JP2004248904A

JP2004248904A - 医療用組成物

Info

Publication number: JP2004248904A
Application number: JP2003042943A
Authority: JP
Inventors: Hideyuki Yokota; 英之横田; Noriko Kadota; 典子門田
Original assignee: Toyobo Co Ltd
Current assignee: Toyobo Co Ltd
Priority date: 2003-02-20
Filing date: 2003-02-20
Publication date: 2004-09-09

Abstract

【課題】簡便性、汎用性に優れ、血液あるいは血液構成成分との適合性に優れた材料を提供する。
【解決手段】主材（Ａ）と添加材（Ｂ）とを少なくとも含有して成る医療用組成物（Ａ）／（Ｂ）であって、（Ａ）の乾燥状態での水の静的接触角をθＡ０、（Ａ）／（Ｂ）の水浸漬後の水の静的接触角をθＡ／Ｂ１、（Ａ）／（Ｂ）の血漿浸漬後の水の静的接触角をθＡ／Ｂ２としたとき、詳細な機構は不明であるが、θＡ／Ｂ１≦０．９×θＡ０かつθＡ／Ｂ２≦０．８×θＡ０かつθＡ／Ｂ２＜θＡ／Ｂ１の関係が成り立つ医療用組成物。

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、少なくとも主材（Ａ）と添加材（Ｂ）とを含有して成り、水の静的接触角が特定の特性を持つ医療用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医療用に使用される材料は、十分な機械的強度や耐久性に加えて、生体に対する安全性が要求される。特に、血液をはじめとする体液と直接接触して使用される材料は、生体の持つ防御機構によって凝固や血球成分の減少／増加、補体系の活性化など引き起こす可能性があり、このような副作用を軽減するために優れた血液適合性が求められる。
【０００３】
医療用材料に血液適合性を付与する方法としては、（１）表面が不活性化されたもの（セグメント化ポリウレタンや２−ヒドロキシエチルメタクリレート／スチレンブロック共重合体などのミクロ不均質構造を持つ材料など）、（２）表面が親水化されたもの（ポリエチレンオキシド鎖などをグラフト化した材料など）、（３）表面に陰性荷電が導入されたもの、（４）生理活性物質が導入されたもの（ヘパリン固定化材料やウロキナーゼ固定化材料など）などが例示される。これらの手法のほか、生体構成成分と類似の構造を導入することで材料そのものを異物として認識させにくくする方法もある。石原らの報告によれば、細胞膜構成成分であるリン脂質類似構造である２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）を成分として共重合された材料は血液中のリン脂質を積極的に吸着することで表面が擬内膜化され、優れた血液適合性が得られるとされている。
【０００４】
表面の親水化によって血液適合性を向上させる手段は、材料表面に水の散漫層を導入することで材料と血液との直接的な接触をやわらげ、それによって引き起こされる血液成分の活性化を回避することが基本的なコンセプトである。例えば、親水性高分子を血液接触面に導入することで血液適合性の向上したデバイスが開示されている。（例えば、特許文献１、非特許文献１参照）。
【０００５】
材料表面の親水性の定量化方法としては、水との接触角を測定する手法がある。医療用の材料であって、接触角に注目した技術としては、糖を側鎖に結合した抗血液凝固性材料が開示されており、水の前進接触角が８０°〜９５°であることが必須要件とされている。（例えば、特許文献２参照）。従来、糖構造導入材料は、糖構造由来の強い水膨潤性のため材料の脆弱化を招きやすかったが、接触角が前記の範囲にあることで、抗血液凝固性と強度が両立可能であるとされている。すなわち、ここで言う接触角は材料の水膨潤性の指標として規定されており、本願の思想とは全く異なる。
【０００６】
また、純水に対する接触角が９０°以上、血漿に対する接触角が純水に対する接触角より大きいことを特徴とする医用材料が開示されている。この材料は、主として多孔質人工肺用膜に利用することが想定されており、前記の特性を持つことで血漿との反発が大きく、使用時に血漿のリークが少ないことが特徴である。（例えば、特許文献３参照）。この技術も本願の思想とは全く異なる。
【０００７】
さらに、表面親水性ポリマー成型品が開示されているが、水の接触角は単に親水性を定量的に示す指標として用いられているに過ぎない。（例えば、特許文献４参照）。一方、紫外線照射された第４級アンモニウム−抗血栓性ムコ多糖複合体コート材が開示されており、接触角が６８．２°±１１．７°〜３２．１°±６．７°であることが好ましいとされているが、これは親水性とすることでプライミングを容易にすることを目的としているに過ぎず、血液適合性はもっぱらヘパリンの効果に期待しており、特定の接触角を実現することで血液適合性が向上するという視点を欠いている。（例えば、特許文献５参照）。
【０００８】
このように、親水性を示す指標である水の接触角をパラメータとし材料の特性を規定した公知技術はあるが、血液との接触時に特定の挙動を示す材料についての報告は少ない。
【０００９】
【特許文献１】
特開平０６−２２８８８７号公報（第２−３頁）
【特許文献２】
特開平０５−２３７１８１号公報（第２−３頁）
【特許文献３】
特開平１０−０２８７２７号公報（第３頁）
【特許文献４】
特開平１１−１７２１４９号公報（第４−６頁）
【特許文献５】
特開２０００−２８８０８１号公報（第２−３頁）
【非特許文献１】
Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙ．Ｓｃｉ．，７２（１０），１２４９−１２５６，１９９９
【００１０】
【本発明が解決しようとする課題】
