JPS6140237B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6140237B2 JPS6140237B2 JP56025330A JP2533081A JPS6140237B2 JP S6140237 B2 JPS6140237 B2 JP S6140237B2 JP 56025330 A JP56025330 A JP 56025330A JP 2533081 A JP2533081 A JP 2533081A JP S6140237 B2 JPS6140237 B2 JP S6140237B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ester
- carboxylic acid
- cephem
- thienyl
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- -1 2-thienylmethyl Chemical group 0.000 claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 claims 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- UUPZTFTUZUQRQT-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CS1 UUPZTFTUZUQRQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 11
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 5
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 5
- UEVPHZOLHMUSPT-GFCCVEGCSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6R)-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(COC(=O)C2=C(CS[C@H]3N2C(C3)=O)O)C=C1 UEVPHZOLHMUSPT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SDLQWOIUATWYSP-WPZCJLIBSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-7-acetamido-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N11)=O)NC(=O)C)CC(O)=C1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SDLQWOIUATWYSP-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 2
- QYIYFLOTGYLRGG-KWBIFUEGSA-N (6r)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H](C(=O)NC2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-KWBIFUEGSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical group C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005973 Carvone Substances 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N isoamyl acetate Chemical compound CC(C)CCOC(C)=O MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- HOBFSNNENNQQIU-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-phenylacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HOBFSNNENNQQIU-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetyl chloride;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- XNUJXAMDGQIYQK-RZSJKOKISA-N (4-nitrophenyl)methyl (6R)-7-[[(2R)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)Cl)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C1=O)C1=CC=CC=C1 XNUJXAMDGQIYQK-RZSJKOKISA-N 0.000 description 1
- FBZDCMZXVFLUJS-LRTDYKAYSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-3-hydroxy-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)O)C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)NC(=O)CC1=CC=CS1 FBZDCMZXVFLUJS-LRTDYKAYSA-N 0.000 description 1
- YLIOIMWNSIRKDG-JLOHTSLTSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-7-amino-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(Cl)=C1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YLIOIMWNSIRKDG-JLOHTSLTSA-N 0.000 description 1
- ZMBSJDXRIAOGBK-JLOHTSLTSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-7-amino-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(O)=C1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZMBSJDXRIAOGBK-JLOHTSLTSA-N 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-HTCLMOQTSA-N (6R)-3-(acetyloxymethyl)-7-[[(2R)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)COC(C)=O)C(=O)O)C1=O)C1=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-HTCLMOQTSA-N 0.000 description 1
- DSYRMBVGTLQOBU-RXMQYKEDSA-N (6R)-3-bromo-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound BrC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)O)C(C2)=O DSYRMBVGTLQOBU-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- OAZLXJCFUYYYGO-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-chloro-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC(Cl)=CN2C(=O)C[C@H]21 OAZLXJCFUYYYGO-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- YTCUEIOOUOMPAT-RXMQYKEDSA-N (6r)-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(O)CS[C@@H]2CC(=O)N12 YTCUEIOOUOMPAT-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- YJZFWZGAQNTLMM-PUOGSPQQSA-N (6r)-7-amino-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(O)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]21 YJZFWZGAQNTLMM-PUOGSPQQSA-N 0.000 description 1
- QITDACOZCQXYQY-BAFYGKSASA-N (6r)-7-amino-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC=CN2C(=O)C(N)[C@H]21 QITDACOZCQXYQY-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTOVUWIAQQJJT-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CO1 YJTOVUWIAQQJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUJAUTCYDLIGAY-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-ylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1=CC=CO1 DUJAUTCYDLIGAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CS1 AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=C1 BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound CC1=NN=C(S)S1 FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-MKOUYDOKSA-N N[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C)C(=O)O)C1=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C)C(=O)O)C1=O)C1=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-MKOUYDOKSA-N 0.000 description 1
- PHYMCYGIUBZTEJ-UHFFFAOYSA-N O(Br)Br.[S] Chemical compound O(Br)Br.[S] PHYMCYGIUBZTEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 235000005205 Pinus Nutrition 0.000 description 1
- 241000218602 Pinus <genus> Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000192023 Sarcina Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GQZNPEXGTHGGQV-UHFFFAOYSA-N [bromo(methoxy)methyl]benzene Chemical compound COC(Br)C1=CC=CC=C1 GQZNPEXGTHGGQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- SXNLKNCFTNRXKD-QGPIEZSZSA-N benzhydryl (6r)-3-methylidene-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SCC(C(N2C1=O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)=C)NC(=O)CC1=CC=CS1 SXNLKNCFTNRXKD-QGPIEZSZSA-N 0.000 description 1
- BJHSJJXGGGHTRK-XCWJXAQQSA-N benzhydryl (6r)-7-amino-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(O)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BJHSJJXGGGHTRK-XCWJXAQQSA-N 0.000 description 1
- KHEQVNAUUSSCRP-SAQPSMIMSA-N benzhydryl (6r)-7-amino-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(O)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KHEQVNAUUSSCRP-SAQPSMIMSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940117955 isoamyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FGVVTMRZYROCTH-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1S FGVVTMRZYROCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本発明は３―ハロセフアロスポリン類の製法、
更に詳しくは経口投与で有効な抗生物質、７―α
―アミノアシル―および７―チエニルメチルカル
ボニル―３―ハロセフアロスポリン類およびその
塩類の製造法に関する。
本明細書に於いて、「７―α―アミノアシル」
および「７―チエニルメチルカルボニル」という
用語は、後記の式［］で示される様に、３―ハ
ロセフアロスポリン類の７位のアミノ基に結合し
ているアシル部分を特徴的に示すために使用され
る用語であり、従つて、３―ハロセフアロスポリ
ン類の７位の炭素原子に直接α―アミノアシル基
またはチエニルメチルカルボニル基が結合してい
ることを意味するものではない。
分子内の３位を種々の置換基で置換した７―α
―アミノアシルセフアロスポリン系抗生物質は既
に知られている。その例として、３位にメチル基
を有するデスアセトキシセフアロスポラン酸、す
なわち７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）
―３―メチル―３―セフエム―４―カルボン酸
（セフアレキシン）、３位にアセトキシメチル基を
有するセフアロスポラン酸、すなわち７―（Ｄ―
α―フエニルグリシルアミノ）―３―アセトキシ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸（セフア
ログリシン）および３位がチアジアゾールチオメ
チル基またはテトラゾールチオメチル基で置換さ
れたα―アミノアシルセフアロスポリン類が挙げ
られ、これらはいずれも治療剤として有用であ
る。また、分子中の３位をハロメチル基で置換し
たセフアロスポリン化合物たとえば３―ブロモメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸エステル類
も文献に記載があり、これら３―ハロメチルセフ
アロスポリンエステル類はセフアロスポリン系抗
生物質製造のための有用なる中間体として知られ
ている。
本発明方法により得られるハロゲン化セフアロ
スポリン化合物は、ハロゲン原子がジヒドロチア
ジン環の３位の炭素原子に直接結合しているとい
う点で、構造上セフアロスポリン類の内でも特異
性を有する新規化合物である。これに対し、前記
のごとき従来のセフアロスポリン類のハロゲン誘
導体はジヒドロチアジン環における３位の炭素原
子に結合したメチレン基上にハロゲン原子を有す
るものである。本発明における前記のごとき新規
化合物は３位を塩素または臭素で置換したセフア
ロスポリン核に７―α―アミノアシル基が結合し
たことより成る特色を有する。
本発明は下記式〔〕：
〔式中、Ｑは２―チエニルメチルまたは式：
（式中、Ｒはフエニル、２―チエニルまたは３
―チエニル、R2は水素またはアミノ保護基であ
る）で示される基、R1は水素またはカルボン酸
エステル保護基、Ｘは塩素または臭素を表わ
す。〕
で示される７―α―アミノアシル―３―ハロセフ
アロスポリン類またはそれらの塩類の製造方法で
あつて、式〔〕：
〔式中、ＱおよびR1は前記と同意義である〕
で示される７―α―アミノアシル―３―ヒドロキ
シセフアロスポリンまたはその塩をハロゲン化
し、所望により保護基R1および／または保護基
R2を除去することを特徴とする式〔〕で示さ
れる化合物またはその塩の製造方法を提供するも
のである。
上記式中、R1で表わされるエステル基はセフ
アロスポリン分子中の他の反応性サイトについて
反応が進行する間、C4カルボキシル基を保護す
るためにセフアロスポリンに関する技術分野にお
いて通常使用される公知のもの全てを包含する。
この様な基の典型的なものとして、ベンジル、Ｐ
―メトキシベンジル、Ｐ―ニトロベンジル、ジフ
エニルメチル、２，２，２―トリクロロエチル、
トリメチルシリルおよびｔ―ブチル基などが挙げ
られる。
式〔〕のエステル（R1＝水素以外のもの）
の製造は、公知のセフアロスポリン類について使
用されるC4カルボキシル保護エステルを使用し
て同様の方法により行われる。
薬学的に許容し得る塩なる語はC4カルボン酸
についての塩および７―グリシルアミノ側鎖のα
―アミノ基の酸付加塩を包括して意味する。C4
カルボン酸に関する薬学的に許容し得る塩には、
炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カル
シウム、水酸化ナトリウムなどの使用によつて得
られるナトリウム、カリウム、カルシウム塩の如
き無機塩基を用いて作つた塩が含まれる。薬学的
に許容し得るアミン塩はたとえばジシクロヘキシ
ルアミン、ベンジルアミン、２―アミノエタノー
ル、ジエタノールアミン、ジイソプロピルアミン
の如き有機アミンを用いて製造出来る。α―アミ
ノ基の酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
の如き鉱酸によつて形成される塩、およびＰ―ト
ルエンスルホン酸塩の如き有機スルホン酸によつ
て形成される塩を包含する。
R1およびR2が水素の場合、本発明に係る化合
物は分子内塩の形成により両性イオン型化合物と
して存在することができる。
α―アミノアシル基中に不斉炭素原子が存在す
るので前記式〔〕の３―ハロセフアロスポリン
類にはＤ―、Ｌ―およびDL―型が包含される。
本発明においては特にＤ―型が好ましい。
前記式〔〕で示されるα―アミノアシル―３
―ハロ―セフアロスポリン類の例として次のもの
が挙げられる：７―（Ｄ―フエニルグリシルアミ
ノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン
酸、
７―（Ｄ―フエニルグリシルアミノ）―３―ブ
ロモ―３―セフエム―４―カルボン酸、
７―〔Ｄ―２―（２―チエニル）グリシルアミ
ノ〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン
酸、
７―〔Ｄ―２―（３―チエニル）グリシルアミ
ノ〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン
酸など。
なお、これらは両性イオンの形で存在しうる
が、これらの薬学的に許容しうる塩も当然に本発
明目的化合物に包含される。
R1が水素である化合物〔〕および薬学的に
許容し得るそれらの塩は、温血哺乳動物内のグラ
ム陽性菌および陰性菌に起因する病気の治療に有
用な価値ある抗生物質である。これらは非経口的
に（たとえば皮下または筋肉内的に）投与しても
有効である。
７―α―アミノアシル―３―ハロセフアロスポ
リン類は広範囲な抗菌スペクトルを示すものであ
つて、たとえば７―（Ｄ―フエニルグリシルアミ
ノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン
酸についてのイン・ビトロ試験結果を次表に示
す。
The present invention provides a method for producing 3-halosephalosporins,
For more details, see 7-α, an antibiotic that is effective when administered orally.
-Aminoacyl- and 7-thienylmethylcarbonyl-3-halosephalosporins and their salts. In this specification, "7-α-aminoacyl"
The term "7-thienylmethylcarbonyl" is used to characteristically indicate the acyl moiety bonded to the amino group at the 7-position of 3-halosephalosporins, as shown in the formula [] below. This is a term used, and therefore, it does not mean that an α-aminoacyl group or a thienylmethylcarbonyl group is directly bonded to the 7-position carbon atom of the 3-halosephalosporins. 7-α substituted with various substituents at position 3 in the molecule
-Aminoacylcephalosporin antibiotics are already known. As an example, desacetoxycephalosporanic acid with a methyl group in the 3-position, i.e. 7-(D-α-phenylglycylamino)
-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid (cephalexin), cephalosporanic acid having an acetoxymethyl group at the 3-position, i.e. 7-(D-
α-phenylglycylamino)-3-acetoxymethyl-3-cepheme-4-carboxylic acid (cephaloglycine) and α-aminoacyl cephalosporin substituted at the 3-position with a thiadiazolethiomethyl group or a tetrazolethiomethyl group All of these are useful as therapeutic agents. In addition, cephalosporin compounds in which the 3-position of the molecule is substituted with a halomethyl group, such as 3-bromomethyl-3-cephalosporin-4-carboxylic acid esters, are also described in the literature, and these 3-halomethylcephalosporin esters are cephalosporin-based compounds. It is known as a useful intermediate for antibiotic production. The halogenated cephalosporin compound obtained by the method of the present invention is a novel compound that is structurally unique among cephalosporins in that the halogen atom is directly bonded to the 3-position carbon atom of the dihydrothiazine ring. . On the other hand, the conventional halogen derivatives of cephalosporins mentioned above have a halogen atom on the methylene group bonded to the 3-position carbon atom in the dihydrothiazine ring. The above novel compounds of the present invention are characterized by a 7-α-aminoacyl group bonded to a cephalosporin nucleus substituted with chlorine or bromine at the 3-position. The present invention is based on the following formula []: [In the formula, Q is 2-thienylmethyl or the formula: (wherein R is phenyl, 2-thienyl or 3
-thienyl, R 2 is hydrogen or an amino protecting group), R 1 is hydrogen or a carboxylic acid ester protecting group, and X is chlorine or bromine. ] A method for producing 7-α-aminoacyl-3-halocephalosporins or their salts represented by the formula []: [In the formula, Q and R 1 have the same meanings as above] 7-α-aminoacyl-3-hydroxycephalosporin or a salt thereof is halogenated, and optionally a protecting group R 1 and/or a protecting group is added.
