JPH04305553A - シクロヘキシリデン酢酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はシクロヘキシリデン酢酸
誘導体の新規な製造方法に関する。本発明により得られ
るシクロヘキシリデン酢酸誘導体は、慢性腎不全、副甲
状腺機能低下症、骨軟化症、骨粗鬆症などのカルシウム
代謝の欠陥症の治療に有効とされている１α−ヒドロキ
シビタミンＤ３　、１α，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ３　、１α−ヒドロキシビタミンＤ２　、２４−エピ
−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２　、２β−ヒ
ドロキシプロポキシ−１α，２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ３　などの１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体、お
よび乾癬等の皮膚疾患や骨髄性白血病などの細胞分化機
能に異常をきたした疾患の治療に効果が期待されている
１α，２４−ジヒドロキシビタミンＤ３　、２２−オキ
サ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３　、２２−
デヒドロ−２６，２７−シクロ−１α，２４−ジヒドロ
キシビタミンＤ３　などの１α−ヒドロキシビタミンＤ
誘導体の合成中間体として有用である。

【０００２】

【従来の技術】近年、ビタミンＤ研究の進展に伴い、上
記の１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体を始め、数多く
の１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体が医薬品として開
発されてきているが、これらの製造だけでなく医薬品と
して開発する上で必須となる代謝物や分解物あるいは標
識化合物を合成するためにはコンバージェントな合成法
が有用である。

【０００３】コンバージェントな１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ誘導体の合成法としては、例えば、（Ｓ）−（＋
）−カルボンを原料とする方法（ジャーナル・オブ・オ
ーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏ
ｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　第５１巻３０９
８頁（１９８６年）参照）、（Ｒ）−（−）−カルボン
を原料とする方法（ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　第５４巻３５１５頁（１９８
９年）参照）、シクロヘキセンジカルボン酸エステルを
用いる方法（テトラヘドロン　　レターズ（　Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）　第３１巻１５７７
頁（１９９０年）参照）などにより１α−ヒドロキシビ
タミンＤ誘導体のＡ環部分を合成し、ＣＤ環と結合させ
る方法が知られている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の方法は出発原料が高価であったり、鍵中間体までの反
応工程が長いなどの欠点を有しており、工業的に実施す
る上で必ずしも満足できるものではない。

【０００５】しかして、本発明の目的は、入手容易で安
価な原料を出発原料として用い、比較的短工程で１α−
ヒドロキシビタミンＤ誘導体の合成に有用な新規な合成
中間体を製造する方法を提供するにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、式（１）

【化３】 （式中、Ｒ１　およびＲ２　はそれぞれ水素原子または
水酸基の保護基を表し、Ｒ３　は低級アルキル基を表し
、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される８−ハロゲノ
−２，８−ノナジエン酸エステルをパラジウム触媒の存
在下、環化することを特徴とする式（２）

【化４】 （式中、Ｒ１　、Ｒ２　およびＲ３　は前記定義の通り
である。）で示されるシクロヘキシリデン酢酸誘導体の
製造方法を提供することにより達成される。

【０００７】Ｒ１　およびＲ２　がそれぞれ表す水酸基
の保護基としては、水酸基の保護を果たす置換基であれ
ばどのようなものであってもよいが、例えば、トリメチ
ルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシ
リル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ
−ブチルジフェニルシリル基などの三置換シリル基；メ
トキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、１−（エ
トキシ）エチル基、メトキシイソプロピル基などの１−
（アルコキシ）アルキル基；テトラヒドロフラニル基、
テトラヒドロピラニル基などの２−オキサシクロアルキ
ル基などを挙げることができる。

【０００８】Ｒ３　が表す低級アルキル基としては、直
鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基
などを挙げることができる。

【０００９】Ｘが表すハロゲン原子としては、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子または沃素原子を挙げることが
でき、なかでも臭素原子またはヨウ素原子が好ましい。