本発明は、簡便性、汎用性に優れ、血液あるいは血液構成成分との適合性に優れた材料を提供することを目的としている。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本願出願人は上記のような公知技術を背景として、鋭意検討を行った結果、本願に至った。すなわち、主材（Ａ）と添加材（Ｂ）とを少なくとも含有して成る医療用組成物（Ａ）／（Ｂ）であって、（Ａ）の乾燥状態での水の静的接触角をθＡ０、（Ａ）／（Ｂ）の水浸漬後の水の静的接触角をθＡ／Ｂ１、（Ａ）／（Ｂ）の血漿浸漬後の水の静的接触角をθＡ／Ｂ２としたとき、θＡ／Ｂ１≦０．９×θＡ０かつθＡ／Ｂ２≦０．８×θＡ０かつθＡ／Ｂ２＜θＡ／Ｂ１の関係が成り立つ（Ａ）／（Ｂ）が特に血液適合性に優れていることを見い出した。この関係が示すのは、第１に（Ａ）／（Ｂ）が（Ａ）よりも親水性であることであり、第２に血漿との接触によって（Ａ）／（Ｂ）はより親水性が向上することである。水との接触によって組成物の接触角が低下、すなわち材料の親水性が増大するのは、親水性成分が表面近傍にマイグレートする機構が考えられる。さらに、本発明の重要なポイントは、水接触後の接触角と、血漿接触後の接触角を比較した場合、後者のほうが前者よりも小さいことである。このような材料が良好な血液適合性を示す理由は明確ではないものの、血漿による親水性成分のマイグレート促進効果がより高いこと、血漿中の特定成分を積極的に吸着し、その結果材料表面の親水性が増すと同時に不活性層が導入されることなどが考えられる。
【００１２】
ここで、（Ｂ）単独での水の静的接触角は制限されないが、好ましくは（Ｂ）の乾燥状態での水の静的接触角をθＢ０としたとき、θＢ０＜θＡ０であり、より好ましくはθＢ０＜０．８×θＡ０である。
【００１３】
本発明において、乾燥状態での水の静的接触角とは、サンプルを４０〜７０℃、１０ｍｍＨｇ以下の加熱・減圧条件下で８時間減圧乾燥し、乾燥後速やかに測定した水の静的接触角を意味する。また、水に浸漬した後の水の静的接触角とは、次の処理を行ったサンプルの水の静的接触角を意味する。
１．上記乾燥サンプルを室温の水に１分〜１２時間浸漬する。
２．サンプルの表面に付着した水を除去する。
３．表面付着水の除去されたサンプルを速やかに測定に供する。
また、血漿に浸漬した後の水の静的接触角とは、次の処理を行ったサンプルの水の静的接触角を意味する。
１．上記乾燥サンプルを室温の血漿に１分〜１２時間浸漬する。
２．５ｍｌ程度の水で血漿から引き上げたサンプルの表面をリンスする操作を２〜３回くり返す。
３．サンプルの表面に付着した水を除去する。
４．表面付着水の除去されたサンプルを速やかに測定に供する。
表面付着水の除去方法は特に限定されないが、過度の乾燥を招く方法は避けることが好ましい。具体的には、例えば、濾紙などを押し付けて吸い取る方法が例示される。測定の都合上、ある程度の時間サンプルを保管したい場合には、乾燥サンプルについてはドライ・デシケーター、水または血漿浸漬後のサンプルは湿潤チャンバーを利用することができる。
【００１４】
本発明の医療用組成物は、主材（Ａ）と添加材（Ｂ）とをブレンドすることによって得られるものを主として指すが、（Ａ）に（Ｂ）をグラフトしたもの、（Ａ）に（Ｂ）をコーティングしたものなどであってもよい。
【００１５】
本発明の医療用組成物は、上記要件の他、構造などは特に限定されないが、添加材（Ｂ）に、共有結合で結合した双性イオンが含有されていることが好ましい。同時に（Ａ）にも双性イオンが導入されていることも制限されない。（Ａ）に（Ｂ）をブレンド、グラフト、コーティングする場合などには（Ｂ）となるべき成分にあらかじめ共有結合で双性イオンを導入しておくのが好ましいが、（Ａ）／（Ｂ）組成物の（Ｂ）成分に後から導入してもよい。
【００１６】
双性イオンは、生体膜構成成分、好ましくは、リン脂質の少なくとも一部の構造に類似した構造であることが好ましい。具体的には、前記化学式（１）記載の構造を有する双性イオンであることが好ましく、前記化学式（２）の構造を有する双性イオンであることがさらに好ましい。
【００１７】
詳細な機構は不明であるが、双性イオンを含んだ（Ｂ）の効果によって前記の特徴的な水接触角の傾向が実現され、優れた血液適合性が得られると考えられる。
【００１８】
本発明においては、（Ａ）および（Ｂ）の素材、構成は特に限定されないが、（Ａ）は主材として、機械的および／または物理的および／または化学的特性を有する素材が好ましく利用され得る。具体的には例えば、各種用途に使用される次のような高分子体が例示される。すなわち、ポリエチレン（人工血管、血液回路、チューブなど）、ポリプロピレン（血液バッグ、血液回路、コネクター、チューブなど）、ポリ塩化ビニル（血液バッグ、血液回路、カテーテル、チューブなど）、ポリウレタンおよびポリウレタンウレア（人工心臓、カテーテル、チューブ、人工透析器ポッティング材、人工肺ポッティング材など）、ポリカーボネート（人工透析器ハウジング、人工肺ハウジングなど）、ポリスチレン（細胞培養器、コネクターなど）、シリコーン（人工肺、カテーテル、チューブ、血液回路など）、セルロースおよびセルロース誘導体（血液透析膜など）、ポリフルオロカーボン（人工血管など）、ポリアクリレートおよびポリメタクリレート（コンタクトレンズ、血液透析膜、カテーテル、チューブなど）、ポリアミド（縫合糸など）、ポリスルホンおよびポリエーテルスルホン（血液透析膜など）、天然ゴム（導尿カテーテルなど）などである。
【００１９】
（Ｂ）は高分子材料であっても低分子の添加材であってもよいが、安定した血液適合性を長期にわたって発揮するには高分子材料であることが好ましい。低分子添加材としては、例えば、ホスファチジルコリンなどの天然リン脂質や、生体膜構成成分の構造に類似した構造、好ましくはリン脂質類似構造、より好ましくは前記化学式（１）、さらに好ましくは前記化学式（２）の構造を有する界面活性剤、一層好ましくは下記化学式（４）の構造を有する界面活性剤などが例示される。
【化４】