The present invention provides a method for producing a compound represented by the formula [] or a salt thereof, which is characterized by removing R 2 . In the above formula, the ester group represented by R 1 can be any of the known ester groups commonly used in the technical field related to cephalosporin to protect the C 4 carboxyl group while the reaction proceeds on other reactive sites in the cephalosporin molecule. includes.
Typical such groups include benzyl, P
-methoxybenzyl, P-nitrobenzyl, diphenylmethyl, 2,2,2-trichloroethyl,
Examples include trimethylsilyl and t-butyl groups. Ester of formula [] (R 1 = other than hydrogen)
The preparation is carried out in a similar manner using C 4 carboxyl protected esters used for known cephalosporins. The term pharmaceutically acceptable salts refers to salts for C 4 carboxylic acids and 7-glycylamino side chain α
- Inclusive of acid addition salts of amino groups. C4
Pharmaceutically acceptable salts of carboxylic acids include:
Included are salts made with inorganic bases such as sodium, potassium, and calcium salts obtained by the use of sodium bicarbonate, potassium carbonate, calcium hydroxide, sodium hydroxide, and the like. Pharmaceutically acceptable amine salts can be prepared using organic amines such as dicyclohexylamine, benzylamine, 2-aminoethanol, diethanolamine, diisopropylamine, and the like. Acid addition salts of α-amino groups are formed with mineral acids such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, and organic sulfonic acids such as P-toluenesulfonate. Includes salt. When R 1 and R 2 are hydrogen, the compounds according to the invention can exist as zwitterionic compounds due to the formation of internal salts. Since an asymmetric carbon atom is present in the α-aminoacyl group, the 3-halosephalosporins of formula [] include D-, L-, and DL-types.
In the present invention, D-type is particularly preferred. α-Aminoacyl-3 represented by the above formula []
Examples of -halo-cephalosporins include: 7-(D-phenylglycylamino)-3-chloro-3-cephalosporin-4-carboxylic acid, 7-(D-phenylglycylamino) )-3-bromo-3-cephem-4-carboxylic acid, 7-[D-2-(2-thienyl)glycylamino]-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid, 7-[D-2- (3-thienyl)glycylamino]-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid, etc. Although these compounds may exist in the form of zwitterions, their pharmaceutically acceptable salts are naturally included in the compounds of the present invention. Compounds in which R 1 is hydrogen and pharmaceutically acceptable salts thereof are valuable antibiotics useful in the treatment of diseases caused by Gram-positive and -negative bacteria in warm-blooded mammals. They are also effective when administered parenterally (eg, subcutaneously or intramuscularly). 7-α-aminoacyl-3-halocephalosporins exhibit a broad antibacterial spectrum, including 7-(D-phenylglycylamino)-3-chloro-3-cephalosporin-4-carboxylic acid. The in vitro test results for are shown in the table below.
【表】【table】
【表】
＊ 微生物名に付した数字および／または文
字は菌株を表わす。
[Table] * Numbers and/or letters appended to microorganism names represent bacterial strains.
【表】
味する。
[Table] Taste.
【表】【table】
【表】
＊ 微生物名に付した数字および／または文
字は菌株を表わす。
なお、標準寒天希釈試験において、７―（Ｄ―
フエニルグリシルアミノ）―３―クロロ―３―セ
フエム―４―カルボン酸はヘモフイルス・インフ
ルエンザ（Hemophilus influenzae）の他数の培
養株に対して１〜４mg／mlのMIC値を示し、すぐ
れた活性を有することを認めた。
マウスに対して、７―（Ｄ―フエニルグリシル
アミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸を経口投与し、血液および尿中の濃度を試
験することにより、その吸収量を測定した結果を
表４に示す。体重11〜13ｇのマウス（マツカリス
ター・スイス）を一夜絶食させてから７―（Ｄ―
フエニルグリシルアミノ）―３―クロロ―３―セ
フエム―４―カルボン酸20mg／Kgを経口投与して
試験を行なつた。所定の間隔で血液および尿のサ
ンプルを採取し、寒天（PH6.0）中のサルチナ・
ルテアを用い、デスク―プレート法により各サン
プル中の抗生物質濃度を測定した。[Table] * Numbers and/or letters appended to microorganism names represent bacterial strains.
In addition, in the standard agar dilution test, 7-(D-
Phenylglycylamino-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid has excellent activity against several other cultured strains of Hemophilus influenzae, showing MIC values of 1 to 4 mg/ml. He admitted that he had. By orally administering 7-(D-phenylglycylamino)-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid to mice and testing its concentration in blood and urine, we determined the amount absorbed. The measured results are shown in Table 4. Mice (Pinus callister suis) weighing 11 to 13 g were fasted overnight and then 7-(D-
A test was conducted by orally administering 20 mg/Kg of phenylglycylamino)-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid. Blood and urine samples were collected at predetermined intervals and sarcina in agar (PH6.0)
The antibiotic concentration in each sample was measured by the desk-plate method using Lutea.
【表】
本発明目的化合物の代表例である７―（Ｄ―フ
エニルグリシルアミノ）―３―クロロ―３―セフ
エム―４―カルボン酸の有効投与量（E.D.50）
（本発明化合物群の有効投与量を代表する）はマ
ウスを用いて測定した結果、ストレプトコツカ
ス・ピオゲネスに対して0.74mg／Kg×２回（経
口）、0.48mg／Kg×２回（皮下）、エシエリヒア・
コリに対して5.5mg／Kg×２回（経口）およびデ
イプロコツカス・プノイモニエに対して17.6mg／
Kg×２回（経口）であつた。
本発明に係る代表的な３―ハロ―３―セフエム
化合物の、代表的グラム陰性菌に対するMIC値を
表５に示す。抑制濃度をブリジユソン
（Brijson）およびスヂバルスキ（Szybalski）の
傾斜板法（Gradient plate method）（サイエン
ス第116巻45頁（1952年））により測定した。[Table] Effective dosage (ED50) of 7-(D-phenylglycylamino)-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid, which is a representative example of the compound of interest of the present invention
(representative of the effective dose of the compound group of the present invention) was measured using mice and was found to be 0.74 mg/Kg x 2 times (orally) and 0.48 mg/Kg x 2 times (subcutaneously) against Streptococcus pyogenes. ), Esierihia
5.5mg/Kg x 2 times (oral) for Coli and 17.6mg/Kg for Deiplococcus pneumoniae
Kg x 2 times (oral). Table 5 shows the MIC values of typical 3-halo-3-cephem compounds according to the present invention against typical Gram-negative bacteria. Inhibitory concentrations were determined by the gradient plate method of Brijson and Szybalski (Science Vol. 116, p. 45 (1952)).
【表】
ペニシリン耐性スタフイロコツカス菌数種の臨
床分離株に対する代表的３―ハロ―３―セフエム
化合物の活性を表６に示す。試験化合物の活性を
MIC値で表わす。MIC値は傾斜板法で測定した。Table 6 shows the activity of representative 3-halo-3-cephem compounds against several clinical isolates of penicillin-resistant Staphylococcus bacteria. test compound activity
Expressed as MIC value. MIC values were measured by the inclined plate method.
【表】
次に本発明目的化合物〔〕の製造法について
詳述する。
７―アミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム―
４―カルボン酸エステル体（たとえばベンジル、
ｐ―メトキシベンジル、ｐ―ニトロベンジル、ジ
フエニルメチル、２，２，２―トリクロロエチ
ル、トリメチルシリル、ｔ―ブチルエステル）
を、式
Ｑ―COOH
〔式中、Ｑは前記と同意義である。〕
で示される化合物の活性誘導体でＮ―アシル化す
ることにより化合物〔〕を製造することができ
る。Ｑがフエニルグリシル基である場合、グリシ
ンのアミノ基をたとえば塩酸塩のごとき塩として
保護するかもしくはｔ―ブチルオキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ―ニトロベン
ジルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカル
ボニル、トリチルのごとき通常使用されるアミノ
保護基（R2）で保護するかもしくはアセト酢酸メ
チルおよびアセチルアセトンなどと共に形成され
るエナミンの形で保護するのが好ましい。上記置
換グリシンにおけるカルボキシル基を活性化した
誘導体としては酸クロリドの如き酸ハライド、ペ
ンタクロロフエノールエステルのごとき活性エス
テル体、アジドまたはグリシンやクロロギ酸メチ
ルやクロロギ酸イソブチルとの混合酸無水物など
が例示される。また、Ｎ―エトキシカルボニル―
２―エトキシ―１，２―ジヒドロキノリン
（EEDQ）の如き縮合剤を使用すれば所望の３―
ハロ核エステル体のアシル化に対しアミノ保護グ
リシンを直接用いることが出来る。たとえば乾燥
不活性溶媒（たとえばテトラヒドロフラン）中で
７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―カ
ルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステルをＮ―（ｔ
―ブチルオキシカルボニル）―Ｄ―フエニルグリ
シンと反応させ、７―（Ｄ―フエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸ｐ―ニトロベンジルを得ることができる。一
般に、７―アミノ―３―ハロ―３―セフエム―４
―カルボン酸またはエステル類のアシル化に際し
ては既知のアミド結合法のいずれを用いてもよ
い。活性化誘導体が酸ハライドである時、アシル
化は炭酸水素ナトリウム、ピリジン、亜硫酸水素
ナトリウムの如きハロゲン化水素受容体またはプ
ロピレンオキシドの如きアルキレンオキシドの存
在下で行なう。アシル化処理において混合酸無水
物を使用する場合、該混合酸無水物はＮ―エトキ
シカルボニル―２―エトキシ―１，２―ジヒドロ
キノリン（EEDQ）を用いて形成されてよい。Ｎ
―保護フエニル、チエニルまたはフリルグリシン
を使用する時はＮ，N′―ジシクロヘキシルカル
ボジイミドの如き縮合剤の存在下でアシル化処理
を行うことが出来る。
本発明目的化合物の製造に使用する置換グリシ
ンを例示すれば次のとおりである：Ｄ―フエニル
グリシルクロリド・塩酸塩、など。
７―アミノ―３―セフエム核のアシル化は当業
者にはよく知られ、かつよく理解されている。こ
れについては標準的な文献「セフアロスポリン類
およびペニシリン類」（“Cephalosporins and
Penicillins”Academic Pressにより出版（1972
年）83〜91頁）、米国特許第3507861号、J.Am.