【００１０】８−ハロゲノ−２，８−ノナジエン酸エス
テルの環化反応は、パラジウム触媒の存在下に行うこと
ができる。パラジウム触媒としては、例えば、テトラヘ
ドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　）　第４２巻、１６
号、４３６１−４４０１頁（１９８６年）、アカウンツ
・オブ・ケミカル・リサーチ（Ａｃｃｏｕｎｔｓ　ｏｆ
　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　）　第１３巻
、１１号、３８５〜３９３頁、辻二郎著「オーガニック
・シンセシス・ウィズ・パラジウム・コンパウンズ」（
１９８０年、スプリンガー−フェルラーク発行）（“　
Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｗｉｔｈ　Ｐａ
ｌｌａｄｉｕｍ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　”　Ｊ．Ｔｕｊ
ｉ，　Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ（１９８０））
およびリチャード・エフ・ヘック著「パラジウム・リエ
イジェンツ・イン・オーガニック・シンセシス」（１９
８５年、アカデミック・プレス発行）（“　Ｐａｌｌａ
ｄｉｕｍＲｅａｇｅｎｔｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ　”　Ｒｉｃｈａｒｄ　Ｆ．　Ｈｅｃ
ｋ，　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ（１９８５））に
記載の種々のパラジウム錯体を用いることができる。好
ましくは、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）　アセテー
ト、ビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（
ＩＩ）　アセテート、ビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（ＩＩ）　クロライド、ビス（アセトニトリ
ル）パラジウム（ＩＩ）　クロライド、テトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジ
リデンアセトン）ジパラジウム・クロロホルムなど、お
よびこれらのパラジウム化合物とパラジウムに対し１〜
４モル当量のトリフェニルホスフィン、トリトリルホス
フィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン
、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２
，２’　−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’　
−ビナフチルなどの一座配位または二座配位のホスフィ
ン、またはトリメチルホスファイト、トリエチルホスフ
ァイトなどのホスファイトとの組合せを用いることがで
きる。これらのパラジウム触媒の使用量は式（１）で表
される８−ハロゲノ−２，８−ノナジエン酸エステルに
対し通常０．００１〜１当量、好ましくは約０．０１〜
０．２当量である。

【００１１】環化の際の反応温度は使用する溶媒にもよ
るが、通常０〜１２０℃であり、好ましくは２０〜８０
℃である。また、反応時間は反応温度にもよるが通常５
分〜１００時間であり、好ましくは１〜３０時間である
。反応は有機溶媒中で行われ、溶媒としては、ヘキサン
、ベンゼンなどの炭化水素系溶媒、エチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、
メタノール、エタノール、プロピルアルコール、ｔ−ブ
チルアルコールなどのアルコール系溶媒、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ク
ロロホルムなどが用いられ、好ましくはアセトニトリル
である。

【００１２】原料である式（１）で表される８−ハロゲ
ノ−２，８−ノナジエン酸エステルとして、（２Ｚ）−
８−ハロゲノ−２，８−ノナジエン酸エステルを用いれ
ば、（Ｚ）−シクロヘキシリデン酢酸誘導体を得ること
ができ、（２Ｅ）−８−ハロゲノ−２，８−ノナジエン
酸エステルを用いれば、（Ｅ）−シクロヘキシリデン酢
酸誘導体を得ることができる。このようにして得られた
式（２）で表されるシクロヘキシリデン酢酸誘導体の反
応混合物からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離
・精製において用いられている方法と同様にして行われ
る。例えば、反応混合物を氷水にあけ、ジエチルエーテ
ルなどの有機溶媒で抽出し、冷希塩酸、重曹水、食塩水
などで洗浄し、乾燥後、濃縮して粗生成物を得、必要に
応じて再結晶、クロマトグラフィなどにより精製し、式
（２）で表されるシクロヘキシリデン酢酸誘導体を得る
ことができる。

【００１３】原料として用いる式（１）で表される８−
ハロゲノ−２，８−ノナジエン酸エステルは、例えば以
下の方法により製造することができる。すなわち、常法
に従い、アセト酢酸エステルのジアニオンを調製したの
ち、２−ハロゲノアクロレインをジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの不活性溶媒
中で−１００〜０℃の範囲の温度で反応させ、必要に応
じ水酸基を保護することにより、式（３）

【化５】 （式中、Ｒ１　およびＸは前記定義の通りであり、Ｒ４
　は低級アルキル基を表す。）で示されるβ−ケトエス
テル誘導体を得ることができる。

【００１４】次いで、得られたβ−ケトエステル誘導体
を還元剤で処理し、必要に応じ水酸基を保護することに
より、式（４）

【化６】 （式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ４　およびＸは前記定義の
通りである。）で示されるハロゲノアリルアルコール誘
導体を得ることができる。還元剤としては、エステル部
分を還元せずケトン部分を立体選択的に還元できるもの
であれば何でもよいが、１，３−アンチ−ジオールを得
るためには、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチル
アンモニウムが特に好ましく、また１，３−シン−ジオ
ールを得るためには、トリエチルボラン−水素化ホウ素
ナトリウムの組合わせが好ましい。これらの還元剤の使
用量は、式（３）で表されるβ−ケトエステル誘導体に
対して約１．０〜２．０当量であり、反応温度は−８０
〜２０℃の範囲の温度で行う。