［上記化学式（４）において、Ｒ４は炭素数１〜１０のアルキレン基、炭素数６〜１２のアリーレン基、または炭素数７〜１５のアラルキレン基であり、水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。Ｒ２、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または炭素数７〜１５のアラルキル基であり、それぞれ同じでもよく、異なっていてもよく、各基の水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。Ｒ５は水素原子が他の原子や官能基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数７〜１５のアラルキル基、または前記化学式（３）の構造を有する基である。Ｒ６は炭素数１〜２０のアルキル基、または炭素数６〜１２のアリール基、炭素数７〜２０のアラルキル基であり、水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。］
【００２０】
高分子材料としては、例えば、生体膜構成成分の構造に類似した構造、好ましくはリン脂質類似構造、より好ましくは前記化学式（１）、さらに好ましくは前記化学式（２）の構造を有する成分を原料のひとつとして得られるポリウレタン、ポリウレタンウレア、ポリエステル、ポリアミド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミドなどや、各種アミノ基含有ポリマーを改質して前記化学式（１）、好ましくは前記化学式（２）の構造を導入したポリマーなどが例示される。
【００２１】
本発明の（Ｂ）が高分子材料である場合の好ましい形態のひとつが、前記化学式（２）の構造を有する成分を原料のひとつとして得られるポリウレタン、またはポリウレタンウレアであるが、ポリウレタン、ポリウレタンウレア、ポリウレア（以下ポリウレタン類と略記する）はジイソシアネート、ソフトセグメントとなるマクロポリオール、鎖延長剤の３成分から調製される。
【００２２】
本発明の（Ｂ）がポリウレタン類である場合において使用され得るジイソシアネートとしては具体的には、例えば、エチレンジイソシアネート、トリメチレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、ペンタメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、オクタメチレンジイソシアネート、デカメチレンジイソシアネート、ドデカメチレンジソシアネート、３，３’−ジイソシアナトプロピルエーテル、シクロペンタンジイソシアネート、シクロヘキサンジイソシアネート、４，４’−メチレンビス（シクロヘキシルイソシアネート）、トリレンジソシアネート、キシリレンジイソシアネート、フェニレンジイソシアネート、ナフタレンジイソシアネート、イソシアナトベンジルイソシアネート、４，４’−メチレンビス（フェニルイソシアネート）などが例示されるが、これらに限定されない。また、ジイソシアネートを形成する炭化水素骨格の水素原子が他の原子や官能基などで置換されていてもよい。これらのうち、テトラメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、オクタメチレンジイソシアネート、４，４’−メチレンビス（フェニルイソシアネート）が好ましく、ヘキサメチレンジイソシアネート、４，４’−メチレンビス（フェニルイソシアネート）が特に好ましい。ジイソシアネートは１種のジイソシアネートを使用しても、２種類以上を混合して使用してもよい。芳香族ジイソシアネート、脂肪族ジイソシアネート、脂環族ジイソシアネートを併用することも可能である。
【００２３】
本発明の（Ｂ）がポリウレタン類である場合において使用され得るマクロポリオールとしては具体的には、例えば、低分子量ジオール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、テトラメチレングリコール、ペンタメチレングリコール、ヘキサメチレングリコール、オクタメチレングリコール、デカメチレングリコール、２，２−ジメチルトリメチレングリコール、１，４−ジヒドロキシシクロヘキサン、１，４−ジヒドロキシメチルシクロヘキサンなど）とジカルボン酸またはそのエステル形成性誘導体（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、セバチン酸、ドデカンジカルボン酸、テレフタル酸、イソフタル酸またはこれらの酸ハライド、活性エステル、アミドなど）を反応させて得られるポリエステルジオール、ε−カプロラクトンなどの開環重合によって得られるポリラクトンジオール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリテトラメチレングリコールなどのポリエーテルジオール、ポリブタジエンジオール、ポリイソプレンジオール、水添ポリイソプレンジオールなどの不飽和炭化水素重合体の両末端に水酸基を持ったジオール（不飽和炭化水素がジエン類である場合も含め、ポリアルキレンジオールと呼ぶものとする）、各種ポリカーボネートジオールなどが例示される。中でもポリエーテルジオール、ポリカーボネートジオールが好ましい。さらに、ポリエーテルジオールがより好ましい。これらのマクロポリオールは単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。
【００２４】
本発明の（Ｂ）がポリウレタン類である場合において使用され得る鎖延長剤については具体的には、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、テトラメチレングリコール、ペンタメチレングリコール、ヘキサメチレングリコール、オクタメチレングリコール、デカメチレングリコール、２，２−ジメチルトリメチレングリコール、１，４−ジヒドロキシシクロヘキサン、１，４−ジヒドロキシメチルシクロヘキサン、ジエチレングリコール、トリエチレングリコールなどのジオール、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、ブチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、キシリレンジアミン、フェニレンジアミン、４，４’−メチレンビス（フェニルアミン）などのジアミン、２−アミノエタノール、３−アミノプロパノール、４−アミノブタノールなどのアミノアルコール、さらには、ジヒドラジド（例えばシュウ酸ジヒドラジド、マロン酸ジヒドラジド、コハク酸ジヒドラジド、アジピン酸ジヒドラジド、セバシン酸ジヒドラジド、イソフタル酸ジヒドラジド）など広義のジアミンなどが例示される。中でも、エチレングリコール、プロピレングリコール、テトラメチレングリコール、ペンタメチレングリコール、ヘキサメチレングリコール、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、ブチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミンなどの炭素数２〜６のジオールまたはジアミンが好ましく、さらに、エチレングリコール、プロピレングリコール、テトラメチレングリコール、エチレンジアミン、プロピレンジアミンがより好ましい。これらの鎖延長剤は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。ジオール、ジアミン、アミノアルコールを併用することも可能である。
【００２５】
本発明の（Ｂ）がポリウレタン類である場合において、原料のひとつとして使用される双性イオンを含有する成分は具体的には、例えば、下記化学式（５）もしくは（６）に示す化合物をジオール成分が例示される。
【化５】