Chem.Soc.，94 4035〜７（1972年）、ベルギー
国特許第787793号などを参照することができる。
アシル化は通常不活性溶媒たとえばアセトン、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたは塩
化メチレン中、好ましくは約−20〜20℃の間で行
う。
上記７―アミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエ
ム―４―カルボン酸およびエステル類は次の方法
で製造することができる。７―アシルアミノセフ
アロスポラン酸またはそれらのエステルを７―ア
シルアミノ―３―エキソメチレンセフアム―４―
カルボン酸またはエステルに変換する。つぎにこ
の３―エキソメチレンセフアム化合物のエステル
をオゾンで酸化し３―エキソメチレン基を含む中
間生成物であるオゾニドを得、このオゾニドを分
解して７―アシルアミノ―３―ヒドロキシ―３―
セフエム―４―カルボン酸エステルを得る。次い
で３―ヒドロキシセフエム化合物の７―アシル基
を除去する。
たとえば常套の方法に従い、７―フエノキシア
セトアミドセフアロスポラン酸の如き７―アシル
アミノセフアロスポラン酸と硫黄含有求核試薬を
反応させセフアロスポラン酸のアセトキシ基の求
核置換を行つて７―アシルアミノ―３―チオ置換
―メチル―３―セフエム―４―カルボン酸を得
る。ついでジメチルホルムアミド（DMF）の存
在下、亜鉛／ギ酸で、または水素の存在下ラネー
ニツケルで、上記３―チオ置換―セフエム酸を還
元して、７―アシルアミノ―３―エキソメチレン
セフアム―４―カルボン酸を得る。たとえば７―
フエノキシアセトアミド―３―アセトキシメチル
―３―セフエム―４―カルボン酸をカリウムエチ
ルキサンテートと反応させて７―フエノキシアセ
トアミド―３―エトキシチオノカルボニルチオメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸を得る。こ
れをDMFの存在下亜鉛およびギ酸で還元し、７
―フエノキシ―アセトアミノ―３―エキソメチレ
ンセフアム―４―カルボン酸を得る。同様にし
て、広範な種々の７―アシルアミノセフアロスポ
ラン酸を種々の硫黄含有求核試薬と反応させて３
―チオ置換―メチル―３―セフエム化合物を得る
ことが出来る。たとえば７―アシルアミノ基は２
―チエニルアセトアミドまたは２―フリルアセト
アミドの如き異頂環含有鎖状基であることが出
来、この鎖状基はアセトアミドの如きアルカノイ
ル側鎖または広範な種々の他の側鎖であることが
出来る。また、硫黄含有求核試薬はチオ尿素およ
びセフアロスポラン酸と反応してイソチオウロニ
ウム塩を形成する置換チオ尿素、チオベンゾエー
ト、メルカプトピリジン―Ｎ―オキシド、１―メ
チル―テトラゾール―５―チオール、５―メチル
―１，３，４―チアジアゾール―２―チオールお
よび他の硫黄含有求核試薬の如き広範な化合物で
あつてよい。上記の還元置換反応に続いて、得ら
れた３―エキソメチレンセフアム―４―カルボン
酸を、たとえばｐ―ニトロベンジルブロミド、ｐ
―メトキシベンジルブロミド、ジフエニルジアゾ
メタンまたは２，２，２―トリクロロエチルクロ
ロホルメートまたは他のエステル形成化合物を用
いてエステル化し、得られた３―エキソメチレン
セフアムエステルをオゾンと反応させて３―ヒド
ロキシ―３―セフエムエステルを得る。３―エキ
ソメチレンセフアムエステルのオゾン分解反応を
不活性溶媒中約−80〜０℃、好ましくは−80〜−
50℃で行い、オゾニド中間体を得る。ついでこの
オゾニドをそのまま冷浴中で分解し対応する３―
ヒドロキシ―３―セフエムエステルを得る。この
反応を次式に示す：
〔式中、R1は水素または上記のアシルアミノ
の残渣（たとえばベンジル、フエノキシメチル、
メチル、２―チエニルメチルまたは２―フリルメ
チル）を表わす。R1は前記と同意義。〕
３―エキソメチレンセフエムエステルのオゾン
分解は不活性溶媒中エステル溶液にオゾニドの形
成が達成されるまでオゾンを通すことによつて行
なわれる。オゾン分解法に使用し得る不活性溶媒
は、３―エキソメチレンセフエムエステルが少く
とも部分的に溶解しかつ上記条件下でオゾンと反
応しない溶媒である。通常、溶媒として使用され
るメタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸メ
チル、酢酸イソアミルおよび塩化メチレン等が満
足すべき溶媒である。
オゾンガスは合成化学および分析化学で通常用
いられるタイプのオゾン発生機を使用して発生さ
せる。この様なオゾン発生機は酸素への放電作用
によりオゾンを生成する。このようなオゾン発生
機の一つにウエルスバツク社製のものが有る。オ
ゾンは酸素気流中に於て発生し、発生したオゾン
を直接反応容器内に通す。酸素気流中のオゾン含
有率はたとえば放電強度の調節、オゾン発生機中
を通る酸素流速の調節などによつて任意に変える
ことが出来る。
不活性溶媒中の３―エキソメチレンセフアムエ
ステル出発物質の濃度については特に制限はな
く、一般に溶媒容量は完全な溶液を作るに十分な
量を用いるのが好ましい。
オゾニド体形成が完結したら窒素、酸素または
アルゴンの如き不活性ガスを反応混合物中に通し
過剰のオゾンを追い出す。過剰のオゾン除去につ
づいて亜硫酸水素ナトリウム、二酸化イオウおよ
び亜燐酸トリメチルから選んだ還元剤を反応混合
物中に加えてオゾニドを分解し、３―ヒドロキシ
―３―セフエム―４―カルボン酸エステルを得
る。この分解反応は分解剤を過剰に加え、反応混
合物が沃化カリウム―デンプン反応に対し陰性に
なるまで撹拌を続けることにより行なわれる。オ
ゾニド中間体の分解剤には二酸化硫黄ガスが好ま
しい。
混合物から揮発性溶媒を蒸発させ、残留物を再
結晶して３―ヒドロキシ―３―セフエムエステル
体を得る。
本発明の製造方法は、ジメチルホルムアミド
（DMF）中、式〔〕の化合物を反応性クロロま
たはブロモ化合物（これは、DMF中で式
〔式中、ＸおよびX-はハロゲンを表わす。〕
で表わされるクロロまたはブロモジメチルイミニ
ウムクロリドまたはブロミドを形成する。）と反
応させることによつて行なうことができる。
上記式の反応性ハロイミニウムハライドは反応
系中で生成し、反応性の高い塩素化または臭素化
中間体である。上記イミニウムハライドを形成す
るクロロまたはブロモ化合物はホスゲン（カルボ
ニルクロリド）、オキサリルクロリド、チオニル
クロリドおよび塩化燐たとえば三塩化燐およびオ
キシ塩化燐（塩化ホスホリル）等の如き通常使用
される塩素化剤を包含する。本発明に使用出来る
臭素化剤は、カルボニルジブロミド、オキサリル
ブロミド、チオニルブロミド（オキシ臭化硫黄）
および臭化燐、オキシ臭化燐および三臭化燐を包
含する。五塩化燐を本発明の３―クロロ―３―セ
フエム化合物の製造に用いることが出来るが、こ
の試剤は７―アシルアミド側鎖を有する出発物質
と反応して、常套のセフアロスポリン側鎖開裂反
応における反応性中間体であるイミノクロリドを
生成する。従つて上記の、それ以外の塩素化剤を
用いるのが好ましい。
塩素化および臭素化は、約５〜15℃でハロゲン
化剤を３―ヒドロキシ―３―セフエムエステルの
乾燥DMF溶液に加え、室温で４〜８時間または
それ以上の間放置して行なうのが好ましい。この
反応は、はじめ発熱反応であるから反応容器を氷
水浴中で冷やし、ついで残りの時間約25℃に保持
する。DMFは使用に先立つてモレキユユラー・
シーブで乾燥するのが好ましい。反応はDMF溶
媒中で行なわれるが、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、塩化メチレン、ジメチルアセトアミド、
ジメチルスルホキシドの如き溶媒をDMFと合せ
て使用してもよい。
３―クロロまたは３―ブロモ―３―セフエムエ
ステルは反応混合物を水―酢酸エチル混液中に注
ぎ、生成物を含む有機相を分離せしめることによ
り回収することができる。有機相を水洗し、乾燥
し、ついで蒸発して無定形残留物として３―ハロ
―３―セフエムエステルを得る。大抵の場合、エ
ーテルまたはｎ―ヘキサンで残留物を処理して生
成物を結晶として得る。
Ｑが式：
で示される基である式〔〕の化合物を製造する
場合には、本発明に係るハロゲン化の後、保護基
を除去することが必要になる。場合により実施さ
れるこの様な変換は常法により、例えばベルギー
国特許第718824号およびオランダ国特許第
6812413号に記載された方法、あるいは本出願人
の出願に係る同時出願の特許願(1)および(2)に記載
された方法により行なうことができる。
本発明に係る好ましい化合物はＸが塩素、R1
が水素、Ｒがフエニルである化合物〔〕および
その薬学的に許容し得る塩である。
次に実施例を挙げて本発明の具体的実施態様を
説明する。但し実施例の記載が本発明の技術的範
囲を制限するものと理解されてはならない。
実施例 １
７―アミノ―３―メチレンセフアム―４―カル
ボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・塩酸塩の
製造：―
７―フエノキシアセトアミド―３―メチレンセ
フアム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエス
テル965mg（２ミリモル）の塩化メチレン10mlの
溶液に乾燥ピリジン175mgおよび五塩化リン460mg
を加え、この混合物を室温で６時間撹拌する。混
合物にイソブタノール１mlを加え、０℃に一夜保
持する。反応生成物として沈澱した７―アミノ―
３―メチレンセフアム―４―カルボン酸ｐ―ニト
ロベンジルエステル・塩酸塩の結晶を過する。
収量430mg。収率58％。
元素分析：C15H16N3O5SClとして、計算値：
Ｃ，46.69％；Ｈ，4.18％；Ｎ，10.89％。実測
値：Ｃ，46.40％；Ｈ，4.20％；Ｎ，10.62％。
赤外線吸収スペクトル（IR）（ヌジヨールマル
法）：5.65（β―ラクタム）および5.75（エステ
ル）におけるカルボニル吸収（ミクロン）。
核磁気共鳴吸収（NMR）（DMSO，d6）：6.34
（2d，2H，C2―H2）、4.98（ｄ，1H，C6―Ｈ）、
4.7〜4.4（ｍ，6H，C4―Ｈ，エステルCH2，C4―
CH2およびC7―Ｈ）および2.4〜1.6（ｍ，4H，芳
香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。
実施例 ２
７―アミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・
塩酸塩の製造：―
７―アミノ―３―メチレンセフアム―４―カル
ボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・塩酸塩４ｇ
のメタノール620ml溶液をドライアイス―アセト
ン浴中で冷やし、オゾンを約20分間溶液中に通
す。次に窒素ガスを溶液中に通して残存するオゾ
ンを追い出し、亜硫酸水素ナトリウム10ｇを加え
る。
反応混合物を氷浴温度で１時間撹拌し、この時
点で混合物の沃化カリウム澱粉試験を行つた結果
陰性であつた。
該混合物を減圧下蒸発させ、反応生成物を無定
形黄色残留物として得る。この残留物をアセトン
から結晶化し、７―アミノ―３―ヒドロキシ―３
―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジル
エステル・塩酸塩を結晶性アセトン溶媒和物とし
て得る。収量3.4ｇ。
IR（ヌジヨールマル法）：5.60（β―ラクタ
ム）、6.04（３位ヒドロキシに水素結合したエス
テルカルボニル）におけるカルボニル吸収帯（ミ
クロン）。
NMR（DMSO，d6）：7.92（ｓ，3H，0.5モル
アセトン）、6.22（2d，2H，C2―H2）、5.07
（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.8〜4.5（ｍ，3H，エステ
ルCH2およびC7―Ｈ）および2.4〜1.6（ｍ，4H，
芳香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。
実施例 ３
７―フエノキシアセトアミド―３―ヒドロキシ
―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―メトキシ
ベンジルエステルの製造：―
７―フエノキシアセトアミド―３―メチレンセ
フエム―４―カルボン酸ｐ―メトキシベンジルエ
ステル2.5ｇの酢酸エチル350ml溶液をアセトン―
ドライアイス浴中で冷やす。***液中にオゾンを
８分間通し、ついでオゾン処理した反応混合物に
酸素を通して過剰のオゾンを除去する。反応混合
物を約０℃で撹拌しながら、これに亜硫酸水素ナ
トリウム25ｇを加えて、中間生成物であるオゾニ
ド体を分解する。反応溶液を傾斜分離し、これを
水、５％塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液で順
次洗浄する。洗浄した混合液を乾燥、蒸発させ、
反応生成物である７―フエノキシアセトアミド―
３―ヒドロキシ―３―セフアム―４―カルボン酸
ｐ―メトキシベンジルエステルを無定形固体とし
て得る。
NMR（CDCl3）：6.73（ｓ，2H，C2H2）、6.23
（ｓ，3H，ｐ―メトキシ）、5.53（ｓ，2H，側鎖
CH2）、5.03（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.87（ｓ，
2H，エステルCH2）、4.47（ｑ，1H，C7―Ｈ）、
3.40〜2.50（ｍ，9H，芳香族Ｈ）、2.33（ｄ，
1H，アミドNH）および1.53（ブロードｓ，1H，
３位OH）にシグナル（タウ値）。
実施例 ４
７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン
酸ｐ―ニトロベンジルエステルの製造：―
７―アミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・塩
酸塩1.55ｇおよびトリエチルアミン364mg（0.5
ml、3.6ミリモル）を含むアセトン30mlの溶液に
尿素962mgを加える。混合物を室温で撹拌しなが
ら、これに２―チオフエンアセチルクロリド730
mg（4.4ミリモル）のアセトン20ml溶液を滴加す
る。2.5時間後反応混合物を過し、蒸発させ
る。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を水、５
％炭酸水素ナトリウム溶液、５％塩酸および塩化
ナトリウム飽和溶液で順次洗浄する。洗浄した溶
液を乾燥し、ついで減圧下で蒸発濃縮し、反応生
成物1.2ｇを結晶性残留物として得る。生成物を
酢酸エチルから再結晶し、７―〔２―（２―チエ
ニル）アセトアミド〕―３―ヒドロキシ―３―セ
フエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエス
テル純品を得る。このスペクトル特性を次に示
す。
IR（ヌジヨールマル法）：3.0（アミドNH）、
5.68（β―ラクタムカルボニル）および6.1（ア
ミドおよび３位OHと水素結合したエステル）に
極大吸収（ミクロン）。
NMR（CDCl3／CMSO，d6）：6.54（2d，2H，
C2―H2）、6.16（ｓ，2H，側鎖CH2）、4.90（ｄ，
1H，C6―Ｈ）、4.60（ｄ，2H，エステルCH2）、
4.43（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.1〜1.6（ｍ，7H，芳
香族Ｈ）および1.30（ｄ，1H，アミドNH）にシ
グナル（タウ値）。
実施例 ５
７―アセトアミド―３―ヒドロキシ―３―セフ
エム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエス
テルの製造：―
７―アミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジル・塩酸塩10ミ
リモルをアセトン325mlおよび水125mlの混合物に
入れた溶液を氷―水浴中で冷やす。溶液を撹拌し
ながら、これにケテンガス流を30分間通す。反応
混合物を蒸発してアセトンを除去し、酢酸エチル
で水性残留物をスラリー化する。酢酸エチル層を
分離し、５％塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液
で洗浄する。洗浄した抽出物を乾燥し、減圧下蒸
発して反応生成物の結晶性残留物を得る。この残
留物をジエチルエーテルで処理し、減圧乾燥して
７―アセトアミド―３―ヒドロキシ―３―セフエ
ム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル
を得る。収量3.55ｇ。融点約146〜152℃（分
解）。
元素分析：C16H15N3O7Sとして、計算値：Ｃ，
48.85％；Ｈ，3.84％；Ｎ，10.68％。実測値：
Ｃ，48.97％；Ｈ，3.96％；Ｎ，10.42％。
IR（CHCl3）：2.9および3.0（アミドNHおよび
OH）、5.63（β―ラクタムカルボニル）、5.95
（ブロード，アミド，３位OHと水素結合したエ
ステルカルボニル）に吸収帯（ミクロン）。
NMR（CDCl3）：7.90（ｓ，3H，７―アセトア
ミドCH3）、6.55（ｓ，2H，C2―H2）、4.92（ｄ，
1H，C6―Ｈ）、4.63（ｍ，2H，エステルCH2）、
4.30（ｑ，1H，C7―Ｈ）、2.81（ｄ，1H，アミド
NH）、2.5〜1.8（ｍ，4H，芳香族Ｈ）および2.8
（ｓ，1H，C3―OH）にシグナル（タウ値）。
電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝5.9
実施例 ６
７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ジ
フエニルメチルエステルの製造：―
ａ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕
―３―メチレンセフアム―４―カルボン酸34ｇ
（100ミリモル）の塩化メチレン500ml溶液にジ
フエニルジアゾメタン21.4ｇ（110ミリモル）
を加えて得た混合物を室温で２時間撹拌する。
溶媒を減圧下で蒸発し、残留物を酢酸エチルに
溶解する。酢酸エチル溶液を５％炭酸水素ナト
リウム溶液、ついで水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。乾燥した溶液を小容量に濃縮
する。静置後、７―〔２―（２―チエニル）ア
セトアミド〕―３―メチレンセフアム―４―カ
ルボン酸ジフエニルメチルエステルの結晶性固
体沈澱を得る。収量40ｇ。融点約132〜133℃。
IR（クロロホルム）：2.9（アミドＮ―Ｈ）、
5.65、5.75および5.93（それぞれβ―ラクタ
ム、エステルおよびアミドカルボニル）および
6.62（アミド）に吸収極大（ミクロン）。
NMR（CDCl3）：6.72（ABq，2H，C2―
H2）、6.21（ｓ，2H，α―CH2）、4.83〜4.65
（ｍ，4H，C4―Ｈ，C6―ＨおよびC3―CH2）、
4.39（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.4〜2.65（ｍ，
