JPS6140293A - ビシクロ[3.3.0]オクテン体の製法 - Google Patents
ビシクロ[3.3.0]オクテン体の製法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はカルバサイクリンの中間体の製法に関する。さ
らに詳しくは9(0)−メタノ−Δ・(9α)−プロス
タグランシフ1.の鍵合成中間体であるビシクG−〔3
.3.0〕オクテン体の新規な製法に関する。
らに詳しくは9(0)−メタノ−Δ・(9α)−プロス
タグランシフ1.の鍵合成中間体であるビシクG−〔3
.3.0〕オクテン体の新規な製法に関する。
カルバサイクリンはプロスタグランジン!、の安定型化
合物であり抗負栓剤として非常に有用な化合物である。
合物であり抗負栓剤として非常に有用な化合物である。
近年、カルバサイクリンの一種である9(0)−メタノ
−△・(9α)−プロスタグランシフ■、がこの同族体
中で最も強い血小板抑制作用を示す化合物であることが
発見され、医薬としての応用が期待されている( S+
:rkegamlら。
−△・(9α)−プロスタグランシフ■、がこの同族体
中で最も強い血小板抑制作用を示す化合物であることが
発見され、医薬としての応用が期待されている( S+
:rkegamlら。
Tetrahedron hett、+ 33 +34
93 +3497(19sa)参照)。
93 +3497(19sa)参照)。
従来、9(0)−メタノ−Δ・(9a)−ブースタグラ
ンジン11の製法に関しては、池上らの二つの方法が知
られている。1鍵中間体としては下記式(7)%式%(
8) で表わされるようなエポキシドまたは二ノン体が提案さ
れた。
ンジン11の製法に関しては、池上らの二つの方法が知
られている。1鍵中間体としては下記式(7)%式%(
8) で表わされるようなエポキシドまたは二ノン体が提案さ
れた。
一方、最近新しい鍵中間体として下記式13+R”0
(R’ 、 R、R’の定義は上記に同じ〕で表わされ
るビシクロ〔3.3.0〕オクテン体が提案された。
るビシクロ〔3.3.0〕オクテン体が提案された。
(池上ら、日本系学会104年会要旨集30Hバー3(
1984)および柴崎ら、ChemistryLett
erst 579 (1984) + Tetrahe
dron Lett、+25.1067(1984)参
照)。
1984)および柴崎ら、ChemistryLett
erst 579 (1984) + Tetrahe
dron Lett、+25.1067(1984)参
照)。
1![の鍵中間体は化合物自体は特異な構造を有してい
るが、その合成法が容易に得られる出発原料から多段階
を経て合成されており製法としては工業的な製法とはい
いがたい。
るが、その合成法が容易に得られる出発原料から多段階
を経て合成されており製法としては工業的な製法とはい
いがたい。
また後者の鍵中間体は・鎖の化学修飾が出来。
種々の紳導体合成に適したものであり、その製法として
は、(1)コーリーラクトンよりWittig反応によ
りα鎖を導入した後に中間体(児を得たと同様の方法に
より得る方法、(ll)コーリーラクトンWittig
反応によりメチレン基を二つ導入した後に、ジオール体
、ジアルデヒド体を経由してジエン体とし、これを選択
的に還元して得る方法、(至)コーリーラクトンよりW
itt1g反応によりα鎖を導入した後にホルミル−エ
ノン体としてこれを分子内熱エン反応により得る方法(
上記参考文献参照)がある。しかるkこれらのいづれの
方法も鍵中間体(31を得るには多段階の工程を要し、
通算収率も高くなく、必ずしも有利な方法とは言えない
という難点がある。
は、(1)コーリーラクトンよりWittig反応によ
りα鎖を導入した後に中間体(児を得たと同様の方法に
より得る方法、(ll)コーリーラクトンWittig
反応によりメチレン基を二つ導入した後に、ジオール体
、ジアルデヒド体を経由してジエン体とし、これを選択
的に還元して得る方法、(至)コーリーラクトンよりW
itt1g反応によりα鎖を導入した後にホルミル−エ
ノン体としてこれを分子内熱エン反応により得る方法(
上記参考文献参照)がある。しかるkこれらのいづれの
方法も鍵中間体(31を得るには多段階の工程を要し、
通算収率も高くなく、必ずしも有利な方法とは言えない
という難点がある。
本発明者らはかかる点Km目し、9(0)−メタノ−△
・(9a)−ブースタクランジンI*6Iの有用な鍵中
間体であるビシクl= C3.0) :t 1テン体の
有利な製造法を見出−1べ(研究した結果、コーリーラ
クトンから遮元、メシル化。
・(9a)−ブースタクランジンI*6Iの有用な鍵中
間体であるビシクl= C3.0) :t 1テン体の
有利な製造法を見出−1べ(研究した結果、コーリーラ
クトンから遮元、メシル化。
置換、加水分解により高収率で容易に得られるジオール
体を出発原料に用いて従来法とは全く異なる方法で該中
間体を得ることに成功し1本発11に到達したものであ
る。
体を出発原料に用いて従来法とは全く異なる方法で該中
間体を得ることに成功し1本発11に到達したものであ
る。
すなわち本発明方法は、下記式(6)
で表わされるジオール体をメタンスルホニル化した後に
、メチル メチルスルフィニル−メチル スルフィド(
FAMS O)のカルバニオンを反応せしめ、環元反応
に付し、下記式(41 〔式中 R1、Rffiの定義は上記に同じ〕で表わさ
れるケトン体とし、これを下記式(5)%式% で表わされるアルデヒド化合物と縮合せしめ〔式中、R
’ + R” 、R”の定義は上記に同じ。〕で表わさ
