JPS6146454B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6146454B2 JPS6146454B2 JP791883A JP791883A JPS6146454B2 JP S6146454 B2 JPS6146454 B2 JP S6146454B2 JP 791883 A JP791883 A JP 791883A JP 791883 A JP791883 A JP 791883A JP S6146454 B2 JPS6146454 B2 JP S6146454B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- prostaglandin
- ethanol
- solution
- water
- add
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical class CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 claims description 14
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- -1 thiol compound Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 14
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 13
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 5
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 5
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010053070 Glutathione Disulfide Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N glutathione disulfide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N oxidized gamma-L-glutamyl-L-cysteinylglycine Natural products OC(=O)C(N)CCC(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CSSCC(C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CCC(N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005956 Cosmos caudatus Nutrition 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- HLXRZYLAIAUSEI-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl acetate 2,2,4-trimethylpentane hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCOC(C)=O.CC(C)CC(C)(C)C HLXRZYLAIAUSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJUISRMVIKYYCN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.CC(O)=O.ClC(Cl)Cl NJUISRMVIKYYCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940119743 dextran 70 Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 150000003166 prostaglandin E2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CBOMORHDRONZRN-QLOYDKTKSA-N prostaglandin E3 Chemical compound CC\C=C/C[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O CBOMORHDRONZRN-QLOYDKTKSA-N 0.000 description 1