15H，C7―NH，エステルCHおよび芳香族Ｈ）
にシグナル（タウ値）。
ｂ 上記エステル8.1ｇ（16ミリモル）の塩化メ
チレン80ml溶液に乾燥ピリジン1.57ｇ（1.6
ml、19.6ミリモル）および五塩化リン3.8ｇ
（18.1ミリモル）を加える。反応混合物を室温
で２時間撹拌し、その後氷水浴中で冷やす。冷
混合物を撹拌しつつ、これをイソブタノール８
mlで処理する。撹拌を２時間続けて、その間に
７―アミノ―３―メチレンセフアム―４―カル
ボン酸ジフエニルメチルエステル・塩酸塩の結
晶性沈澱を得る。収量３ｇ。生成物を過して
塩化メチレンで洗浄し、減圧乾燥に付す。
元素分析：C21H21N2O3SClとして、計算値：
Ｃ，60.50％；Ｈ，5.08％；Ｎ，6.72％；Cl，
8.50％。実測値：Ｃ，60.70％；Ｈ，5.02％；
Ｎ，6.71％；Cl8.80％。
NMR（DMSO，d6）：6.45（ABq，2H，C2―
H2）、5.00（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.68（ｄ，
1H，C7―Ｈ）、4.60（ｓ，2H，３―CH2）、
4.44（ｓ，1H，C4―Ｈ）、3.10（ｓ，1H，エス
テルCH）および2.61（ｓ，10H，芳香族Ｈ）
にシグナル（タウ値）。
ｃ ７―アミノ―３―エキソメチレンセフアムエ
ステル・塩酸塩2.1ｇ（５ミリモル）をメタノ
ール200mlに溶解し、この溶液をアセトン―ド
ライアイス浴中で冷やす。***液にオゾンを７
分間通し、中間生成物としてオゾニドを得る。
この反応混合物中に亜硫酸ガスを２分間通して
オゾニドを分解する。反応混合物を蒸発させ、
残留物をジエチルエーテルで処理して、７―ア
ミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カ
ルボン酸ジフエニルメチルエステル・塩酸塩の
結晶を得る。収量1.6ｇ。
NMR（CDCl3）：6.4（ABq，2H，C2―H2）、
5.0〜4.5（ｍ，2H，C6―ＨおよびC7―Ｈ）、3.2
〜2.4（ｍ，11H，エステルCHおよび芳香族
Ｈ）にシグナル（タウ値）。
IR（クロロホルム）：5.57および5.70（それ
ぞれβ―ラクタムおよびエステルカルボニル）
ミクロンにカルボニル吸収極大。
紫外線吸収スペクトル（UV）（PH７緩衝
液）：λnax275mμ，ε＝7550。
電気滴定（60％DMF水溶液）：pKa＝4.5お
よび6.5。
ｄ ７―アミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム
―４―カルボン酸ジフエニルメチルエステル
840mgを水10mlおよびアセトン10mlの混液に入
れた溶液に亜硫酸水素ナトリウム１ｇを加え
る。混合物を撹拌しつつ、これにチオフエン―
２―アセチルクロリド800mgを含有するアセト
ン10mlを滴加する。混合物を室温で4.5時間撹
拌し、ついで減圧下で蒸発させる。得られた残
留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム５％水
溶液の混合物に溶解する。酢酸エチル層を分離
し、水洗、乾燥する。乾燥溶液を蒸発させ、残
留物をエーテルで処理し、７―〔２―（２―チ
エニル）アセトアミド〕―３―ヒドロキシ―３
―セフエム―４―カルボン酸ジフエニルメチル
エステルを得る。収量500mg。
NMR（CDCl3）：6.79（ｓ，2H，C2―H2）、
6.16（ｓ，2H，α―CH2）、5.0（ｄ，1H，C6
―Ｈ）、4.32（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.05〜2.46
（ｍ，15H，C7―NH，エステルCHおよび芳香
族Ｈ）にシグナル（タウ値）。
IR（クロロホルム）：2.9（アミドNH）、
5.6、5.73および5.95（それぞれβ―ラクタム，
エステルおよびアミドカルボニル）および6.65
（アミド）に吸収極大（ミクロン）。
ｅ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕
―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸ジフエニルメチルエステル4.2ｇの乾燥ジ
メチルホルムアミド44ml溶液に三塩化リン865
mgを加える。混合物を室温で1.5時間撹拌し、
酢酸エチルおよび５％塩酸混合物中に注ぐ。酢
酸エチル層を蒸発させ５％塩酸、水で洗浄し、
乾燥する。乾燥溶液を減圧下で濃縮し生成物を
結晶化する。この３―クロロエステル体を過
し、冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥し生成物を得
る。収量2.2ｇ。
元素分析：C26H21N2O4S2Clとして、計算
値；Ｃ，59.48％；Ｈ，4.03％；Ｎ，5.34％；
Cl6.75％。実測値：Ｃ，59.77％；Ｈ，4.25％；
Ｎ，5.40％；Cl，6.91％。
NMR（CDCl3）：6.49（ABq，2H，C2―
H2）、6.22（ｓ，2H，α―CH2）、5.08（ｄ，
1H，C6―Ｈ）、4.19（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.13
〜2.5（ｍ，15H，C7―NH，エステルCHおよ
び芳香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。
IR（CHCl3）：2.9（アミドNH）、5.55、5.72
および5.90（β―ラクタム，エステルおよびア
ミドカルボニル）および6.60（アミド）に吸
収極大（ミクロン）。
UV（ジオキサン）：λnax275mμ、ε＝
8700。
実施例 ７
７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジル（塩化チオニル使用）の製
造：―
７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン酸
ｐ―ニトロベンジルエステル1.9ｇ（４ミリモ
ル）のDMF10ml溶液（分子ふるい上で乾燥）に
蒸留した新鮮な塩化チオニル950mg（0.58ml，８
ミリモル）を加える。この混合物を室温で6.5時
間撹拌し、ついで酢酸エチル100mlに注ぐ。混合
物を５％塩酸30mlで３回、ついで塩化ナトリウム
飽和溶液で抽出する。洗浄した酢酸エチル溶液を
過し、減圧下で蒸発乾固する。残留物をエーテ
ルで処理し７―〔２―（２―チエニル）アセトア
ミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸ｐ―ニトロベンジルエステルの茶色結晶を得
る。収量1.2ｇ。融点約164〜166℃。
元素分析：C20H16N3O6S2Clとして、計算値：
Ｃ，48.63％；Ｈ，3.27％；Ｎ，8.51％；Cl，7.18
％。実測値：Ｃ，48.47％；Ｈ，3.29％；Ｎ，8.78
％；Cl，6.96％。
IR（クロロホルム）：2.9（アミドNH）、5.59
（β―ラクタムカルボニル）、5.75（エステルカル
ボニル）および5.92（アミドカルボニル）に吸収
帯（ミクロン）。
UV（アセトニトリル）：λnax235mμ、ε＝
12100およびλnax268mμ、ε＝15800。
質量スペクトル：493m／ｅ（分子イオン）。
NMR（CDCl3）：6.39（ABq，2H，C2―H2）、
6.17（ｓ，2H，α―CH2）、4.99（ｄ，1H，C6―
Ｈ）、4.64（ｓ，2H，エステルCH2）、4.19（ｑ，
1H，C7―Ｈ）、3.45（ｄ，1H，C7―NH）、3.1〜
1.67（ｍ，7H，芳香族Ｈ）にシグナル（タウ
値）。
実施例 ８
７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステル（三塩化リン使用）
の製造：―
７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン酸
ｐ―ニトロベンジルエステル439mg（0.93ミリモ
ル）のDMF4.4ml***液に三塩化リン85mg（0.05
ml，0.63ミリモル）を徐々に加える。反応混合物
を室温で４時間静置し、反応混合物を実施例６に
記載した回収処理に付して、７―〔２―（２―チ
エニル）アセトアミド〕―３―クロロ―３―セフ
エム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステ
ルを得る。収量374mg。生成物のNMRスペクトル
は所望の生成物および実施例７の生成物のデータ
と一致した。
実施例 ９
７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステル（塩化オキサリル使
用）の製造：―
７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン酸
ｐ―ニトロベンジルエステル439mg（0.93ミリモ
ル）のDMF4.4ml溶液（氷浴中で冷却）に塩化オ
キサリル118mg（0.07ml，0.93ミリモル）を滴加
する。反応混合物を室温で４時間静置し、ついで
５％塩酸および酢酸エチルの混合物中に注ぐ。有
機層を分離し、５％塩酸、水および塩化ナトリウ
ム飽和溶液で順次洗浄する。洗浄層を乾燥し、蒸
発乾固して７―〔２―（２―チエニル）アセトア
ミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸ｐ―ニトロベンジルエステルの無定形固体生
成物を得る。この無定形残留物をエーテルで処理
して結晶性生成物を得る。収量360mg。この生成
物の赤外線吸収スペクトルおよびNMRスペクト
ルは標品のデータと一致した。
実施例 10
７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ブロモ―３―セフエム―４―カルボン酸の
製造：―
７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン酸
ｐ―ニトロベンジルエステル19ｇ（40ミリモル）
の乾燥DMF300ml溶液に三臭化リン15ｇ（56ミリ
モル）を加え、この混合物を室温で一夜撹拌す
る。これを酢酸エチルと水の混合物中に注ぎ有機
相を分離し、くりかえし水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。乾燥有機層を減圧下で蒸発乾固す
る。溶出液として酢酸エチル―ヘキサン（55：45
（Ｖ／Ｖ））を用い、シリカゲル500ｇ上でクロマ
トグラフイーすることによつて粗生成物残留物９
ｇを精製する。溶出液を減圧下で蒸発乾固し、乾
燥残留物をジエチルエーテルで処理して、７―
〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―３―ブ
ロモ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロ
ベンジルエステルの結晶生成物を得る。
UV（エタノール）：λnax270mμ、ε＝13300
およびλnax243mμ、ε＝12700
元素分析：C20H16BrN3O6S2として、計算値：
Ｃ，44.61％；Ｈ，3.00％；Ｎ，7.81％；Br，
14.84％。実測値：Ｃ，44.78％；Ｈ，3.03％，
Ｎ，7.65％；Br，14.91％。
NMR（DMSO，d6）：6.21（ｓ，2H，α―
CH2）、5.98（ABq，2H，C2―H2）、4.72（ｄ，
1H，C6―Ｈ）、4.51（ｓ，2H，エステルCH2）、
4.20（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.04〜1.74（ｍ，7H，
芳香族Ｈ）および0.66（ｄ，1H，C7―CH）にシ
グナル（タウ値）。
上記の３―ブロモエステル体を次に示す方法で
脱エステル化する。あらかじめ還元した５％パラ
ジウム／炭素触媒の存在下、エタノール中、室温
でエステル545mg（1.0ミリモル）を水素化する。
触媒を去し、液を減圧下で蒸発乾固する。生
成残留物をジエチルエーテルで処理し、７―〔２
―（２―チエニル）アセトアミド〕―３―ブロモ
―３―セフエム―４―カルボン酸の結晶を得る。
収量180mg（収率44％）
電気滴定（66％DMF水溶液：pKa＝4.4。
見掛の分子量393（計算値403）。
元素分析：C13H11BrN2O4S2・1/2ジエチルエー
テレートとして、計算値：Ｃ，40.91％；Ｈ，
3.66％；Ｎ，6.36％；Br，18.15％。実測値：
Ｃ，41.29％；Ｈ，3.20％；Ｎ，6.29％；Br，
18.50％。
NMR（CDCl3）：8.8（ｔ，ジエチルエーテル
CH3）、6.68〜5.86（ｍ，C2―H2，α―CH2およ
びジエチルエーテルCH2）、4.90（ｄ，1H，C6―
Ｈ）、3.0〜2.63（ｍ，3H，芳香族Ｈ）および1.9
（ｄ，1H，アミドNH）にシグナル（タウ値）。
実施例 11
７―フエニルグリシルアミド―３―クロロ―３
―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジ
ルエステルの製造：―
７―〔Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）―
Ｄ―α―フエニルグリシルアミド〕―３―ヒドロ
キシ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロ
ベンジルエステル（3.9ｇ、6.7ミリモル）を乾燥
ジメチルホルムアミド40mlに溶解する。三塩化燐
（７ml、７ミリモル）を加え、反応混合物を室温
で３時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルと水
の混合物中に注ぐ。酢酸エチル層を分離し、数回
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸
発乾固させる。収量1.95ｇ（58％）。
元素分析：C22H19N4O6SClとして、計算値：
Ｃ，52.54％；Ｈ，3.81％；Ｎ，11.14％；Cl，
7.05％。実測値：Ｃ，52.52％；Ｈ，4.29％，Ｎ，
10.73％；Cl，7.55％。
実施例 12
７―（Ｄ―α―フエニルグシルアミド）―３―
ブロモ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニ
トロベンジルエステルの製造：―
７―〔Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）―
Ｄ―α―フエニルグリシルアミド〕―３―ヒドロ
キシ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロ
ベンジルエステル2.3ｇ（４ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド25mlに溶解し、五臭化燐３mlで処
理する。この混合物を室温で一夜撹拌する。酢酸
エチル／ベンゼン（７：３）を用いたシリカゲル
薄層クロマトグラフイーで、出発物質が殆んど完
全に生成物へ変換したことがわかる。反応混合物
を水／酢酸エチル中な分散させる。有機層を分離
し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧で蒸発乾固させる。無定形の残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフイーし、標記生成物
を得る。
NMR（CDCl3）：6.24（ABq，2H，C2―H2）、
4.80（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.60（ｓ，2H，エステ
ルCH2）、4.50（ｓ，1H，α―CH）、4.44（ｑ，
1H，C7―Ｈ）、2.66（ｄ，1H，アミドNH）、2.59
（ｓ，5H，芳香族Ｈ）、、および2.50〜1.70（ｑ，
4H，エステル芳香族Ｈ）（タウ値）。[Table] Next, the method for producing the object compound of the present invention [] will be described in detail. 7-amino-3-hydroxy-3-cephem-
4-carboxylic acid ester (e.g. benzyl,
p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, diphenylmethyl, 2,2,2-trichloroethyl, trimethylsilyl, t-butyl ester)
, the formula Q-COOH [wherein, Q has the same meaning as above. ] The compound [ ] can be produced by N-acylation with an active derivative of the compound shown below. When Q is a phenylglycyl group, the amino group of glycine is protected, for example as a salt such as hydrochloride, or a commonly used salt such as t-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, trichloroethoxycarbonyl or trityl is used. It is preferable to protect with an amino protecting group (R 2 ), or in the form of an enamine formed with methyl acetoacetate, acetylacetone, and the like. Examples of derivatives in which the carboxyl group in the substituted glycine is activated include acid halides such as acid chloride, active esters such as pentachlorophenol ester, azide, or mixed acid anhydrides with glycine, methyl chloroformate, and isobutyl chloroformate. be done. Also, N-ethoxycarbonyl-
The desired 3-
Amino-protected glycine can be used directly for acylation of halonuclear esters. For example, 7-amino-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester is prepared by N-(t
-butyloxycarbonyl)-D-phenylglycine to obtain p-nitrobenzyl 7-(D-phenylglycylamino)-3-chloro-3-cephem-4-carboxylate. Generally, 7-amino-3-halo-3-cephem-4