れるエノン体を得、エノン体17)−z/ン官能基を還
元し、下記式(2) 〔式中、R’ 、 R” 、 R1の定義は上記に同じ
。〕で表わされるアルコール体とし、これから結果的に
水分子を選択的に脱離せしめることを特徴とする下記式
131 (式中、R’、R”、R1の定義は上記に同じ。〕で表
わされるカルバサイタリン鍵中間体であるビシクq 〔
3.3.0〕オクテン体の製法である。
、メチル メチルスルフィニル−メチル スルフィド(
FAMS O)のカルバニオンを反応せしめ、環元反応
に付し、下記式(41 〔式中 R1、Rffiの定義は上記に同じ〕で表わさ
れるケトン体とし、これを下記式(5)%式% で表わされるアルデヒド化合物と縮合せしめ〔式中、R
’ + R” 、R”の定義は上記に同じ。〕で表わさ
れるエノン体を得、エノン体17)−z/ン官能基を還
元し、下記式(2) 〔式中、R’ 、 R” 、 R1の定義は上記に同じ
。〕で表わされるアルコール体とし、これから結果的に
水分子を選択的に脱離せしめることを特徴とする下記式
131 (式中、R’、R”、R1の定義は上記に同じ。〕で表
わされるカルバサイタリン鍵中間体であるビシクq 〔
3.3.0〕オクテン体の製法である。
本発明方法において用いられる上記式(6)で表わされ
る原料であるジオール体はコーリーラクトンより容易に
高収率で調製される。
る原料であるジオール体はコーリーラクトンより容易に
高収率で調製される。
すなわち、下記式(91
〔式中、 n1+ R1の定義は上記に同じ〕で表わさ
れるコーリーラクトン(9)を水素化リチウムアルミニ
ウムで還元し、生成するジオール体をメタンスルホニル
クルリドでメシル化した後、酢酸セシウムと処理した後
、生成したジアセテート体を加水分解することにより通
算収率約80%で上記式161のジオール体が調製され
る。(これは後述する参考例として示しである。) 下記式(61において、R1は水酸基の醸素原子と共に
7セタ一ル結合を形成する基を表わし。
れるコーリーラクトン(9)を水素化リチウムアルミニ
ウムで還元し、生成するジオール体をメタンスルホニル
クルリドでメシル化した後、酢酸セシウムと処理した後
、生成したジアセテート体を加水分解することにより通
算収率約80%で上記式161のジオール体が調製され
る。(これは後述する参考例として示しである。) 下記式(61において、R1は水酸基の醸素原子と共に
7セタ一ル結合を形成する基を表わし。
例えばメ)−fジメチル、1−エトキシエチル。
2−メト千シー2−プρピル、2−エトキシ−2−プル
ピル、(2−メトキシエトキシ)メチル、ベンジルオキ
シメチル、2−テトラヒドロピラニル、2−テトラヒド
ロフラニル。
ピル、(2−メトキシエトキシ)メチル、ベンジルオキ
シメチル、2−テトラヒドロピラニル、2−テトラヒド
ロフラニル。
6.6−シメチルー3−オキサ−2−オキソービシクD
(3,110)へキス−4−イル基などが挙げられる
。R′はなかでも、2−テトラヒトaピラニル基、1−
エトキシエチル基、2−メ14−シー2−プpビル基が
好ましい。
(3,110)へキス−4−イル基などが挙げられる
。R′はなかでも、2−テトラヒトaピラニル基、1−
エトキシエチル基、2−メ14−シー2−プpビル基が
好ましい。
R1は)!J(C,〜C,)災化水素−シリル基を表わ
し、) リ(C,5−cy) 膨化水素−シリル基とし
ては、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、t
−ブチルジメチルシリル基の如きトリ(C+ −C4)
フルキルシリル基;t−プチルジフェニルンリル基の
如きジフェニル(C,〜Cm ) フルキルシリル基又
はトリベンジルシリル基等を挙げることができる。R2
はなかでもt−ブチルジフエニルシリル基、t−ブチル
ジメチルシリル基が好ましい。
し、) リ(C,5−cy) 膨化水素−シリル基とし
ては、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、t
−ブチルジメチルシリル基の如きトリ(C+ −C4)
フルキルシリル基;t−プチルジフェニルンリル基の
如きジフェニル(C,〜Cm ) フルキルシリル基又
はトリベンジルシリル基等を挙げることができる。R2
はなかでもt−ブチルジフエニルシリル基、t−ブチル
ジメチルシリル基が好ましい。
本発明方法は上記式(6)のジオール体の水酸基をメタ
ンスルホニル化する所から開始される、メタンスルホニ
ル化ではそれ自体公知の方法で実施され、生成したジメ
シレート体は精製することな(FAMSOのカルバニオ
/と反応させて次のステップの還元反応に付される。F
AMSOのカルバニオンとの反応は小倉ら(小倉見応ら
、有機合成化生協会誌。
ンスルホニル化する所から開始される、メタンスルホニ
ル化ではそれ自体公知の方法で実施され、生成したジメ
シレート体は精製することな(FAMSOのカルバニオ
/と反応させて次のステップの還元反応に付される。F
AMSOのカルバニオンとの反応は小倉ら(小倉見応ら
、有機合成化生協会誌。
32.903(1979)参照)の方法に従って行なわ
れる。すなわち、用いられるFAMSOの量は原料のジ
オール体に対して1〜10当量、好ましくは3〜6轟量
である。FAMSOのカルバニオン生成のための塩基と
してはNaH+ KH+ KOtBu + C
HRLi + EtLi + n−BLILl
+t−BnLI等があり、特に好ましくはれ一ブチル
リチウムが用いられ、FAMSOK対して0.5〜5当
量、好ましくは1〜2当量で用いられ、カルバニオン生
