JP2005272458A

JP2005272458A - 経口投与用医薬組成物

Info

Publication number: JP2005272458A
Application number: JP2005050099A
Authority: JP
Inventors: Haruhide Sasaya; 晴英笹谷; Yasusada Kimura; 靖定木村; Atsushi Nishiwaki; 敦西脇; Masanobu Yamamoto; 政信山本; Noboru Sekiya; 昇關屋; Akio Nishiura; 昭雄西浦; Kazuhisa Takeda; 和久武田
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-02-27
Filing date: 2005-02-25
Publication date: 2005-10-06

Abstract

【課題】湿度変化に安定なリマプロストアルファデクスを含有する経口投与用医薬組成物を提供する。
【解決手段】リマプロストアルファデクスとグルカン類を含有する経口投与用医薬組成物は湿度に対して大変安定である。本発明の組成物はリマプロストアルファデクスとグルカン類を凍結乾燥した後でさらにグルカン類を添加して製造することができる。本発明の組成物は湿度に対して安定であるため、どのような包装形態でも長期保存することが可能であり、他剤と組み合わせて一包化することが可能となる。また、一包化された本発明の組成物は、患者が服用するまでの間、湿度調節することなく長期間室内で保管することができる。
【選択図】なし

Description

本発明は、リマプロストアルファデクスとグルカン類を含有してなる湿度に安定な経口投与用医薬組成物に関する。

薬物療法では、患者の正しい服薬により初めてその効果を期待することができる。近年、服薬指導等を通じてコンプライアンス（服薬遵守）を高めるため、医療現場では様々な取り組みを行なっている。特に高齢者においては、一度に多種の薬剤を服用する場合、服用時点や１回の服用量等が分からなくなってしまうことが多いことから、必要に応じて一回に服用する錠剤やカプセル剤等を一包化してコンプライアンスを高める取り組みがなされている。しかし、一包化する際、錠剤またはカプセル剤等の薬剤を自動錠剤包装機内に装填するために薬剤の包装を外して無包装状態にするため、一包化に用いる薬剤は無包装状態でも安定である必要がある。また、慢性疾患用の薬剤の場合、２週間〜４週間分が一度に処方されることが一般的であるため、そのような薬剤を一包化する場合には、患者が服用するまでの間、一包化包装状態でも安定である必要がある。一般に室内において、薬剤を保管する場合、薬剤は温度または湿度等により影響を受ける。特に湿度は、天候や季節によって変化しやすく調節が非常に困難である。したがって、２週間〜４週間分が一度に処方される薬剤はどのような包装形態であっても、または無包装状態であっても湿度に対して安定であることが必須条件である。

一方、リマプロストアルファデクスは末梢循環障害の予防および／または治療剤として有用であり、特に慢性疾患である閉塞性血栓血管炎や腰部脊柱管狭窄症等の症状改善に大変有用な薬剤である。リマプロストアルファデクスは錠剤（リマプロストアルファデクス錠）として販売されている。しかし、リマプロストアルファデクス錠は吸湿性を有しているため、水分を吸収して有効成分（リマプロスト）が分解しやすい。そのため、現行のリマプロストアルファデクス錠はＰＴＰ包装のうえアルミ袋に装填されており、湿度の影響を回避している。なお、一包化包装は湿度の影響を受けやすいため、現行のリマプロストアルファデクス錠を一包化することは困難である。

特許文献１には、プロスタグランジンＥまたはその誘導体のシクロデキストリン包接化合物と多糖類とを凍結乾燥することで熱に対して安定な注射剤となることが記載されているが、湿度に対する安定性についてはなんら記載も示唆もされていない。