- PRFXRIUZNKLRHM-OSJNIVAESA-N prostaglandin b2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\C1=C(C\C=C\CCCC(O)=O)C(=O)CC1 PRFXRIUZNKLRHM-OSJNIVAESA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明はプロスタグランジンE類に薬効を呈し
ない量のチオール化合物、高分子化合物及び又は
デオキシコール酸の水溶性の塩を添加し、凍結乾
燥することを特徴とする安定なプロスタグランジ
ンE類製剤の製法に関する。 本発明に於てプロスタグランジンE類とは式 で示されるプロスタグランジンE1式 で示されるプロスタグランジンE2式 で示されるプロスタグランジンE3 又はこれ等の化合物の側鎖における誘導体を意味
している。 プロスタグランジンE類は、微量で子宮収縮力
の調節、降圧作用、消化器潰瘍の治療と予防、脂
質代謝の調節、気管支拡張作用等広範な薬理作用
を有する医薬であるが、非常に不安定で分解され
易く溶液状態のみならず結晶状態でも分解される
ので、通常は−20℃の冷凍庫中に結晶又はエタノ
ール溶液として保存されている。 従来、この様に不安定で分解され易いプロスタ
グランジンE類を安定化する方法としては、含水
量0.1%以下のN・N−ジメチルアセトアミド等
の有機溶媒に溶解する方法が知られている(ベル
ギー特許第790840号)。 しかしながら医薬を人体に直接投与特に注射剤
として投与する場合、安定性、溶解度等の点で水
溶液とすることが出来ない時は有機溶媒溶液又は
これを水で希釈して投与することもあるが、通常
は水溶液として投与することが好ましいとされて
いる〔Dispensing of Medication 976、7thEd、
Mackpublishing Company 1971〕。 即ち、プロスタグランジンE類を安定な形で保
存することが出来、且つ注射剤として投与する場
合には水溶液として投与出来る安定なプロスタグ
ランジンE類の製剤が要望されていた。 本発明者等はかかる技術水準下に種々研究した
結果、プロスタグランジンE類に薬効を呈しない
量のチオール化合物、高分子化合物及び/又はデ
オキシコール酸の水溶性の塩を添加し凍結乾燥し
て得られたプロスタグランジンE類の製剤が、安
定で室温で長期間保存しても分解され難く、かつ
注射剤として投与する場合は水溶液として投与出
来ることを見出し、本発明を完成した。 本発明に於てチオール化合物としてはグルタチ
オン、システイン、アセチルシステイン等が挙げ
られ、高分子化合物としてはデキストラン、ゼラ
チン等が挙げられ、又、デオキシコール酸の水溶
性の塩としてはアルカリ金属塩、アルギニン塩、
リジン塩等が挙げられる。 本発明方法の実施はプロスタグランジンE類に
水及び薬効を呈しない量のチオール化合物、高分
子化合物、又はデオキシコール酸の水溶性の塩を
添加して水溶液となし、液性の調節、無菌過等
常法の操作を施した後、アンプルに分注し、次い
で常法に従つて凍結乾燥することによつて行われ
る。デオキシコール酸の水溶性の塩を用いる場
合、水溶性の塩を形成する塩基とデオキシコール
酸とを添加して水溶液中で塩を形成させてもよ
い。 なお、プロスタグランジンE類は水溶性である
が、その結晶を水に溶解させるのに長時間要する
ので、結晶を用いる時には予めエタノール、酢酸
エチル等の有機溶媒に溶解し次いで有機溶媒を留
去して無晶型の固体となし、水との接触面積を拡
大させておくことが好ましい。 本発明に於て添加されるチオール化合物、高分
子化合物又はデオキシコール酸の水溶性の塩の添
加量は、薬効を呈しない量であるが、1アンプル
当りの好ましい添加量は、チオール化合物の場合
は1〜20mgであり、高分子化合物の場合は5〜
250mgであり、デオキシコール酸の水溶性の塩の
場合は5〜100mgである。 かくして得られた安定なプロスタグランジンE
類は必要に応じて更に等張化剤、防腐剤、賦形
剤、無痛化剤等を添加しても良い。 次に、本発明方法によつて得られるプロスタグ
ランジンE類が室温で長期間保存しても安定であ
ることを以下の実験例で示す。 実験例 実施例1〜5で得られた凍結乾燥品1アンプル
に水1mlを加えて溶解しクエン酸を加えてPH3
に調整した後、酢酸エチルで抽出し乾燥した後濃
縮する。(実施例4及び5で得られた凍結乾燥品
の時は、その1アンプルに水1mlを加えて溶解し
クエン酸を加えてPH3に調整するとデオキシコ
ール酸が沈澱するのでこれを去した後酢酸エチ
ルで抽出し乾燥した後濃縮する。)次いで、その
全量をシリカゲル薄層クロマトグラフイーに付し
クロロホルム−メタノール−酢酸−水混液(容量