【化６】

［上記化学式（５）、（６）において、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９は炭素数１〜１０のアルキレン基、炭素数６〜１２のアリーレン基、または炭素数７〜１５のアラルキレン基であり、それぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または炭素数７〜１５のアラルキル基であり、それぞれ同じでもよく、異なっていてもよく、各基の水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。Ｒ５は水素原子が他の原子や官能基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数７〜１５のアラルキル基、または前記化学式（３）の構造を有する基である。ＸはＮ、Ｈ−Ｃもしくは下記の化学式（７）の構造を有する基である。］
【化７】

［式中、Ｒ１０は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または炭素数７〜１５のアラルキル基であり、各基の水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。］
【００２６】
本発明の（Ｂ）が高分子材料である場合の好ましい形態のひとつが、前記化学式（２）の構造を有する成分を原料のひとつとして得られるポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミドなど（以下ポリアクリレート類と略記する）である。本発明の（Ｂ）がポリアクリレート類である場合、例えば下記化学式（８）に示すモノマーを少なくとも共重合成分のひとつとして重合して得られるポリマーが好ましく利用され得る。
【化８】

［上記化学式（８）において、Ｒ４、Ｒ１２は炭素数１〜１０のアルキレン基、炭素数６〜１２のアリーレン基、または炭素数７〜１５のアラルキレン基であり、それぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または炭素数７〜１５のアラルキル基であり、それぞれ同じでもよく、異なっていてもよく、各基の水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。Ｒ５は水素原子が他の原子や官能基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数７〜１５のアラルキル基、または前記化学式（３）の構造を有する基である。］
【００２７】
本発明の（Ｂ）が前記化学式（２）の構造を有する成分を原料のひとつとして得られるポリアクリレート類である場合の他の共重合成分としては具体的には、例えば、本発明の（Ｂ）がポリアクリレート類である場合、メチルアクリレート、エチルアクリレート、プロピルアクリレート、ブチルアクリレート、メトキシエチルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、プロピルメタクリレート、ブチルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアクリレート、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、アクリロイルモルホリンなどが例示される。これらの共重合成分は１種類でも、２種類以上を使用してもよい。
【００２８】
本発明において、（Ａ）／（Ｂ）の配合比は、重量比で１０００／１〜１／１、好ましくは１００／１〜１／１、より好ましくは５０／１〜２／１である。
【００２９】
本発明の医療用組成物には、（Ａ）、（Ｂ）以外の成分を添加することも制限されない。具体的には、例えば、可塑剤、フィラー、着色剤、ＵＶ吸収剤、酸化防止剤、安定剤、さらには抗菌剤などを添加することも可能である。
【００３０】
本発明の医療用組成物は血液あるいは血液構成成分との適合性に優れている。
この利点を活かして、本発明の医療用組成物は、例えば、血液透析膜や血漿分離膜、血液中老廃物の吸着材、人工肺用膜、血管内バルーン、血液バッグ、カテーテル、カニューレ、シャント、血液回路などの医療用具用素材、およびこれら医療用具のコーティング材などとして広く利用され得る。
【００３１】
【実施例】
以下、実施例によって本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。
【００３２】
〈実施例１〉
（双性イオン含有ポリウレタンの調製）
下記化学式（９）に示す化合物（以下コリンジオールと略記する）１０．００ｇをセパラブルフラスコに秤取し、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）１５０ｍｌを加えて溶解させた。以下の操作はすべて窒素雰囲気下で行った。溶液を７５℃まで加熱し、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）２７．２２ｇを加え１時間撹拌した。反応温度を５５℃にまで下げて３０分撹拌し、４，４’−メチレンビス（フェニルイソシアネート）（ＭＤＩ）９４．４８ｇを加え、５５℃で１時間撹拌後、数平均分子量２０００のポリテトラメチレングリコール（ＰＴＭＧ）３０．２５ｇをＮＭＰ１００ｍｌに溶解して添加した。５５℃で１時間撹拌しプレポリマーを調製した。この反応混合液に１，４−ブタンジオール（ＢＤ）３９．６８ｇを２回に分けて添加し５５℃で１時間撹拌した。ＮＭＰ１５０ｍｌを加えて反応混合液を希釈し、５５℃で１２時間撹拌して反応させた。ＢＤ３ｇを加えて末端停止を行い、５５℃から徐々に室温になるまで撹拌を継続した。反応混合液を１０ｌの水に落とし込んで生成物を回収し、７０℃の温水で２時間洗浄後減圧乾燥してポリマー１を得た。
【化９】