【００１５】次いで、式（４）で表されるハロゲノアリ
ルアルコール誘導体のエステル部分を還元して直接アル
デヒドにするか、アルコールに還元したのち、アルデヒ
ドに酸化することにより、式（５）

【化７】 （式中、Ｒ１　、Ｒ２　およびＸは前記定義の通りであ
る。）で示されるハロゲノアリルアルコール誘導体を得
ることができる。還元剤としては、直接アルデヒドに還
元する場合は、水素化ジイソブチルアルミニウムが特に
好ましく、式（４）で表されるハロゲノアリルアルコー
ル誘導体に対し約１．０〜１．５モル当量の水素化ジイ
ソブチルアルミニウムを−１００〜０℃の範囲の温度で
反応させることにより製造することができる。

【００１６】またアルコールに還元する場合は、還元剤
として水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチ
ウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ビス（メトキシ
エトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチ
ルアルミニウムなどが好ましく用いられる。これらの還
元剤の使用量としては、式（４）で表されるハロゲノア
リルアルコール誘導体に対し約２．０〜１０当量であり
、−８０〜３０℃の範囲の温度で反応させることにより
製造することができる。

【００１７】得られたアルコールのアルデヒドへの酸化
方法としては、ジメチルスルホキシド−塩化オキザリル
−トリエチルアミン、ピリジニウムクロロクロメート、
塩化ルテニウム−Ｎ−メチルモルホリンオキシドなど通
常アルデヒドへの酸化方法として知られている各種の公
知の方法を適用することができる。

【００１８】さらに、式（５）で表されるハロゲノアリ
ルアルコール誘導体をウイッティッヒ−ホーナー（Ｗｉ
ｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ）　反応により、オレフィンを
形成させることにより、式（１）

【化８】 （式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　およびＸは前記定義の
通りである。）で示される８−ハロゲノ−２，８−ノナ
ジエン酸エステルを得ることができる。ウイッティッヒ
−ホーナー（Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ）　反応にお
いて、アルコキシカルボニルメチルホスホン酸ジアルキ
ルと水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド
などの塩基より調製した試薬を用いた場合には、生成す
る二重結合はトランス配位となり、また１８−クラウン
−６などのクラウンエーテルの存在下、アルコキシカル
ボニルメチルホスホン酸ジトリフルオロエチルとカリウ
ムヘキサメチルジシラジトなどの塩基より調製した試薬
を用いれば、シス配位の二重結合を生成させることがで
きる。

【００１９】

【実施例】以下に実施例および参考例により本発明を具
体的に説明するが、本発明はこれらの実施例等により何
ら限定されるものではない。

【００２０】参考例１ アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（２．９ｍｌ
，２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８
０ｍｌ）溶液に−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（１．
５８Ｍ，ヘキサン溶液，１３ｍｌ，２１ｍｍｏｌ）を滴
下したのち、０℃に昇温して１０分間撹拌した。得られ
た溶液にアセト酢酸メチル（１．１３ｍｌ，１０ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）を０℃で滴下し、さらに
３０分間撹拌した。この溶液を−７８℃に冷却したのち
、α−ブロモアクロレイン（１．３５ｇ，１０ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）をゆっくり滴下し、２０分
間撹拌した。得られた反応液に飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた抽出液を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、これより溶媒を留去した。得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲルＣ−３００、ヘキサン：
酢酸エチル＝３：２）で精製し、下記の物性を有する６
−ブロモ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン
酸メチル（１．８８ｇ、収率７５％）を得た。 １　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　
）δ： ５．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），　　３．４５（ｄ，２Ｈ）
，５．５８（ｄ，１Ｈ），　　　　　　２．９５（ｍ，
２Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），　　　　　　２．２５
（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）