比90:8:1:0.8)で展開し〔実施例4及び5
で得られた凍結乾燥品を用いた時は酢酸エチル−
酢酸−イソオクタン−水混液(容量比90:20:
50:100)で展開した〕、5%リンモリブデン酸−
エタノール溶液を噴霧し105〜110℃で10分間加熱
して発色した後プロスタグランジンE2及びその
分解生成物(プロスタグランジンA2及びプロス
タグランジンB2)の各スポツトの吸光度を記録式
デンシトメーター〔COSMO デンシトメーター
クロマトエースD−109型〕で測定し、各スポツ
トのピーク面積を求め、その面積比より試料中の
プロスタグランジンE2の含有量を算出した。残
存率は実施例1〜5で得られた凍結乾燥品1アン
プルのプロスタグランジンE2の含有量に対する
35℃で30日間保存した後の凍結乾燥品1アンプル
のプロスタグランジンE2の含有量の比を残存率
として算出した。その結果を以下の表に示す。
ない量のチオール化合物、高分子化合物及び又は
デオキシコール酸の水溶性の塩を添加し、凍結乾
燥することを特徴とする安定なプロスタグランジ
ンE類製剤の製法に関する。 本発明に於てプロスタグランジンE類とは式 で示されるプロスタグランジンE1式 で示されるプロスタグランジンE2式 で示されるプロスタグランジンE3 又はこれ等の化合物の側鎖における誘導体を意味
している。 プロスタグランジンE類は、微量で子宮収縮力
の調節、降圧作用、消化器潰瘍の治療と予防、脂
質代謝の調節、気管支拡張作用等広範な薬理作用
を有する医薬であるが、非常に不安定で分解され
易く溶液状態のみならず結晶状態でも分解される
ので、通常は−20℃の冷凍庫中に結晶又はエタノ
ール溶液として保存されている。 従来、この様に不安定で分解され易いプロスタ
グランジンE類を安定化する方法としては、含水
量0.1%以下のN・N−ジメチルアセトアミド等
の有機溶媒に溶解する方法が知られている(ベル
ギー特許第790840号)。 しかしながら医薬を人体に直接投与特に注射剤
として投与する場合、安定性、溶解度等の点で水
溶液とすることが出来ない時は有機溶媒溶液又は
これを水で希釈して投与することもあるが、通常
は水溶液として投与することが好ましいとされて
いる〔Dispensing of Medication 976、7thEd、
Mackpublishing Company 1971〕。 即ち、プロスタグランジンE類を安定な形で保
存することが出来、且つ注射剤として投与する場
合には水溶液として投与出来る安定なプロスタグ
ランジンE類の製剤が要望されていた。 本発明者等はかかる技術水準下に種々研究した
結果、プロスタグランジンE類に薬効を呈しない
量のチオール化合物、高分子化合物及び/又はデ
オキシコール酸の水溶性の塩を添加し凍結乾燥し
て得られたプロスタグランジンE類の製剤が、安
定で室温で長期間保存しても分解され難く、かつ
注射剤として投与する場合は水溶液として投与出
来ることを見出し、本発明を完成した。 本発明に於てチオール化合物としてはグルタチ
オン、システイン、アセチルシステイン等が挙げ
られ、高分子化合物としてはデキストラン、ゼラ
チン等が挙げられ、又、デオキシコール酸の水溶
性の塩としてはアルカリ金属塩、アルギニン塩、
リジン塩等が挙げられる。 本発明方法の実施はプロスタグランジンE類に
水及び薬効を呈しない量のチオール化合物、高分
子化合物、又はデオキシコール酸の水溶性の塩を
添加して水溶液となし、液性の調節、無菌過等
常法の操作を施した後、アンプルに分注し、次い
で常法に従つて凍結乾燥することによつて行われ
る。デオキシコール酸の水溶性の塩を用いる場
合、水溶性の塩を形成する塩基とデオキシコール
酸とを添加して水溶液中で塩を形成させてもよ
い。 なお、プロスタグランジンE類は水溶性である
が、その結晶を水に溶解させるのに長時間要する
ので、結晶を用いる時には予めエタノール、酢酸
エチル等の有機溶媒に溶解し次いで有機溶媒を留
去して無晶型の固体となし、水との接触面積を拡
大させておくことが好ましい。 本発明に於て添加されるチオール化合物、高分
子化合物又はデオキシコール酸の水溶性の塩の添
加量は、薬効を呈しない量であるが、1アンプル
当りの好ましい添加量は、チオール化合物の場合
は1〜20mgであり、高分子化合物の場合は5〜
250mgであり、デオキシコール酸の水溶性の塩の
場合は5〜100mgである。 かくして得られた安定なプロスタグランジンE
類は必要に応じて更に等張化剤、防腐剤、賦形
剤、無痛化剤等を添加しても良い。 次に、本発明方法によつて得られるプロスタグ
ランジンE類が室温で長期間保存しても安定であ
ることを以下の実験例で示す。 実験例 実施例1〜5で得られた凍結乾燥品1アンプル
に水1mlを加えて溶解しクエン酸を加えてPH3