【００３３】
（分子量の測定）
臭化リチウムを０．１％添加したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）にポリマーＡを加えて溶解し、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により分子量を測定した。ゲルカラムはＳｈｏｄｅｘＡＤ−８０３／Ｓ、ＡＤ−８０４／Ｓ、ＡＤ−８０６／Ｓ、ＡＤ−８０２／Ｓを直列に連結して使用し、ポリエチレングリコールで作成した検量線により、温度は５０℃、移動相は臭化リチウムを０．１％添加したＤＭＦで測定した。この方法で測定した分子量は１９０００だった。
【００３４】
（組成物の調製）
主材（Ａ）としてポリエーテルスルホン（ＰＥＳ：住友化学工業社製スミカエクセル４８００Ｐ）をＤＭＦで溶解し、１ｗｔ％の濃度の溶液を調製した。同様に、添加材（Ｂ）としてポリマー１をＤＭＦで溶解し、１ｗｔ％の濃度の溶液を調製した。このＰＥＳ溶液とポリマー１溶液を９５：５の重量比で混合し、スライドガラス上に均一に乗せて、赤外線オーブン内で溶媒を除去した。減圧乾燥器内で、６０℃にて１８時間減圧乾燥して組成物フィルム１を得た。同様の操作でＰＥＳ単独のフィルム（ＰＥＳフィルム）を得た。乾燥後のフィルムは乾燥状態を保つためドライ・デシケーター内に保管し、２時間以内に接触角を測定した。
【００３５】
（主材の接触角測定）
協和界面科学株式会社製接触角計ＣＡ−Ｘ型を使用し、気温２５℃、湿度４０±５％に管理された測定室において、上記の操作で得た乾燥ＰＥＳフィルムの静的水接触角をスライドガラスに張り付いたままの状態で測定した。結果は表１に示した。
【００３６】
【表１】

条件ア、条件イ、条件ウとはそれぞれ、主材（Ａ）の乾燥状態での水の静的接触角（θ_Ａ０）、主材（Ａ）と添加材（Ｂ）を含有してなる組成物を水に浸漬した後の水の静的接触角（θ_Ａ／Ｂ１）、主材（Ａ）と添加材（Ｂ）を含有してなる組成物を血漿に浸漬した後の水の静的接触角（θ_Ａ／Ｂ２）とした時、
条件ア θ_Ａ／Ｂ１≦０．９×θ_Ａ０
条件イ θ_Ａ／Ｂ２≦０．８×θ_Ａ０
条件ウ θ_Ａ／Ｂ２＜θ_Ａ／Ｂ１
を意味する。
【００３７】
（組成物の水浸漬後の接触角測定）
上記の操作で得た乾燥組成物フィルム１をスライドガラスに張り付いたままの状態で、室温のイオン交換水に３０分間浸漬した後引き上げ、濾紙で付着水を除去した。その後、速やかに上記の方法で水の静的接触角を測定した。結果は表１に示した。
【００３８】
（組成物の血漿浸漬後の接触角測定）
上記の操作で得た乾燥組成物フィルム１をスライドガラスに張り付いたままの状態で、室温のクエン酸加牛血漿に３０分間浸漬した後引き上げ、イオン交換水でリンスした。濾紙で付着水を除去後、速やかに上記の方法で水の静的接触角を測定した。結果は表１に示した。
【００３９】
（組成物の抗血漿凝固性の評価）
上記の操作で得た乾燥組成物フィルム１をスライドガラスに張り付いたままの状態でガラスシャーレ上に乗せ、３７℃の恒温水槽に設置した。このフィルム上にクエン酸加牛血漿１００μｌを滴下し、０．０２５ｍｏｌ／ｌの塩化カルシウム水溶液１００μｌを加えて、液が混和するように穏やかに振盪した。塩化カルシウム水溶液を添加した時点から血漿が凝固（血漿が動かなくなる時点）までの経過時間を測定し、同様の操作をガラス上で行った場合の血漿凝固に要した時間で割り、相対凝固時間として表した。結果は表２に示した。
【００４０】
【表２】

