDMF608部に溶解した溶
液を１時間かけて滴下し、滴下終了後、室温で30
分間撹拌し、次いでジブチルアミン12.9部を
DMF50部に溶解した溶液を加え、30分間撹拌
し、さらに無水酢酸10.2部をDMF50部に溶解し
た溶液を加え、30分間撹拌して反応を停止した。
ドープ濃度20％、溶液粘度700ポイズ（30℃）の
セグメント化ポリウレタンウレア（ポリマーＡ）
溶液を得た。このポリマー溶液100部に、下表１
に示す量の末端アセトキシ基を有する12500セン
チトークスのポリジメチルシロキサンをテトラハ
イドロフランの30mlに溶解したものを加え、すく
撹拌した。得られた溶液をガラス板上に流して、
ゆるやかな窒素気流下70℃で４時間DMFを蒸発
させた。更に40℃で真空下10時間乾燥して、厚さ
100μフイルムを得た。このフイルムを顕微鏡に
て観察したところ、シリコーンポリマーがセグメ
ント化ポリエーテルウレタンウレア中に、実質上
0.1〜2.0μの平均粒径範囲に分散していることが
判つた。このようにして得られた試料番号１および２の
フイルムに関して抗凝血性および細胞付着率を評
価したところ表１に示す結果が得られ良好な血液
適合性を有することがわかつた。なお対照例とし
て、ポリマーＡのみから作つたフイルム、ガラス
板、医療用シリコーンゴムフイルムについても同
様に抗凝血性を試験した結果も示す。

【表】ルム
実施例２実施例１で得られた（ポリマーＡ）溶液に実施
例１と同様の方法で末端アセトキシ基を有するポ
リジメチルシロキサン3500CSを混合した溶液を
つくり、製膜し、抗凝血性および細胞付着率を評
価したところ、下表２に示す結果が得られ、良好
な血液適合性を有することがわかつた。

【表】実施例３数平均分子量がそれぞれ85010001550および
2000のポリテトラメチレングリコール
85010001550および2000部の各々と４，4′―ジフ
エニルメタンジイソシアネート500部を70℃で30
分間撹拌しながら反応させて末端イソシアネート
プレポリマーを合成した後、DMFを各々、4974
部、5574部、7774部、9574部を加えてプレポリマ
ーを溶解した後、実施例１と同様に鎖延長および
停止反応を行ない、各々ドープ濃度20％、溶液粘
度850600550および470ポイズ（30℃）のソフトセ
グメントの分子量が85010001550および2000の
（ポリマーＢ，Ｃ，ＤおよびＥ）溶液を得た。こ
の各々のポリマー溶液100部にテトラハイドロフ
ラン30部を加え稀釈し、ここに12500CSの粘度を
有する末端アセトキシポリジメチルシロキサン
2.0部をテトラハイドロフラン30部に溶解した溶
液を加え、よく撹拌した。得られた各々の溶液を
用いて実施例１と同様にして各々のフイルムを得
た。このフイルムに関して抗凝血および細胞付着
率を評価したところ下表３に示す結果が得られ、
良好な血液適合性を有することがわかつた。

【表】実施例４数平均分子量2000のポリテトラメチレングリコ
ール2000部と４，4′―ジフエニルメタンジイソシ
アネート500部を70℃で30分間撹拌しながら反応
させて、末端イソシアネートプレポリマーを合成
した後、ジメチルアセトアミド9762部を加えてプ
レポリマーを溶解した。この溶液を８℃に冷却
し、エチレンジアミン42.2部とｐ，p′―ジアミノ
ジフエニルメタン75.4部をジメチルアセトアミド
608部に溶解した溶液を１時間かけて滴下し、滴
下終了後室温で30分間撹拌した。次いでジブチル
アミン12.9部をジメチルアセトアミド50部に溶解
した溶液を加え、30分間撹拌し、さらに無水酢酸
10.2部をジメチルアセトアミド50部に溶解した溶
液を加え、30分間撹拌して反応を停止した。ドー
プ濃度20％、溶液粘度550ポイズ（30℃）のセグ
メント化ポリエーテルウレタンウレア（ポリマー
Ｆ）溶液を得た。以下実施例１と同様にしてフイ
ルムをつくり、抗凝血性および細胞付着率を評価
したところ表４の如き結果が得られ、良好な血液
適合性を有することがわかつた。

【表】のみからの
フイルム
実施例５実施例１で得た（ポリマーＡ）溶液100部に下
表５に示す量の粘度150000CSのジメチルポリシ
ロキサンゴムをテトラハイドロフラン30mlに溶解
した溶液を加えよく撹拌した後実施例１と同様の
方法でフイルムをつくり、抗凝血性および細胞付
着率を評価したところ下表５に示す結果が得ら
れ、すぐれた血液適合性を有することがわかつ
た。

【表】実施例６実施例１で製造した（ポリマーＡ）溶液450部
に粘度5000CSの末端ビニル基封鎖ジメチルシロ
キサン10部および粘度500CSのメチルハイドロジ
エンポリシロキサン0.1部および塩化白金酸の５
％イソプロピルアルコール溶液0.002部をテトラ
ハイドロフラン50部に溶解した溶液を加え、よく
撹拌した。その後、実施例１と同様にして、フイ
ルムを得た。このフイルムの凝血率は33％、細胞
付着は34％であり、すぐれた血液適合性を有する
ことがわかつた。実施例７実施例１，３および４で得たフイルム、試料
１，５，７および９をダンベルで打ち抜き、試料
長20mm、幅10mmの試料片を、低速伸長型引張試験
機（東洋ボールドウイン社製）を用い、引張速度
20mm／分で引張り、破断強度および伸度を測定し
た。比較例１としてポリシロキサン／ポリウレタン
ブロツク共重合体であるアブコサン51（アブコ
Co.）も同時に測定したところ表６のような結果
が得られ、本発明の組成物から作つたフイルムが
比較例よりもはるかにすぐれた強度を有すること
がわかる。

【表】また比較例２として実施例１で得たポリマーＡ
について同様の測定を行なつた。表から明らかな
ように本発明の組成物は極めてすぐれた材料学的
特性を有していることがわかる。

Claims

【特許請求の範囲】１セグメント化ポリエーテルウレタンウレアと
シリコーンポリマーが相互にミクロ相分離状態で
均一に分散して存在することを特徴とする医療用
樹脂組成物。２セグメント化ポリエーテルウレタンウレアと
シリコーンポリマーとの混合割合が、樹脂組成物
全重量に対して、前者70〜99重量％、後者１〜30
重量％である特許請求の範囲第１項記載の医療用
樹脂組成物。３シリコーンポリマーが、本質的に下記一般式（式中R¹およびR²はアルキル基、アリール
基、アルケニル基、ハロゲン化炭化水素基をそれ
ぞれ示す。）で示される単位からなるジオルガノ
ポリシロキサンである特許請求の範囲第１項また
は第２項記載の医療用樹脂組成物。４シリコーンポリマーの70モル％以上がジメチ
ルシロキサン単位である特許請求の範囲第３項記
載の医療用樹脂組成物。５シリコーンポリマーが分散相であり、実質的
に0.01〜20ミクロンの平均粒径を有する特許請求
の範囲第１項〜第４項の何れか一つに記載の医療
用樹脂組成物。６セグメント化ポリエーテルウレタンウレアの
ソフトセグメントが分子量500〜3000のポリテト
ラメチレングリコールおよび／またはポリプロピ
レングリコールからなる特許請求の範囲第１項ま
たは第２項記載の医療用樹脂組成物。