- Any known amide bonding method may be used for acylation of carboxylic acids or esters. When the activated derivative is an acid halide, the acylation is carried out in the presence of a hydrogen halide acceptor such as sodium bicarbonate, pyridine, sodium bisulfite or an alkylene oxide such as propylene oxide. When using a mixed acid anhydride in the acylation process, the mixed acid anhydride may be formed using N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline (EEDQ). N
-When using protected phenyl, thienyl or furylglycine, the acylation treatment can be carried out in the presence of a condensing agent such as N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. Examples of the substituted glycine used in the production of the object compound of the present invention are as follows: D-phenylglycyl chloride hydrochloride, etc. Acylation of the 7-amino-3-cepheme nucleus is well known and well understood by those skilled in the art. This is covered in the standard literature “Cephalosporins and Penicillins”.
Penicillins” Published by Academic Press (1972
), U.S. Patent No. 3507861, J.Am.
Chem.Soc., 94 4035-7 (1972), Belgian Patent No. 787793, and the like. Acylation is usually carried out in an inert solvent such as acetone.
It is carried out in acetonitrile, dimethylformamide or methylene chloride, preferably between about -20 and 20°C. The above 7-amino-3-hydroxy-3-cefem-4-carboxylic acid and esters can be produced by the following method. 7-acylaminocephalosporanic acid or its ester
Convert to carboxylic acid or ester. Next, the ester of this 3-exomethylene cephalic compound is oxidized with ozone to obtain ozonide, which is an intermediate product containing a 3-exomethylene group, and this ozonide is decomposed to 7-acylamino-3-hydroxy-3-
Cefem-4-carboxylic acid ester is obtained. Then, the 7-acyl group of the 3-hydroxycephem compound is removed. For example, according to a conventional method, 7-acylaminocephalosporanic acid such as 7-phenoxyacetamidocephalosporanic acid is reacted with a sulfur-containing nucleophilic reagent to perform nucleophilic substitution of the acetoxy group of cephalosporanic acid to produce 7-acylaminocephalosporanic acid. -3-Thio substituted-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid is obtained. The above 3-thio-substituted-cephemic acid was then reduced with zinc/formic acid in the presence of dimethylformamide (DMF) or with Raney nickel in the presence of hydrogen to give 7-acylamino-3-exomethylenecefame-4-carvone. Get acid. For example, 7-
Phenoxyacetamide-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid is reacted with potassium ethyl xanthate to produce 7-phenoxyacetamide-3-ethoxythionocarbonylthiomethyl-3-cepheme-4-carvone. Get acid. This was reduced with zinc and formic acid in the presence of DMF, and 7
-Phenoxy-acetamino-3-exomethylenecefam-4-carboxylic acid is obtained. Similarly, a wide variety of 7-acylaminocephalosporanic acids can be reacted with various sulfur-containing nucleophiles to provide 3
A -thio-substituted-methyl-3-cephem compound can be obtained. For example, the 7-acylamino group is 2
-Thienylacetamide or 2-furylacetamide, the chain group can be an alkanoyl side chain such as acetamide, or a wide variety of other side chains. Sulfur-containing nucleophiles also react with thiourea and cephalosporanic acid to form isothiouronium salts, substituted thioureas, thiobenzoates, mercaptopyridine-N-oxide, 1-methyl-tetrazole-5-thiol, 5- It can be a wide variety of compounds such as methyl-1,3,4-thiadiazole-2-thiol and other sulfur-containing nucleophiles. Following the above reduction and substitution reaction, the obtained 3-exomethylenecephame-4-carboxylic acid is converted into p-nitrobenzyl bromide, p-nitrobenzyl bromide, p-
- esterification with methoxybenzyl bromide, diphenyldiazomethane or 2,2,2-trichloroethyl chloroformate or other ester-forming compounds and reacting the resulting 3-exomethylene cefame ester with ozone to form 3- Hydroxy-3-cefem ester is obtained. The ozonolysis reaction of 3-exomethylenecefam ester is carried out in an inert solvent at about -80 to 0°C, preferably -80 to -
Perform at 50°C to obtain ozonide intermediate. Next, this ozonide is decomposed as it is in a cold bath and the corresponding 3-
Hydroxy-3-cefem ester is obtained. This reaction is shown in the following equation: [In the formula, R 1 is hydrogen or the residue of the above acylamino (e.g. benzyl, phenoxymethyl,
methyl, 2-thienylmethyl or 2-furylmethyl). R 1 has the same meaning as above. Ozonolysis of the 3-exomethylene cefem ester is carried out by passing ozone through the ester solution in an inert solvent until formation of the ozonide is achieved. Inert solvents that can be used in the ozonolysis process are those in which the 3-exomethylene cefem ester is at least partially dissolved and which does not react with ozone under the conditions mentioned above. The commonly used solvents such as methanol, ethanol, ethyl acetate, methyl acetate, isoamyl acetate and methylene chloride are satisfactory solvents. Ozone gas is generated using an ozone generator of the type commonly used in synthetic and analytical chemistry. Such an ozone generator generates ozone by a discharge action on oxygen. One such ozone generator is manufactured by Wellsback. Ozone is generated in the oxygen stream, and the generated ozone is passed directly into the reaction vessel. The ozone content in the oxygen stream can be arbitrarily changed by, for example, adjusting the discharge intensity or the oxygen flow rate through the ozone generator. There is no particular limit to the concentration of the 3-exomethylenecefam ester starting material in the inert solvent, and it is generally preferred to use a solvent volume sufficient to form a complete solution. Once ozonide formation is complete, an inert gas such as nitrogen, oxygen or argon is passed through the reaction mixture to drive off excess ozone. Following removal of excess ozone, a reducing agent selected from sodium bisulfite, sulfur dioxide and trimethyl phosphite is added to the reaction mixture to decompose the ozonide and yield the 3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid ester. The decomposition reaction is carried out by adding an excess of decomposer and continuing stirring until the reaction mixture becomes negative for the potassium iodide-starch reaction. Sulfur dioxide gas is preferred as the decomposer for the ozonide intermediate. The volatile solvent is evaporated from the mixture and the residue is recrystallized to obtain the 3-hydroxy-3-cefem ester. The production method of the present invention involves converting a compound of formula [ ] in dimethylformamide (DMF) to a reactive chloro or bromo compound (which is [In the formula, X and X - represent halogen. ] Forms chloro or bromodimethyliminium chloride or bromide represented by ) can be carried out by reacting with The reactive haloiminium halide of the above formula is produced in the reaction system and is a highly reactive chlorinated or brominated intermediate. The chloro or bromo compounds forming the above iminium halides include commonly used chlorinating agents such as phosgene (carbonyl chloride), oxalyl chloride, thionyl chloride and phosphorus chloride such as phosphorus trichloride and phosphorus oxychloride (phosphoryl chloride). do. Brominating agents that can be used in the present invention include carbonyl dibromide, oxalyl bromide, and thionyl bromide (sulfur oxybromide).
and phosphorus bromide, phosphorus oxybromide and phosphorus tribromide. Although phosphorus pentachloride can be used in the preparation of the 3-chloro-3-cephem compounds of the present invention, this reagent reacts with starting materials having 7-acylamido side chains to facilitate reactions in conventional cephalosporin side chain cleavage reactions. It produces iminochloride, a chemical intermediate. Therefore, it is preferable to use a chlorinating agent other than those mentioned above. Chlorination and bromination are preferably carried out by adding the halogenating agent to a dry DMF solution of 3-hydroxy-3-cephem ester at about 5-15°C and allowing it to stand at room temperature for 4-8 hours or more. preferable. Since this reaction is initially exothermic, the reaction vessel is cooled in an ice-water bath and then maintained at about 25°C for the remainder of the time. DMF should be prepared with molecular weight prior to use.
