PL88702B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL88702B1 PL88702B1 PL1974169035A PL16903574A PL88702B1 PL 88702 B1 PL88702 B1 PL 88702B1 PL 1974169035 A PL1974169035 A PL 1974169035A PL 16903574 A PL16903574 A PL 16903574A PL 88702 B1 PL88702 B1 PL 88702B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- ester
- carboxylic
- amino
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬
nia 7-a-amidoacylo-3-chlorowcocefalosporyn ewen¬
tualnie w postaci ich soli nietoksycznych, dopusz¬
czonych do stosowania w farmacji, które to zwia¬
zki sa wartosciowymi i skutecznie dzialajacymi
antybiotykami po podaniu doustnym.
Znanych jest wiele antybiotyków 7-a-aminoacylo-
cefalosporynowych z róznymi podstawnikami w po¬
lozeniu 3. Na przyklad dobrze znana jest cefaleksy-
na, czyli kwas 7-(D-a-fenyloglicyloamido)-3-metylo-
cefemo-3-karboksylowy-4 bedacy pochodna kwasu
dezacetoksycefalosporanowego posiadajacego w po¬
lozeniu 3 grupe metylowa, cefaloglicyna czyli kwas
7-(D-a-fenyloglicyloamido)-3-acetoksymetylocefe-
mc-3-karboksylowy-4 bedacy pochodna kwasu ce-
falosporanowego posiadajacego w polozeniu 3 gru¬
pe acetoksymetylowa. Innymi znanymi zwiazkami
a-aminoacylocefalosporyn o cennych wlasciwosciach
terepeutycznych sa ich pochodne posiadajace w
polozeniu 3 grupe tiadiazolilotiometylowa lub tetra-
zolilotiometylowa. Opisano takze zwiazki cefalospo-
rynowe, w których w polozeniu 3 znajduje sie gru¬
pa 3-chlorowcometylowa, na przyklad estry kwasu
3-bromoetylocefemo-3-karboksylowego-4. Estry 3-
-chlorowcometylocefalosporyn opisano jako produk¬
ty posrednie w procesach wytwarzania antybioty¬
ków cefalosporynowych.
Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynala¬
zku pod wzgledem budowy czasteczki stanowia po¬
chodne unikalne w grupie cefalosporyn, poniewaz
atom chlorowca w ich czasteczce laczy sie bezpo¬
srednio z atomem wegla w polozeniu 3 pierscienia
dwuwodorotiazynowego. W odróznieniu od nich,
w czasteczkach chlorowcopochodnych cefalosporyn
opisywanych poprzednio atom chlorowca laczy sie
z grupa metylenowa, która przylaczona jest do
atomu wegla w polozeniu 3 pierscienia dwuwodo¬
rotiazynowego.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬
nia 7-a-amidoacylo-3-chlorowcocefalosporyn o wzo¬
rze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe fenylo-
wa, hydroksyfenylowa, chlorowcofenylowa, metylo-
fenylowa, metoksyfenylowa, 2-tienylowa, 3-tieny-
lowa lub 2-furylowa, R^ oznacza atom wodoru,
grupe benzylowa, p-metoksybenzylowa, p-nitroben-
zylowa, dwufenylometylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa,
trójmetylosililowa lub Illrz.-butylowa, oraz X
oznacza atom chloru lub bromu. Jesli we wzorze 1
Ri oznacza atom wodoru, to sposób dotyczy wytwa¬
rzania zwiazków o wzorze 1 w postaci nietoksycz¬
nych i dopuszczonych do stosowania w farmacji
soli.
W opisie okreslenie „grupa hydroksyfenylowa"
oznacza grupe fenylowa podstawiona jedna lub
dwiema grupami hydroksylowymi taka jak 4-hy-
droksyfenylowa, 3-hydroksyfenylowa, 2-hydroksy-
fenylowa, 3,4-dwuhydroksyfenylowa oraz 2,4-dwu-
hydroksyfenylowa. Okreslenie „grupa chlorowcofe¬
nylowa" oznacza grupe fenylowa podstawiona jed¬
nym lub dwoma atomami chlorowca takiego jak
fluor, chlor i brom, taka jak 4-fluorofenylowa, 4-
-chlorofenylowa, 3,4-dwuchlorofenylowa, 3-chloro-
88 702V?'V- tt t r\
fenylowa, 2-chlorofenylowa, 3-bromofenylowa, oraz
4-bromofenylowa. Okreslenie „grupa metylofenylo-
wa" oznacza grupe fenylowa podstawiona w po¬
lozeniu 2-, 3 lub 4 grup£ -metylowa lufr-wpoloze--
niach 3,4- lub 2,4- dwoma grupami metylowymi.
Okreslenie* „grupa metoksyfenylowa" oznacza gru¬
pe fenylowa podstawiona jedna lub dwoma grupa¬
mi metoksylowymi, taka jak 4-metoksyfenylowa,
3-metoksyfenylowa, 2-metoksyfenylowa, 3,4-dwu-
metoksyfenylowa, oraz 2,6-dwumetoksyfenylowa.
Jesli Rx oznacza grupe estrowa to jest to grupa
znana w chemii cefalosporyn i stosowana zwykle
do ochrony grupy karboksylowej przylaczonej do
atoflfttr- wegla» w~ polozeniu 4, w czasie reakcji in¬
nychAreifktywAyfch* gJJp czasteczki cefalosporyny.
Est|y o wzorze ogólnym 1, w którym Rx ma zna¬
czenie podane powyz.ej{ ale nie oznacza atomu wo-
riorji.'"'^.v^wp]ffi - sje^ sfcosobami analogicznymi do
stonowanych-¦¦dler otrzymania tych samych estrów
z innymi znanymi zwiazkami cefalosporynowymi.
Okreslenie „nietoksyczne i dopuszczone do sto¬
nowania w farmacji sole" oznacza zarówno sole
grupy karboksylowej polozonej przy atomie wegla
4, jak i sole addycyjne grupy a-aminowej wcho¬
dzacej w sklad 7-glicyloamidowego lancucha bocz¬
nego. Jako dopuszczone do stosowania w farmacji
sole grupy karboksylowej stosuje sie sole z zasa¬
dami nieorganicznymi takimi jak sodowa, potaso¬
wa i wapniowa. Sole te wytwarza sie za pomoca
reakcji grupy karboksylowej * z kwasnym weglanem
sodowym, weglanem potasowym, wodorotlenkiem
wapniowym lub wodorotlenkiem sodowym. Jako
dopuszczone do stosowania w farmacji sole grupy
karboksylowej z aminami stosuje sie sole z dwu-
cykloheksyloamina, benzyloamina, 2-aminoetano-
lem, dwuetanoloamina , lub dwuizopropyloamina.
Jako sole addycyjne z grupa a-aminowa stosuje
sie zarówno sole z kwasami nieorganicznymi ta¬
kimi jak chlorowodorowy, bromowodorowy i siar¬
kowy, jak i sole addycyjne z organicznymi kwasa¬
mi sulfonowymi, takimi jak kwas p-toluenosulfo-
nowy.
Jesli Ri oznacza atom wodoru, to zwiazek o wzo¬
rze ogólnym 1 moze istniec w postaci jonu oboj-
naczego, który tworzy sie jako sól wewnetrzna.
W grupie a-aminoacylowej 3-chlorowcocefalo spo-
ryn o wzorze 1 wystepuje asymetryczny atom we¬
gla co powoduje, ze zwiazek ten moze istniec w
formie D-, L-, oraz DL-. Korzystnie wytwarza
sie izomer D-.
Przykladami zwiazków o wzorze ogólnym 1 sa:
kwas 7-(D-fenyloghcyloamido)-3-chlorocefemo-3-
-karboksylowy-4, kwas 7-(D-fenyloglicyloamido)-3-
bromocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-(D-3-hydro-
ksyfenyloglicyloamido)-3-chlorocefemo-3-karboksy-
lowy-4, kwas 7-[D-2-(2-tienylo)-glicyloamido]-3-
chlorocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[D-2-(2-fu-
rylo)glicyloamido]-3-chlorocefemo-3-karboksylowy-
-4, kwas 7^(D-4-chlorofenyloglicyloamido)-3-bromo-
cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-(D-3-metylofeny-
loglicyloamido)-3-chlorocefemo-3-karboksylowy-4,
kwas 7-(D-2,6-dwumetoksyfenyloglicyloamido)-3-
-chlorocefemo-3-karboksylowy-4, oraz kwas 7-[D-2-
-(3-tienylo)glicyloamido]-3-chlorocefemo-3-karboksy-
lowy-4. Zwiazki te stosuje . sie ; "w postaci! Jorióly
obojnaczych, oraz w postaci soli dopuszczonych do
stosowania w farmacji. / .;.¦ :" j
-Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Rx ozna¬
cza atom wodoru oraz ich nietoksyczne sole do¬
puszczone do stosowania w farmacji, wykazuja
cenne wlasciwosci antybiotyczne W< zvirakzaniu za¬
kazen wywolanych przez drobnoustroje t^ram-uje-
mne i Gram-dodatnie u ssaków. Pzialaja skutecz¬
nie zarówno po podaniu pozajelitowym, .na przy¬
klad podskórnie lub domiesniowo, jak i po podaniu
doustnym.
7-a-amidoacylo-3-chlorowcocefalosporyny charak¬
teryzuja sie szerokim zakresem dzialania przeciw-
bakteryjnego. W tablicach przedstawionych poni¬
zej zestawiono zakres dzialania in vitro ;kwasu
7-(D-fenyloglicyloamido)-3-chlorocefemo-3-karboksy-
lowego-4. W tablicy I przedstawiono: najmniejsze
stezenie antybiotyku hamujace wzrost drobnoustro¬
jów (MIC) w mikrogramach (milimetrAig/ml) uzy¬
skane zwykla metoda rozcienczeniowa na agarze.
Tablica I
Zakres dzialania in vitro kwasu 7-(D-fenyloglicy-
loamido)-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4
Drobnoustrój *
Staphylococcus aureus 3055
Staphylococcus aureus 3074
Streptococcus faecalis X66
Proteus morganii PR15
Salmonella typhosa SA12
Klebsiella pneumoniae KL14
Enterobacter aerogenes EB17
Serratia marcescens SE3
Escherichia coli EC14
Citrobacter freundii CF17
Pseudomonas aeruginosa X239
Bordetella bronchiseptica 16
Salmonella typhimurium
Pseudomonas solanacearum X185
Erwinia amyloyora
MIG
([j-g/ml)
1 I
1
16
>128
<0,5
0,2
8
>128
2
>128
>128
64
1
>128
1
* liczby i/lub litery oznaczaja nazwy
ustrojów w odniesieniu do szczepów.
drobno-
W tablicy II przedstawiono srednice w milime¬
trach, stref zahamowania wzrostu drobnoustrojów
oznaczonych standardowa metoda krazkowa, uzy¬
skane dla kwasu 7-(D-fenyloglicyloamido)-3-chloro-
cefemo-3-karboksylowego-4.
W tablicy III przedstawiono wartosci MIC uzy¬
skane po zastosowaniu kwasu 7-(D-fenyloglicylo-
amido)-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4 prze¬
ciwko drobnoustrojom Gram-dodatnim i Gram-uje-
mnym w tekscie rozcienczeniowym w agarze.
W standardowych badaniach prowadzonych me¬
toda rozcienczeniowa na agarze stwierdzono, ze
kwas 7-(D-fenyloglicyloamido)-3-chlorocefemo-3-
-karboksylowy-4 w stezeniu 1—4 \ngJml hamuje
wzrost drobnoustrojów ze szczepu Haemophilus in-
fluenzae.