【００２１】参考例２ アルゴン雰囲気下、水素化ホウ素テトラメチルアンモニ
ウム（２１２ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）に酢酸（２ｍｌ）
を０℃で滴下したのち、室温で１５分間撹拌した。再び
０℃に冷却してアセトニトリル（２ｍｌ）を加えて希釈
した溶液に、参考例１で得られた６−ブロモ−５−ヒド
ロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸メチル（３００ｍ
ｇ，１．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液
を滴下した。得られた反応液を０℃で２時間撹拌したの
ち、水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
のち、これより溶媒を留去した。得られた残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲルＣ−３００、ヘキサン
：酢酸エチル＝３：１）で精製し、下記の物性を有する
ｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブロモ−３，５−ジヒド
ロキシ−６−ヘプテン酸メチル（２２５ｍｇ，収率７５
％）を得た。 １　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　
）δ：６．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），　　３．７２（ｓ，
３Ｈ），５．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），　　２．５５（ｄ
　ｌｉｋｅ　，２Ｈ），４．４０（ｍ，４Ｈ），　　　
　１．８８（ｔ　ｌｉｋｅ　，２Ｈ）

【００２２】参考例３ 参考例２で得られたｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブロ
モ−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチル（３
４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１００ｍ
ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（０．３ｍｌ）中に溶解し、塩化ｔ−ブチル
ジメチルシリル（４５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、
室温で１時間撹拌した。得られた反応液に水を加えエー
テルで抽出し、得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、これより溶媒を
留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（
シリカゲルＣ−３００、ヘキサン：酢酸エチル＝８：１
）で精製し、下記の物性を有するｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ
）−６−ブロモ−３，５−ジ−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−６−ヘプテン酸メチル（６５ｍｇ，収率
９５％）を得た。 １　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　
）δ：５．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），　　２．４８（ｍ，
１Ｈ），５．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），　　１．１２〜２
．８５（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），　　　　
　　０．８５（ｓ×２，１８Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ
），　　　　　　０．０５（ｓ×２，１２Ｈ）

【００２３】参考例４ アルゴン雰囲気下、参考例３で得られたｒｅｌ−（３Ｓ
，５Ｓ）−６−ブロモ−３，５−ジ−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−６−ヘプテン酸メチル（１２０ｍ
ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）溶液に水
素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ　　トルエン溶液
，０．３ｍｌ，０．３ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴下し
、３０分間撹拌した。得られた反応液にイソプロパノー
ル（０．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）を加え室温ま
で昇温し、２０分間撹拌した。得られた反応液にシリカ
ゲル（２００ｍｇ）、無水硫酸マグネシウムを加えさら
に１時間撹拌し、濾過したのち、これより溶媒を留去し
、下記の物性を有するｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブ
ロモ−３，５−ジ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）−６−ヘプテナール（１０１ｍｇ，収率９５％）を得
た。 １　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　
）δ： ９．７４（ｓ，１Ｈ），　　　　　　　　　　２．５５
（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），　　　　　
　１．１０〜２．００（ｍ，３Ｈ），５．４９（ｂｒｓ
，１Ｈ），０．８８（ｓ×２，１８Ｈ），３．６０〜４
．３０（ｍ，２Ｈ），０．０５（ｓ×２，１２Ｈ）

【０
０２４】参考例５ アルゴン雰囲気下、１８−クラウン−６（３０４ｍｇ，
１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液にメトキシ
カルボニルメチルホスホン酸ジ（２，２，２−トリフル
オロエチル）（６３μｌ，０．３ｍｍｏｌ）を−７８℃
で加え１０分間撹拌したのち、カリウムヘキサメチルジ
シラジド（０．５Ｍ　　トルエン溶液０．６ｍｌ，０．
３ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに１０分間撹拌した。この
溶液に参考例４で得られたｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６
−ブロモ−３，５−ジ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−６−ヘプテナール（１０１ｍｇ，０．２２ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を同温にて滴下し、３０
分間撹拌した。得られた反応液に水を加えエーテルで抽
出し、得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥したのち、これより溶媒を留去した
。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
Ｃ−３００、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製
し、下記の物性を有するｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−（２
Ｚ）−８−ブロモ−５，７−ジ−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）−２，８−ノナジエン酸メチル（８９ｍ
ｇ，収率８０％）を得た。 １　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
　）δ： ６．３４（ｄｔ，１Ｈ），　　　　３．０５（ｍ，１Ｈ
），５．８５（ｄ，１Ｈ），　　　　　　２．６５（ｍ
，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），　　　　　　１．７
５（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），　　　　　　
１．６０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，１Ｈ），　　　
　　　０．８３（ｓ×２，１８Ｈ）， ３．８０（ｔ　ｌｉｋｅ　，１Ｈ），０．０４（ｓ×２
，１２Ｈ）， ３．６５（ｓ，３Ｈ）