したがって、従来技術では湿度に安定なリマプロストアルファデクス錠を提供できず、コンプライアンス向上のための一包化可能な製剤の開発が切望されていた。

特開平７−１５７４３１号公報。

本発明の目的は、湿度に対して安定なリマプロストアルファデクスを含有する経口投与用医薬組成物の提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、リマプロストアルファデクスとグルカン類を含有してなる経口投与用医薬組成物が湿度に対して非常に安定であり、分解物の生成を抑制できることを見出した。また、驚くべきことにリマプロストアルファデクスとグルカン類を凍結乾燥した後でさらにグルカン類を添加して製造した製剤が、現在販売されている製剤と比較して、より湿度に対して安定な経口投与用医薬組成物であることも見出し、本発明を完成した。本発明の医薬組成物は湿度に対して非常に安定であるため、無包装状態で長期保存することが可能であり、他剤と組み合わせて一包化することが可能となる。また、一包化された本発明の医薬組成物は、患者が服用するまでの間、湿度調節することなく長期間室内で保存することが可能である。

すなわち、本発明は、
１．リマプロストアルファデクスとグルカン類を含有してなる湿度に安定な経口投与用医薬組成物、
２．グルカン類がデキストリン、デキストランおよびプルランから選択される１種または２種以上である前記１記載の医薬組成物、
３．固形製剤である前記１記載の医薬組成物、
４．錠剤、顆粒剤、またはカプセル剤である前記３記載の医薬組成物、
５．錠剤である前記４記載の医薬組成物、
６．１錠剤を１００重量％として、グルカン類を０．５乃至９９重量％含有する前記５記載の医薬組成物、
７．末梢循環障害予防および／または治療剤である前記１記載の医薬組成物、
８．末梢循環障害が閉塞性血栓血管炎または脊柱管狭窄症である前記７記載の医薬組成物、
９．温度２５℃、相対湿度７５％の条件下において、３０日間、リマプロストの分解生成物である１７Ｓ，２０−ジメチル−トランス−△^２−ＰＧＡ_１の生成量が検出限界以上１０％以下である前記１記載の医薬組成物、
１０．温度２５℃、相対湿度６０％の条件下において、９０日間、リマプロストの分解生成物である１７Ｓ，２０−ジメチル−トランス−△^２−ＰＧＡ_１の生成量が検出限界以上１０％以下である前記１記載の医薬組成物、
１１．リマプロストアルファデクスとグルカン類を溶媒に溶解し、凍結乾燥する工程（１）を含む方法によって製造された前記１記載の医薬組成物、
１２．さらに、工程（１）で得られる凍結乾燥品にグルカン類を添加する工程（２）を含む方法によって製造された前記１１記載の医薬組成物、
１３．工程（１）におけるグルカン類がデキストラン、デキストリンおよびプルランから選択される１種以上である前記１１記載の医薬組成物、
１４．工程（２）におけるグルカン類がデキストラン、デキストリンおよびプルランから選択される１種以上である前記１２記載の医薬組成物、
１５．分解生成物の生成が抑制された、リマプロストアルファデクスとグルカン類を含有してなる経口投与用医薬組成物、
１６．リマプロストアルファデクスを含有してなる組成物にグルカンを添加することを特徴とする該組成物中のリマプロストアルファデクスの湿度に対する安定化方法、
１７．リマプロストアルファデクスとグルカン類を含有してなる湿度に安定な末梢循環障害の予防および／または治療用錠剤であり、温度２５℃、相対湿度７５％の条件下において、３０日間、リマプロストの分解生成物である１７Ｓ，２０−ジメチル−トランス−△^２−ＰＧＡ_１の生成量が検出限界以上１０％以下である錠剤、
１８．リマプロストアルファデクスとグルカン類を含有してなる湿度に安定な末梢循環障害の予防および／または治療用錠剤であり、温度２５℃、相対湿度６０％の条件下において、９０日間、リマプロストの分解生成物である１７Ｓ，２０−ジメチル−トランス−△^２−ＰＧＡ_１の生成量が検出限界以上１０％以下である錠剤に関する。

本明細書中、リマプロストとは、下記式

で示される化合物であり、化学名は（Ｅ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−５−オキソシクロペンチル］−２−ヘプタン酸である。