W tablicy IV przedstawiono wyniki pomiaru ste-88 702
6
zenia kwasu 7-(D-fenyloglicyloamido)-3-chlorocefe-
mo-3-karboksylowego-4 w krwi i moczu myszy po
podaniu per os. Badania przeprowadzano na my¬
szach McAllister Swiss o wadze od 11 do 13 gra¬
mów, glodzonych w czasie nocy. Zwierzetom tym
podawano per os kwas 7-(D-fenyloglicyliamido)-3-
-chlorocefemokarboksylowy-4 w dawkach 20 mg/kg
wagi ciala. W podanych okresach czasu pobierano
Tablica II
Drobnoustrój
Staphylococcus aureus
Bacillus subtilis
Sarcina lutea
1 Mycobacterium avium
Proteus vulgaris
Salmonella gallinarum
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Pseudomonas solanacearcum
Strefa zahamo¬
wania * (srednica
w milimetrach)
Stezenie (n-g/ml)
1,0
44
48
24
23
28
32
0,1
28
32
27
Tr
Tr
23
0,01 | 20
21
27
—
13
11
12
* Tr oznacza strefe sladowa; znak
brak strefy zahamowania.
oznacza
Tablica III
Zakres dzialania przeciwbakteryjnego in vitro
7-(D-fenylpglicyloamido)-3-chlorocefemo-3-
-karboksylowego-4
Badany drobnoustrój *
Staphylococcus aureus 3055
Staphylococcus aureus 3123
Staphylococcus aureus 3074
Streptococcus (Group D) 9901
[Enterobacter cloacae EB9
Enterobacter aerogenes EB17
Escherichia coli EC14
Escherichia coli EC35
Escherichia coli EC38
Klebsiella sp. KL3
Klebsiella sp. K114
Klebsiella sp. KIJ25
Proteus mirabilis; PR6
1Proteus morgami! PR1
Proteus rettgeri PR9
Proteus rettgeri PR2
Salmonella SA 12
Shigella sp. SH3
Najmniejsze
stezfifM^
hamujace
MIC ([ig ml)
1,0
• ¦¦¦ i,o
2,0
< 64 . >128
64
1,0
2,0
1,0
<0,5
2,0
2,0
1,0
128
>128
>128
2,0
* liczby i/lub litery oznaczaja nazwy
ustrojów w odniesieniu do szczepu.
drobno-
T ab li ca IV
Kwas 7-(D-fenyloglicyloamido)-3-chlorocefemo-3-karboksylowy-4
Mysz nr
1
2
3
4
i Srednie stezenie
! we krwi
Srednie stezenie
w zebranym
| moczu
29,1
23,7
17,6
23,3
23,4
_._.
Stezenie {^g/ml w okresie czasu
16.2
19,2
,1
13,6
14,8
1474
11,6
11,0
9,1
,1
,5
1764
60
3,5
,2
,7
4,0
4,6
843
po podaniu (minuty)
90
1,2
3,2
2,1
1,6
2,0
305
120
0,5
2,0
1,3
1,6
1,4
308
24B
0,2
0,6
0,7
1,0 |
0,6
226 |
próbki krwi i moczu badanych zwierzat i okreslano
w nich stezenie antybiotyku metoda mikrobiolo¬
giczna stosujac krazki, przy uzyciu szczepu Sarcina
lutea hodowanego na pozywce agarowej o warto¬
sci pH = 6,0.
Skuteczne dawki (ED50) kwasu 7-(D-fenyloglicylo-
amido)-3-chlorccefemo-3-karboksylowego-4, które
ilustruja skutecznosc dzialania zwiazków wytwa¬
rzanych sposobem wedlug wynalazku, wyncsza
0,74 mg/kg podane 2 razy per os lub 0,48 mg/kg
podane 2 razy podskórnie. Badania te wykonano
na myszach zakazonych szczepem Streptococcus
pyogenes.
Podobne badania wykonane na myszach zakazo¬
nych szczepem Wscherichia coli wykazaly, ze ED50
55 wynosi w tym przypadku 5,5 mg/kg podane 2 razy
per os, zas dla szczepu Doplococcus pneumoniae
wynosi 17,6 mg/kg takze dwa razy podane per os.
W tablicy V przedstawiono najmniejsze stezenia
(MIC) zwiazków 3-chlorowco-cefemowych-3, hamu-
60 jace wzrost reprezentatywnych drobnoustrojów
Gram-ujemnych. Najmniejsze stezenia hamujace
oznaczono metoda szczególowo opisana przze Brij-
sona i Szybalskiego w Science 116, 45 (1952). W ta¬
blicy V okreslenie R nalezy stosowac w odniesieniu
65 do wzoru strukturalnego 2.88 702
8
Tablica V
Aktywnosc przeciwko bakteriom Gram-ujemnym podstawionych kwasów
7-(D-fenyloglicyloamido)-3-chlorocefemo-3-karboksylowych
f Badany drobnoustrój
Shigella sp.
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Aerobacter aerogenes
Salmonella heidelberg
Preudomonas aeruginosa
Najmniejsze -...-. .1
stezenie hamujace (\ig/ml)
R 3-OH
1,0
1,0
0,9
0,8
0,5 ;
>200
4-OH
2,0
2,0
1,5
1,0
0,8
>200
4-CL
13,3
17,2
8,0
,0
,7
>200
H
6,7
,7
0,9
0,8
0,2
>200
Tablica VI
Aktywnosc podstawionych kwasów
7-(fenyloglicyloamido)-3-chlorocefemo-3-karboksyloWych-4
przeciwko szczepom staphylococcus opornym na dzialanie penicylin
Szczepy, Staphylococcus *
V41
V32
X400
V84
Xl,l
Najmniejsze stezenie hamujace (MIC)
(^g/ml)
R | 3-OH
3,0/
3,5/
>20/
0,5/
0,4/
4-OH
,0/
7,0/
>20/
0,6/
0,6/
4-CL
,5/>20
18/>20
>20/>20
3,0/>20
0,4/0,7
H
ll,5/>20 i 17/>20
>20/>20
2,7/15
0,4/1,0
1 literowoliczbowe oznaczenie szczepu Staphylococcus opornego na dzialanie penicylin, wyizolowanego
w klinice.
2 wartosc (MIC) przedstawione powyzej kreski oznaczaja dane uzyskane w nieobecnosci surowicy ludz¬
kiej, zas wartosci umieszczone pod kreska oznaczone w obecnosci surowicy ludzkiej.
W tablicy VI przedstawiono aktywnosc reprezen¬
tatywnych zwiazków 3-chlorowco-cefemowych-3,
przeciwko kilku wyizolowanym w klinikach szcze¬
pom staphylococcus, opornym na dzialanie penicy¬
liny. Aktywnosc zwiazku okreslono za pomoca naj¬
mniejszego stezenia hamujacego, oznaczonego wy¬
mieniona powyzej metoda Brijsona i Szybalskiego.
Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1
wytwarza sie za pomoca N-acylowania kwasu
7-amino-3-chlorowcocefemo-3-karboksylowego lub
jego estru takiego jak benzylowy, p-metoksybenzy-
lowy, p-nitrobenzylowy, dwufenylometylowy, 2,2,2-
-trójchloroetylowy, trójmetylosililowy lub III rz.-
-butylowy, prowadzonej przy uzyciu aktywnej po¬
chodnej fenylo-, tienylo-, lub furyloglicyny o wzo¬
rze 3, w którym R posiada znaczenie jak okreslono
dla wzoru 1. W czasie przeprowadzania N-acylo¬
wania korzystnie stosuje sie ochrone grupy amino¬
wej glicyny, na przyklad tworzac sól z kwasem,
takim jak chlorowodorowy, lub w postaci grup
zwykle stosowanych do takich celów, na przyklad
III rz.-butyloksykarbonylowej, benzyloksykarbony-
lowej, p-nitrobenzyloksykarbonylowej, trójchloro-
etoksykarbonylowej, tritylowej lub tez przeksztal¬
ca sie grupe aminowa glicyny w postac anaminy, za
pomoca reakcji z acetylooctanem metylu lub ace-
tyloacetonem, lub w inna podobna grupe.
Jako aktywne pochodne grupy karboksylowej
podstawionej glicyny stosuje sie halogenki kwaso-
55
65
we takie jak chlorki kwasowe, aktywne estry, ta¬
kie jakie tworza sie w reakcji z pieciochlorofeno-
lem, azydki lub mieszane bezwodniki z chloro-
mrówczanem metylu lub izobutylu. Mozna takze
zastosowac podstawiona glicyne z ochroniona gru¬
pa aminowa, do acylowania pozadanego estru
3-chlorowcopochodnej, prowadzonej za pomoca
czynnika kondensujacego, takiego jak N-etoksykar-
bonylo-2-etoksy-l,2-dwuwodorochinolina (EEDQ).
Na przyklad ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-ami-
no-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4 poddaje sie
reakcji z N-(III rz.-butyloksykarbonylo)-D-fenylo-
glicyna w bezwodnym obojetnym rozpuszczalniku,
takim jak czterowodorofuran i uzyskuje ester p-ni¬
trobenzylowy kwasu 7-(D-fenyloglicyloamido)-3-
-chlorocefemo-3-karboksylowego-4.
Kwasy 7-amino-3-chlorowcocefemo-3-karboksylo-
we-4 lub ich estry acyluje sie na ogól metodami
znanymi i stosowanymi do wytwarzania amidów.
Jesli jako aktywna pochodna grupy karboksylowej
stosuje sie halogenek kwasowy, to acylowanie pro¬
wadzi sie w obecnosci czynnika wiazacego chlo¬
rowcowodór, takiego jak kwasny weglan sodowy,
pirydyna, wodorosiarczyn sodowy lub tlenek alki-
lenowy, taki jak tlenek propylenu. Jesli prowadzi
sie acylowanie za pomoca mieszanego bezwodnika,
to mozna go uzyskac przy uzyciu N-etoksykarbo-
nylo-2-etoksy-l,2-dwuwodorochinoliny (EEDQ). Je¬
sli w reakcji N-acylowania stosuje sie N-podsta-
wiona fenylo-, tienylo, lub furyloglicyne, to jako9
czynnik kondensujacy uzywa sie na przyklad
N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimid.
Przyklady pochodnych glicyny stosowanych do
wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1: chlo¬
rowodorek chlorku D-fenyloglicylowego, chlorowo¬
dorek chlorku D-4-hydroksyfenyloglicylowego, ester
pieciochlorofenylowy D-fenylo-N-(IIIrz.-butylooksy-
karbonylo)-glicyny, ester pieciochlorofenylowy D-2-
-tienylo-N-(2,2,2-trójchloroetoksykarbonylo)-glicyny,
N-(IIIrz.-butyloksykarbonylo)-D-fenyloglicyny, N-
- (1 -karbometoksy- 2 -propyleno) - D - fenyloglicyna,
chlorowodorek chlorku 3-tienyloglicylowego, N-
-(IIIrz.-butylooksykarbonylo)-2-tienyloglicyna oraz
N-(IIIrz.-butylooksykarbonylo)-2-furyloglicyna.
Acylowanie przeprowadza sie w rozpuszczalniku
obojetnym, takim jak aceton, acetonitryl, dwume-
tyloformamid lub chlorek metylenu w zakresie
temperatur (—20)—20°C. Na przyklad kwas 7-(D-fe-
nyloglicyloamido)-3-chlorocefemo-3-karboksylowy-4
wytwarza sie w reakcji chlorowodorku chlorku
D-fenyloglicylowego z estrem p-nitrobenzylowym
kwasu 7-amino-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4
prowadzonej w acetonitrylu w obecnosci tlenku
propylenu. Nastepnie grupe estrowa usuwa sie za
pomoca wodorolizy.
Przyklady kwasów 7-amino-3-chlorowcocefemo-3-
-karboksylowych-4, oraz ich estrów, które mozna
zastosowac jako produkty posrednie do otrzymania
zwiazków o wzorze ogólnym 1:
kwas 7-amino-3-chlorocefemo-3-karboksylowy-4,
ester p-nitrobenzylowy. kwasu 7-amino-3-chloroce-
femo-3-karboksylowego-4, ester dwufenylometylowy
kwasu 7-amino-3-bromocefemo-3-karboksylowego-4,
oraz ester dwufenylometylowy kwasu 7-amino-3-
chlorocefemo-3-karboksylowego-4.