【００２５】参考例６ 参考例２で得られたｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブロ
モ−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチル（０
．２５３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍ
ｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸を触媒量加え、
次いで氷冷下にジヒドロピラン（０．５ｍｌ）を加えて
室温で２時間撹拌した。得られた反応液に重曹水を加え
、エチルエーテルで抽出した。得られた抽出液を食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、これよ
り溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製することにより、ｒｅ
ｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブロモ−３，５−ジ（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−ヘプテン酸メチ
ル（４００ｍｇ，収率９５％）を得た。 ＦＤ質量スペクトル 〔Ｍ〕＋　４２０，４２２

【００２６】参考例７ 参考例２で得られたｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブロ
モ−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチル（０
．２５３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をエチルビニルエーテ
ル（２ｍｌ）に溶解し、氷冷下にピリジニウム　　ｐ−
トルエンスルホナートを触媒量加えて室温で２時間撹拌
した。得られた反応液に重曹水を加え、エチルエーテル
で抽出した。得られた抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥したのち、これより溶媒を減圧下に
留去することにより、ｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブ
ロモ−３，５−ジ（１−エトキシエトキシ）−６−ヘプ
テン酸メチル（４０５ｍｇ，収率１００％）を得た。 ＦＤ質量スペクトル 〔Ｍ〕＋　３９６，３９８

【００２７】参考例８および９ 参考例４において、ｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブロ
モ−３，５−ジ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−６−ヘプテン酸メチル（０．２３ｍｍｏｌ）の代わり
に参考例６により得られたｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６
−ブロモ−３，５−ジ（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−６−ヘプテン酸メチルまたは参考例７により
得られたｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブロモ−３，５
−ジ（１−エトキシエトキシ）−６−ヘプテン酸メチル
をそれぞれ０．２３ｍｍｏｌ用いた以外は参考例４と同
様に反応および分離精製することによりｒｅｌ−（３Ｓ
，５Ｓ）−６−ブロモ−３，５−ジ（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−６−ヘプテナール（７１ｍｇ，
収率７９％）またはｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブロ
モ−３，５−ジ（１−エトキシエトキシ）−６−ヘプテ
ナール（６８ｍｇ，収率８１％）を得た。 ＦＤ質量スペクトル 〔Ｍ〕＋　３９０，３９２または 〔Ｍ〕＋　３６６，３６８

【００２８】参考例１０および１１ 参考例５において、ｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブロ
モ−３，５−ジ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−６−ヘプテナール（０．２２ｍｍｏｌ）の代わりに参
考例８により得られたｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブ
ロモ−３，５−ジ（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−６−ヘプテナールまたは参考例９により得られた
ｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブロモ−３，５−ジ（１
−エトキシエトキシ）−６−ヘプテナールをそれぞれ０
．２２ｍｍｏｌ用いた以外は参考例５と同様に反応およ
び分離精製することにより、ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−
（２Ｚ）−８−ブロモ−５，７−ジ−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−２，８−ノナジエン酸メチル
（７８ｍｇ，収率７９％）またはｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ
）−（２Ｚ）−８−ブロモ−５，７−ジ−（１−エトキ
シエトキシ）−２，８−ノナジエン酸メチル（６６ｍｇ
，収率７１％）を得た。 ＦＤ質量スペクトル 〔Ｍ〕＋　４４６，４４８または 〔Ｍ〕＋　４２２，４２４

【００２９】参考例１２ アルゴン雰囲気下、５５％水素化ナトリウム（６．５ｍ
ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）懸濁液にジ
エチルホスホノ酢酸エチル（３３μｌ，０．１５ｍｍｏ
ｌ）を０℃で加えて５分間攪拌したのち、ｒｅｌ−（３
Ｓ，５Ｓ）−６−ブロモ−３，５−ジ−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−６−ヘプテナール（５８ｍｇ，
０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を同温にて
滴下し、３０分間攪拌した。反応後、水を加えてエーテ
ル抽出し、得られた抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥したのち、これより溶媒を留去した。得られた残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＣ−３００，
ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、ｒｅｌ
−（５Ｒ，７Ｓ）−（２Ｅ）−８−ブロモ−５，７−ジ
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，８−ノナ
ジエン酸エチル（４８ｍｇ，収率７２％）を得た。 １　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）δ：６．９５
（ｍ，１Ｈ），　　　　２．３５（ｍ，２Ｈ），５．７
５（ｄ，１Ｈ），　　　　１．７９（ｍ，２Ｈ），５．
７４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ），５．４
５（ｂｒｓ，１Ｈ），０．８２（ｓ，１８Ｈ），４．１
２（ｑ，２Ｈ），　　　　０．０１（ｓ，１２Ｈ）３．
８２（ｍ，２Ｈ），