本明細書中、リマプロストアルファデクスとは、下記式

で示される化合物であり、化学名は（Ｅ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−５−オキソシクロペンチル］−２−ヘプタン酸 α−シクロデキストリン包接化合物（ＣＡＳ登録７４３９７−１２−９）である。この化合物は公知であり、公知の方法、例えば特開昭５５−１００３６０に記載された方法等によって製造することができる。

本発明の組成物は、リマプロストアルファデクスとグルカン類を溶媒（例えば水、有機溶媒（例えば、エタノール、アセトン等）等）に溶解し、常法に従って凍結乾燥し（工程（１））、必要に応じて添加剤を添加することによって製造することができる。また、工程（１）で製造された生成物にさらにグルカン類を添加し（工程（２））、必要に応じて添加剤を添加することによって、さらに湿度に安定な製剤を製造することができる。

本明細書中、グルカン類とは、グルカンまたはグルカンを化学的、あるいは酵素的方法で処理したものをいう。グルカンとは、Ｄ−グルコースから構成される多糖の総称であり、α−グルカン、β−グルカンに分かれる。α−グルカンとしては、α１→４グルコシド結合のもの（例えばデンプン、グリコーゲン等）、α１→６グルコシド結合のもの（デキストラン等）、またはα１→４とα１→６グルコシド結合のもの（例えば、プルラン等）等が挙げられる。β−グルカンとして代表的なものとしては、例えば、β１→４グルコシド結合のセルロース等が挙げられる。グルカンを化学的、あるいは酵素的方法で処理したものとしては、例えば、デンプンを化学的、あるいは酵素的方法で処理したものであり、例えばデキストリンまたはアルファー化デンプン等が挙げられる。本発明において、好ましいグルカン類としては、α−グルカンが挙げられる。さらに好ましくは、デキストラン（例えば、デキストラン、デキストラン４０、デキストラン７０等）、デキストリン、プルラン等が挙げられる。工程（１）において用いられるグルカン類として、好ましくは、デキストラン、デキストリンまたはプルランである。また工程（２）において用いられるグルカン類として好ましくはデキストラン、デキストリンまたはプルランである。

グルカン類の配合比は、工程（１）の場合、リマプロストアルファデクスに対して質量比で、好ましくは２倍から５０倍、より好ましくは４倍から４０倍、さらに好ましくは、７倍から２０倍である。工程（２）では、最終製剤の重量を１００とした場合、グルカン類の配合含有率は質量％で、好ましくは０．５％から９９％、より好ましくは５％から５０％、さらに好ましくは、１０％から３０％である。例えば、本発明の医薬組成物が錠剤の場合、１錠の全重量を１００ｍｇとした場合、１錠あたりリマプロスト５μｇ（リマプロストアルファデクスとして１６７μｇ）に対して、グルカン類を好ましくは０．３〜９９．８ｍｇ程度、より好ましくは２〜５５ｍｇ程度、さらに好ましくは５〜３５ｍｇ程度配合すればよい。

本明細書中、「湿度に対して安定な」製剤とは、加湿度下において、分解生成物が発生しにくい製剤のことを指す。本発明の組成物中のリマプロストが分解すると、分解生成物として、下記式

で示される、１７Ｓ，２０−ジメチル−トランス−Δ^２−ＰＧＡ_１（以下、１１−デオキシ体と略す。）、または、下記式

で示される、１７Ｓ，２０−ジメチル−トランス−Δ^２−８−イソ−ＰＧＥ_１（以下、８−イソ体と略す。）等が生成される。分解生成物として生成するのは主に１１−デオキシ体であることが知られている。本発明の組成物は湿度に対して安定であるため、加湿条件下においても、長期間１１−デオキシ体の生成量を検出限界以上約１０％以下、好ましくは検出限界以上約８％以下、さらに好ましくは、検出限界以上約５％以下に抑えることができる。具体的には、例えば温度２５℃、相対湿度７５％の加湿試験において、３０日間の保存後の１１−デオキシ体の生成量を検出限界以上約１０％以下、好ましくは検出限界以上約８％以下、さらに好ましくは、検出限界以上約５％以下に抑えることができる。また、温度２５℃、相対湿度６０％の加湿試験においては、９０日間の保存後の１１−デオキシ体の生成量を検出限界以上約１０％以下、好ましくは検出限界以上約８％以下、さらに好ましくは、検出限界以上約５％以下に抑えることができる。