Kwasy 7-amino-3-chlorowcocefemo-3-karboksylo-
we-4 oraz ich estry wytwarza sie sposobem opisa¬
nym ponizej. Kwas 7-acyloamidocefalosporanowy
lub jego ester przeksztalca sie w kwas 7-acyloami-
do-3-egzometylenocefamokarboksylowy-4 lub jego
ester. Ester zwiazku 3-egzometylenocefamowego u-
tlenia sie ozonem i uzyskuje zwiazek posredni, be¬
dacy ozonkiem. Jego rozklad prowadzi do otrzyma¬
nia estru kwasu 7-acyloamido-3-hydroksycefemo-
-3-karboksylowego-4. Ester kwasu 3-hydroksycefe-
mo-3-karboksylowego-4 poddaje sie chlorowaniu lub
bromowaniu i otrzymuje odpowiednia pochodna
3-chlorowcocefemu-3. W nastepnym etapie usuwa
sie grupe 7-acylowa za pomoca jednej z dobrze
znanych reakcji odczepiania lancucha bocznego po¬
legajacej na zastosowaniu piecicchlorku fosforu
w pirydynie. Otrzymuje sie tym sposobem imido-
chlorkowa pochodna w lancuchu bocznym, nastep¬
nie za pomoca alkoholu takiego jak metanol prze¬
prowadza ja w iminoeter, który latwo hydrolizuje
przeksztalcajac sie w ester kwasu 7-amino-3-chlo-
/owcocefemo-3-karboksylowego-4.
Na przyklad kwas 7-acyloamidocefalosporanowy,
taki jak kwas 7-fenoksyacetamidocefalosporanowy
poddaje sie reakcji przeprowadzanej zgodnie ze
znanymi sposobami z czynnikiem nukleofilowym
zawierajacym atom siarki w czasteczce. Uzyskuje
sie w ten sposób odlaczenie grupy acetoksylowej
i jednoczesnie podstawienie grupa zawierajaca atom
702
siarki. W wyniku tej reakcji otrzymuje sie kwas 7-
-acyloamido-3-tio-podstawione-metylocefemo-3-kar-
boksylowy-4. Kwas 3-tio-podstawione-cefemowy
poddaje sie redukcji za pomoca cynku i kwasu
mrówkowego w obecnosci dwumetyloformamidu
(DMF) lub za pomoca niklu Raneya w obecnosci
wodoru i uzyskuje kwas 7-acyloamido-3-egzomety-
lenocefamokarboksylowy-4. Na przyklad kwas 7-fe-
noksyacetamido- 3 -acetoksymetylocefemo- 3 -karbc-
io ksylowy-4 poddaje sie reakcji z etyloksantogenia-
nem potasowym i uzyskuje kwas 7-fenoksyacetami-
do-3-etoksytionokarbonylotiometylocefemo-3-karbo-
ksylowy-4. Nastepnie zwiazek ten redukuje sie za
pomoca cynku i kwasu mrówkowego w obecnosci
dwumetyloformamidu i otrzymuje kwas 7-fenoksy-
acetamido-3-egzometylenocefamokarboksylowy-4.
Podobnie mozna poddawac reakcji rózne kwasy
7-acyloamidocefalosporanowe z róznymi czynnika¬
mi nukleofilowymi zawierajacymi atomy siarki
w czasteczce i otrzymuje zwiazki 3-tio-podstawio-
ne-metylocefemowe-3. Na przyklad grupa 7-acylo-
amidowa moze oznaczac lancuch zawierajacy gru¬
pe heterocykliczna, taka jak 2-tienyloacetamidowa
lub 2-uryloacetamidowa, albo moze oznaczac gru-
pe alkanoilowa, taka jak na przyklad acetamidowa
lub wiele innych grup stosowanych jako lancuchy
boczne. Jako czynniki nukleofilowe zawierajace
atom siarki w czasteczce mozna stosowac bardzo
rózne zwiazki, takie jak tiomoczniki i podstawione
tiomoczniki, które reaguja z kwasami cefalospora-
nowymi i wytwarzaja odpowiednie sole izotiomocz-
nikowe. Mozna stosowac takze tiobenzoesany, N-
-tlenek merkaptopirydyny, 1-metylotetrazolilotiolo-
-5,5-metylo-l,3,4-tiadiazolilotiol-2 i inne czynniki
nukleofilowe zawierajace atom siarki w czasteczce.
Po przeprowadzeniu odbicia redukcyjnego meto¬
da opisana powyzej uzyskany kwas 3-egzometyle-
nocefamokarboksylowy-4 poddaje sie estryfikacji,
40 za pomoca takich zwiazków, jak: bromek p-nitro-
benzylu, bromek p-metoksybenzylu, dwufenylodwu-
azometan, 2,2,2-trójchloroetylowy ester kwasu chlo-
romrówkowego i innych pozwalajacych otrzymac
estry. Ester kwasu 3-egzometylenocefamowego pod-
45 daje sie reakcji z ozonem i uzyskuje ester kwasu
3-hydroksycefemo-3-karboksylowego. Ozonolize
estru kwasu 3-egzometylenocefamowego prowadzi
sie w rozpuszczalniku obojetnym, w temperaturze
(—80)—0°C, korzystnie (—80)—(—50)°C i uzyskany
50 zwiazek posredni in situ przeksztalca w odpowied¬
ni ester kwasu 3-hydroksycefemowego-3 wedlug
reakcji przedstawionych na schemacie.
We wzorach 4 i 5 przedstawionych na schema¬
cie, R oznacza atom wodoru lub lancuch boczny
55 grupy acyloamidowej. Na przyklad R moze ozna¬
czac grupe benzylowa, fenoksymetylowa, metylo¬
wa, 2-tienylometylowa lub 2-furylometylowa, zas
Ri posiada znaczenie jak okreslono dla wzoru 1.
Ozonolize estru kwasu 3-egzometylenocefamokar-
60 boksylowego prowadzi sie przepuszczajac ozon
przez roztwór estru w rozpuszczalniku obojetnym,
dotad, az zakonczy sie tworzenie ozonku. Jako roz*
puszczalnik w czasie ozonolizy stosuje sie taki obo¬
jetny rozpuszczalnik, w którym estry kwasu 3-egzo-
65 metylenocefamokarboksylowego rozpuszczaja sie88 702
li 12
przynajmniej czesciowo, oraz który nie reaguje z
ozonem w opisanych warunkach. Zwykle jako roz¬
puszczalniki stosuje sie metanol, etanol, octan etylu,
octan metylu, octan izoamylu lub chlorek metylenu.
Gazowy ozon wytwarza sie metodami znanymi,
za^ffomoca generatora ozonu uzywanego do prac
syntetycznych i analitycznych. Taki generator pro¬
dukuje ozon przez spowodowanie wyladowan elek¬
trycznych w tlenie. Jednym z takich urzadzen jest
generator produkcji firmy Wellsback Corporation,
w którym ozon wytwarza sie przepuszczajac stru¬
mien tlenu bezposrednio przez naczynie reakcyjne.
Zawartosc ozonu w strumieniu tlenu mozna zmie¬
niac, na przyklad przez zmiane wielkosci strumie¬
nia tlenu lub przez zmiane intensywnosci wylado¬
wan elektrycznych.
Nie oceniano krytycznie stezenia estru kwasu
3-egzometylenocefamokarboksylowego w rozpusz¬
czalniku obojetnym i korzystnie stosuje sie taka
ilosc rozpuszczalnika, aby uzyskac ester w postaci
calkowicie rozpuszczonej.
Po zakonczeniu ozonizacji nadmiar ozonu usuwa
sie z mieszaniny reakcyjnej za pomoca przepusz¬
czania przez nia ozonu, tlenu, argonu lub innego
gazu obojetnego. Nastepnie ozonek rozklada sie za
pomoca czynnika redukujacego, takiego jak dwu¬
siarczek sodowy, dwutlenek siarki, oraz trójmetylo-
fosforyn i uzyskuje ester kwasu 3-hydroksycefemo-
-3-karboksylowy-4. Rozklad prowadzi sie za po¬
moca nadmiaru czynnika redukujacego i miesza¬
nie kontynuuje dotad, za mieszanina reakcyjna da
ujemny wynik w próbie z jodkiem potasu i skro¬
bia. Korzystnym czynnikiem rozkladajacym ozonek
" jest gazowy dwutlenek siarki.
Z. mieszaniny poreakcyjnej oddestylowuje sie
rozpuszczalnik i z pozostalosci krystalizuje ester
kwasu 3-hydroksycefemo-3-karboksylowego-4.
Tak otrzymane estry kwasu 7-acyloamidocefemo-
-3-karboksylowego-4 poddaje sie nastepnie dziala¬
niu czynnika chlorowcujacego i przeprowadza
w ester kwasu 7-acyloamido-3-chlorowcocefemo-3-
-karboksylowego-4.
Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym X ozna¬
cza atom chloru lub bromu wytwarza sie za po¬
moca reakcji estru kwasu 7-acyloamido-3-hydro-
ksycefemo-3-karboksylowego-4 lub estru kwasu
3-hydroksycefemowego-3 prowadzonej w dwume-
tyloformamidzie z reaktywna pochodna chloru lub
bromu, która moze wytworzyc z dwumetyloform-
amidem chloro- lub bromopochodna chlorku lub
bromku dwumetylomimiowego o wzorze 6, w któ¬
rym X i X~ oznaczaja odpowiednio atom lub jon
chloru lub bromu. Reaktywne halogenki chlorow-
coiminiowe o wzorze przedstawionym powyzej two¬
rza sie natychmiast po zmieszaniu reagentów i sa
bardzo silnie aktywnymi czynnikami chlorujacymi
i bromujacymi. Zwiazki o wzorze ogólnym 6 wy¬
twarza sie zwykle po zastosowaniu takich czynni¬
ków chlorujacych jak fosgen (chlorek karbonylu),
chlorek oksylilu, chlorek tionylu, oraz chlorków
fosforu takich jak trójchlorek fosforu lub tleno¬
chlorek fosforu. Wedlug wynalazku stosuje sie na¬
stepujace czynniki bromujace: dwubromek karbo¬
nylu, bromek oksalilu, bromek tionylu, trójbromek
fosforu, tlenobromek siarki oraz brom, trójbromki
fosforu, tlenobromek fosforu i trójbromek fosforu.
Mozna stosowac takze pieciochlorek fosforu, lecz
zwiazek ten tworzy jednoczesnie iminochlorki
z grupa 7-acyloamidowa i dlatego zwykle korzyst-
nie stosuje sie jeden z innych wymienionych czyn¬
ników chlorujacych.
Czynnik chlorujacy lub bromujacy dodaje sie
do roztworu estru kwasu 3-hydroksycefemowego-3
w dwumetyloformamidzie pozbawionym wody, w
io temperaturze 5—15°C, a nastepnie pozostawia mie¬
szanine reakcyjna w temperaturze pokojowej w
czasie 4—8 godzin lub dluzszym. Poczatkowemu
etapowi reakcji towarzyszy znaczny efekt cieplny
i dlatego naczynie reakcyjne umieszcza sie w lazni
is wodno-lodowej, zas w dalszym etapie pozostawia
mieszanine reakcyjna w temperaturze 25°C. Dwu-
metyloformamid przed uzyciem do reakcji korzyst¬
nie suszy sie za pomoca sit molekularnych. Jak¬
kolwiek jako rozpuszczalnik stosuje sie dwumety-
ioformamid, to mozna takze stosowac razem
z nim wspólrozpuszczalniki, takie jak czterowodoro-
furan, dioksan, chlorek metylenu, dwumetyloacet-
amid lub dwumetylosulfotlenek.
Mieszanine poreakcyjna wylewa sie do mieszani¬
ny wody i octanu etylu, a nastepnie oddziela war¬
stwe organiczna zawierajaca produkt, przemywa i
suszy. Nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik
i produkt uzyskuje jako bezpostaciowy osad. Osad
ten mozna w wielu przypadkach przeprowadzic
w krystaliczny, za pomoca ucierania w eterze lub
n-heksanie.