に調整した後、酢酸エチルで抽出し乾燥した後濃
縮する。(実施例4及び5で得られた凍結乾燥品
の時は、その1アンプルに水1mlを加えて溶解し
クエン酸を加えてPH3に調整するとデオキシコ
ール酸が沈澱するのでこれを去した後酢酸エチ
ルで抽出し乾燥した後濃縮する。)次いで、その
全量をシリカゲル薄層クロマトグラフイーに付し
クロロホルム−メタノール−酢酸−水混液(容量
比90:8:1:0.8)で展開し〔実施例4及び5
で得られた凍結乾燥品を用いた時は酢酸エチル−
酢酸−イソオクタン−水混液(容量比90:20:
50:100)で展開した〕、5%リンモリブデン酸−
エタノール溶液を噴霧し105〜110℃で10分間加熱
して発色した後プロスタグランジンE2及びその
分解生成物(プロスタグランジンA2及びプロス
タグランジンB2)の各スポツトの吸光度を記録式
デンシトメーター〔COSMO デンシトメーター
クロマトエースD−109型〕で測定し、各スポツ
トのピーク面積を求め、その面積比より試料中の
プロスタグランジンE2の含有量を算出した。残
存率は実施例1〜5で得られた凍結乾燥品1アン
プルのプロスタグランジンE2の含有量に対する
35℃で30日間保存した後の凍結乾燥品1アンプル
のプロスタグランジンE2の含有量の比を残存率
として算出した。その結果を以下の表に示す。
【表】
なお、安定化剤無添加のプロスタグランジン
E2を同様に35℃で30日間保存したときの残存率
は10%で90日間では0%であつた。 実施例 1 2の容器にプロスタグランジンE2の結晶100
mgをエタノール1mlに溶解した溶液を入れその器
壁をその溶液で湿潤し減圧或いは窒素ガスを通気
してエタノールを留去する。次いでグルタチオン
30g及び蒸留水1900mlを加えてグルタチオンを溶
解し水酸化ナトリウム水溶液を加えてPH6.5に調
整し窒素ガス気流中でかきまぜてプロスタグラン
ジンE2を溶解した後蒸留水を加えて全量2000ml
とする。以下常法に従つて無菌過した後1mlず
つアンプルに充填し凍結乾燥した後熔閉する。 実施例 2 2の容器にプロスタグランジンE2の結晶100
mgをエタノール1mlに溶解した溶液を入れその器
壁をその溶液で湿潤し減圧或いは窒素ガスを通気
してエタノールを留去する。次いでデキストラン
20(平均分子量20000)400g及び蒸留水1200mgを
加えてデキストランを溶解させると約PH6.5とな
る。更にかきまぜてプロスタグランジンE2を溶
解した後蒸留水を加えて全量2000mlとする。以下
常法に従つて無菌過した後1mlずつアンプルに
充填し凍結乾燥した後熔閉する。 実施例 3 2の容器にプロスタグランジンE2の結晶100
mgをエタノール1mlに溶解した溶液を入れその器
壁をその溶液で湿潤し減圧或いは窒素ガスを通気
してエタノールを留去する。次いでゼラチン50g
及び蒸留水1800mlを加えてゼラチンを溶解し水酸
化ナトリウム水溶液を加えてPH6.5に調整しかき
まぜてプロスタグランジンE2を溶解した後蒸留
水を加えて全量2000mlとする。以下常法に従つて
無菌過した後1mlずつアンプルに充填し、凍結
乾燥した後熔閉する。 実施例 4 2の容器にプロスタグランジンE2の結晶100
mgをエタノール1mlに溶解した溶液を入れその器
壁をその溶液で湿潤し減圧或いは窒素ガスを通気
してエタノールを留去する。次いでデオキシコー
ル酸60g、アルギニン29.3g及び水1800mlを加え
てデオキシコール酸アルギニン塩を溶解し塩酸を
加えてPH7.0に調整しかきまぜてプロスタグラン
ジンE2を溶解した後蒸留水を加えて全量2000ml
とする。以下常法に従つて無菌過した後1mlず
つアンプルに充填し凍結乾燥した後熔閉する。 実施例 5 2の容器にプロスタグラジンE2の結晶100mg
をエタノール1mlに溶解した溶液を入れその器壁
をその溶液で湿潤し減圧或いは窒素ガスを通気し
てエタノールを留去する。次いでデオキシコール
酸60g、アルギニン29.3g及び水1800mlを加えて
デオキシコール酸アルギニン塩を溶解しアルギニ
ン水溶液を加えてPH8.5に調整しかきまぜてプロ
スタグランジンE2を溶解した後蒸留水を加えて
全量2000mlとする。以下常法に従つて無菌過し
た後1mlずつアンプルに充填し凍結乾燥した後熔
閉する。 実施例 6 2の容器に16−メチル−プロスタグラジン
E2の結晶100mgをエーテル1mlに溶解した溶液を
入れその器壁をその溶液で湿潤し、減圧或いは窒
素ガスを通気してエタノールを留去する。次いで
デキストラン20(平均分子量20000)400g及び蒸
留水1500mlを加えて溶解した後蒸留水を加えて全
量2000mlとする。以下常法に従つて無菌過した
後1mlずつバイアルに充填し凍結乾燥した後密封