【００４１】
（組成物による中空糸の作製）
主材（Ａ）としてＰＥＳ（住友化学工業社製スミカエクセル４８００Ｐ）５０００ｇ、親水化剤としてポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドンＫ９０）２５ｇ、添加材（Ｂ）としてポリマーＩ１５０ｇを溶媒ＮＭＰ１１８６５ｇ、非溶媒トリエチレングリコール７９１０ｋｇに添加し、１００℃で４時間撹拌して溶解後、７０℃で１２時間静置脱泡した。この溶液を焼結フィルターで濾過して未溶解物を除去し、紡糸原液を得た。スリット外径３００μｍ、スリット内径２００μｍ、内液吐出孔径１００μｍのチューブインオリフィス型のノズルの外側からこの紡糸原液を、内液吐出孔からＮＭＰ２０ｗｔ％水溶液の内液を吐出した。ノズルから吐出した紡糸原液は２０ｃｍの空中走行を経て、ノズル直下の凝固浴に導いた。凝固液はＮＭＰ２０ｗｔ％水溶液で温度は７０℃とした。紡糸した中空糸は水洗後、ワインダーにより巻き取り速度４５ｍ／分で巻き取り、中空糸１を得た。中空糸１の内径は２００μｍ、外径は２６０μｍで、膜厚は３０μｍであった。
【００４２】
（中空糸抗凝血性の評価）
上記の操作で得られた中空糸１を１０本束ねて両末端をシリコンチューブに挿入し、シリコン接着剤で固めて組成物マイクロモジュール（ＭＤ）１を得た。この組成物ＭＤ１にクエン酸加牛全血を封入し、透析液中に沈めて一定時間経過後、封入血をシャーレに満たした生理食塩水に滴下して状態を観察した。結果は表２に示した。
【００４３】
〈実施例２〉
（双性イオン含有アクリルアミド共重合体の調製）
トリエチレングリコールモノメチルエーテル（以下ＴＥＧ−Ｍｅと略記する）２３．０５ｇおよびトリエチルアミン１４．２０ｇをテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと略記する）４０ｍｌに溶解した溶液に、２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン（以下ＣＯＰと略記する）をＴＨＦ７５ｍｌに溶解した溶液を、窒素気流下、−２０℃でゆっくり滴下し、滴下終了後−１０℃で３時間、その後０℃までゆっくりと昇温しながら５時間撹拌して反応を行った。その後、沈殿物を濾過、除去し、濾液を減圧乾燥して下記化学式（１０）に示す化合物（以下Ｍｅ−ＴＥＧ−ＯＰと略記する）を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド１１．５６ｇ、上記の操作で得たＭｅ−ＴＥＧ−ＯＰ２０．００ｇをＤＭＦ６０ｍｌに溶解し、窒素気流下、６０℃で６時間撹拌して反応を行った。その後、この反応混合物にｎ−ブチルメタクリレート９４．７１ｇおよび重合開始剤ＶＡ−０８６（和光純薬工業株式会社製）４ｇを加え、８０℃で２４時間撹拌して反応を行った。反応混合液をシクロヘキサンに滴下して沈殿物を回収し、減圧乾燥してポリマー２を得た。
【化１０】

【００４４】
（組成物の調製）（接触角測定）
主材（Ａ）としてＰＥＳ、添加材（Ｂ）としてポリマー２を使用し、実施例１と同様の方法で組成物フィルム２を得た。組成物フィルム２を使用し、実施例１と同様の方法で水浸漬後の接触角、血漿浸漬後の接触角を測定した。結果は表１に示した。
【００４５】
（組成物の抗血漿凝固性の評価）
組成物フィルム２を使用し、実施例１と同様の方法でクエン酸加牛血漿による抗血漿凝固性の評価を行った。結果は表２に示した。