Uzyskane sposobem opisanym powyzej estry
kwasu 7-acyloamido-3-chlorowcocefemo-3-karbo-
ksylowego-4 poddaje sie N-deacylowaniu bocznego
lancucha 7-acyloamidowego. Na przyklad ester
kwasu 7-acyloamido-3-chlorowcocefalosporyny pod¬
daje sie reakcji z pieciochlorkiem fosforu w chlor¬
ku metylenu w obecnosci pirydyny i uzyskuje jako
produkt posredni, iminochlorek. Iminochlorek na¬
stepnie za pomoca rozpuszczalnika alkoholowego
takiego jak metanol lub izobutanol przeksztalca
sie w odpowiedni iminoeter, który hydrolizuje sie
i uzyskuje chlorowodorek estru kwasu 7-amino-3-
chlorowcocefemo-3-karboksylowy-4.
Otrzymany zwiazek poddaje sie N-acylowaniu
zarówno w postaci wolnej jak i postaci estru,
prowadzonej metodami poprzednio opisanymi.
W szczególnym przypadku, sposobem wedlug
wynalazku kwas 7-fenoksyaeetamidocefalosporano-
wy poddaje sie reakcji z tiomocznikiem po zmianie
grupy acetoksylowej w polozeniu 3 pierscienia
dwuwodorotiazynowego kwasu cefalosporanowego.
Nastepnie sól izotiomocznikowa redukuje sie za
pomoca cynku i nadmiaru 90°/o kwasu mrówkowe¬
go w obecnosci dwumetyloformamidu w tempera¬
turze okolo 25°C, otrzymujac kwas 7-fenoksyacet-
amido-3-egzometylenocefamokarboksylowy-4. Zwia¬
zek ten estryfikuje sie bromkiem p-nitrobenzylu
w obecnosci czynnika wiazacego bromowodór i u-
zyskuje ester p-nitrobenzylowy cefalosporyny.
Ester ten utlenia sie ozonem w chlorku metylenu
w temperaturze okolo —70°C, mieszanine poreak¬
cyjna poddaje dzialaniu dwutlenku siarki, rozkla¬
da w ten sposób produkt posredni bedacy ozon-
kiem i otrzymuje ester p-nitrobenzylowy kwasu
40
45
50
55
6013
88 702
14
7-fenoksyacetamido-3-hydroksycefemo-3-karboksy-
lowego-4.
Zwiazek ten chloruje sie, za pomoca trójchlorku
fosforu w dwumetyloformamidzie i uzyskuje ester
p-nitrobenzylowy kwasu 7-fenoksyacetamido-3-
-chlorocefemo-3-karboksylowego-4. Ester 3-chloro-
pochodnej poddaje sie reakcji z pieciochlorkiem
fosforu, w chlorku metylenu w obecnosci pirydyny,
a nastepnie na otrzymany iminochlorek dziala me¬
tanolem i przeksztalca go w iminoeter. Dodanie
wody do mieszaniny reakcyjnej rozklada imino¬
eter i wytwarza ester p-nitrobenzylowy kwasu
7-amino-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4. Ester
p-nitrobenzylowy kwasu 7-amino-3-chlorocefemo-3-
-karboksylowego-4 mozna nastepnie acylowac, jak
opisano powyzej, za pomoca chlorowodorku chlor¬
ku D-fenyloglicylowego lub za pomoca pochodnych
D-fenyloglicyny z ochroniona grupa aminowa, co
pozwala otrzymac p-nitrobenzylowy ester kwasu
7- (D -fenyloglicyloamido)- 3 -chlorocefemo-3-karbo-
ksylowego-4 lub jego pochodne z ochroniona gru¬
pa aminowa. Po uwolnieniu grupy a-aminowej,
oraz grupy karboksylowej w polozeniu 4, uzyskuje
sie kwas 7-(D-fenyloglicyloamido)-3-chlorocefemo-
-3-karboksylowy-4. Jak opisano ponizej sposobem
wedlug wynalazku mozna otrzymac zwiazki analo¬
giczne do wielu znanych cefalosporyn, majace jed¬
noczesnie za podstawe kwas 7-amino-3-chlorowco-
cefemo-3-karboksylowy-4.
Grupe zwiazków o korzystnych wlasciwosciach
stanowia zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym
X oznacza atom chloru, Ri oznacza atom wodoru,
R oznacza grupe fenylowa ewentualnie w postaci
ich nietoksycznych dopuszczone do stosowania w
farmacji soli. Przykladem zwiazku z tej grupy jest
kwas 7-(D-a-fenyloglicyloamido)-3-chlorocefemo-3-
-karboksylowy-4.
Inna grupe zwiazków o korzystnych wlasciwo¬
sciach stanowia zwiazki o wzorze ogólnym 1, w
którym R oznacza grupe hydroksyfenylowa, Rx o-
znacza atom wodoru, zas X oznacza atom chloru,
ewentualnie ich nietoksyczne, dopuszczone do sto¬
sowania w farmacji sole. Przyklady zwiazków tej
grupy sa: kwas 7-(D-a-4-hydroksyfenyloglicyloami-
do)-3-chlorocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-(D-a-
-3- hydroksyfenyloglicyloamido)- 3 -chlorocefemo -3-
-karboksylowy-4.
Szczególnie korzystne wlasciwosci antybiotyczne
wykazuje otrzymany sposobem wedlug wynalazku
kwas 7-(D-fenyloglicyloamido)-3-chlorocefemo-3-
-karboksylowy-4.
Nastepujace przyklady ilustruja wynalazek nie
ograniczajac jego zakresu.
Przyklad I. Chlorowodorek estru p-nitroben-
zylowego kwasu 7-amino-3-metylenocefamokarbo-
ksylowego-4.
Do roztworu 965 mg (2 milimole) estru p-nitro-
benzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metyle-
nocefamokarboksylowego-4 w 10 ml chlorku mety¬
lenu dodaje sie 175 mg bezwodnej pirydyny i 460
mg pieciochlorku fosforu, a nastepnie miesza w
czasie 6 godzin w temperaturze pokojowej, po czym
dodaje 1 ml izobutanolu i przechowuje w tempera¬
turze 0°C w czasie nocy. Produkt reakcji — chlo¬
rowodorek ' estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-ami-
no-3-metylenocefamokarboksylowego-4 twoaray ma
w postaci krystalicznej. Po odsaczeniu uzyskuje sie
430 mg produktu, co stanowi 58% wydajnosci. Wy¬
niki analizy elementarnej: dla wzoru C15H16Nj05SCl
obliczono — C = 46,69%, H = 4,18%, N= 10,89%;
znaleziono — C = 46,40%, H = 4,20%, N = 10,62%.
Widmo w podczerwieni wykazuje pasma ^R&gol):
,65 (CO (3-laktamowe) oraz 5,75 (CO estrowe> mi¬
kronów. Widmo magnetycznego rezonansu jadro-
io wego wykazalo pasma absorpcji (DMSO,M*fc 6,34
(2d, 2H, C2—H2)i 4,98 (d, 1H, C6—H), 4,7^1,4 (m, 6H,
C4—H), ester CH2 (C4—CH2 i C?—H) oraz 2,4—1,6
(m, 4H, aromatyczne H) t.
Przyklad II. Chlorowodorek estru p-nitro-
benzylowego kwasu 7-amino-3-hydroksycefemo-3-
karboksylowego-4.
Roztwór 4 g chlorowodorku estru kwasu 7-ami-
no-3-metylenocefamokarboksylowego-4 w 620 ml
metanolu oziebia sie w lazni zawierajacej aceton
i suchy lód, a nastepnie przepuszcza przez niego
ozon, w czasie okolo 20 minut. Z kolei przez mie¬
szanine reakcyjna przepuszcza sie azot w celu usu¬
niecie pozostalego ozonu, po czym dodaje 19 g dwu¬
siarczku sodowego.
Otrzymany roztwór miesza sie w czasie 1 go¬
dziny, pozostawiajac w lazni acetonowej. Po uply¬
wie 1 godziny mieszanina powinna dac ujemny
wynik w próbie z jodkiem potasu i skrobia. Na¬
stepnie rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod
zmniejszonym cisnieniem i uzyskuje produkt, jako
bezpostaciowa substancje o barwie zóltej. Po kry¬
stalizacji z acetonu uzyskuje sie 3,4 g chlorowodor¬
ku estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-amino^3-hy-
droksy-3-cefemokarboksylowego-4 w postaci kry-
stalicznego solwatowanego acetonem osadu.
Wyniki analizy widma w podczerwieni: (^uj^pl):
,60 (|3-laktamowy CO 6,04 (CO estrowe zwiazane
mostkiem wodorowym z grupa hydroksylowa w po¬
lozeniu 3) mikronów. W widmie magnetycznego
40 rezonansu jadrowego stwierdzono nastepujace pas¬
ma (DMSO d6): 7,92 (s, 3H, 1/2 czasteczki acetonu),
6,22 (2dy 2H, C2—H2, 5,07 (d, 1H, C6H, 4,8—4,5. (m,
3H, estrowe CH2 i C7H), 2,4—1,6 (m, 4H, aromatycz¬
ne H) t.
45 Przyklad III. Ester p-metoksybenzylowy
kwasu 7-fenoksyacetamido-3-hydroksycefemo-3-kar-
boksylowego-4.
Roztwór 2,5 g estru p-metoksybenzylowego kwa¬
su 7-fenoksyacetamido-3-metylenocefamokarboksy-
50 lowego-4 w 350 ml octanu etylu oziebia sie w laz¬
ni z acetonem i suchym lodem. Przez roztwór prze¬
puszcza sie ozon w czasie 8 minut, a nastepnie
mieszanine reakcyjna przeplukuje sie tlenem w ce¬
lu usuniecia nadmiaru ozonu. Otrzymany ozonek
55 rozklada sie przez dodanie do mieszaniny poreak¬
cyjnej 25 g dwusiarczku sodowego i mieszanie w
temperaturze okolo 0°C. Roztwór dekantuje sie,
a nastepnie przemywa kolejno woda, 5% kwasem
solnym i nasyconym roztworem chlorku sodowego.
60 Z kolei suszy sie i oddestylowuje rozpuszczalnik
uzyskujac ester p-metoksybenzylowy kwasu 7-feno-
ksyacetamidc-3-hydroksycefemo-3-karboksylowego
jako bezpostaciowe cialo stale. Otrzymany zwiazek
w widmie magnetycznego rezonansu jadrowego
65 wykazuje nastepujace pasma: (CDC13): 6,73 (s, 2H,88 702
16
C2H2), 6,23 (s, 3H, p-metoksy), 5,53 (s, 2H, CH2 lan¬
cucha bocznego), 5,03 (d, 1H, C6H), 4,87 (s, 2H, CH2
estrowe), 4,47 (q,lH, C7H), 3,40—2,50 (m, 9H, H
aromatyczne), 2,33 (d, 1H, NH amidowe) oraz 1,53
(szerokie s, 1H, 3 OH) t.
Przyklad IV. Ester p-nitrobenzylowy kwasu
7-[2-(2-tienylo)acetamido]-3-hydroksycefemo-3-kar-
boksylowego-4.
Do roztworu 1,55 g chlorowodorku estru p-nitro-
benzylowego kwasu 7-amino-3-hydroksycefemo-3-
karboksylowegc-4 w 30 ml acetonu dodaje sie
364 mg (0,5 ml 3,6 milimola) trójetyloaminy, a na¬
stepnie 962 mg mocznika. Roztwór miesza sie w
temperaturze pokojowej i dodaje do niego roztwór
730 mg (4,4 milimola) chlorku 2-tiofenoacetylowe-
go w 20 ml acetonu. Po 2 godzinach mieszania od¬
sacza sie osad, zas w przesaczu oddestylowuje roz¬
puszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie
etylu i kolejno przemywa woda, 5°/o roztworem
kwasnego weglanu sodowego, 5%> roztworem kwa¬
su solnego, oraz nasyconym roztworem chlorku
sodowego. Nastepnie roztwór suszy sie i rozpusz¬
czalnik oddestylowuje z niego pod zmniejszonym
cisnieniem, uzyskujac 1,2 g krystalicznego produk¬
tu. Po ponownej krystalizacji z octanu etylu otrzy¬
muje sie czysty ester p-nitrobenzylowy; kwasu
7-[2-(2-tienylo)acetamido]-3-hydroksycefemo-3-kar-
boksylowego-4 wykazujacy w widmie w podczer¬
wieni nastepujace pasma absorpcji: (nujol): 3,0 (NH
amidowe), 5,68 (CO p-laktamowe) oraz 6,1 (amido¬
wy i estrowy atom wodoru zwiazany z grupa OH
w polozeniu 3) w mikronach. W widmie magne¬
tycznego rezonansu jadrowego wykazuje nastepu¬
jace pasma: (CDCl3/DMSO d6): 6,54 (2d, 2H, C2H2),
6,16 (s, 2H, CH2 lancucha bocznego), 4,90 (d, 1H,
C6H), 4,60 (d, 2H, CH2 estrowe), 4,43 (q, 1H, C7H),
3,1—1,6 (m, 7H, H aromatyczne) oraz 1,30 (d, 1H,
amidowe) t.