成忙供せられる。反応はエーテル系の媒体で進められ、
かかるエーテル類としてはジエチルエーテル、ジオ千サ
ン、テトラヒドロフラン等があり、好ましくはテトラヒ
ドロフランが用いられる。カルバニオン生成の反応温度
は−1θ℃〜50’C1好ましくはθ℃〜30℃であり
1反応時間は30分から3時間でカルバニオン生成は達
成され、次に粗製のジメシレート体を−10’C〜10
℃、好ましくは一5℃〜5℃で添加し、反応せしめる。
れる。すなわち、用いられるFAMSOの量は原料のジ
オール体に対して1〜10当量、好ましくは3〜6轟量
である。FAMSOのカルバニオン生成のための塩基と
してはNaH+ KH+ KOtBu + C
HRLi + EtLi + n−BLILl
+t−BnLI等があり、特に好ましくはれ一ブチル
リチウムが用いられ、FAMSOK対して0.5〜5当
量、好ましくは1〜2当量で用いられ、カルバニオン生
成忙供せられる。反応はエーテル系の媒体で進められ、
かかるエーテル類としてはジエチルエーテル、ジオ千サ
ン、テトラヒドロフラン等があり、好ましくはテトラヒ
ドロフランが用いられる。カルバニオン生成の反応温度
は−1θ℃〜50’C1好ましくはθ℃〜30℃であり
1反応時間は30分から3時間でカルバニオン生成は達
成され、次に粗製のジメシレート体を−10’C〜10
℃、好ましくは一5℃〜5℃で添加し、反応せしめる。
反応は通常は5℃〜50℃、好ましくは1o℃〜30’
Cで進行し、反応時間は1反応の経点を薄層りpマドグ
ラフィー等で原料の消失を観測して決められるが、通常
は1時間〜30時間で十分である。反応後反応液を常法
によって処理すると上記式〇〇R’0 0式中 H+ 、 yの定義は上に同じ〕で表わされる
粗製の環化成績体が得られる。
Cで進行し、反応時間は1反応の経点を薄層りpマドグ
ラフィー等で原料の消失を観測して決められるが、通常
は1時間〜30時間で十分である。反応後反応液を常法
によって処理すると上記式〇〇R’0 0式中 H+ 、 yの定義は上に同じ〕で表わされる
粗製の環化成績体が得られる。
この粗生成物は精製することな(次に5〜25X、好ま
しくは10〜20%の例えば7セトン、7セトニトリル
、 THF I DME 1ジオキサン等の溶液に溶解
し、−20℃〜35℃、好ましくは一10℃〜5℃に冷
却しこれに脚酸カルシウムと上記式〇〇の生成物に対し
て1〜20当it、好ましくは2〜4当量、N−プロモ
コハク酸イミドを上記弐叫の生成物に対して1〜20当
量、好ましくは2〜4当量を反応させる。反応時間は通
常30分〜3時間である。反応後1反応液に飽和チオ硫
酸ナトリウムを1〜2容積加え、常法に従って処理する
ことにより上記式(4)のケトン体が得られる。
しくは10〜20%の例えば7セトン、7セトニトリル
、 THF I DME 1ジオキサン等の溶液に溶解
し、−20℃〜35℃、好ましくは一10℃〜5℃に冷
却しこれに脚酸カルシウムと上記式〇〇の生成物に対し
て1〜20当it、好ましくは2〜4当量、N−プロモ
コハク酸イミドを上記弐叫の生成物に対して1〜20当
量、好ましくは2〜4当量を反応させる。反応時間は通
常30分〜3時間である。反応後1反応液に飽和チオ硫
酸ナトリウムを1〜2容積加え、常法に従って処理する
ことにより上記式(4)のケトン体が得られる。
次に得られたケトン体(4)を上記式(51で表わされ
るアルデヒド化合物と綜合反応に供する。
るアルデヒド化合物と綜合反応に供する。
上記式(51の中でBsはC1〜CI6のフルキル基又
は)U(C,〜Cy)最北水素シリル基を表わし、C1
〜CIOのフルキル基としては、例えばメチルtエチル
、n−プρビル、 1so−ブービル、n−ブチル、5
cc−ブチル+ tert−ブチルIn−ペンチル、n
−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル
、n−デシル等の直鎖状又は分岐状のものを挙げること
ができる。
は)U(C,〜Cy)最北水素シリル基を表わし、C1
〜CIOのフルキル基としては、例えばメチルtエチル
、n−プρビル、 1so−ブービル、n−ブチル、5
cc−ブチル+ tert−ブチルIn−ペンチル、n
−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル
、n−デシル等の直鎖状又は分岐状のものを挙げること
ができる。
なかでもメチル基、エチル基が好ましい。トリ(C,〜
C,)縦比水素シリル基としてはR2と同様である。結
合反応はケトン体(4)のリチウムエノラートとアルデ
ヒド化合物(5)との反応で進行する。ケトン体(4)
のリチウムエノラートは常法により(H,O,Hous
e著@ModernSynthetic Reacti
on″W、A、Benjamin Jnc。
C,)縦比水素シリル基としてはR2と同様である。結
合反応はケトン体(4)のリチウムエノラートとアルデ
ヒド化合物(5)との反応で進行する。ケトン体(4)
のリチウムエノラートは常法により(H,O,Hous
e著@ModernSynthetic Reacti
on″W、A、Benjamin Jnc。
1972 PP629〜733参照)容易Kf¥製さ
れ、このエノラート体に対してアルデヒド化合物(51
をケトン体(4)に対して1〜5当量、好ましくは2〜
3当量用いて、−100’C〜−40℃、好ましくは一
り0℃〜−70’Cで反応させる。反応時間は10〜1
時間であり、反応液を常法により処理すると下記式aD
R”0 C式中、R’、R”、R”の定mK上EKMじ)で表わ