Drying with sieves is preferred. The reaction is carried out in DMF solvent, tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, dimethylacetamide,
Solvents such as dimethyl sulfoxide may be used in conjunction with DMF. The 3-chloro or 3-bromo-3-cephem ester can be recovered by pouring the reaction mixture into a water-ethyl acetate mixture and separating the organic phase containing the product. The organic phase is washed with water, dried and then evaporated to give the 3-halo-3-cephem ester as an amorphous residue. In most cases, the product is obtained as crystals by treating the residue with ether or n-hexane. Q is the formula: When producing a compound of formula [ ], which is a group represented by , it is necessary to remove the protecting group after the halogenation according to the present invention. Such conversions, which are optionally carried out, are carried out according to conventional methods, for example as described in Belgian patent no. 718824 and Dutch patent no.
It can be carried out by the method described in No. 6812413 or the method described in concurrently filed patent applications (1) and (2) filed by the present applicant. Preferred compounds according to the invention have X as chlorine, R 1
is hydrogen, R is phenyl, and a pharmaceutically acceptable salt thereof. Next, specific embodiments of the present invention will be described with reference to Examples. However, the description of the examples should not be understood as limiting the technical scope of the present invention. Example 1 Production of 7-amino-3-methylenecefam-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester/hydrochloride: - 7-phenoxyacetamide-3-methylenecefam-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl A solution of 965 mg (2 mmol) of ester in 10 ml of methylene chloride contains 175 mg of dry pyridine and 460 mg of phosphorous pentachloride.
is added and the mixture is stirred at room temperature for 6 hours. Add 1 ml of isobutanol to the mixture and keep at 0°C overnight. 7-amino precipitated as a reaction product
The crystals of 3-methylenecephame-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester hydrochloride are filtered.
Yield 430mg. Yield 58%. Elemental analysis: Calculated value as C 15 H 16 N 3 O 5 SCl:
C, 46.69%; H, 4.18%; N, 10.89%. Actual values: C, 46.40%; H, 4.20%; N, 10.62%. Infrared absorption spectrum (IR) (nudjolmal method): carbonyl absorption (microns) at 5.65 (β-lactams) and 5.75 (esters). Nuclear magnetic resonance absorption (NMR) (DMSO, d6 ): 6.34
(2d, 2H, C 2 - H 2 ), 4.98 (d, 1H, C 6 - H),
4.7-4.4 (m, 6H, C 4 -H, ester CH 2 , C 4 -
CH2 and C7 -H) and signals (tau value) at 2.4-1.6 (m, 4H, aromatic H). Example 2 7-amino-3-hydroxy-3-cephem-
4-Carboxylic acid p-nitrobenzyl ester
Production of hydrochloride: - 4g of 7-amino-3-methylenecefam-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester hydrochloride
Cool a 620 ml solution of methanol in a dry ice-acetone bath and pass ozone through the solution for about 20 minutes. Nitrogen gas is then passed through the solution to drive out any remaining ozone and 10 g of sodium bisulfite are added. The reaction mixture was stirred at ice bath temperature for 1 hour, at which point a potassium iodide starch test of the mixture was negative. The mixture is evaporated under reduced pressure to obtain the reaction product as an amorphous yellow residue. This residue was crystallized from acetone and 7-amino-3-hydroxy-3
-Cefem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester hydrochloride is obtained as a crystalline acetone solvate. Yield: 3.4g. IR (Nujiormal method): Carbonyl absorption band (micron) at 5.60 (β-lactam), 6.04 (ester carbonyl hydrogen bonded to 3-position hydroxy). NMR (DMSO, d 6 ): 7.92 (s, 3H, 0.5 mole acetone), 6.22 (2d, 2H, C 2 - H 2 ), 5.07
(d, 1H, C6 -H), 4.8-4.5 (m, 3H, ester CH2 and C7 -H) and 2.4-1.6 (m, 4H,
Signal (tau value) for aromatic H). Example 3 Production of 7-phenoxyacetamide-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid p-methoxybenzyl ester:- 7-phenoxyacetamide-3-methylenecephem-4-carboxylic acid p- Add a solution of 2.5 g of methoxybenzyl ester in 350 ml of ethyl acetate to acetone.
Cool in a dry ice bath. Ozone is passed through the cold solution for 8 minutes and then oxygen is passed through the ozonated reaction mixture to remove excess ozone. While stirring the reaction mixture at about 0° C., 25 g of sodium bisulfite is added to decompose the ozonide intermediate product. The reaction solution is decanted and washed successively with water, 5% hydrochloric acid and saturated sodium chloride solution. Dry and evaporate the washed mixture,
7-phenoxyacetamide, a reaction product
3-Hydroxy-3-cepham-4-carboxylic acid p-methoxybenzyl ester is obtained as an amorphous solid. NMR (CDCl 3 ): 6.73 (s, 2H, C 2 H 2 ), 6.23
(s, 3H, p-methoxy), 5.53 (s, 2H, side chain
CH 2 ), 5.03 (d, 1H, C 6 -H), 4.87 (s,
2H, ester CH 2 ), 4.47 (q, 1H, C 7 -H),
3.40-2.50 (m, 9H, aromatic H), 2.33 (d,
1H, amide NH) and 1.53 (broad s, 1H,
Signal (tau value) at position 3 (OH). Example 4 7-[2-(2-thienyl)acetamide]-
Production of 3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester:- 7-amino-3-hydroxy-3-cepheme-
1.55 g of 4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester hydrochloride and 364 mg of triethylamine (0.5
Add 962 mg of urea to a solution of 30 ml of acetone containing (3.6 mmol). 2-Thiopheneacetyl chloride 730 was added to the mixture while stirring at room temperature.
A solution of mg (4.4 mmol) in 20 ml of acetone is added dropwise. After 2.5 hours the reaction mixture is filtered and evaporated. Dissolve the residue in ethyl acetate and dilute the solution with water, 5
% sodium bicarbonate solution, 5% hydrochloric acid and saturated sodium chloride solution. The washed solution is dried and then evaporated under reduced pressure to obtain 1.2 g of the reaction product as a crystalline residue. The product is recrystallized from ethyl acetate to obtain pure 7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester. The spectral characteristics are shown below. IR (nudjolmal method): 3.0 (amide NH),
Maximum absorption (in microns) at 5.68 (β-lactam carbonyl) and 6.1 (amide and ester hydrogen bonded to 3-OH). NMR ( CDCl3 /CMSO, d6 ): 6.54 (2d, 2H,
C 2 - H 2 ), 6.16 (s, 2H, side chain CH 2 ), 4.90 (d,
1H, C 6 -H), 4.60 (d, 2H, ester CH 2 ),
Signals (tau value) at 4.43 (q, 1H, C7 -H), 3.1-1.6 (m, 7H, aromatic H) and 1.30 (d, 1H, amide NH). Example 5 Production of 7-acetamido-3-hydroxy-3-cepheme-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester: 7-amino-3-hydroxy-3-cepheme-
A solution of 10 mmol of p-nitrobenzyl 4-carboxylic acid hydrochloride in a mixture of 325 ml of acetone and 125 ml of water is cooled in an ice-water bath. A stream of ketene gas is passed through the solution for 30 minutes while stirring. Evaporate the reaction mixture to remove acetone and slurry the aqueous residue with ethyl acetate. Separate the ethyl acetate layer and wash with 5% hydrochloric acid and saturated sodium chloride solution. The washed extracts are dried and evaporated under reduced pressure to obtain a crystalline residue of the reaction product. This residue is treated with diethyl ether and dried under reduced pressure to obtain 7-acetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester. Yield 3.55g. Melting point approximately 146-152°C (decomposed). Elemental analysis: C 16 H 15 N 3 O 7 S, calculated value: C,
48.85%; H, 3.84%; N, 10.68%. Actual value:
C, 48.97%; H, 3.96%; N, 10.42%. IR ( CHCl3 ): 2.9 and 3.0 (amide NH and
OH), 5.63 (β-lactam carbonyl), 5.95
Absorption band (micron) at (broad, amide, ester carbonyl hydrogen bonded to 3-OH position). NMR (CDCl 3 ): 7.90 (s, 3H, 7-acetamido CH 3 ), 6.55 (s, 2H, C 2 - H 2 ), 4.92 (d,
1H, C 6 -H), 4.63 (m, 2H, ester CH 2 ),
4.30 (q, 1H, C 7 -H), 2.81 (d, 1H, amide
NH), 2.5-1.8 (m, 4H, aromatic H) and 2.8
Signal (tau value) at (s, 1H, C 3 -OH). Electrometry (66% DMF aqueous solution): pKa=5.9 Example 6 7-[2-(2-thienyl)acetamide]-
Production of 3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester: - a 7-[2-(2-thienyl)acetamide]
-3-methylenecefam-4-carboxylic acid 34g
(100 mmol) of diphenyldiazomethane in 500 ml of methylene chloride 21.4 g (110 mmol)
was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
The solvent is evaporated under reduced pressure and the residue is dissolved in ethyl acetate. The ethyl acetate solution is washed with 5% sodium bicarbonate solution, then with water and dried over magnesium sulfate. Concentrate the dried solution to a small volume. After standing, a crystalline solid precipitate of 7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-methylenecephame-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester is obtained. Yield: 40g. Melting point approximately 132-133℃. IR (chloroform): 2.9 (amide N-H),
5.65, 5.75 and 5.93 (β-lactam, ester and amide carbonyl respectively) and
Maximum absorption (microns) at 6.62 (amide). NMR (CDCl 3 ): 6.72 (ABq, 2H, C 2 ―
H 2 ), 6.21 (s, 2H, α-CH 2 ), 4.83-4.65
(m, 4H, C 4 -H, C 6 -H and C 3 -CH 2 ),
4.39 (q, 1H, C7 - H), 3.4-2.65 (m,
15H, C 7 -NH, ester CH and aromatic H)
signal (tau value). b To a solution of 8.1 g (16 mmol) of the above ester in 80 ml of methylene chloride was added 1.57 g (1.6 mmol) of dry pyridine.
ml, 19.6 mmol) and phosphorus pentachloride 3.8 g
(18.1 mmol) is added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours and then cooled in an ice-water bath. While stirring the cold mixture, add 8 ounces of isobutanol.
Process with ml. Stirring is continued for 2 hours, during which time a crystalline precipitate of 7-amino-3-methylenecefam-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester hydrochloride is obtained. Yield 3g. The product is filtered, washed with methylene chloride and dried under reduced pressure. Elemental analysis: Calculated value as C 21 H 21 N 2 O 3 SCl:
C, 60.50%; H, 5.08%; N, 6.72%; Cl,
8.50%. Actual value: C, 60.70%; H, 5.02%;
N, 6.71%; Cl 8.80%. NMR (DMSO, d 6 ): 6.45 (ABq, 2H, C 2 ―
H 2 ), 5.00 (d, 1H, C 6 -H), 4.68 (d,
1H, C 7 -H), 4.60 (s, 2H, 3-CH 2 ),
4.44 (s, 1H, C 4 -H), 3.10 (s, 1H, ester CH) and 2.61 (s, 10H, aromatic H)
signal (tau value). c Dissolve 2.1 g (5 mmol) of 7-amino-3-exomethylene cefaam ester hydrochloride in 200 ml of methanol and cool the solution in an acetone-dry ice bath. 7 ozone in cold solution
for a minute to obtain ozonide as an intermediate product.