Przyklad V. Ester p-nitrobenzylowy kwasu
7-acetamido-3-hydroksycefemo-3-karboksylowego-4,
Roztwór 10 milimoli chlorowodorku estru p-nitro-
benzylowego kwasu 7-amino-3-hydroksycefemo-3-
-karboksylowegó-4 w mieszaninie zlozonej z 325 ml
acetonu i 125 ml wody, oziebia sie w lazni wodno-
-lodowej. Przez roztwór przepuszcza sie gazowy
keton w czasie 30 minut, a nastepnie oddestylowu¬
je rozpuszczalnik i pozostalosc miesza z octanem
etylu. Oddziela sie warstwe octanowa i przemywa
ja 5% kwasem solnym, oraz nasyconym roztworem
chlorku sodowego. Przemyty roztwór suszy sie
i oddestylowuje z niego rozpuszczalnik pod zmniej¬
szonym cisnieniem. Uzyskany w postaci krystalicz¬
nej produkt reakcji, rozciera sie nastepnie z ete¬
rem dwuetylowym, suszy pod zmniejszonym cis¬
nieniem i uzyskuje 3,55 g estru p-nitrobenzylowego
kwasu 7-acetamido-3-hydroksycefemo-3-karboksy-
lowego-4 o temperaturze topnienia okolo 146—52°C
z rozkladem. Wyniki analizy elementarnej otrzy¬
manego zwiazku: dla wzoru C16H15N307S — obli¬
czono — C = 48,85%, H = 3,84°/o, N = 10,68%; zna¬
leziono — C = 48,97%, H = 3,96%, N = 10,42%. W
widmie w podczerwieni zwiazek wykazywal naste¬
pujace pasma absorpcji: (CDC13): 2,9—3,0 (NH i OH
amidowe), 5,63 (CO (3-laktamowe) oraz 5,95 (szero¬
kie amidowe i estrowe CO atomem wodoru zwia¬
zane z grupa OH w polozeniu 3) mikrony. W wid¬
mie magnetycznego rezonansu jadrowego stwier¬
dzono obecnosc nastepujacych pasm: (CDC13): 7,90
(s, 3H, CH3 7-acetoamidowe), 6,55 (sr 2H, C2H2), 4,92
(d, 1H, C6H), 4,63 (rn, 2H, CH2 estrowe), 4,30 (q, 1H,
C7H), 2,81 (d, 1H, NH amidowe), 2,5—1,8 (m, 4H, H
aromatyczne) oraz 2,8 (s, 1H, C3OH) t. Za pomoca
miareczkowania elektrometrycznego; (66% wodny
roztwór dwumetyloformamidu) oznaczono wartosc
io pKa = 5,9.
Przyklad VI. Ester dwufenylometylowy
kwasu 7-[2-(2-tienylo)acetamido]-3-chlorocefemo-3-
-karboksylowego-4.
Do roztworu 34 g (100 milimoli) kwasu 7-[2-
-(2-tienylo)acetamido]-3-metylenocefamokarboksylo-
wego-4 w 500 ml chlorku metylenu dodaje sie
21,4 g (110 milimola) dwufenylodwuazometanu
i miesza w czasie 2 godzin w temperaturze poko¬
jowej. Nastepnie rozpuszczalnik oddestylowuje sie
pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc po¬
nownie rozpuszcza w octanie etylu, przemywa 5%
roztworem kwasnego weglanu sodowego, potem
woda i suszy bezwodnym siarczanem magnezu.
Z wysuszonego roztworu oddestylowuje sie wiek-
szosc rozpuszczalnika i pozostalosc pozostawia do
krystalizacji. Tym sposobem uzyskuje sie 40 g
estru dwufenylornetylowego kwasu 7-[2-(2-tienylo)
acetamido]-3-metylenocefamokarboksylowego-4, w
postaci krystalicznego ciala stalego o temperaturze
topnienia 132—33°C. Otrzymany zwiazek w widmie
w podczerwieni wykazuje nastepujace pasma
absorpcji (chloroform): 2,9 (NH amidowe), 5,65, 5,75
i 5,93 (CO |3-laktamowe, estrowe i amidowe) oraz
6,62 (amidowe II) mikrony. W widmie magnetycz-
nego rezonansu jadrowego nastepujace pasma
(CDC13): 6,72 (ABq, 2H, C2H2), 6,21 (s, 2H, a-CH2),
4,83—4,65 (m, 4H, C4H, C6H oraz C3CH2), 4,39 (q,
1H, C7H), 3,4—2,65 (m, 15H, C>j—NH/estrowe CH
i aromatyczne H) t.
40 Do roztworu 8,1 g (16 milimoli) estru otrzyma¬
nego sposobem opisanym powyzej w 80 ml chlor¬
ku metylenu dodaje sie 1,57 g (1,6 ml, 19,6 mili¬
mola) bezwodnej pirydyny i 3,8 g (18,1 milimola)
pieciochlorku fosforu. Calosc miesza sie w czasie
45 2 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie
oziebia w lazni z lodem. Do oziebionej mieszaniny
dodaje sie 8 ml izobutanolu i mieszanie konty¬
nuuje w czasie 3 godzin. W tym czasie krystalizuje
chlorowodorek estru dwufenylometylowego kwasu
50 7-amino-3-metylenocefamokarboksylowego-4. Po
odsaczeniu i przemyciu chlorkiem metylenu uzy¬
skuje sie 3 g produktu, który suszy sie pod zmniej¬
szonym cisnieniem. Wyniki analizy elementarnej:
dla wzoru C2iH2iN203SCl — obliczono — C =
55 =60,50%, H = 5,08%, N = 6,72%, Cl = 8,50%, zna¬
leziono — C = 60,70%, H = 5,02%, N = 6,71%, CI =
= 8,80%. W widmie magnetycznego rezonansu ja¬
drowego stwierdzono obecnosc nastepujacych pasm:
6,45 (ABq, 2H, C2H2), 5,00 (d, 1H, C6H), 4,68 (d, 1H,
60 C7H), 4,60 (s, 2H, 3—CH2), 4,44 (s, 1H, C4—H), 3,10
(s, 1H, CH estrowe) oraz 2,61 (s, 10H, H — aroma¬
tyczne) T.
Chlorowodorek estru kwasu 7-amino-3-egzome-
tylenocefamokarboksylowego-4 w ilosci 2,1 g
65 (5 milimola) rozpuszcza sie w 200 ml metanolu88 702
17 18
i uzyskany roztwór oziebia w mieszaninie acetonu
i suchego lodu. Nastepnie przez oziebiony roztwór
w czasie 7 minut przepuszcza sie ozon, uzyskany
ozonek rozklada za pomoca przepuszczania przez
roztwór dwutlenku siarki w czasie 2 minut. Z mie¬
szaniny poreakcyjnej oddestylowuje sie rozpusz¬
czalnik, a pozostalosc rozciera w eterze dwuetyle-
nowym i uzyskuje 1,6 g chlorowodorku estru dwu-
fenylometylowego kwasu 7-amino-3-hydroksycefe-
mo-3-karboksylowego-4 w postaci krystalicznej.
W widmie magnetycznego rezonansu jadrowego
stwierdzono nastepujace pasma: (CDC13): 6,4 (ABq,
2H, C2H2), 5,0—4,5 (m, 2H, C6—H i C,—H), 3,2—2,4
(m, UH, CH estrowe i H aromatyczne) t. Widmo
w podczerwieni wykazuje nastepujace pasma
absorpcji: (chloroform) 5,57 (CO p-laktamowe) oraz
,70 (CO estrowe) mikrony. W nadfiolecie naste¬
pujace pasma: (pH = 7, bufor) Xmax275 mm e =
= 7,550. Miareczkowanie elektrometryczne ujaw¬
nia dwie grupy miareczkowalne przy wartosciach
4,5 i 6,5 (60% roztwór wodny dwumetyloforma-
midu).
Do roztworu 840 mg estru dwufenylometylowego
kwasu 7-amino-3-hydroksycefemo-3-karboksylowe-
go-4 w 10 ml wody i 10 ml acetonu dodaje sie 1 g
dwusiarczku sodowego. Do calosci w czasie mie¬
szania, wkrapla sie 800 mg chlorku 2-tiofenoacety-
lowego w 10 ml acetonu. Uzyskana mieszanine
miesza sie w czasie 4,5 godziny w temperaturze po¬
kojowej, a nastepnie oddestylowuje z niej roz¬
puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬
losc rozpuszcza sie w mieszaninie octanu etylu
i 5% wodnego roztworu kwasnego weglanu sodo¬
wego. Warstwe organiczna oddziela sie i przemy¬
wa woda, a nastepnie suszy. Z wysuszonego roz¬
tworu oddestylowuje sie rozpuszczalnik, pozosta¬
losc rozciera z eterem i uzyskuje 500 mg estru
dwufenylometylowego kwasu 7-[2-(2-tienylo)aceta-
mido]-3-hydroksycefemo-3-karboksylowego-4. Zwia¬
zek ten w widmie w podczerwieni wykazuje na¬
stepujace pasma (CHC13): 2,9 (NH amidowe), 5,6,
,73 i 5,95 (CO odpowiednio p-laktamowe, estrowe
i amidowe), 6,65 (amidowe II). W widmie magne¬
tycznego rezonansu jadrowego nastepujace pasma
(CDC13): 6,79 (s, 2H, C2H2), 6,16 (s, 2H, a—CH2), 5,0
(d, 1H, C6—H), 4,32 (q, 1H, C,—H), 3,05—2,46 (m,
15H, CH estrowe i H aromatyczne) t.
Do roztworu 4,2 g estru dwufenylometylowego
kwasu 7-[2-(2-tienylo)acetamido]-3-hydroksycefemo-
-3-karboksylowego-4 w 44 ml bezwodnego dwu¬
metyloformamidu dodaje sie 865 mg trójchlorku
fosforu i miesza w czasie 1,5 godziny w tempera¬
turze pokojowej, a nastepnie wylewa do miesza¬
niny octanu etylu i 5°/o wodnego roztworu kwasu
solnego. Warstwe octanowa oddziela sie, przemywa
°/o kwasem solnym, nastepnie woda i suszy. Z
wysuszonego roztworu oddestylowuje sie rozpusz¬
czalnik pod zmniejszonym cisnieniem i z pozosta¬
losci krystalizuje produkt. Ester pochodnej 3-chloro-
odsacza sie, przemywa zimnym octanem etylu,
suszy i uzyskuje 2,2 g produktu. Wyniki analizy
elementarnej dla wzoru C26H2iN204S2Cl obliczo¬
no — C = 59,48%, H = 4,03%, N = 5,34%, Cl =*
= 6,75%, znaleziono C = 59,77%, H = 4,25%, N =
,40% oraz Cl = 6,91%. W widmie magnetycz¬
nego rezonansu jadrowego stwierdzono obecnosc
pasm (CDCI3): 6,49 (ABq, 2H, C2H2), 6,22 (s,2H,
a—CH2), 5,08 (d, 1H, C6—H), 4,19 (q, 1H, C^—H),
3,13—2,5 (m, 15H, C?—NH, CH estrowe i H aro-
matyczne) t. W widmie w podczerwieni stwierdzo¬
no pasma: (CHC13): 2,9 (NH amidowe), 5,55, 5,72
i 5,90 (CO (3-laktamowe, estrowe i amidowe) oraz
6,60 (amidowe II) mikrony. W widmie w nadfiole¬
cie stwierdzono absorpcje przy (dioksan) Xmix =
= 275 mu, e =8,700. ? •
Przyklad VII. Ester p-nitrobenzylowy kwa¬
su 7-[2-(2-tienylo) acetamido]-3-chlorocefemo-3-
-karboksylowego-4 (za pomoca chlorku tionylu).