する。 実施例 7 2の容器に16−メチル−プロスタグランジン
E2の結晶100mgをエタノール1mlに溶解した溶液
を入れその器壁をその溶液で湿潤し、減圧或いは
窒素ガスを通気してエタノールを留去する。次い
でデキストラン70(平均分子量70000)120g及び
蒸留水1500mlを加えて溶解した後蒸留水を加えて
全量2000mlとする。以下常法に従つて無菌過し
た後1mlずつバイアルに充填し凍結乾燥した後密
封する。 実施例 8 2の容器に3−メチル−プロスタグランジン
E2の結晶100mgをエタノール1mlに溶解した溶液
を入れその器壁をその溶液で湿潤し、減圧或いは
窒素ガスを通気してエタノールを留去する。次い
でデキストラン20(平均分子量20000)120g及び
蒸留水1500mlを加えて溶解した後蒸留水を加えて
全量2000mlとする。以下常法に従つて無菌過し
た後1mlずつバイアルに充填し凍結乾燥した後密
封する。 実施例 9 2の容器に3・16(R)−ジメチル−プロス
タグランジンE2の結晶100mgをエタノール1mlに
溶解した溶液を入れその器壁をその溶液で湿潤
し、減圧或いは窒素ガスを通気してエタノールを
留去する。次いでデキストラン20(平均分子量
20000)120g及び蒸留水1500mlを加えて溶解した
後蒸留水を加えて全量2000mlとする。以下常法に
従つて無菌過した後1mlずつバイアルに充填し
凍結乾燥した後密封する。 実施例 10 2の容器に17−オキソ−15−エピ−プロスタ
グラジンE2の結晶100mgをエタノール1mlに溶解
した溶液を入れその器壁をその溶液で湿潤し、減
圧或いは窒素ガスを通気してエタノールを留去す
る。次いでデキストリン100g及び蒸留水1500ml
を加えてデキストリンを溶解し、水酸化ナトリウ
ム溶液を加えてPH6.5に調整しかきまぜて17−オ
キソ−15−エピ−プロスタグラジンE2を溶解し
た後蒸留水加えて全量2000mlとする。以下常法に
従つて無菌過した後1mlずつバイアルに充填し
凍結乾燥した後密封する。 実施例 11 2の容器に16(R)−ヒドロキシ−プロスタ
グラジンE2の結晶100mgをエタノール1mlに溶解
した溶液を入れその器壁をその溶液で湿潤し、減
圧或いは窒素ガスを通気してエタノールを留去す
る。次いでグルタチオン40g及び蒸留水1500mlを
加えてグルタチオンを溶解し、水酸化ナトリウム
水溶液を加えてPH6.5に調整しかきまぜて16
(R)−ヒドロキシ−プロスタグラジンE2を溶解
した後蒸留水を加えて全量2000mlとする。以下常
法に従つて無菌過した後1mlずつバイアルに充
填し凍結乾燥した後密封する。 実施例 12 2の容器に16(R)−ヒドロキシ−プロスタ
グラジンE2の結晶100mgをエタノール1mlに溶解
した溶液を入れその器壁をその溶液で湿潤し、減
圧或いは窒素ガスを通気してエタノールを留去す
る。次いで酸化型グルタチオン40g及び蒸留水
1500mlを加えて酸化型グルタチオンを溶解し、水
酸化ナトリウム水溶液を加えてPH6.5に調整しか
きまぜて16(R)−ヒドロキシ−プロスタグラン
ジンE2を溶解した後蒸留水を加えて全量2000ml
とする。以下常法に従つて無菌過した後1mlず
つバイアルに充填し凍結乾燥した後密封する。 実施例 13 2の容器に3・16(R)−ジメチル−プロス
タグランジンE2の結晶100mlをエタノール1mlに
溶解した溶液を入れその器壁をその溶液で湿潤
し、減圧或いは窒素ガスを通気してエタノールを
留去する。次いでポリビニルピロリドン10g及び
蒸留水1500mlを加えてポリビニルピロリドンを溶
解し、水酸化ナトリウム水溶液を加えてPH6.5に
調整しかきまぜて3・16(R)−ジメチル−プロ
スタグラジンE2を溶解した後蒸留水を加えて全
量2000mlとする。以下常法に従つて無菌過した
後1mlずつバイアルに充填し凍結乾燥した後密封
する。 次いでプロスタグラジンE2誘導体に対する各
安定化効果を前記実験例に準じて調べた結果を表
に示す。
E2を同様に35℃で30日間保存したときの残存率
は10%で90日間では0%であつた。 実施例 1 2の容器にプロスタグランジンE2の結晶100
mgをエタノール1mlに溶解した溶液を入れその器
壁をその溶液で湿潤し減圧或いは窒素ガスを通気
してエタノールを留去する。次いでグルタチオン
30g及び蒸留水1900mlを加えてグルタチオンを溶
解し水酸化ナトリウム水溶液を加えてPH6.5に調
整し窒素ガス気流中でかきまぜてプロスタグラン
ジンE2を溶解した後蒸留水を加えて全量2000ml
とする。以下常法に従つて無菌過した後1mlず
つアンプルに充填し凍結乾燥した後熔閉する。 実施例 2 2の容器にプロスタグランジンE2の結晶100
mgをエタノール1mlに溶解した溶液を入れその器