Sulfur dioxide gas is passed through the reaction mixture for 2 minutes to decompose the ozonide. evaporate the reaction mixture;
The residue is treated with diethyl ether to obtain crystals of 7-amino-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester hydrochloride. Yield: 1.6g. NMR (CDCl 3 ): 6.4 (ABq, 2H, C 2 - H 2 ),
5.0-4.5 (m, 2H, C6 -H and C7 -H), 3.2
Signal (tau value) at ~2.4 (m, 11H, ester CH and aromatic H). IR (chloroform): 5.57 and 5.70 (β-lactam and ester carbonyl, respectively)
Maximum carbonyl absorption in microns. Ultraviolet absorption spectrum (UV) (PH7 buffer): λ nax 275 mμ, ε = 7550. Electrotitration (60% DMF in water): pKa = 4.5 and 6.5. d 7-amino-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
Add 1 g of sodium bisulfite to a solution of 840 mg in 10 ml of water and 10 ml of acetone. Add thiophene to the mixture while stirring.
10 ml of acetone containing 800 mg of 2-acetyl chloride are added dropwise. The mixture is stirred at room temperature for 4.5 hours and then evaporated under reduced pressure. The resulting residue is dissolved in a mixture of ethyl acetate and 5% aqueous sodium bicarbonate solution. Separate the ethyl acetate layer, wash with water, and dry. The dry solution was evaporated and the residue was treated with ether to give 7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-hydroxy-3
-Cefem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester is obtained. Yield 500mg. NMR (CDCl 3 ): 6.79 (s, 2H, C 2 - H 2 ),
6.16 (s, 2H, α-CH 2 ), 5.0 (d, 1H, C 6
-H), 4.32 (q, 1H, C 7 -H), 3.05-2.46
Signal (tau value) at (m, 15H, C 7 -NH, ester CH and aromatic H). IR (chloroform): 2.9 (amide NH),
5.6, 5.73 and 5.95 (β-lactam, respectively)
ester and amide carbonyl) and 6.65
Maximum absorption (microns) in (amide). e 7-[2-(2-thienyl)acetamide]
865 phosphorus trichloride in a solution of 4.2 g of -3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 44 ml of dry dimethylformamide.
Add mg. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours,
Pour into ethyl acetate and 5% hydrochloric acid mixture. The ethyl acetate layer was evaporated and washed with 5% hydrochloric acid and water.
dry. The dry solution is concentrated under reduced pressure to crystallize the product. The 3-chloroester is filtered, washed with cold ethyl acetate, and dried to obtain the product. Yield 2.2g. Elemental analysis: Calculated values as C 26 H 21 N 2 O 4 S 2 Cl; C, 59.48%; H, 4.03%; N, 5.34%;
Cl6.75%. Actual value: C, 59.77%; H, 4.25%;
N, 5.40%; Cl, 6.91%. NMR (CDCl 3 ): 6.49 (ABq, 2H, C 2 -
H 2 ), 6.22 (s, 2H, α-CH 2 ), 5.08 (d,
1H, C 6 -H), 4.19 (q, 1H, C 7 -H), 3.13
Signal (tau value) at ~2.5 (m, 15H, C7 -NH, ester CH and aromatic H). IR ( CHCl3 ): 2.9 (amide NH), 5.55, 5.72
and absorption maxima (in microns) at 5.90 (β-lactams, esters and amide carbonyls) and 6.60 (amides). UV (dioxane): λ nax 275mμ, ε=
8700. Example 7 7-[2-(2-thienyl)acetamide]-
3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid p
-Production of nitrobenzyl (using thionyl chloride):- 7-[2-(2-thienyl)acetamide]-
A solution of 1.9 g (4 mmol) of 3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester in 10 ml of DMF (dried over molecular sieves) contains 950 mg (0.58 ml, 8 ml) of freshly distilled thionyl chloride.
mmol). The mixture is stirred at room temperature for 6.5 hours and then poured into 100 ml of ethyl acetate. The mixture is extracted three times with 30 ml of 5% hydrochloric acid and then with saturated sodium chloride solution. The washed ethyl acetate solution is filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was treated with ether to obtain brown crystals of 7-[2-(2-thienyl)acetamide]-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester. Yield: 1.2g. Melting point approximately 164-166℃. Elemental analysis: Calculated value as C 20 H 16 N 3 O 6 S 2 Cl:
C, 48.63%; H, 3.27%; N, 8.51%; Cl, 7.18
%. Actual value: C, 48.47%; H, 3.29%; N, 8.78
%; Cl, 6.96%. IR (chloroform): 2.9 (amide NH), 5.59
Absorption bands (in microns) at (β-lactam carbonyl), 5.75 (ester carbonyl) and 5.92 (amide carbonyl). UV (acetonitrile): λ nax 235mμ, ε=
12100 and λ nax 268 mμ, ε = 15800. Mass spectrum: 493 m/e (molecular ion). NMR (CDCl 3 ): 6.39 (ABq, 2H, C 2 - H 2 ),
6.17 (s, 2H, α-CH 2 ), 4.99 (d, 1H, C 6 -
H), 4.64 (s, 2H, ester CH 2 ), 4.19 (q,
1H, C 7 -H), 3.45 (d, 1H, C 7 -NH), 3.1~
Signal (tau value) at 1.67 (m, 7H, aromatic H). Example 8 7-[2-(2-thienyl)acetamide]-
3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid p
-Nitrobenzyl ester (using phosphorus trichloride)
Production of:- 7-[2-(2-thienyl)acetamide]-
A solution of 439 mg (0.93 mmol) of 3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester in 4.4 ml of cold DMF contains 85 mg (0.05 mg) of phosphorus trichloride.
ml, 0.63 mmol) gradually. The reaction mixture was allowed to stand at room temperature for 4 hours, and the reaction mixture was subjected to the recovery procedure described in Example 6 to obtain 7-[2-(2-thienyl)acetamide]-3-chloro-3-cepheme-4-. Carboxylic acid p-nitrobenzyl ester is obtained. Yield 374mg. The NMR spectrum of the product was consistent with the desired product and the product data of Example 7. Example 9 7-[2-(2-thienyl)acetamide]-
3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid p
-Production of nitrobenzyl ester (using oxalyl chloride):- 7-[2-(2-thienyl)acetamide]-
To a solution of 439 mg (0.93 mmol) of 3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester in 4.4 ml of DMF (cooled in an ice bath) is added dropwise 118 mg (0.07 ml, 0.93 mmol) of oxalyl chloride. The reaction mixture is allowed to stand at room temperature for 4 hours and then poured into a mixture of 5% hydrochloric acid and ethyl acetate. The organic layer is separated and washed sequentially with 5% hydrochloric acid, water and saturated sodium chloride solution. The washed layer is dried and evaporated to dryness to obtain an amorphous solid product of 7-[2-(2-thienyl)acetamide]-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester. Treatment of this amorphous residue with ether gives a crystalline product. Yield 360mg. The infrared absorption spectrum and NMR spectrum of this product were consistent with the data of the standard product. Example 10 7-[2-(2-thienyl)acetamide]-
Production of 3-bromo-3-cephem-4-carboxylic acid:- 7-[2-(2-thienyl)acetamide]-
3-Hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester 19 g (40 mmol)
Add 15 g (56 mmol) of phosphorus tribromide to a 300 ml solution of dry DMF and stir the mixture overnight at room temperature. This is poured into a mixture of ethyl acetate and water and the organic phase is separated, washed repeatedly with water and dried over magnesium sulfate. The dry organic layer is evaporated to dryness under reduced pressure. Ethyl acetate-hexane (55:45
The crude product residue 9 was obtained by chromatography on 500 g of silica gel using (V/V)).
Purify g. The eluate was evaporated to dryness under reduced pressure and the dry residue was treated with diethyl ether to give 7-
A crystalline product of [2-(2-thienyl)acetamide]-3-bromo-3-cephem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester is obtained. UV (ethanol): λ nax 270mμ, ε=13300
and λ nax 243mμ, ε=12700 Elemental analysis: Calculated value as C 20 H 16 BrN 3 O 6 S 2 :
C, 44.61%; H, 3.00%; N, 7.81%; Br,
14.84%. Actual value: C, 44.78%; H, 3.03%,
N, 7.65%; Br, 14.91%. NMR (DMSO, d 6 ): 6.21 (s, 2H, α-
CH 2 ), 5.98 (ABq, 2H, C 2 - H 2 ), 4.72 (d,
1H, C 6 -H), 4.51 (s, 2H, ester CH 2 ),
4.20 (q, 1H, C 7 -H), 3.04~1.74 (m, 7H,
Aromatic H) and signal (tau value) at 0.66 (d, 1H, C 7 -CH). The above 3-bromo ester is deesterified by the method shown below. 545 mg (1.0 mmol) of the ester are hydrogenated in ethanol at room temperature in the presence of a pre-reduced 5% palladium/carbon catalyst.
The catalyst is removed and the liquid is evaporated to dryness under reduced pressure. The resulting residue was treated with diethyl ether to give 7-[2
-(2-thienyl)acetamide]-3-bromo-3-cephem-4-carboxylic acid crystals are obtained.
Yield 180 mg (yield 44%) Electrotitration (66% DMF aqueous solution: pKa = 4.4. Apparent molecular weight 393 (calculated value 403). Elemental analysis: C 13 H 11 BrN 2 O 4 S 2 1/2 diethyl ether As a rate, calculated value: C, 40.91%; H,
3.66%; N, 6.36%; Br, 18.15%. Actual value:
C, 41.29%; H, 3.20%; N, 6.29%; Br,
18.50%. NMR (CDCl 3 ): 8.8 (t, diethyl ether
CH3 ), 6.68-5.86 (m, C2 - H2 , α- CH2 and diethyl ether CH2 ), 4.90 (d, 1H, C6-
H), 3.0-2.63 (m, 3H, aromatic H) and 1.9
Signal (tau value) at (d, 1H, amide NH). Example 11 7-phenylglycylamide-3-chloro-3
-Production of cefem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester:- 7-[N-(t-butyloxycarbonyl)-
D-α-phenylglycylamide]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (3.9 g, 6.7 mmol) is dissolved in 40 ml of dry dimethylformamide. Phosphorus trichloride (7 ml, 7 mmol) is added and the reaction mixture is stirred at room temperature for 3 hours. Pour the reaction mixture into a mixture of ethyl acetate and water. The ethyl acetate layer is separated, washed several times with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. Yield 1.95g (58%). Elemental analysis: Calculated value as C 22 H 19 N 4 O 6 SCl:
C, 52.54%; H, 3.81%; N, 11.14%; Cl,
7.05%. Actual value: C, 52.52%; H, 4.29%, N,
10.73%; Cl, 7.55%. Example 12 7-(D-α-phenylglucylamide)-3-
Production of bromo-3-cephem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester:- 7-[N-(t-butyloxycarbonyl)-
2.3 g (4 mmol) of D-α-phenylglycylamide]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester is dissolved in 25 ml of dimethylformamide and treated with 3 ml of phosphorus pentabromide. . This mixture is stirred at room temperature overnight. Silica gel thin layer chromatography using ethyl acetate/benzene (7:3) shows almost complete conversion of starting material to product. Disperse the reaction mixture in water/ethyl acetate. The organic layer is separated, washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. Chromatography of the amorphous residue on silica gel gives the title product. NMR (CDCl 3 ): 6.24 (ABq, 2H, C 2 - H 2 ),
4.80 (d, 1H, C 6 -H), 4.60 (s, 2H, ester CH 2 ), 4.50 (s, 1H, α-CH), 4.44 (q,
1H, C 7 -H), 2.66 (d, 1H, amide NH), 2.59
(s, 5H, aromatic H), and 2.50 to 1.70 (q,
4H, ester aromatic H) (tau value).