される付加体が得られ、これをメシル化、塩基による後
処理Kまり上記式口)で表わされるエノン体が得られる
。
れ、このエノラート体に対してアルデヒド化合物(51
をケトン体(4)に対して1〜5当量、好ましくは2〜
3当量用いて、−100’C〜−40℃、好ましくは一
り0℃〜−70’Cで反応させる。反応時間は10〜1
時間であり、反応液を常法により処理すると下記式aD
R”0 C式中、R’、R”、R”の定mK上EKMじ)で表わ
される付加体が得られ、これをメシル化、塩基による後
処理Kまり上記式口)で表わされるエノン体が得られる
。
次にエノン体(1)から目的の中間体(3:が導びかれ
る。この変換方法についてはそれ自体公知の方法によっ
て容易に達成される。
る。この変換方法についてはそれ自体公知の方法によっ
て容易に達成される。
(S、Ikegamiら、 Chem、 Pharm+
Bull−+ 31 +4448(1983)参照) すなわちエノン体は5パラジウム炭素上の接触水素添加
反応によりオレフィン2重結合を還元し、次KL−セレ
クトリド(リチウムトリ一式−ブチルポロヒドリド)に
より残存するカルボニル基を選択的に還元し、上記式(
21で表わされるアルコール体を得る。このアルコール
体は、メタンスルボニルクロリド−塩基系によりメシレ
ート体に変換し、次に脱離反応に付1ことにより下記式
131 〔式中、 R’ + R”+ R’の定義は上記に同じ
〕で表わされる目的のカルバサイクリン鍵中間体である
ビック+= (3r3+0 ) ’クテン体が製造され
る。
Bull−+ 31 +4448(1983)参照) すなわちエノン体は5パラジウム炭素上の接触水素添加
反応によりオレフィン2重結合を還元し、次KL−セレ
クトリド(リチウムトリ一式−ブチルポロヒドリド)に
より残存するカルボニル基を選択的に還元し、上記式(
21で表わされるアルコール体を得る。このアルコール
体は、メタンスルボニルクロリド−塩基系によりメシレ
ート体に変換し、次に脱離反応に付1ことにより下記式
131 〔式中、 R’ + R”+ R’の定義は上記に同じ
〕で表わされる目的のカルバサイクリン鍵中間体である
ビック+= (3r3+0 ) ’クテン体が製造され
る。
本発明方法の特徴は
1)コーリーラクトンより容易Vc4らねる原料である
ジオール体を使用していること。
ジオール体を使用していること。
:1)変換反応に安価な試薬を使用していること1.
111)新しいカルバサイタリン誘導体を訪導すること
か期待される新規な中間体である上記式(41を経由し
た製法であること。
か期待される新規な中間体である上記式(41を経由し
た製法であること。
lv) α鎖導入に際して従来法のWittig 試
薬と寿なり、化学修飾が容易なアルデヒド体を用いてい
ること、。
薬と寿なり、化学修飾が容易なアルデヒド体を用いてい
ること、。
という4I徴を有していると言える。
以下本発明方法と実施例により更に詳細に説明する。
実施例1
ジオール(1) ケトン12)
〜
〜ジオール(1+からケトン(2)への変
換ジオー−ル(11(651,3W + 1.31 m
mol )を蒸留塩化メチレン(7wt)Kmかし、ア
ルゴン置換下、−25℃に冷やした。この液KEt@N
(0,64011j + 4.59 mmol 、 3
.5 eq ) +メタンスルボニルクロリド(0,3
10111。
〜
〜ジオール(1+からケトン(2)への変
換ジオー−ル(11(651,3W + 1.31 m
mol )を蒸留塩化メチレン(7wt)Kmかし、ア
ルゴン置換下、−25℃に冷やした。この液KEt@N
(0,64011j + 4.59 mmol 、 3
.5 eq ) +メタンスルボニルクロリド(0,3
10111。
3.93 mmol t 3 eq )を加え5分間攪
拌した。
拌した。
この反応液をエーテルでうすめ、少量の飽和食塩水を加
え、有機層が透明になるまで攪拌した。この液をエーテ
ルで抽出し、有機層を少量の飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムと災酸カリウ
ムで乾燥した。溶媒留去後、得られた粗生成物は精製せ
ず次の反応に付した。1なわち、F A M S O(
Aldrjch製0.550 m + 5.24mmo
l + 4eq )を蒸留THF (12m+14)
K溶かし0℃に冷やした。この液にn −BuLi (
ミツワ製2.91 w4 、3.93 mmol+ 3
eq、+ 1.35M+5ol)を加え1時間攪拌し、
その後室温で5分間攪拌した。再び反応液を0℃に冷や
し、前出の粗生成物のTHF (7T11t)溶液をゆ
っくりと加えた。この反応液を室温で一夜攪拌したのち
、エーテルで5すめ、少量の飽和塩化アンモニウム水溶
液を加えた。さらに二一チルで抽出し、有機層を飽和食
塩水で洗い。
え、有機層が透明になるまで攪拌した。この液をエーテ
ルで抽出し、有機層を少量の飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムと災酸カリウ
ムで乾燥した。溶媒留去後、得られた粗生成物は精製せ
ず次の反応に付した。1なわち、F A M S O(
Aldrjch製0.550 m + 5.24mmo
l + 4eq )を蒸留THF (12m+14)
K溶かし0℃に冷やした。この液にn −BuLi (
ミツワ製2.91 w4 、3.93 mmol+ 3
eq、+ 1.35M+5ol)を加え1時間攪拌し、
その後室温で5分間攪拌した。再び反応液を0℃に冷や
し、前出の粗生成物のTHF (7T11t)溶液をゆ