１１−デオキシ体の生成率は、例えば、組成物中の１１−デオキシ体の量をリマプロストと１１−デオキシ体、８−イソ体の総量に対する割合（質量比）で示すことができる。

１１−デオキシ体の生成率は、リマプロスト並びにリマプロストの分解生成物（８−イソ体、１１−デオキシ体）の定量を行い、リマプロストと分解生成物の和を１００として算出することができる。

リマプロストおよび１１−デオキシ体、８−イソ体の量は、公知の分析方法（例えば、高速液体クロマトグラフ法、ガスクロマトグラフ法、薄層クロマトグラフ法等）を用いて測定することができるが、特に、高速液体クロマトグラフ法を用いて測定することが好ましい。高速液体クロマトグラフ法を用いることで、リマプロストおよび１１−デオキシ体、８−イソ体の量を、同一の条件で、かつ同一のサンプルを用いて高感度で測定することができる。高速液体クロマトグラフ法は、公知の方法によって行われる。

具体的には、以下の高速液体クロマトグラフィ−（ＨＰＬＣ）の試験条件によって行われる。本法を用いることによって、リマプロストおよび分解生成物の量を測定し、リマプロストおよび分解生成物の比率を算出することが可能である。また、本法を用いることによって、１１−デオキシ体の量が、検出限界以上約１０％以下、好ましくは検出限界以上約８％以下、さらに好ましくは検出限界以上約５％以下であるか否かを判断することができる。
ＨＰＬＣの試験条件：
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１５ｎｍ）；
カラム：内径約５ｍｍ、長さ１０から２０ｃｍのステンレス管に３から５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する；
移動相：０．０２Ｍリン酸二水素カリウム（ｐＨ４．３）／アセトニトリル／イソプロパノール混液（９：５：２）；
流量：リマプロストの保持時間が約１２分になるように調整する；
内部標準溶液：テストステロンのアセトニトリル溶液（１３→２００００）。

前記したように、分解生成物の量は、高速液体クロマトグラフ法以外の公知の方法によっても測定することができ、また、高速液体クロマトグラフ法であっても、別の測定条件、別の算出法（例えば、外部標準法等）を用いて評価することができる。上記の高速液体クロマトグラフ法以外の方法を用いて、１１−デオキシ体の生成量が１０％を超える量であっても、上記の方法を用いて、１１−デオキシ体の生成量が検出限界以上約１０％以下であれば、その医薬組成物は本発明に包含される。

本発明の医薬組成物は、末梢循環障害、例えば閉塞性血栓血管炎または腰部脊柱管狭窄症等の治療に有用である。

本発明の医薬組成物は固体製剤（例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等）であることが好ましい。さらに好ましくは錠剤（例えば、有核錠、コーティング錠、コーティング顆粒、三層錠等）である。

本明細書の医薬組成物はリマプロストアルファデクスとグルカン類の他に、さらに添加剤（製剤基剤）を含有していてもよい。添加剤としては、固形製剤を製造する際に一般的に使用されるものであればよく、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤、香料、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、流動化剤、湿潤剤等を１種または２種以上適宜配合して用いることができる。