壁をその溶液で湿潤し減圧或いは窒素ガスを通気
してエタノールを留去する。次いでデキストラン
20(平均分子量20000)400g及び蒸留水1200mgを
加えてデキストランを溶解させると約PH6.5とな
る。更にかきまぜてプロスタグランジンE2を溶
解した後蒸留水を加えて全量2000mlとする。以下
常法に従つて無菌過した後1mlずつアンプルに
充填し凍結乾燥した後熔閉する。 実施例 3 2の容器にプロスタグランジンE2の結晶100
mgをエタノール1mlに溶解した溶液を入れその器
壁をその溶液で湿潤し減圧或いは窒素ガスを通気
してエタノールを留去する。次いでゼラチン50g
及び蒸留水1800mlを加えてゼラチンを溶解し水酸
化ナトリウム水溶液を加えてPH6.5に調整しかき
まぜてプロスタグランジンE2を溶解した後蒸留
水を加えて全量2000mlとする。以下常法に従つて
無菌過した後1mlずつアンプルに充填し、凍結
乾燥した後熔閉する。 実施例 4 2の容器にプロスタグランジンE2の結晶100
mgをエタノール1mlに溶解した溶液を入れその器
壁をその溶液で湿潤し減圧或いは窒素ガスを通気
してエタノールを留去する。次いでデオキシコー
ル酸60g、アルギニン29.3g及び水1800mlを加え
てデオキシコール酸アルギニン塩を溶解し塩酸を
加えてPH7.0に調整しかきまぜてプロスタグラン
ジンE2を溶解した後蒸留水を加えて全量2000ml
とする。以下常法に従つて無菌過した後1mlず
つアンプルに充填し凍結乾燥した後熔閉する。 実施例 5 2の容器にプロスタグラジンE2の結晶100mg
をエタノール1mlに溶解した溶液を入れその器壁
をその溶液で湿潤し減圧或いは窒素ガスを通気し
てエタノールを留去する。次いでデオキシコール
酸60g、アルギニン29.3g及び水1800mlを加えて
デオキシコール酸アルギニン塩を溶解しアルギニ
ン水溶液を加えてPH8.5に調整しかきまぜてプロ
スタグランジンE2を溶解した後蒸留水を加えて
全量2000mlとする。以下常法に従つて無菌過し
た後1mlずつアンプルに充填し凍結乾燥した後熔
閉する。 実施例 6 2の容器に16−メチル−プロスタグラジン
E2の結晶100mgをエーテル1mlに溶解した溶液を
入れその器壁をその溶液で湿潤し、減圧或いは窒
素ガスを通気してエタノールを留去する。次いで
デキストラン20(平均分子量20000)400g及び蒸
留水1500mlを加えて溶解した後蒸留水を加えて全
量2000mlとする。以下常法に従つて無菌過した
後1mlずつバイアルに充填し凍結乾燥した後密封
する。 実施例 7 2の容器に16−メチル−プロスタグランジン
E2の結晶100mgをエタノール1mlに溶解した溶液
を入れその器壁をその溶液で湿潤し、減圧或いは
窒素ガスを通気してエタノールを留去する。次い
でデキストラン70(平均分子量70000)120g及び
蒸留水1500mlを加えて溶解した後蒸留水を加えて
全量2000mlとする。以下常法に従つて無菌過し
た後1mlずつバイアルに充填し凍結乾燥した後密
封する。 実施例 8 2の容器に3−メチル−プロスタグランジン
E2の結晶100mgをエタノール1mlに溶解した溶液
を入れその器壁をその溶液で湿潤し、減圧或いは
窒素ガスを通気してエタノールを留去する。次い
でデキストラン20(平均分子量20000)120g及び
蒸留水1500mlを加えて溶解した後蒸留水を加えて
全量2000mlとする。以下常法に従つて無菌過し
た後1mlずつバイアルに充填し凍結乾燥した後密
封する。 実施例 9 2の容器に3・16(R)−ジメチル−プロス
タグランジンE2の結晶100mgをエタノール1mlに
溶解した溶液を入れその器壁をその溶液で湿潤
し、減圧或いは窒素ガスを通気してエタノールを
留去する。次いでデキストラン20(平均分子量
20000)120g及び蒸留水1500mlを加えて溶解した
後蒸留水を加えて全量2000mlとする。以下常法に
従つて無菌過した後1mlずつバイアルに充填し
凍結乾燥した後密封する。 実施例 10 2の容器に17−オキソ−15−エピ−プロスタ
グラジンE2の結晶100mgをエタノール1mlに溶解
した溶液を入れその器壁をその溶液で湿潤し、減
圧或いは窒素ガスを通気してエタノールを留去す
る。次いでデキストリン100g及び蒸留水1500ml
を加えてデキストリンを溶解し、水酸化ナトリウ
ム溶液を加えてPH6.5に調整しかきまぜて17−オ
キソ−15−エピ−プロスタグラジンE2を溶解し
た後蒸留水加えて全量2000mlとする。以下常法に
従つて無菌過した後1mlずつバイアルに充填し
凍結乾燥した後密封する。 実施例 11 2の容器に16(R)−ヒドロキシ−プロスタ
グラジンE2の結晶100mgをエタノール1mlに溶解