Claims (1)
塩の製造方法であつて、式： で示される化合物またはその塩をハロゲン化する
ことを特徴とする方法 〔式中、Ｑは２―チエニルメチルまたは式： （式中、Ｒはフエニル、２―チエニルまたは３
―チエニル、R2は水素またはアミノ保護基を表
わす） で示される基、R1はカルボン酸エステル保護
基、Ｘは塩素または臭素を表わす〕。 ２ 式： で示される３―ハロセフアロスポリンまたはその
塩の製造方法であつて、式： で示される化合物またはその塩をハロゲン化し、
次いで、保護基R1を除去することを特徴とする
方法 〔式中、Ｑは２―チエニルメチルまたは式： （式中、Ｒはフエニル、２―チエニルまたは３
―チエニル、R2は水素またはアミノ保護基を表
わす） で示される基、R1はカルボン酸エステル保護
基、Ｘは塩素または臭素を表わす〕。 ３ 式： で示される３―ハロセフアロスポリンまたはその
塩の製造方法であつて、式： で示される化合物またはその塩をハロゲン化し、
次いで保護基R1および以下に定義する保護基R2
を除去することを特徴とする方法 〔式中、Ｑは式： （式中、Ｒはフエニル、２―チエニルまたは３
―チエニル、R2はアミノ保護基を表わす） で示される基、R1はカルボン酸エステル保護
基、Ｘは塩素または臭素を表わす〕。[Claims] 1 formula A method for producing 3-halosephalosporin or a salt thereof represented by the formula: A method characterized by halogenating a compound represented by the formula or a salt thereof [wherein Q is 2-thienylmethyl or the formula: (wherein R is phenyl, 2-thienyl or 3
-thienyl, R 2 represents hydrogen or an amino protecting group), R 1 represents a carboxylic acid ester protecting group, and X represents chlorine or bromine]. 2 formula: A method for producing 3-halosephalosporin or a salt thereof represented by the formula: halogenating the compound shown or its salt,
A method characterized in that the protecting group R 1 is then removed [wherein Q is 2-thienylmethyl or the formula: (wherein R is phenyl, 2-thienyl or 3
-thienyl, R 2 represents hydrogen or an amino protecting group), R 1 represents a carboxylic acid ester protecting group, and X represents chlorine or bromine]. 3 formula: A method for producing 3-halosephalosporin or a salt thereof represented by the formula: halogenating the compound shown or its salt,
Then the protecting group R 1 and the protecting group R 2 defined below
A method characterized by removing [where Q is the formula: (wherein R is phenyl, 2-thienyl or 3
-thienyl, R 2 represents an amino protecting group), R 1 represents a carboxylic acid ester protecting group, and X represents chlorine or bromine].
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33538173A | 1973-02-23 | 1973-02-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56138192A JPS56138192A (en) | 1981-10-28 |
| JPS6140237B2 true JPS6140237B2 (en) | 1986-09-08 |
Family
ID=23311540
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP49021870A Expired JPS6139313B2 (en) | 1973-02-23 | 1974-02-23 | |
| JP2532981A Granted JPS56138191A (en) | 1973-02-23 | 1981-02-20 | Manufacture of 3-halocephalosporins |
| JP2532881A Granted JPS56138190A (en) | 1973-02-23 | 1981-02-20 | Manufacture of 3-halocephalosporins |
| JP2533081A Granted JPS56138192A (en) | 1973-02-23 | 1981-02-20 | Manufacture of 3-halocephalosporins |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP49021870A Expired JPS6139313B2 (en) | 1973-02-23 | 1974-02-23 | |
| JP2532981A Granted JPS56138191A (en) | 1973-02-23 | 1981-02-20 | Manufacture of 3-halocephalosporins |
| JP2532881A Granted JPS56138190A (en) | 1973-02-23 | 1981-02-20 | Manufacture of 3-halocephalosporins |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (4) | JPS6139313B2 (en) |
| AR (1) | AR199510A1 (en) |
| AT (1) | AT333953B (en) |
| BE (1) | BE811495A (en) |
| BR (1) | BR7401384D0 (en) |
| CA (1) | CA1016537A (en) |
| CH (1) | CH593988A5 (en) |
| CS (1) | CS187409B2 (en) |
| CY (1) | CY1043A (en) |
| DD (1) | DD110278A5 (en) |
| DE (1) | DE2408698C2 (en) |
| DK (1) | DK153157C (en) |
| EG (1) | EG11104A (en) |
| ES (1) | ES423531A1 (en) |
| FI (1) | FI63035C (en) |
| FR (1) | FR2218877B1 (en) |
| GB (1) | GB1461323A (en) |
| GT (1) | GT197432133A (en) |
| HK (1) | HK20080A (en) |
| HU (1) | HU166849B (en) |
| IE (1) | IE39046B1 (en) |
| IL (1) | IL44262A (en) |
| IN (1) | IN139620B (en) |
| KE (1) | KE3027A (en) |
| MW (1) | MW674A1 (en) |
| MY (1) | MY8100024A (en) |
| NL (1) | NL179057C (en) |
| NO (2) | NO148375C (en) |
| OA (1) | OA04809A (en) |
| PH (1) | PH9616A (en) |
| PL (1) | PL88702B1 (en) |
| RO (1) | RO64663A (en) |
| SE (1) | SE411212B (en) |
| SU (1) | SU676166A3 (en) |
| YU (1) | YU36970B (en) |
| ZA (1) | ZA741191B (en) |
| ZM (1) | ZM3574A1 (en) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT342197B (en) * | 1975-02-20 | 1978-03-28 | Ciba Geigy Ag | NEW PROCESS FOR PRODUCING 3-CEPHEM CONNECTIONS |
| CH619233A5 (en) * | 1975-07-31 | 1980-09-15 | Ciba Geigy Ag | |
| CH622802A5 (en) * | 1975-08-20 | 1981-04-30 | Ciba Geigy Ag | |
| IE45158B1 (en) * | 1976-08-16 | 1982-06-30 | Lilly Co Eli | 3-chloro-cephem synthesis |
| DE3508258A1 (en) * | 1985-03-08 | 1986-09-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | SS LACTAMANTIBIOTICS, METHOD FOR THE PRODUCTION AND THEIR USE AS AND IN MEDICINAL PRODUCTS |
| DE3509618A1 (en) * | 1985-03-16 | 1986-09-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | SS LACTAM ANTIBIOTICS, METHOD FOR THE PRODUCTION AND THEIR USE AS A MEDICINAL PRODUCT |
| JPS6436445U (en) * | 1987-08-28 | 1989-03-06 | ||
| DE3803169A1 (en) | 1988-02-03 | 1989-08-17 | Bayer Ag | SS LACTAM ANTIBIOTICS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS AND IN MEDICINAL PRODUCTS |
| ES2010075A6 (en) * | 1989-01-10 | 1989-10-16 | Antibioticos Sa | Process for the preparation of 3-chloro-cefem compounds. |
| JP2539459Y2 (en) * | 1991-12-18 | 1997-06-25 | 三重ホーロー株式会社 | Assembled garbage incinerator |
| IT1255458B (en) * | 1992-05-11 | 1995-11-02 | Col Marco Da | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF HALOGENATED BETA-LACTAMIC DERIVATIVES |
| ES2079327B1 (en) | 1994-12-13 | 1996-08-01 | Lilly Sa | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS OF CEFACLOR. |
| CN101805357B (en) * | 2010-04-28 | 2012-01-11 | 陶灵刚 | Cefaclor compound and novel preparation method thereof |
| CN103588790A (en) * | 2013-11-29 | 2014-02-19 | 中国科学院长春应用化学研究所 | Preparation method of 7-amino-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid-p-nitrobenzyl ester |
| CN106632400A (en) * | 2016-12-16 | 2017-05-10 | 石家庄柏奇化工有限公司 | Method for preparing 7-ACCA by removing 4-nitrobenzyl through catalytic hydrogenation of Pd-C |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
| DE2265798C2 (en) * | 1971-06-24 | 1985-09-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka | Process for the preparation of oxoazetidine derivatives |
| AR206201A1 (en) * | 1972-06-29 | 1976-07-07 | Ciba Geigy Ag | PROCEDURE FOR OBTAINING ACID COMPOUNDS 7BETA-AMINO-3-CEFEM-3-01-4-CARBOXILICO0-SUBSTITUIDOS |
-
1974
- 1974-02-18 YU YU0399/74A patent/YU36970B/en unknown
- 1974-02-21 AT AT142574A patent/AT333953B/en not_active IP Right Cessation
- 1974-02-22 NO NO740606A patent/NO148375C/en unknown
- 1974-02-22 NL NLAANVRAGE7402489,A patent/NL179057C/en not_active IP Right Cessation
- 1974-02-22 SU SU742000614A patent/SU676166A3/en active
- 1974-02-22 DK DK095274A patent/DK153157C/en not_active IP Right Cessation
- 1974-02-22 ZM ZM35/74A patent/ZM3574A1/en unknown
- 1974-02-22 GT GT197432133A patent/GT197432133A/en unknown
- 1974-02-22 ES ES423531A patent/ES423531A1/en not_active Expired
- 1974-02-22 GB GB809774A patent/GB1461323A/en not_active Expired
- 1974-02-22 IL IL44262A patent/IL44262A/en unknown
- 1974-02-22 BE BE1005741A patent/BE811495A/en not_active IP Right Cessation
- 1974-02-22 IN IN381/CAL/74A patent/IN139620B/en unknown
- 1974-02-22 CA CA193,236A patent/CA1016537A/en not_active Expired
- 1974-02-22 ZA ZA00741191A patent/ZA741191B/en unknown
- 1974-02-22 AR AR252493A patent/AR199510A1/en active
- 1974-02-22 PH PH15540*UA patent/PH9616A/en unknown
- 1974-02-22 FI FI525/74A patent/FI63035C/en active
- 1974-02-22 DD DD176751A patent/DD110278A5/xx unknown
- 1974-02-22 BR BR1384/74A patent/BR7401384D0/en unknown
- 1974-02-22 SE SE7402413A patent/SE411212B/en not_active IP Right Cessation
- 1974-02-22 MW MW6/74*UA patent/MW674A1/en unknown
- 1974-02-22 DE DE2408698A patent/DE2408698C2/en not_active Expired
- 1974-02-22 HU HUEI528A patent/HU166849B/hu unknown
- 1974-02-22 CY CY1043A patent/CY1043A/en unknown
- 1974-02-22 FR FR7406153A patent/FR2218877B1/fr not_active Expired
- 1974-02-22 IE IE00356/74A patent/IE39046B1/en unknown
- 1974-02-23 RO RO7477796A patent/RO64663A/en unknown
- 1974-02-23 EG EG52/74A patent/EG11104A/en active
- 1974-02-23 PL PL1974169035A patent/PL88702B1/pl unknown
- 1974-02-23 JP JP49021870A patent/JPS6139313B2/ja not_active Expired
- 1974-02-23 OA OA55128A patent/OA04809A/en unknown
- 1974-02-25 CH CH265374A patent/CH593988A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-25 CS CS741376A patent/CS187409B2/en unknown
-
1979
- 1979-08-16 NO NO792681A patent/NO148377C/en unknown
-
1980
- 1980-02-27 KE KE3027A patent/KE3027A/en unknown
- 1980-04-17 HK HK200/80A patent/HK20080A/en unknown
-
1981
- 1981-02-20 JP JP2532981A patent/JPS56138191A/en active Granted
- 1981-02-20 JP JP2532881A patent/JPS56138190A/en active Granted
- 1981-02-20 JP JP2533081A patent/JPS56138192A/en active Granted
- 1981-12-30 MY MY24/81A patent/MY8100024A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3925372A (en) | Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins | |
| JPS6140237B2 (en) | ||
| US3962227A (en) | 3-halo cephalosporins | |
| US4065620A (en) | 3-(Substituted) vinyl cephalosporins | |
| US4064343A (en) | 3-Halo cephalosporins | |
| US3917587A (en) | Cephalosporin ethers | |
| US3917588A (en) | {60 -Aminoacyl cephalosporin ethers | |
| JPS61249989A (en) | 7-amino-3-propenylcephalosporanic acid and ester | |
| IE43845B1 (en) | 4-thia-1-azabicyclo/4.2.0/oct-2-ene derivatives | |
| GB1569040A (en) | Removal of carboxy-protecting groups | |
| US4166816A (en) | Methods and intermediates for preparing cis-4-oxoazetidine intermediates | |
| JPS6133836B2 (en) | ||
| US4103086A (en) | 8-Oxo-4-thia-1-azabicyclo (4.2.0)-oct-2-ene derivatives | |
| US4208515A (en) | 3-Halo cephalosporins | |
| KR870000528B1 (en) | Process for preparing 3-azidocephalosporins | |
| JPH0521912B2 (en) | ||
| US3985737A (en) | 3-Sulfonate esters of cephalosporin | |
| US4252950A (en) | 3-Halo cephalosporins | |
| US4281116A (en) | 3-Halo cephalosporins | |
| US4260745A (en) | 3-Halo cephalosporins | |
| EP0122158A2 (en) | Improvements in or relating to benzothienyl cephalosporin antibiotics | |
| US4490370A (en) | Naphthylglycyl cephalosporin derivatives | |
| US4761409A (en) | Cephem derivatives | |
| US4257947A (en) | 3-Amino-2-hydroxy, halo or mercaptomethyl-4-oxoazetidines | |
| EP0122156A2 (en) | Improvements in or relating to benzothienylglycyl cephalosporin derivatives |