賦形剤としては、例えば、ぶどう糖、果糖、麦芽糖、乳糖、異性化乳糖、還元乳糖、蔗糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、パラチノース、トレハロース、ソルビトール、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、結晶セルロース、タルク、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、部分α化デンプン、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、ゼラチン、デキストリン等が挙げられ、これらの一種あるいは二種以上適宜配合して用いてもよい。該結合剤として好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースである。ヒドロキシプロピルメチルセルロースとしてはＴｃ−５シリーズの粘度２．５〜１７．５ｍｍ^２/ｓのものが好ましく、例えばＴｃ−５のＥ（ｗ）グレード、Ｒ（ｗ）グレード、Ｍｗグレード、Ｓグレード等が挙げられる。ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）としては、粘度２．０〜４０００ｃｐｓのものがあり、例えばＨＰＣ−Ｌ（６〜１０ｃｐｓ）、ＨＰＣ−Ｍ（１５０〜４００ｃｐｓ）、ＬＰＣ−Ｈ（１０００〜４０００ｃｐｓ）等が挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、トウモロコシデンプン等が挙げられる。矯味剤としては、例えば白糖、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸ナトリウム、５’−グアニル酸ナトリウム等が挙げられる。矯臭剤としては、例えばトレハロース、リンゴ酸、マルトース、グルコン酸カリウム、アニス精油、バニラ精油、カルダモン精油等が挙げられる。界面活性剤としては、例えばポリソルベート（ポリソルベート８０など）、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。香料としては、例えばレモン油、オレンジ油、メントール、はっか油等が挙げられる。着色剤としては、例えば酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えばアスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン、亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥ等が挙げられる。隠蔽剤としては、例えば酸化チタン等が挙げられる。静電気防止剤としては、例えばタルク、酸化チタン等が挙げられる。流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。湿潤剤としては、例えばポリソルベート８０、ラウリル酸硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、マクロゴール、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）等が挙げられる。

本発明製剤は公知の方法で製造することができ、例えば、転動造粒機、撹拌造粒機、流動造粒機、遠心転動造粒機、乾式造粒機等を用いて、造粒することにより顆粒を製造することができる。

本発明製剤の固形製剤は、例えば上記方法で得られる顆粒をそのまま顆粒剤として用いることができる。また、本発明固形製剤には、上記顆粒を含有するカプセル剤も含まれる。カプセル剤は公知の方法で製造することができ、例えば前記顆粒、さらに必要に応じて添加剤を添加したものを硬カプセル（例えば、ゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル、プルランカプセル、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）カプセル等）にカプセル充填機を用いて充填することにより、行なうことができる。また、本発明製剤には、上記顆粒を含有する錠剤も含まれる。錠剤は公知の方法で製造することができ、例えば上記顆粒および添加剤を混合し、回転式打錠機等によって錠剤化することにより行なうことができる。また、造粒を行わずに薬物等を含有する混合末を調製し、それを回転式打錠機等によって錠剤化することもできる。

本発明によって、無包装状態、過湿度下においてもリマプロストの分解生成物の生成を抑えることが可能であるため、リマプロストアルファデクスを含有する経口投与用製剤を、どのような包装形態であっても品質を劣化させることなく、安全な状態で臨床に提供することが可能である。