した溶液を入れその器壁をその溶液で湿潤し、減
圧或いは窒素ガスを通気してエタノールを留去す
る。次いでグルタチオン40g及び蒸留水1500mlを
加えてグルタチオンを溶解し、水酸化ナトリウム
水溶液を加えてPH6.5に調整しかきまぜて16
(R)−ヒドロキシ−プロスタグラジンE2を溶解
した後蒸留水を加えて全量2000mlとする。以下常
法に従つて無菌過した後1mlずつバイアルに充
填し凍結乾燥した後密封する。 実施例 12 2の容器に16(R)−ヒドロキシ−プロスタ
グラジンE2の結晶100mgをエタノール1mlに溶解
した溶液を入れその器壁をその溶液で湿潤し、減
圧或いは窒素ガスを通気してエタノールを留去す
る。次いで酸化型グルタチオン40g及び蒸留水
1500mlを加えて酸化型グルタチオンを溶解し、水
酸化ナトリウム水溶液を加えてPH6.5に調整しか
きまぜて16(R)−ヒドロキシ−プロスタグラン
ジンE2を溶解した後蒸留水を加えて全量2000ml
とする。以下常法に従つて無菌過した後1mlず
つバイアルに充填し凍結乾燥した後密封する。 実施例 13 2の容器に3・16(R)−ジメチル−プロス
タグランジンE2の結晶100mlをエタノール1mlに
溶解した溶液を入れその器壁をその溶液で湿潤
し、減圧或いは窒素ガスを通気してエタノールを
留去する。次いでポリビニルピロリドン10g及び
蒸留水1500mlを加えてポリビニルピロリドンを溶
解し、水酸化ナトリウム水溶液を加えてPH6.5に
調整しかきまぜて3・16(R)−ジメチル−プロ
スタグラジンE2を溶解した後蒸留水を加えて全
量2000mlとする。以下常法に従つて無菌過した
後1mlずつバイアルに充填し凍結乾燥した後密封
する。 次いでプロスタグラジンE2誘導体に対する各
安定化効果を前記実験例に準じて調べた結果を表
に示す。
【表】
なお、上表中※印の物質は新規物であつて※1
は特願昭49−23972号(特開昭50−116454号)に
より、※2は特願昭49−53098号(特開昭50−
148334号)により、※3は特願昭49−78464号
(特開昭51−8248号)によりそれぞれ合成され
る。
は特願昭49−23972号(特開昭50−116454号)に
より、※2は特願昭49−53098号(特開昭50−
148334号)により、※3は特願昭49−78464号
(特開昭51−8248号)によりそれぞれ合成され
る。
Claims (1)
- 1 プロスタグランジンE類に薬効を呈しない量
のチオール化合物、高分子化合物及び又はデオキ
シコール酸の水溶性の塩を添加し、凍結乾燥する
ことを特徴とする安定なプロスタグランジンE類
製剤の製法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP791883A JPS5976017A (ja) | 1983-01-20 | 1983-01-20 | 安定なプロスタグランジンe類製剤の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP791883A JPS5976017A (ja) | 1983-01-20 | 1983-01-20 | 安定なプロスタグランジンe類製剤の製法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5976017A JPS5976017A (ja) | 1984-04-28 |
JPS6146454B2 true JPS6146454B2 (ja) | 1986-10-14 |
Family
ID=11678904
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP791883A Granted JPS5976017A (ja) | 1983-01-20 | 1983-01-20 | 安定なプロスタグランジンe類製剤の製法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5976017A (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61171421A (ja) * | 1985-08-23 | 1986-08-02 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 安定なプロスタグランジンe類製剤の製造方法 |
US4889862A (en) * | 1986-08-28 | 1989-12-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Freeze-dried pharmaceutical compositions of phenylquinoline carboxylic acids |