Do roztworu 1,9 g (4 milimole) estru p-nitroben-
zylowego kwasu 7-[2-(2-tienylo)acetamido]-3-hydn>
ksycefemo-3-karboksylowego-4 w 10 ml bezwodne¬
go dwumetyloformamidu (suszonego sitami mole¬
kularnymi) dodaje sie 950 mg (0,58 ml,. 8 milimoli)
swiezo destylowanego chlorku tionylu. Calosc mic-
sza sie w czasie 6,5 godziny w temperaturze poko¬
jowej, a nastepnie wylewa do 100 ml octanu ety¬
lu. Mieszanine przemywa sie trzykrotnie 30 ml
porciami 5% kwasu solnego, a nastepnie nasyco-^
nym roztworem chlorku sodowego. Z uzyskanego
roztworu oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a po¬
zostalosc rozciera z eterem etylowym, otrzymujac
1,2 g estru p-nitrofcenzylowego kwasu 7-[2-(2-tie-
nylo)acetamido]-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4
w postaci krystalicznego osadu o barwie brunatnej
1 temperaturze topnienia okolo 164—66°C. Wyniki
analizy elementarnej dla wzoru C20H16N3O6S2Cl
obliczono — C = 48,63%, H = 3,27%, N = 8,51%,
Cl = 7,18%, znaleziono — C = 48,47%, H = 3,29%,
N = 8,78%, Cl = 6,96%. W widmie w podczerwieni
zwiazek wykazuje nastepujace pasma absorpcji: 2,9
(NH amidowe), 5,59, 5,75 i 5,92 (CO odpowiednio
p-laktamowe, estrowe i amidowy) mikrony. W
widmie w nadfiolecie wykazuje absorpcje (aceto-
nitryl) przy Xmax = 235 mp, £ = 12,100 oraz Uax =
40 = 268 mm £ = 15,800. Spektrografia masowa pro¬
duktu wykazuje obecnosc czasteczkowego jonu
przy 498 m/e. W widmie magnetycznego rezonansu
jadrowego (CDC13) stwierdzono pasma: 6,39 (ABq,
2H, C2H2), 6,17 (s, 2H, a—CH2), 4,99 (d, 1H, C6—H),
45 4,64
1H. C,—NH). 3,1—1,67 (m, 7H, H aromatyczne) r.
Przyklad VIII. Ester p-nitrobenzylowy kwa¬
su 7-[2-(2-tienylo) acetamido]-3-chlorocefemo-3-
-karboksylowego-4) za pomoca trójchlorku fosforu).
50 Do oziebionego roztworu 439 mg (0,93 milimoli)
estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-[2-(2-tie-
nylo)acetamido]-3-hydroksycefemo-3-karboksylowe-
go-4 w 4,4 ml dwumetyloformamidu dodaje sie
wolno 85 mg (0,05 ml, 0,63 milimola) trójchlorku
55 fosforu. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w
czasie 4 godzin w temperaturze pokojowej, a na¬
stepnie postepuje w sposób opisany w przykladzie
VI. Uzyskuje sie 374 mg estru p-nitrobenzylowego
kwasu 7-[2-(2-tienylo)acetamido]-3-chlorocefemo-3-
60 -karboksylowego-4 o widmie magnetycznego rezo¬
nansu jadrowego zgodnym z widmem produktu
otrzymanego sposobem przedstawionym w przykla¬
dzie VII.
Przyklad IX. Kwas 7-fenoksyacetamido-3-
65 -chlorocefemo-3-karboksylowego-4.19
88 702
Powtarzajac chlorowanie sposobem opisanym w
przykladzie VI wytwarza sie ester p-nitrobenzylo-
wy kwasu 7-fenoksyacetamido-3-chlorocefemo-3-
-karboksylowego-4 za pomoca trójchlorku fosforu.
Nastepnie z otrzymanego zwiazku usuwa sie grupe
estrowa metoda redukcji wodorem przy uzyciu 5%
Pd/C i uzyskuje kwas 3-chlorocefalosporanowy,
bedacy zwiazkiem o dzialaniu antybiotycznym.
Przyklad X. Ester p-nitrobenzylowy kwasu
7-[2-(2-tienylo(acetamido] cefemo-3-karboksylowego-
-4 za pomoca chlorku oksalilu).
Do roztworu 439 mg (0,93 milimole) estru
p-nitrobenzylowego kwasu 7-[2-(2-tienylo)acetami-
do]-3-hydroksycefemo-3-karboksylowego-4 w 4,4 ml
dwumetyloformamidu, oziebionego w lazni z lo¬
dem, wkrapla sie 118 mg (0,07 ml, 0,93 milimola)
chlorku oksalilu. Mieszanine pozostawia sie w cza¬
sie 4 godzin w temperaturze pokojowej, a nastep¬
nie wylewa do mieszaniny wcdnego 5% roztworu
kwasu solnego i octanu etylu. Warstwe organiczna
oddziela sie i przemywa kolejno 5% kwasem sol¬
nym, woda i nasyconym roztworem chlorku sodo¬
wego. Przemyty roztwór organiczny suszy sie i od-
destylowuje z niego rozpuszczalnik, uzyskujac
ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-[2-(2-tienylo)aceta-
mido]-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4 jako
osad bezpostaciowy, - który przeprowadza sie w
krystaliczny za pomoca ucierania w eterze. Otrzy¬
muje sie 360 mg produktu, którego widmo w pod¬
czerwieni i magnetycznego rezonansu jadrowego
sa zgodne z widmami standartu.
Przyklad XI. Kwas 7-[2-(2-tienylo(acetami-
do]-3-bromocefemo-3-karboksylowy-4.
Do roztworu 19 g (40 milimoli) estru p-nitro¬
benzylowego kwasu 7-[2-(2-tienylo)acetamido]-3-
hydroksycefemo-3-karboksylowego-4 w 300 ml bez¬
wodnego dwumetyloformamidu dodaje sie 15 g
(56 milimoli) trójbromku fosforu i miesza w tem¬
peraturze pokojowej w czasie nocy. Nastepnie mie¬
szanine reakcyjna wylewa sie do mieszaniny wody
i octanu etylu, oddziela warstwe organiczna, prze¬
mywa skutecznie woda i suszy nad siarczanem
magnezu. Z wysuszonego roztworu organicznego
oddestylowuje sie rozpuszczalnik. Otrzymany suro¬
wy produkt w ilosci 9 g, oczyszcza sie metoda
chromatografii kolumnowej stosujac 500 g zelu
krzemionkowego, oraz jako eluent mieszanine octa¬
nu etylu i heksanu w stosunku objetosciowym
55:45. Zebrane frakcje laczy sie, oddestylowuje
z nich rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬
niem, a pozostalosc rozciera z eterem uzyskujac
cialo krystaliczne. Zwiazek w widmie w nadfiole¬
cie wykazuje nastepujaca absorpcje: Xmax = 270 mp
(£ = 13,300) i Uax = 243 m|Li (e = 12,700).
Wyniki analizy elementarnej: dla wzoru
C20H16BrN3O6S2 — obliczono — C = 44,61%, H =
= 3,00%, N = 7,81%, Br = 14,84%, znaleziono —
C = 44,78%, H = 3,03%, N = 7,65%, Br = 14,91%.
W widmie magnetycznego rezonansu jadrowego
(DMSO d6) stwierdzono pasma: 6,21 (s, 2H, CH2)
,98 (ABq, 2H, C2H2), 4,72 (d, 1H, C6—H), 4,51 (s,
2H, CH2 estrowe), 4,20 (q, 1H, C-^H), 3,04—1,74 (m,
7H, H aromatyczne) oraz 0,66 (d, 1H, C7—CH) t.
Ester uzyskany sposobem opisanym powyzej pod¬
daje sie nastepnie redukcji. 545 mg (0,1 milimola)
estru redukuje sie wodorem w temperaturze poko¬
jowej w etanolu, w obecnosci wstepnie nasyconego
wodorem katalizatora (5% Pd/C). Nastepnie od¬
sacza sie katalizator i z przesaczu oddestylowuje
rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬
zostalosc rozciera sie z eterem dwuetylowym
i uzyskuje 180 mg (44% wydajnosci) kwasu 7-[2-(2-
tienylo)acetamido]-3-bromocefemo-3-karboksylowe-
go-4 w postaci krystalicznego osadu. Miareczkowa-
nie elektrometryczne wykazuje wartosc pKa = 4,4
(66% roztwór wodny dwumetyloformamidu), oraz
ciezar czasteczkowy 393. Wartosc wyliczona ciezaru
czasteczkowego = 403. Wyniki analizy elementar¬
nej : dla wzoru C13H11BrN204S2 • 1/2 eter etylowy —
obliczono — C = 40,91%, H = 3,66%, N = 6,36%,
Br = 18,15%, znaleziono — C = 41,29%, H = 3,20%,
N = 6,29%, Br = 18,50%. Widmo magnetycznego
rezonansu jadrowego wykazuje nastepujace pasma:
(CDC13): 8,8 (t, CH3 eteru dwuetylowego), 6,68—
—5,86 (m, C2H2, a—CH2 z eteru dwuetylowego),
4,90 (d, 1H, C6—H), 3,0—2,63 (m, 3H, H aromatycz¬
ne) oraz 1,9 (d, 1H, NH amidowe) t.
Przyklad XII. Chlorowodorek estru p-nitro¬
benzylowego kwasu 7-amino-3-chlorocefemo-3-kar-
boksylowego-4.
Do roztworu 500 mg estru p-nitrobenzylowego
kwasu 7-[2-(2-tienylo)acetamido]-3-chlorocefemo-3-
-karboksylowego-4 w 6 ml chlorku metylenu doda¬
je sie 95 mg bezwodnej pirydyny i 237 mg piecio-
chlorku fosforu. Calosc miesza sie w temperaturze
pokojowej w czasie 1,5 godziny, nastepnie oziebia
do temperatury 5°C w lazni z lodem i dodaje
0,6 ml izobutanolu. W czasie kontynuacji mieszania
i oziebiania, z mieszaniny reakcyjnej krystalizuje
chlorowodorek estru p-nitrobenzylowego kwasu
7-amino-3-chlorocefemo-3-karboksylowegc-4. Pro¬
dukt odsacza sie, przemywa zimnym chlorkiem
metylenu i suszy uzyskujac 200 mg krystalicznego
zwiazku o temperaturze topnienia z rozkladem
40 okolo 168°C.
Wyniki analizy elementarnej: dla wzoru
CnH^ClNaOsS-HCl — obliczono — C = 41,39%, H =
= 3,20%, N= 10,34%, Cl = 17,45%, znaleziono —
C = 41,14%, H = 3,31%, N = 10,44%, Cl = 17,29%.
45 Otrzymany zwiazek w podczerwieni wykazuje na¬
stepujace pasma absorpcji: (nujol) 5,55 (CO /ff-lak-
tamowe) oraz 5,78 (CO estrowe) w mikronach. W
nadfiolecie wykazuje absorpcje przy: A.max = 268 m^
(e = 13,800) (pH = 7, bufor). W widmie magnetycz-
50 nego rezonansu jadrowego wykazuje nastepujace
pasma: (DMSO d6) ^-5,97 (s, 2H, C2H2), 4,8^,5 (m,
4H, C6—H, Ct—U oraz CH2 estrowe) i 2,35—1,6 (q,
4H, H aromatyczne) t.
Przyklad XIII. Kwas 7-amino-3-chlorocefe-
55 mo-3-karboksylowy-4.
Do roztworu 750 mg (1,85 milimola) chlorowodór-
ku estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-amino-3-
-chloroceferno-3-karboksylowego-4 w 20 ml cztero-
wodorofuranu i 40 ml metanolu, dodaje sie zawie-
60 sine 750 mg uprzednio nasyconego wodorem 5%
Pd/C w 20 ml etanolu. Zawiesine poddaje sie re¬
dukcji za pomoca wodoru pod cisnieniem 3,5 atm
w temperaturze pokojowej, w czasie 45 minut.