以下に、実施例として、製剤例および実験例を示すが、これらは本発明の理解を深めるためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
比較例１（ラクトース体の調製）
ラクトースを７ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロストアルファデクスを溶解した後、この液をバイアルに７５８．３ｍｇずつ分注し、常法に従い凍結乾燥することにより、ラクトース体を得た。
＜１バイアル中の組成＞
リマプロストアルファデクス１６．６ｍｇ
ラクトース１１６．７ｍｇ
精製水６２５．０ｍｇ
計７５８．３ｍｇ
実施例１（デキストラン体の調製）
デキストラン４０を７ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロストアルファデクスを溶解した後、この液をバイアルに７５８．３ｍｇずつ分注し、常法に従い凍結乾燥することにより、デキストラン体を得た。
＜１バイアル中の組成＞
リマプロストアルファデクス１６．６ｍｇ
デキストラン４０１１６．７ｍｇ
精製水６２５．０ｍｇ
計７５８．３ｍｇ
実施例２（デキストリン体の調製）
デキストリンを７ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロストアルファデクスを溶解した後、この液をバイアルに７５８．３ｍｇずつ分注し、常法に従い凍結乾燥することにより、デキストリン体を得た。
＜１バイアル中の組成＞
リマプロストアルファデクス１６．６ｍｇ
デキストリン１１６．７ｍｇ
精製水６２５．０ｍｇ
計７５８．３ｍｇ
実施例３（プルラン体の調製）
プルランを７ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロストアルファデクスを溶解した後、この液をバイアルに７５８．３ｍｇずつ分注し、常法に従い凍結乾燥することにより、プルラン体を得た。
＜１バイアル中の組成＞
リマプロストアルファデクス１６．６ｍｇ
プルラン１１６．７ｍｇ
精製水６２５．０ｍｇ
計７５８．３ｍｇ
実験例１：凍結乾燥製剤の加湿下での１１−デオキシ体生成量の比較
比較例１および実施例１、２および３で製造した製剤について、バイアルを開栓した状態での２５℃７５％相対湿度の加湿下におけるリマプロストの分解生成物である１１−デオキシ体の生成率を高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で分析した。１１−デオキシ体の生成率は、リマプロストと１１−デオキシ体、８−イソ体の定量値の和を１００として算出した。分析結果を表１に示す。なお、現在販売されているリマプロストアルファデクス錠（オパルモン錠）は安定化剤としてラクトースを使用しているため、比較品として、比較例１で製造したラクトース体を用いた。

現在販売されているリマプロストアルファデクス錠で使用されている比較例１で製造したラクトース体は、２５℃７５％相対湿度条件下、１ヶ月保存したとき、１１−デオキシ体の生成量は１２．２％であったが、実施例１、２および３で製造したデキストラン体、デキストリン体、プルラン体は、２．７〜３．４％の値を示し、加湿下での安定性改善効果が認められた。以上のことから、本発明の医薬組成物は現行製剤と比較して安定性改善効果が認められた。
実施例４（デキストリン錠の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を７ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロストアルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、乳鉢で粉砕し、篩で篩過し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末２ｇにデキストリンを１４５ｇ、軽質無水ケイ酸を０．３ｇ、ステアリン酸を２．２５ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm²で打錠（１錠100mg，6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有するデキストリン錠１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロストアルファデクス０．１６７ｍｇ
デキストラン４０（工程（１））１．１６７ｍｇ
デキストリン（工程（２））９７．０ｍｇ
軽質無水ケイ酸０．２０ｍｇ
ステアリン酸１．５０ｍｇ
計１００ｍｇ
実施例５（デキストラン錠の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を７ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロストアルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、乳鉢で粉砕し、篩で篩過し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末２ｇにデキストラン４０を１４５ｇ、軽質無水ケイ酸を０．３ｇ、ステアリン酸を２．２５ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm²で打錠（１錠100mg，6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有するデキストラン錠１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロストアルファデクス０．１６７ｍｇ
デキストラン４０（工程（１））１．１６７ｍｇ
デキストラン４０（工程（２））９７．０ｍｇ
軽質無水ケイ酸０．２０ｍｇ
ステアリン酸１．５０ｍｇ
計１００ｍｇ
実施例６（プルラン錠の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を７ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロストアルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、乳鉢で粉砕し、篩で篩過し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末２ｇにプルランを１４５ｇ、軽質無水ケイ酸を０．３ｇ、ステアリン酸を２．２５ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm²で打錠（１錠100mg，6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有するプルラン錠１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロストアルファデクス０．１６７ｍｇ
デキストラン４０（工程（１））１．１６７ｍｇ
プルラン（工程（２））９７．０ｍｇ
軽質無水ケイ酸０．２０ｍｇ
ステアリン酸１．５０ｍｇ
計１００ｍｇ
実験例２：製剤の加湿下での１１−デオキシ体生成量の比較
実施例４、５および６で製造した製剤およびリマプロストアルファデクス錠（オパルモン錠：比較例２）を、ガラスビンに詰め、その詰めたガラスビンを開栓した状態で温度２５℃、相対湿度７５％の安定性試験装置に保存した。経時的に製剤をサンプリングし、リマプロストの分解生成物（１１−デオキシ体）の生成率を高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で分析した。分解物の生成率は、リマプロストと分解物の和を１００として算出した。分析結果を表２に示す。