っくりと加えた。この反応液を室温で一夜攪拌したのち
、エーテルで5すめ、少量の飽和塩化アンモニウム水溶
液を加えた。さらに二一チルで抽出し、有機層を飽和食
塩水で洗い。
硫酸ナトリウムを加え30分攪拌し、乾燥した。溶媒留
去後、粗生成物(0,95Ii)を得た。
去後、粗生成物(0,95Ii)を得た。
ここで得た粗生成物(0,95F )を15Xaq、a
cetone (2011j ) K溶かし、−5℃に
冷やした。この液に無水CaCO5(262”? 、2
.62mmol 、2eq、)tNBs(933mg、
5.24mmol + 4 eq、βを加え、50分間
攪拌した。
cetone (2011j ) K溶かし、−5℃に
冷やした。この液に無水CaCO5(262”? 、2
.62mmol 、2eq、)tNBs(933mg、
5.24mmol + 4 eq、βを加え、50分間
攪拌した。
この液をエーテル(4011j)で5すめ、飽和チオ硫
酸ナトリウム水溶液(20i+7)を加え、攪拌した。
酸ナトリウム水溶液(20i+7)を加え、攪拌した。
この液をエーテルで抽出し、少量の水、飽和食塩水で洗
ったのち、R酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、
粗生成物をシリカゲル(S r Os )カラムクロマ
トグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製
しケトン(2)(37GW 、 0.752 mmol
)をジオール(1)から収率57.4%で得た。
ったのち、R酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、
粗生成物をシリカゲル(S r Os )カラムクロマ
トグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製
しケトン(2)(37GW 、 0.752 mmol
)をジオール(1)から収率57.4%で得た。
12i I R# 2925 + 2850 + 1
735 + 1420 + 11O NMR; 8.02〜7.32(m+10)1)+ 4.80〜
4.60(mllH)+ 4.45〜4.15(ml
l)I)。
735 + 1420 + 11O NMR; 8.02〜7.32(m+10)1)+ 4.80〜
4.60(mllH)+ 4.45〜4.15(ml
l)I)。
4.15〜3.25(m+ )
実施例2
THF (3m )中にジインプルピルアミン(0,2
11m s 1.50 mn+ol)を加え、0tlC
冷却し、これに攪拌下n −BuLi (iッヮ製。
11m s 1.50 mn+ol)を加え、0tlC
冷却し、これに攪拌下n −BuLi (iッヮ製。
1.35 M 、 1.11 ml + 1.50 m
mol)を加え同温にて約10分攪拌しLDAをl!#
整した。このLDA溶液を一78℃に冷却し、そこへケ
トン(21(370N 、 0.752 mmol)の
THF(5WLt)溶液を加え、同温で約1時間攪拌し
た。生成したエノラート浴液にメチル4−ホルミルブチ
ラード(0,38N + 3mmol )のTHF (
3就)溶液を加え、20分間−78℃で攪拌を続けた。
mol)を加え同温にて約10分攪拌しLDAをl!#
整した。このLDA溶液を一78℃に冷却し、そこへケ
トン(21(370N 、 0.752 mmol)の
THF(5WLt)溶液を加え、同温で約1時間攪拌し
た。生成したエノラート浴液にメチル4−ホルミルブチ
ラード(0,38N + 3mmol )のTHF (
3就)溶液を加え、20分間−78℃で攪拌を続けた。
反応液をエーテルで希釈後Sa t 、NH,CI水溶
液を加えて、エーテル(〜10011jt)Vcて抽出
を行なった。エーテル層をSa t 、Na(7水にて
洗浄し、MgSO4にて乾燥した後、エーテルを留去す
ると粗生成物が得られた。、これを生成せず塩化メチレ
ン(6111j)K溶かし一25℃に冷却し、攪拌下に
トリエチルアミン(0,314m t 2.26 mm
ol)およびメシルクロリド(0,118m + 1.
50 mmol)を加え同温にて約10分攪拌させた。
液を加えて、エーテル(〜10011jt)Vcて抽出
を行なった。エーテル層をSa t 、Na(7水にて
洗浄し、MgSO4にて乾燥した後、エーテルを留去す
ると粗生成物が得られた。、これを生成せず塩化メチレ
ン(6111j)K溶かし一25℃に冷却し、攪拌下に
トリエチルアミン(0,314m t 2.26 mm
ol)およびメシルクロリド(0,118m + 1.
50 mmol)を加え同温にて約10分攪拌させた。
続いて反応液にD B U (0,338m 、 2.
26 mmol)を加え徐々に室温まで温度を上げ、−
夜室温で攪拌を行なった。この反応液をエーテルと水に
て希釈し、常法にしたがって後処理すると粗のエノン(
3)が得られた。これをシリカゲルカラムクpマトダラ
フイ−(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2)にて精製
し純粋な二色油状物として得た。
26 mmol)を加え徐々に室温まで温度を上げ、−
夜室温で攪拌を行なった。この反応液をエーテルと水に
て希釈し、常法にしたがって後処理すると粗のエノン(
3)が得られた。これをシリカゲルカラムクpマトダラ
フイ−(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2)にて精製
し純粋な二色油状物として得た。
2925.2850,1730.1710゜1420.