Nastepnie katalizator odsacza sie i przemywa
65 czterowodorofuranem i woda. Przesacz i roztwory21
88 702
22
z przemycia katalizatora laczy sie i usuwa z nich
rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, Pozo¬
stalosc rozpuszcza sie w mieszaninie wody i octa¬
nu etylu, a pH warstwy wodnej doprowadza do
wartosci 3. Produkty nierozpuszczone odsacza sie,
rozciera z acetonem, suszy i uzyskuje 115 mg
kwasu 7-amino-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4.
Zwiazek ten w podczerwieni wykazuje nastepujace
pasma absorpcji: 5,61 (CO P-laktamowe) i 6,2 (gru¬
pa karboksylowa). W widmie magnetycznego rezo¬
nansu jadrowego nastepujace pasma: (D20 —
— NaHCOs): 6,25 (ABq, 2H, H2), 4,88 (d, 1H, C6—H)
i 4,54 (d, 1H, C7—H) t. W nadfiolecie wykazuje na¬
stepujace pasmo absorpcji: = 265 m|ji, £ =
= 7550.
Przyklad XIV. Ester dwufenylometylowy
kwasu 7-amino-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4.
Do roztworu 525 mg estru dwufenylometylowego
kwasu 7- [2-(2-tienylo)acetamido]-3-chlorocefemo-3-
-karboksylowego-4 w 20 ml chlorku metylenu do¬
daje sie 0,1 ml bezwodnej pirydyny i 237 mg pie-
ciochlorku fosforu. Calosc miesza sie w czasie
2 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie
oziebia za pomoca lazni z lodem. Do oziebionej
mieszaniny dodaje sie 0,6 ml izobutanolu. Po 30
minutach z mieszaniny oddestylowuje sie roz¬
puszczalnik, pozostalosc rozpuszcza sie w octanie
etylu, przemywa 5% wodnym roztworem kwasne¬
go weglanu sodowego, oraz woda, a nastepnie su¬
szy. Z wysuszonego roztworu oddestylowuje sie
rozpuszczalnik a sucha pozostalosc rozciera z ete¬
rem uzyskujac 190 ml estru dwufenylometylowego
kwasu 7-amino-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4.
Zwiazek ten w widmie w podczerwieni wykazuje
nastepujace pasma absorpcji: 5,7 i 5,9 (CO p-lak¬
tamowe i estrowe). W widmie magnetycznego rezo¬
nansu jadrowego nastepujace pasma: (CDC13): 6,35
(ABq, 2H, C2H2), 4,78 (2d, 2H, C6—H i C7—H), 3,05
(s, 1H, CH estrowe) i 2,65 (s, 10H, H aromatyczne)
w mikronach.
Przyklad XV. Sposobem opisanym w przy¬
kladzie XII z estru dwufenylometylowego kwa¬
su 7-fenoksyacetamido-3-bromocefemo-3-karboksy-
lowego-4 wytwarza sie ester dwufenylometylowy
kwasu 7-amino-3-bromocefemo-3-karboksylowego-4.
Przyklad XVI. Kwas 7-(D-a-fenyloglicylo-
amido)-3-chlorocefemo-3-karboksylowy-4.
Do zawiesiny 280 mg (1,2 milimola) kwa¬
su 7-amino-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4 w
14 ml acetonitrylu w czasie mieszania w tempera¬
turze pokojowej dodaje sie 0,5 ml N,0-dwutrój-
metylosililoacetomidu i uzyskuje rozpuszczalne po¬
chodne dwusililometylowe. Roztwór oziebia sie do
temperatury 0°C i powoli dodaje do uprzednio
przygotowanego roztworu mieszanego bezwodnika,
utworzonego w reakcji 408 mg (1,5 milimola) soli
sodowej estru metylowego kwasu 3-a-karboksy-
benzyloaminokrotonowego z 161 mg (1,7 milimola)
chlóromrówczanu metylu w obecnosci 2 kropli
dwumetylobenzyloaminy w 7 ml acetonitrylu. Ca¬
losc miesza sie w lazni z lodem, w czasie 2 godzin,
nastepnie dodaje 1 ml metanolu i saczy. Do prze¬
saczu dodaje sie 2 ml wody, szybko pH roztworu
doprowadza do wartosci 1,5, usuwa tym sposobem
grupe aminowa, a nastepnie za pomoca trójetylo-
aminy doprowadza do wartosci 4,5. W czasie na¬
stepnej godziny roztwór miesza sie w temperaturze
0°C i zachodzi wtedy krystalizacja 7-(D-a-fenylo-
glicyloamido)-3-chlorocefemc-3-karboksylowego-4 w
postaci jonu obojnaczego. Krystaliczny produkt od¬
sacza sie, przemywa acetonitrylem i suszy pod
zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 200 mg osa¬
du Wyniki analizy elementarnej: dla wzoru
Ci5H14N304SCl • 1/2 H20 obliczono — C = 47,80%,
io H = 4,01°/o, N= 11,15%, Cl = 9,40%, znaleziono —
C = 47,55%, H = 4,12%, N = 10,98%, Cl = 9,21%.
W widmie w podczerwieni stwierdzono obecnosc
nastepujacych pasm: 2,9 (NH amidowe), 5,70 (CO
|3-laktamowe), 5,95 (CO amidowe), 6,28 (karboksylo-
!5 wa) mikrony. W widmie magnetycznego rezonansu
jadrowego stwierdzono pasma: (D20/DC1): 6,5—6,7
(ABq, 2H, C2H2), 4,84 (d, 1H, C6—H), 4,26 (d, 1H,
C7—H) oraz 2,44 (s, 5H, H aromatyczne) t. Widmo
w nadfiolecie wykazuje absorpcje (pH = 7, bufor)
Xmax = 265 m|l (8 = 6,800).
Przyklad XVII. Do roztworu 500 mg (1,85
milimola) soli sodowej estru metylowego kwasu
3-a-karboksybenzyloaminokrotonowego) utworzone¬
go w wyniku reakcji fenyloglicyny z acetooctanem
metylu) w 20 ml acetonitrylu dodaje sie 4 krople
dwumetylobenzyloaminy i roztwór uzyskany ozie¬
bia w czasie mieszania w mieszaninie suchego lodu
i czterochlorku wegla. Do oziebionego roztworu
wolno dodaje sie 184 mg (1,95 milimoli) chloro-
mrówczanu metylu i uzyskuje mieszany bezwod¬
nik. Po 20 minutach do przygotowanego roztworu
dodaje sie oziebiony roztwór 750 mg (1,85 milimoli)
estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-amino-3-chloro-
cefemo-3-karboksylowego-4 i 188 mg (1,85 mili-
moli) trójetyloaminy w 40 ml acetonu. Dodawanie
przeprowadza sie w czasie 3 minut, potem miesza
w niskiej temperaturze w czasie 30 minut, a na¬
stepnie kontynuuje mieszanie w czasie 2 godzin.
Mieszanine poreakcyjna przesacza sie, z przesaczu
40 oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym
cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza w mieszaninie
octan etylu — woda i doprowadza pH roztworu do
wartosci 7. Warstwe organiczna oddziela sie, prze¬
mywa woda i suszy nad siarczanem magnezowym.
45 Z wysuszonego roztworu oddestylowuje sie wiek¬
szosc rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnie¬
niem, a do pozostalosci dodaje n-heksan. Wypada
wtedy osad estru p-nitrobenzylowego kwasu
7-[N-(l-karbometoksy-2-propenylo)-D-a-fenyloglicy-
50 loamido]-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4 w ilo¬
sci 620 mg. Wyniki analizy elementarnej produktu:
dla wzoru C27H26N408SC1 obliczono — C = 53,87%,
H = 4,35%, N = 9,31%, znaleziono C = 54,05%, H =
= 4,13%, N = 9,36%. W widmie magnetycznego
55 rezonansu jadrowego stwierdzono obecnosc pasm:
(DMSO d6): 8,20 (s, 3H, CH3 enaminowe), 6,60 (ABq,
2H, C2H2), 6,45 (s, 3H, CH3 estrowe), 5,48 (s, 1H, H
winylowe z grupy enaminowej), 4,90—4,1 (m, 5H,
C6—H, Ct—H, a—CH i CH2 estrowe) i 3,10—1,5 (m,
60 9H, H aromatyczne) x.
540 mg produktu (0,9 milimoli) rozpuszcza sie w
40 ml acetonitrylu i 20 ml wody, roztwór oziebia
sie za pomoca lazni z lodem, zakwasza poczatkowo
do pH = 1,5 a nastepnie doprowadza do pH = 2,5.
65 Z mieszaniny oddestylowuje sie rozpuszczalniki,23
88 702
24
conego wodorem 5°/o Pd/C. Katalizator nasycano
wodorem po zawieszeniu w etanolu w temperatu¬
rze pokojowej pod cisnieniem wodoru wynoszacym
3,5 atm. Uzyskany katalizator stosowano w reduk-
eji, która prowadzono w temperaturze pokojowej,
w czasie 1 godziny pod cisnieniem wodoru wyno¬
szacym 3,5 atm. Nastepnie katalizator odsacza sie
i przemywa na saczku czterowodorofuranem i me¬
tanolem. Przesacz i roztwory z przemycia laczy
io sie i oddestylowuje z nich rozpuszczalniki pod
zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza
sie w octanie etylu i wodzie, a nastepnie pH mie¬
szaniny doprowadza do wartosci 7, za pomoca 1 n
wodorotlenku sodowego. Warstwe wodna oddziela
sie i przemywa octanem etylu. Do warstwy wodnej
dodaje sie octanu etylu i pH mieszaniny ponownie
doprowadza do wartosci 2,5 za pomoca 1 n kwasu
solnego.
Nastepnie warstwe organiczna oddziela sie, prze-
mywa woda i suszy za pomoca siarczanu magnezo¬
wego. Z wysuszonego roztworu oddestylowuje sie
rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i uzy¬
skuje kwas 7-[D-2-(IIIrz. butyloksykarbamido)-2-
-fenyloacetamido]-3-chlorocefemo-3-karboksylowy-4
w postaci suchej pozostalosci. Produkt krystalizuje
sie z 70 ml eteru i 20 ml eteru naftowego i uzysku¬
je 1,75 g (75% wydajnosci). Wyniki analizy ele¬
mentarnej produktu: dla wzoru C20H22ClN3O6S—
obliczono — C = 51,34%, H =* 4,74%, N = 8,98%,
Cl = 7,58% — znaleziono — C = 51,02%, H = 4,96%,
N = 8,75%, Cl = 7,30%. W widmie w nadfiolecie
maksymalna absorpcja wystepuje przy 268 mu
(e = 7,400). W widmie magnetycznego rezonansu
jadrowego stwierdzono pasma: (CDC13): 8,55 (s, 9H,
Illrz. butyloksykarbonylowa), 6,48 (ABq, 2H, C2H2),
,0 (d, 1H, C6—H), 4,63 (d, 1H, a—CH), 4,25 (q, 1H,
Ct—H), 3,90 (d, 1H, NH amidowe) i 2,59 (s, 5H, H
aromatyczne) x.
Do roztworu 420 mg (2,2 milimola) kwasu p-to-
luenosulfonowego w 5 ml acetonitrylu dodaje sie
468 mg (1 milimol) krystalicznego produktu wodoro-
lizy. Roztwór pozostawia sie w temperaturze poko¬
jowej w czasie okolo 16 godzin, a nastepnie roz¬
ciencza 0,5 ml wody. pH roztworu doprowadza sie
45
do wartosci 4,8 po czym krystalizuje z niego
320 mg (87% wydajnosci) kwasu 7-(D-fenyloglicylo-
amido)-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4. Pro¬
dukt odsacza sie i suszy. Wyniki analizy elemen¬
tarnej dla wzoru C^H^ClNgC^S • 1/2 H20 obliczc-
50 no _ C = 47,80%, H = 4,01%, N= 11,15%, Cl =
= 9,40% znaleziono — C = 48,04%, H = 3,82%,
N= 11,18%, Cl = 9,70%.
a pozostalosc rozpuszcza w mieszaninie czterowo-
dorofuranu (40 ml) i metanolu (80 ml).