【００４６】
〈実施例３〉
（組成物の調製）（接触角測定）
主材（Ａ）として市販の脂環族系ポリエーテルウレタンＴｅｃｏｆｌｅｘＥＧ８０Ａ（以下Ｔｅｃｏと略記する）、添加材（Ｂ）としてポリマー１を使用し、実施例１と同様の方法で組成物フィルム３を得た。組成物フィルム３を使用し、実施例１と同様の方法で水浸漬後の接触角、血漿浸漬後の接触角を測定した。また、同様の方法でＴｅｃｏ単独のフィルム（Ｔｅｃｏフィルム）を作製し、乾燥状態での接触角を測定した。結果は表１に示した。
【００４７】
（組成物の抗血漿凝固性の評価）
組成物フィルム３を使用し、実施例１と同様の方法でクエン酸加牛血漿による抗血漿凝固性の評価を行った。結果は表２に示した。
【００４８】
〈比較例１〉
（組成物の調製）（接触角測定）
主材（Ａ）としてＰＥＳ、添加材（Ｂ）としてＴｅｃｏを使用し、実施例１と同様の方法で組成物フィルム４を得た。組成物フィルム４を使用し、実施例１と同様の方法で水浸漬後の接触角、血漿浸漬後の接触角を測定した。結果は表１に示した。
【００４９】
（組成物の抗血漿凝固性の評価）
組成物フィルム４を使用し、実施例１と同様の方法でクエン酸加牛血漿による抗血漿凝固性の評価を行った。結果は表２に示した。
【００５０】
（組成物による中空糸の作製）（中空糸抗凝血性の評価）
添加材（Ｂ）としてＴｅｃｏを使用する以外は実施例１と同様の方法で中空糸４を作製した。中空糸４を使用し、実施例１と同様の方法で組成物ＭＤ４を作製し、実施例１と同様の方法で抗凝血性を評価した。結果は表２に示した。
【００５１】
（比較例２）
主材（Ａ）としてＰＥＳのみから成る材料の評価を行った。接触角は実施例１と同様の方法で測定し、結果は表１に示した。
【００５２】
（抗血漿凝固性の評価）
ＰＥＳフィルムを使用し、実施例１と同様の方法でクエン酸加牛血漿による抗血漿凝固性の評価を行った。結果は表２に示した。
【００５３】
（中空糸の作製）（中空糸抗凝血性の評価）
ポリマー１を添加せず、他の条件は実施例１と同様の方法でＰＥＳ製の中空糸５を作製した。中空糸５を使用して実施例１と同様の方法でマイクロモジュールＰＥＳ−ＭＤを作製し、抗凝血性を調べた。結果は表２に示した。
【００５４】
（比較例３）
主材（Ａ）としてＴｅｃｏのみから成る材料の評価を行った。接触角は実施例１と同様の方法で測定し、結果は表１に示した。
【００５５】
（抗血漿凝固性の評価）
Ｔｅｃｏフィルムを使用し、実施例１と同様の方法でクエン酸加牛血漿による抗血漿凝固性の評価を行った。結果は表２に示した。
【００５６】
【発明の効果】
本発明の医療用組成物は、水に浸漬した後の水の接触角、血漿に浸漬した後の水の接触角が、組成物を構成する主材の水の接触角に対していずれも小さく、かつ、該組成物を血漿に浸漬した後の水の接触角が、水に浸漬した後の水の接触角よりも小さいことにより、優れた血液適合性が発揮される。このような効果が発揮される理由、機構は明確でないが、親水性成分の表面近傍へのマイグレート、血漿中の特定成分の積極的な吸着などの影響が考えられる。血液あるいは血液構成成分との適合性に優れている利点を活かして、本発明の医療用組成物は、例えば、血液透析膜や血漿分離膜、血液中老廃物の吸着材、人工肺用膜、血管内バルーン、血液バッグ、カテーテル、カニューレ、シャント、血液回路などの医療用具用素材、およびこれら医療用具のコーティング材などとして広く利用され得る。