130511070.7001H−NMRa (CDC
l5 )ppm ;7.84〜7.24(m+ 10H
+ aromatic L6.66〜6.36(m、I
H+ olefinic ) +4.68〜4.48(
m+IH+ acetal ) +4.36〜3.95
(mL 3.68Cs+3HrMe ester)+1
.10(brs、 21H,Methyl)MSm/e
x 451 CM+−THP−Co oMe ) +446
(M+−oTnp−tBll )+385 (M+−
THP−tBu−CooMe−H,O)実施例3 エノン13+ (220N 、 0.364 mmol
)を乾燥メタノール(4鯰)にとかし、アルゴン置換し
、0℃にて工0%Pd/C(エングルハル)AM 、
60〜)を加えた。次に水素バルーンにて氷菓置換し、
0℃にて約1時間、室温にて約40時間攪拌を続けた。
130511070.7001H−NMRa (CDC
l5 )ppm ;7.84〜7.24(m+ 10H
+ aromatic L6.66〜6.36(m、I
H+ olefinic ) +4.68〜4.48(
m+IH+ acetal ) +4.36〜3.95
(mL 3.68Cs+3HrMe ester)+1
.10(brs、 21H,Methyl)MSm/e
x 451 CM+−THP−Co oMe ) +446
(M+−oTnp−tBll )+385 (M+−
THP−tBu−CooMe−H,O)実施例3 エノン13+ (220N 、 0.364 mmol
)を乾燥メタノール(4鯰)にとかし、アルゴン置換し
、0℃にて工0%Pd/C(エングルハル)AM 、
60〜)を加えた。次に水素バルーンにて氷菓置換し、
0℃にて約1時間、室温にて約40時間攪拌を続けた。
反応液をCH,C7゜(〜50凝)Kて希釈した後、p
rcをろ過し得られるろ液を濃縮するとほぼ純粋なケト
ン(181■)が淡黄色油状物として得られた、これを
THF (4就)にとかし、−78℃に冷却し、攪拌に
L −aelectride (Aldrieh製、I
MTHF溶液+ 0.728 mmol)を加え同温に
て約1時間攪拌を続げた。反応液を常法圧したがい後処
理し、粗のアルコールを得た。粗のアルコールなCH,
C’4 (2114)にとかし0℃にてこれにピリジン
(11)と塩化メタンスルホニル(0,142ml !
1.82 mmol)を加え同温にて1時間室温にて
一夜攪拌を続けた。反応液をエーテル/H20にて希釈
し、常法にしたがい後処理し、粗メジラードを得た。
rcをろ過し得られるろ液を濃縮するとほぼ純粋なケト
ン(181■)が淡黄色油状物として得られた、これを
THF (4就)にとかし、−78℃に冷却し、攪拌に
L −aelectride (Aldrieh製、I
MTHF溶液+ 0.728 mmol)を加え同温に
て約1時間攪拌を続げた。反応液を常法圧したがい後処
理し、粗のアルコールを得た。粗のアルコールなCH,
C’4 (2114)にとかし0℃にてこれにピリジン
(11)と塩化メタンスルホニル(0,142ml !
1.82 mmol)を加え同温にて1時間室温にて
一夜攪拌を続けた。反応液をエーテル/H20にて希釈
し、常法にしたがい後処理し、粗メジラードを得た。
これを続いてトルエン(1鞭)にとかし、室温でDBU
(0,5117)を加え100℃にて1時間加熱下反応
させた。反応液を室温に冷却後、エーテル/H70にて
希釈し、常法にしたがい後処理し、粗オンフィン(41
を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
酢酸エチル:n−ヘキサン−1:4)にて精製し。
(0,5117)を加え100℃にて1時間加熱下反応
させた。反応液を室温に冷却後、エーテル/H70にて
希釈し、常法にしたがい後処理し、粗オンフィン(41
を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
酢酸エチル:n−ヘキサン−1:4)にて精製し。
純粋なオレフィン+41 (48,2〜、 22.5%
。
。
frm+3)を淡黄色油状物として得た3、2925.
2850 + 1735 + 1420 +1110.
1070.700 ”H−NMRδ(CDCl、 ) ppm ;7.80
〜7.12(m+ IOH,aromatic)+s
、32〜5.08(m+ IH+ olefini
e)+4.68〜4.42(m+ IH+ ace
talL3.60(g、3H+ Me aster
)+1.00(brg+ 21H+ MethylL
MS ml e p 533(M+−tBu) 371 (M+−THP−tBu−CooMe−H2O
)参考例1 コーリーラクトンに) ジオールω)ラクト
ン(A) (84ON 、 1.70 rnmol)を
蒸留エーテル(51)に溶かし、アルゴン気流下、氷冷
下でLiAjH4(Merck製16111&14.2
5 mmol+ 3eq )のエーテル溶液に加えた。
2850 + 1735 + 1420 +1110.