【００３０】実施例１ ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−（２Ｚ）−８−ブロモ−５，
７−ジ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，８
−ノナジエン酸メチル（３８ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ
），酢酸パラジウム（４ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ），
トリフェニルホスフィン（９．７ｍｇ，０．０３７ｍｍ
ｏｌ），炭酸カリウム（２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）
の混合物のアセトニトリル（６ｍｌ）溶液を還流下２４
時間撹拌した。得られた反応液を室温まで冷却し、セラ
イト濾過したのち、これより溶媒を留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
Ｃ−３００，ヘキサン：ジエチルエーテル＝２０：１）
で精製し、下記の物性を有するｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｒ）
−（２−メチレン−３，５−ジ−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）シクロヘキシリデン）酢酸メチル（２９
ｍｇ，収率９０％）を得た。 １　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
　）δ： ５．６０（ｓ，１Ｈ），　　　　２．３７（ｄｄ，１Ｈ
），５．１５（ｓ，１Ｈ），　　　　２．２２（ｄｄ，
１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），　　　　１．９２（ｍ
，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），　　　　１．７５（
ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），　　　　０．８７
（ｓ×２，１８Ｈ）， ３．６１（ｓ，３Ｈ），　　　　０．０５（ｓ×２，１
２Ｈ）

【００３１】実施例２および３ 実施例１において、ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−（２Ｚ）
−８−ブロモ−５，７−ジ−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−２，８−ノナジエン酸メチル（０．０７５
ｍｍｏｌ）の代わりにｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−（２Ｚ
）−８−ブロモ−５，７−ジ−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−２，８−ノナジエン酸メチルまたは
ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−（２Ｚ）−８−ブロモ−５，
７−ジ−（１−エトキシエトキシ）−２，８−ノナジエ
ン酸メチルをそれぞれ０．０７５ｍｍｏｌ用いた以外は
実施例１と同様に反応および分離精製することにより、
ｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｒ）−（２−メチレン−３，５−ジ
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシ
リデン）酢酸メチル（２４ｍｇ，収率８７％）またはｒ
ｅｌ−（３Ｓ，５Ｒ）−（２−メチレン−３，５−ジ（
１−エトキシエトキシ）シクロヘキシリデン）酢酸メチ
ル（２０ｍｇ，収率７８％）を得た。ＦＤ質量スペクト
ル 〔Ｍ〕＋　３６６または 〔Ｍ〕＋　３４２

【００３２】実施例４ ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−（２Ｅ）−８−ブロモ−５，
７−ジ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，８
−ノナジエン酸エチル（２４ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ
），酢酸パラジウム（２ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ），
トリフェニルホスフィン（４．８ｍｇ，０．０１８ｍｍ
ｏｌ），炭酸カリウム（１３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）
の混合物のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を還流下２４
時間撹拌した。得られた反応液を室温まで冷却し、セラ
イト濾過したのち、これより溶媒を留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
Ｃ−３００，ヘキサン：エチルエーテル＝１０：１）で
精製し、下記の物性を有するｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｒ）−
（２−メチレン−３，５−ジ−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）シクロヘキシリデン）酢酸エチル（１７ｍ
ｇ，収率８６％）を得た。 １　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
　）δ： ５．９１（ｓ，１Ｈ），　　　　２．００（ｍ，１Ｈ）
，５．１８（ｓ，１Ｈ），　　　　１．６２（ｍ，１Ｈ
），５．１３（ｓ，１Ｈ），　　　　１．２８（ｔ，３
Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），　　　　０．９２（ｓ，
９Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），　　　　０．９０（ｓ
，９Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），　　　　０．１０（
ｓ，６Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），　　　　０．０７
（ｓ，６Ｈ）

【００３３】

【発明の効果】本発明の方法により、入手容易で安価な
原料を出発原料として用いて、比較的短工程で１α−ヒ
ドロキシビタミンＤ誘導体の合成に有用な合成中間体を
製造することができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（１） 【化１】 （式中、Ｒ１　およびＲ２　はそれぞれ水素原子または
   水酸基の保護基を表し、Ｒ３　は低級アルキル基を表し
   、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される８−ハロゲノ
   −２，８−ノナジエン酸エステルをパラジウム触媒の存
   在下、環化することを特徴とする 式（２） 【化２】 （式中、Ｒ１　、Ｒ２　およびＲ３　は前記定義の通り
   である。）で示されるシクロヘキシリデン酢酸誘導体の
   製造方法。