Claims

少なくとも主材（Ａ）と添加材（Ｂ）とを含有して成り、体液と接触する医療用組成物であって、該主材（Ａ）の乾燥状態での水の静的接触角（θ_Ａ０）、該医療用組成物を水に浸漬した後の水の静的接触角（θ_Ａ／Ｂ１）、該医療用組成物を血漿に浸漬した後の水の静的接触角（θ_Ａ／Ｂ２）が、
θ_Ａ／Ｂ１≦０．９×θ_Ａ０
かつ θ_Ａ／Ｂ２≦０．８×θ_Ａ０
かつ θ_Ａ／Ｂ２＜θ_Ａ／Ｂ１
であることを特徴とする医療用組成物。
添加材（Ｂ）が、共有結合で結合した双性イオンを有する請求項１記載の医療用組成物。
双性イオンが生体膜構成成分の少なくとも一部の構造に類似した構造である請求項２記載の医療用組成物。
生体膜構成成分がリン脂質である請求項３記載の医療用組成物。
下記化学式（１）記載の構造を有する請求項４記載の医療用組成物。

［上記化学式（１）において、Ｒは炭素数１〜１０のアルキレン基、炭素数６〜１２のアリーレン基、または炭素数７〜１５のアラルキレン基であり、各基の水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。］
下記化学式（２）の構造を側鎖に有する請求項５記載の医療用組成物。

［上記化学式（２）において、Ｒ１、Ｒ４は炭素数１〜１０のアルキレン基、炭素数６〜１２のアリーレン基、または炭素数７〜１５のアラルキレン基であり、それぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。Ｒ２、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または炭素数７〜１５のアラルキル基であり、それぞれ同じでもよく、異なっていてもよく、各基の水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。Ｒ５は水素原子が他の原子や官能基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数７〜１５のアラルキル基、または下記化学式（３）の構造を有する基である。］

［式中、Ａは炭素数２〜１０のオキシアルキレン基であり、１種または２種以上のオキシアルキレン基が混在してもよく、それらの結合順はブロックでもランダムでもよい。また、ｎは１〜３０の整数である。Ｒ５は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または炭素数７〜１５のアラルキル基であり、各基の水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。］
請求項１、２、３、４、５、ないし６いずれか記載の医療用組成物を含有する医療用材料。
請求項１、２、３、４、５、ないし６いずれか記載の医療用組成物を主成分とする医療用材料。
請求項７の医療用材料を含有する医療用具。
請求項８記載の医療用材料を含有する医療用具。