比較例２は、１ヵ月で２０．７％の１１−デオキシ体が生成したのに対し、実施例４、５および６で製造したデキストリン錠、デキストラン錠、プルラン錠は、２．９〜４．５％の値を示し、加湿下での大きな安定性改善効果が認められた。

本発明の組成物は、湿度に大変安定であるため、どのような包装形態でも室内に保管することができる。従って、他の製剤と一包化することが可能であり、さらに品質劣化することなく臨床提供できるため医薬として大変有用である。

Claims

リマプロストアルファデクスとグルカン類を含有してなる湿度に安定な経口投与用医薬組成物。
グルカン類がデキストリン、デキストランおよびプルランから選択される１種または２種以上である請求項１記載の医薬組成物。
固形製剤である請求項１記載の医薬組成物。
錠剤、顆粒剤、またはカプセル剤である請求項３記載の医薬組成物。
錠剤である請求項４記載の医薬組成物。
１錠剤を１００重量％として、グルカン類を０．５乃至９９重量％含有する請求項５記載の医薬組成物。
末梢循環障害予防および／または治療剤である請求項１記載の医薬組成物。
末梢循環障害が閉塞性血栓血管炎または脊柱管狭窄症である請求項７記載の医薬組成物。
温度２５℃、相対湿度７５％の条件下において、３０日間、リマプロストの分解生成物である１７Ｓ，２０−ジメチル−トランス−△^２−ＰＧＡ_１の生成量が検出限界以上１０％以下である請求項１記載の医薬組成物。
温度２５℃、相対湿度６０％の条件下において、９０日間、リマプロストの分解生成物である１７Ｓ，２０−ジメチル−トランス−△^２−ＰＧＡ_１の生成量が検出限界以上１０％以下である請求項１記載の医薬組成物。
リマプロストアルファデクスとグルカン類を溶媒に溶解し、凍結乾燥する工程（１）を含む方法によって製造された請求項１記載の医薬組成物。
さらに、工程（１）で得られる凍結乾燥品にグルカン類を添加する工程（２）を含む方法によって製造された請求項１１記載の医薬組成物。
工程（１）におけるグルカン類がデキストラン、デキストリンおよびプルランから選択される１種以上である請求項１１記載の医薬組成物。
工程（２）におけるグルカン類がデキストラン、デキストリンおよびプルランから選択される１種以上である請求項１２記載の医薬組成物。
分解生成物の生成が抑制された、リマプロストアルファデクスとグルカン類を含有してなる経口投与用医薬組成物。
リマプロストアルファデクスを含有してなる組成物にグルカンを添加することを特徴とする該組成物中のリマプロストアルファデクスの湿度に対する安定化方法。
リマプロストアルファデクスとグルカン類を含有してなる湿度に安定な末梢循環障害の予防および／または治療用錠剤であり、温度２５℃、相対湿度７５％の条件下において、３０日間、リマプロストの分解生成物である１７Ｓ，２０−ジメチル−トランス−△^２−ＰＧＡ_１の生成量が検出限界以上１０％以下である錠剤。
リマプロストアルファデクスとグルカン類を含有してなる湿度に安定な末梢循環障害の予防および／または治療用錠剤であり、温度２５℃、相対湿度６０％の条件下において、９０日間、リマプロストの分解生成物である１７Ｓ，２０−ジメチル−トランス−△^２−ＰＧＡ_１の生成量が検出限界以上１０％以下である錠剤。