CA2231682A1 (en) * | 1995-09-13 | 1997-03-20 | Junzo Seki | Pge1-containing freeze-dried preparation and the production thereof |
US5990168A (en) * | 1996-04-18 | 1999-11-23 | Alberta Cancer Board | Methods and compositions for the treatment of ataxia telangiectasia |
JP2005272458A (ja) * | 2004-02-27 | 2005-10-06 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 経口投与用医薬組成物 |
JP2005314413A (ja) * | 2004-04-02 | 2005-11-10 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 経口投与用医薬組成物 |
-
1983
- 1983-01-20 JP JP791883A patent/JPS5976017A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5976017A (ja) | 1984-04-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR890001001B1 (ko) | 안정화된 피록시캄 주사용액의 제조방법 | |
JP2645427B2 (ja) | 混合ミセル溶液 | |
JP2568401B2 (ja) | 水溶性メグルミン塩及びグルカミン塩、その製造方法並びにこれを含有する医薬組成物 | |
HU211937A9 (en) | Indole derivatives | |
US4036954A (en) | Stable prostaglandin E group-containing formulation | |
JPS61189230A (ja) | エトポシド製剤 | |
JP6892494B2 (ja) | パラセタモール及びイブプロフェンを含む水性配合物 | |
PT1609481E (pt) | Composições farmacêuticas injectáveis compreendendo diclofenaco de sódio de beta-ciclodextrina e um polissorbato | |
JPH0543711B2 (ja) | ||
JPS6146454B2 (ja) | ||
TW522015B (en) | Pharmaceutical compositions for freeze drying | |
US4092428A (en) | Process of preparing stable prostaglandin E group-containing formulation | |
JPS6121528B2 (ja) | ||
ES2277397T3 (es) | Formas liquidas de administracion de productos farmaceuticos que contienen oxazafosforina. | |
JPS61171421A (ja) | 安定なプロスタグランジンe類製剤の製造方法 | |
US4301175A (en) | E-Type prostaglandin compositions | |
AU615245B2 (en) | Aqueous formulations containing a piperidinylcyclopentylheptenoic acid derivative | |
JPH0246592B2 (ja) | ||
JPS6121529B2 (ja) | ||
JP4475405B2 (ja) | 医薬組成物 | |
US5221695A (en) | Aqueous formulation containing a piperidinylcyclopentylheptenoic acid derivative and beta-cyclodextrin | |
IE900512L (en) | Pentamidine solutions | |
JPH0219804B2 (ja) | ||
JPS5914005B2 (ja) | マイトマイシンcの安定化法 | |
KR0169402B1 (ko) | 티아졸리딘 2,4-디카르복실산 아르기닌염(아르기닌티디아시케이트)함유액제 및 그의 제조방법 |