1070.700 ”H−NMRδ(CDCl、 ) ppm ;7.80
〜7.12(m+ IOH,aromatic)+s
、32〜5.08(m+ IH+ olefini
e)+4.68〜4.42(m+ IH+ ace
talL3.60(g、3H+ Me aster
)+1.00(brg+ 21H+ MethylL
MS ml e p 533(M+−tBu) 371 (M+−THP−tBu−CooMe−H2O
)参考例1 コーリーラクトンに) ジオールω)ラクト
ン(A) (84ON 、 1.70 rnmol)を
蒸留エーテル(51)に溶かし、アルゴン気流下、氷冷
下でLiAjH4(Merck製16111&14.2
5 mmol+ 3eq )のエーテル溶液に加えた。
約30分間室温で攪拌したのち、反応液をエーテルでう
すめ、飽和貧塩水(約51)をゆっくりと滴下した。こ
の液をエーテルで抽出し有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去し、粗生成物(940■)を得た。こ
れをシリカゲル(810,)カラムクロマトグラフィー
(酢酸エチルニヘキサン=3:1)で精製し、ジオール
兜(810,8〜、 1.63 mmol)を収率95
.9%で得た。
すめ、飽和貧塩水(約51)をゆっくりと滴下した。こ
の液をエーテルで抽出し有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去し、粗生成物(940■)を得た。こ
れをシリカゲル(810,)カラムクロマトグラフィー
(酢酸エチルニヘキサン=3:1)で精製し、ジオール
兜(810,8〜、 1.63 mmol)を収率95
.9%で得た。
(B) IR;3375,2950,2850114
70゜1200’、111O NMR; 7.80〜7.24(m+ 1011) +1.08(
it 9H)t 4.70〜4.54(m+ 1aL4
.46〜4.12(m+ 2H) +4.06〜3.3
0(m+)+ 2.20〜1.38(m+) 参考例2 ジオール03) (3,411、6,85mmol)を
蒸留塩化メチレン(3011j)に溶かしアルゴン気流
下、−25℃に冷却した。この液にトリエチルアミン(
3,34紅、 23.97 mmol +3.5 eq
−Lメタンスルホニルクルリド(1,61m 、 20
.55 mmol + 3 eq、)を加え、約5分間
攪拌した。反応液をエーテルでうすめ少量の飽和食塩水
を加え室温で有機層が透明になるまで攪拌した。この液
をエーテルで抽出後有機層を少量の飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムと
炭酸カリウムで乾燥した。溶媒留去後、粗のメジラード
(4,50N )を得た。
70゜1200’、111O NMR; 7.80〜7.24(m+ 1011) +1.08(
it 9H)t 4.70〜4.54(m+ 1aL4
.46〜4.12(m+ 2H) +4.06〜3.3
0(m+)+ 2.20〜1.38(m+) 参考例2 ジオール03) (3,411、6,85mmol)を
蒸留塩化メチレン(3011j)に溶かしアルゴン気流
下、−25℃に冷却した。この液にトリエチルアミン(
3,34紅、 23.97 mmol +3.5 eq
−Lメタンスルホニルクルリド(1,61m 、 20
.55 mmol + 3 eq、)を加え、約5分間
攪拌した。反応液をエーテルでうすめ少量の飽和食塩水
を加え室温で有機層が透明になるまで攪拌した。この液
をエーテルで抽出後有機層を少量の飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムと
炭酸カリウムで乾燥した。溶媒留去後、粗のメジラード
(4,50N )を得た。
この粗メシラー) (4,50g)を蒸留ベンゼン(4
01117)に溶かし、アルゴン気流下、18−クラウ
ン−6CAldrich製904 ”? +3.43
mmol + 0.5 eq、)+セシウムアセテー)
(4,2211+ 2 1.9 8 mrn
ol+ 3.2 eq、) を加え、約1時間加
熱還流した。その後、室温で一夜攪拌後、30分間加熱
還流し、18−Croun 6 (4521Q + 1
.72 mmol+ 0.25eq)を加えさらに約1
時間加熱還流したのち、反応液を室温へ冷やした。反応
液をエーテルでうすめ少量の飽和食塩水を加えた。エー
テル抽出後、得られた有機層に硫酸ナトリウムを加え、
室温で30分間攪拌し、乾燥した。溶媒留去後得られた
粗生成物をシリカゲル(S i O! )カラムクロマ
トグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製
しアセテート131 (3,69& 、 6.34 m
mol)を収率92.6%で得た。
01117)に溶かし、アルゴン気流下、18−クラウ
ン−6CAldrich製904 ”? +3.43
mmol + 0.5 eq、)+セシウムアセテー)
(4,2211+ 2 1.9 8 mrn
ol+ 3.2 eq、) を加え、約1時間加
熱還流した。その後、室温で一夜攪拌後、30分間加熱
還流し、18−Croun 6 (4521Q + 1
.72 mmol+ 0.25eq)を加えさらに約1
時間加熱還流したのち、反応液を室温へ冷やした。反応
液をエーテルでうすめ少量の飽和食塩水を加えた。エー
テル抽出後、得られた有機層に硫酸ナトリウムを加え、
室温で30分間攪拌し、乾燥した。溶媒留去後得られた
粗生成物をシリカゲル(S i O! )カラムクロマ
トグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製
しアセテート131 (3,69& 、 6.34 m
mol)を収率92.6%で得た。
+61 IR;
2930 +2850.1735,124011110
.1010 3ON; 7.76〜7.20(m+ 9H) +3.96〜3.
20(m+)+ 5.12〜44−82(+ IH)+ 3.14〜2.86(m、) 4 、74〜4 、44 (m r IH) +2.3
8〜1.20(m+) 4.44〜4.04(m、)、 1.08(s、 9H
)参考例3 アセテート向 ジオール0を蒸留メ
タノール(3N)K溶かし、アルゴン気流下、室温で乾
燥した炭酸カリウム(183,9■、 1.33 mm
ol + 2.5 eq、)を加え、−夜攪拌した。反
応液をエーテルでうすめ、少量の飽和塩化アンモニウム
水浴液を加えた。この液をエーテルで抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗い、Wt酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒留去後、得られた粗生成物はシリカゲル(Stow)
カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=2
:1)で精製しジオール+41 (250IQ 、 0
.502 mmol)を収率94.2%で得た。
.1010 3ON; 7.76〜7.20(m+ 9H) +3.96〜3.
20(m+)+ 5.12〜44−82(+ IH)+ 3.14〜2.86(m、) 4 、74〜4 、44 (m r IH) +2.3
8〜1.20(m+) 4.44〜4.04(m、)、 1.08(s、 9H
)参考例3 アセテート向 ジオール0を蒸留メ
タノール(3N)K溶かし、アルゴン気流下、室温で乾
燥した炭酸カリウム(183,9■、 1.33 mm
ol + 2.5 eq、)を加え、−夜攪拌した。反
応液をエーテルでうすめ、少量の飽和塩化アンモニウム
水浴液を加えた。この液をエーテルで抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗い、Wt酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒留去後、得られた粗生成物はシリカゲル(Stow)
カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=2
:1)で精製しジオール+41 (250IQ 、 0
.502 mmol)を収率94.2%で得た。
(E))IR:
3275.2900,2850.1420100N;
7.82〜7.20(m、9H)1
2.00〜1.40(m+)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、下記式(1) ▲数式、化学式、表等があります▼……………(1) 〔式中、R^1は水酸基の酸素原子と共にアセタール結
合を形成する基を表わし、R^2はトリ(C_1〜C_
7)炭化水素シリル基を表わし、R^3C_1〜C_1
_0のアルキル基又はトリ(C_1〜C_7)炭化水素
シリル基を表わす。〕 で表わされるエノン体のエノン官能基を還元して下記式
(2) ▲数式、化学式、表等があります▼……………(2) 〔式中、R^1、R^2、R^3の定義は上記に同じ。 〕で表わされるアルコール体とし、これから結果的に水
分子を選択的に脱離せしめることを特徴とする下記式(
3) ▲数式、化学式、表等があります▼……………(3) 〔式中、R^1、R^2、R^3の定義は上記に同じ。 〕で表わされるカルバサイクリン中間体であるビシクロ
〔3.3.0〕オクテン体の製法。 2、上記式(1)のエノン体の還元をパラジウム−炭素
による水素添加反応及びL−セレクトリド(リチウムト
リ−sec−プチルボロヒドリド)の組み合せで行なう
特許請求の範囲第1項記載のカルバサイクリン中間体で
あるビシクロ(3.3.0〕オクテン体の製法。 3、R^1がテトラヒドロピラニル基である特許請求の
範囲第1項又は第2項記載のカルバサイクリン中間体で
あるビシクロ〔3.3.0〕オクテン体の製法。 4、R^2がジメチル−t−ブチルシリル基又はt−ブ
チルジフエニルシリル基である特許請求の範囲第1項か
ら第3項のいずれか1項記載のカルバサイクリン中間体
であるビシクロ 〔3.3.0〕オクテン体の製法。 5、R^3がメチル基又はエチル基である特許請求の範
囲第1項から第4項のいずれか1項記載のカルバサイク
リン中間体であるビシクロ 〔3.3.0〕オクテン体の製法。 6、下記式(4) ▲数式、化学式、表等があります▼……………(4) 〔式中、R^1、R^2の定義は上記に同じ。〕で表わ
されるケトン体と下記式(5) ▲数式、化学式、表等があります▼……………(5) 〔式中、R^3の定義は上記に同じ〕 で表わされるアルデヒド化合物を縮合せしめることを特
徴とする下記式(1) ▲数式、化学式、表等があります▼……………(1) 〔式中、R^1、R^2、R^3の定義は上記に同じ。 〕で表わされるエノン体の製造。 7、上記式(4)と(5)の縮合を式(4)の化合物の
リチウムエノラートを用いて行なう特許請求の範囲第6
項記載のエノン体の製法。 8、R^1がテトラヒドロピラニル基である特許請求の
範囲第7項記載のエノン体の製法。 9、R^2がジメチル−t−ブチルシリル基又はt−ブ
チルジフエニルシリル基である特許請求の範囲第7項又
は第8項記載のエノン体の製法。 10、R^3がメチル基又はエチル基である特許請求の
範囲第7〜第9項のいずれか1項記載のエノン体の製法
。 11、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼……………(6) 〔式中、R^1、R^2の定義は上記に同じ。〕で表わ
されるジオール体をメタンスルホニル化した後にメチル
メチルスルフイニルメチ ルスルフイド(FAMSO)のカルバニオ ンを反応せしめ、環化反応に付すことを特徴とする下記
式(4) ▲数式、化学式、表等があります▼……………(4) 〔式中、R^1、R^2の定義は上記に同じ。〕で表わ
されるケトン体の製法。 12、環化反応を無水炭酸カルシウムとN−プロモコハ
ク酸イミドを用いて行なう特許請求の範囲第11項記載
のケトン体の製法。 13、R^1がテトラヒドロピラニル基である特許請求
の範囲第12項記載のケトン体の製法。 14、R^2がジメチル−t−ブチルシリル基又はt−
ブチルジフエニルシリル基である特許請求の範囲第12
項又は第13項記載のケトン体の製法。 15、上記式(4)で表わされるケトン体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59161622A JPS6140293A (ja) | 1984-08-02 | 1984-08-02 | ビシクロ[3.3.0]オクテン体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59161622A JPS6140293A (ja) | 1984-08-02 | 1984-08-02 | ビシクロ[3.3.0]オクテン体の製法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6140293A true JPS6140293A (ja) | 1986-02-26 |
JPH0466239B2 JPH0466239B2 (ja) | 1992-10-22 |
Family
ID=15738677
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59161622A Granted JPS6140293A (ja) | 1984-08-02 | 1984-08-02 | ビシクロ[3.3.0]オクテン体の製法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6140293A (ja) |
-
1984
- 1984-08-02 JP JP59161622A patent/JPS6140293A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0466239B2 (ja) | 1992-10-22 |
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Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
EXPY | Cancellation because of completion of term |