Do uzyskanego roztworu dodaje sie 540 mg 5%
Pd/C, który uprzednio wstepnie nasycano wodorem
pod cisnieniem 3,5 atm w czasie 45 minut w tem¬
peraturze pokojowej, zawieszajac go w 20 ml eta¬
nolu. Uzyskana mieszanine poddaje sie redukcji
za pomoca wodoru w temperaturze pokojowej w
czasie 2,5 godzin pod cisnieniem wodoru 3,5 atm.
Po zakonczeniu reakcji katalizator odsacza sie,
przemywa na saczku metanolem, czterowodorofu¬
ranem i woda. Przesacz i roztwory z przemycia
laczy sie i oddestylowuje z nich rozpuszczalnik do
sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc
rozpuszcza sie w mieszaninie wody i octanu etylu
a pH roztworu doprowadza do wartosci 4,5. War¬
stwe wodna oddziela sie, przemywa octanem etylu
i oddestylowuje z niej wode do uzyskania objeto¬
sci 2 ml. Po oziebieniu krystalizuje 65 mg kwasu
7-(D-a-fenyloglicyloamido)-3-chlorocefemo-3-karbo-
ksylowy-4.
Przyklad XVIII. Do zawiesiny 3,0 g (8,1 mili¬
mola) estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-amino-3-
-chlorocefemo-3-karboksylowego-4 w 200 ml cztero-
wodorofuranu (wysuszonego uprzednio za pomoca
sit molekularnych) dodaje sie 2,1 g (8,3 milimo¬
la) N-IIIrz.-butyloksykarbonylo-D-a-fenyloglicyny
i 2,0 g (8,3 milimola) N-etoksykarbonylo-2-etoksy-
-1,2-dwuwodorochinoliny (EEDQ). Calosc miesza sie
w czasie nocy w temperaturze pokojowej, a na¬
stepnie rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniej¬
szonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w
mieszaninie octanu etylu i wody oraz oddziela
warstwe organiczna. Warstwe te oziebia sie i sku¬
tecznie przemywa oziebionym 5% wodnym roztwo¬
rem kwasnego weglanu sodowego, oziebionym roz¬
tworem 5% kwasu solnego, a nastepnie woda.
Przemyty roztwór suszy sie nad siarczanem magne¬
zowym, saczy i z przesaczu oddestylowuje roz¬
puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem do
uzyskania objetosci 50 ml. Z zatezonego roztworu
krystalizuje 3,7 g (63% wydajnosci) estru p-nitro¬
benzylowego kwasu 7-[D-2-(IIIrz.-butyloksykarba-
mido)-2-fenyloacetamido]-3-chlorocefemo-3-karbo-
ksylowego-4. Po odsaczeniu krysztalów z pierwsze¬
go rzutu przesacz zateza sie i po krystalizacji
uzyskuje z niego dalsze, okolo 2 g produktu. Wy¬
niki analizy elementarnej produktu: dla wzoru
C27H27C1N408S — obliczono — C = 53,78%, H =
= 4,51%, N = 9,29%, znaleziono — C = 52,66%,
H = 4,36%, N = 8,88%.
W nadfiolecie zwiazek wykazuje maximum
absorpcji przy 268 mjx (e = 17,100). W widmie w
podczerwieni stwierdzono nastepujace pasma: 3,05
(NH amidowe) oraz 5,59, 5,75 i 6,0 (wiazanie CO)
mikronów. W widmie magnetycznego rezonansu
jadrowego nastepujace pasma: (CDC13) 8,60 (s, 9H,
Hlrz.-butyloksykarbonylowa), 6,45 (ABq, 2H, C2H2),
,03 (d, 1H, C6—H), 4,67 (s, 3H, a—CH i CH2 estro¬
we), 4,12 (m, 3H, Ct—H, i CH amidowe) oraz 2,72—
—1,74 (m, 10H, H aromatyczne) i NH amidowe) t.
Do roztworu 3,0 g (5,0 milimola) uprzednio uzy¬
skanego produktu w 15 ml czterowodorofuranu
(wysuszonego uprzednio na sitach molekularnych)
i 185 ml metanolu dodaje sie 3 g uprzednio nasy-
Przyklad XIX. Kwas 7-(r-?enyloglicyloamido)-
-3-chlorocefemo-3-karboksylowy-4 wytwarza sie
takze z estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-[D-2-
-(IIIrz.-butyloksykarbamido)-2-ienyloacetamido]-3-
-chlorocefemo-3-karboksylowegc-4 za pomoca reak¬
cji usuwania grup ochronnych sposobami innymi niz
przedstawionych w przykladzie poprzednim. Zgod¬
nie z ta metoda grupe Illrz.-butyloksykarbonylowa
ochraniajaca grupe aminowa cdszczepia sie w
pierwszej kolejnosci, a nastepnie estrowa grupe
p-nitrobenzylowa usuwa sie za pomoca cynku
i chlorowodoru w dwumetyloformamidzie. Sposób
40
45
50
55
6088 702
26
ten przedstawiono w przykladach opisanych po¬
nizej.
Do roztworu 2,4 g (12,6 milimola) kwasu p-tolu-
enosulfonowego w 60 nil acetonitrylu dodaje sie
3,6 g (6 milimoli) estru p-nitrobenzylowego kwasu
7-tD-2-(IIlrz.-butyloksykarbarnido)-2-fenyloacetami-
do]-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-l Roztwór
miesza sie w temperaturze pokojowej w czasie
okolo 15 godzin. Nastepuje wtedy odbicie grupy
ochraniajacej grupe aminowa i uzyskuje sie p-tolu-
enosulfonian estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-(D-
-fenyIoglicyloamido)-3-chlorocefemo-3-karboksylo-
wego-4 w postaci krystalicznej.
Produkt odsacza sie, przemywa acetonitrylem
i suszy, uzyskujac 3,1 g (81% wydajnosci). Wyniki
analizy elementarnej: dla wzoru C29H27C1N409S2 —
obliczono — C = 51,58%, H = 4,06%, N = 8,29%,
Cl = 5,25% znaleziono — C = 51,51%, H = 4,14%,
N = 8,12%, Cl = 5,60%. W widmie w podczerwieni
stwierdzono nastepujace pasma: (CHC13): 5,61, 5,80
i 5,95 (grupy karbonylowe) oraz 6,29 mikrona (sól
tozylowa). W widmie magnetycznego rezonansu
jadrowego stwierdzono pasma: (DMSO d6): 7,70 (s,
3H, CH3, p-toluenosulfonian), 6,61 (s, 3H, NH3 lan¬
cucha bocznego), 6,20 (ABq, 2H, C2H2), 4,94 (s sze¬
rokie, 1H, a—CH), 4,80 (d, 1H, C6—H), 4,51 (s, 2H,
CH2 estrowe), 4,08 (q, 1H, C,—H), 2,95—1,62 (m, 14H,
H aromatyczne, i NH amidowe) i 0,32 (d, 1H, NH
amidowe) t.
Po odszczepieniu grupy estrowej sposobem opi¬
sanym ponizej, uzyskuje sie p-toluenosulfonian
wolnego kwasu. Roztwór 1,5 g (2,2 milimola) pro¬
duktu z wolna grupa aminowa uzyskanego sposo¬
bem opisanym powyzej w 10 ml bezwodnego dwu-
metyloformamidu (odwadnianego za pomoca sit
molekularnych), oziebia sie w lazni alkoholowo-
-lodowej. Do oziebionego roztworu dodaje sie 2 ml
stezonego kwasu solnego, a nastepnie porcjami w
czasie 15 minut dodaje sie 400 mg (6,1 milimola)
pylu cynkowego. Calosc miesza sie w niskiej tem¬
peraturze w czasie 30 minut, a nastepnie kon¬
tynuuje mieszanie w temperaturze pokojowej w
czasie dalszych okolo 60 minut.
Mieszanine nastepnie saczy sie i przesacz dopro¬
wadza do pH = 6,8 za pomoca trójetyloaminy.
Uzyskuje sie kwas 7-(D-fenyloglicyloamido)-3-
-chlorocefemo-3-karboksylowy-4 w postaci jonu
obojnaczego solwatowanego przez dwie czasteczki
dwumetyloformamidu. Produkt odsacza sie, prze¬
mywa 10 ml oziebionego dwumetyloformamidu,
a nastepnie 6 ml estru dwuetylowego i suszy pod
zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 800 mg (71%
wydajnosci) krysztalów o barwie bialej. Wyniki
analizy elementarnej: dla wzoru: C21H28C1N506S.
2 czasteczki dwumetyloformamidu — obliczono —
C = 49,07%, H = 5,49%, N = 14,63%, Cl = 6,90%,
znaleziono — C = 48,84%, H = 5,53%, N= 13,48%,
Cl = 7,18%. W widmie w nadfiolecie stwierdzono
absorpcje przy maximum 265 m\i (e = 6,000) —
(acetonitryl). Miareczkowanie elektrometryczne po¬
zwala stwierdzic wielkosc pKa = 4,55 i 7,2 (66%
wodny roztwór dwumetyloformamid). W widmie
magnetycznego rezonansu jadrowego) D20 (DCI)
stwierdzono pasma: 6,34 (2s, 6H, CH3 z dwumetylo¬
formamidu), 6,33 (ABq, 2H, C2H2), 4,85 (d, 1H,
55
C6—H), 4,64 (s, 1H, a—CH), 4,27 (d, 1H, C7—H)', 2,41
(s, 5H, H aromatyczne), oraz 1,84 (s, 2H, CH w
dwumetyloformamidzie) t.
Przyklad XX. Kwas 7-(D-3-hydroksyfenylo-
glicyloamido)-3-chlorocefemo-3-karboksylowy-4.
N-IIIrz.-butyloksykarbonylo-D-3-hydroksyfertylo-
glicyne w ilosci 2,9 g (11 milimoli) poddaje sie
reakcji z 3,7 g (10 milimoli) estru p-nitrobenzylo¬
wego kwasu 7-amino-3-chlorocefemo-3-karboksylo-
wego-4, oraz 2,6 g (10,5 milimola) zwiazku ozna¬
czonego powyzej jako EEDQ. Po przeprowadzeniu
reakcji, jej produkt izoluje sie sposobem opisanym
w przykladzie XVIII. Produkt uzyskuje sie jako
osad bezpodstaciowy (po roztarciu z eterem) w ilo¬
sci 2,8 g (46% wydajnosci). Wyniki analizy elemen¬
tarnej : dla wzoru C27H27C1N409S — obliczono —
C = 52,39%, H = 4,40%, N = 9,05%, znaleziono —
C = 52,16%, H = 4,59%, N = 8,79%. W widmie w
nadfiolecie najwieksza absorpcje stwierdzono przy
270 mu (e = 17,200). Widmo magnetycznego rezo¬
nansu jadrowego posiada pasma: (CDC13): 8,59 (s,
9H, IHrz. butyloksykarbonylowa), 6,50 (ABq, 2H,
C2H2), 5,06 (d, 1H, C6—H), 4,66 (s, 1H, a—CH), 4,09
(m, 2H, Ct—H), 3,34—1,70 (m, 9H, H aromatyczne
i NH amidowe t.
3,5 g (5,6 milimola) estru p-nitrobenzylowegó
kwasu 7-[D-2-(IIIrz. butyloksykarbonyloamido)-
-2-(3-hydroksy)fenyloacetamido]-3-chlorocefemo-3-
-karboksylowego-4 poddaje sie wodorolizie w eta¬
nolu w obecnosci 5% Pd/C uprzednio nasyconego
wodorem, sposobem przedstawionym w przykladzie
XVIII. Produkt reakcji poczatkowo bezpostaciowy,
po roztarciu w mieszaninie heksanu i eteru dwu¬
etylowego, przeprowadza sie w krystaliczny. Uzy¬
skuje sie 1,5 g co stanowi 55% wydajnosci pro¬
duktu, który w swietle nadfioletowym wykazuje
najwyzsza absorpcje (acetonitryl) przy 272 m^ (e =
= 8,280). Miareczkowanie elektrometryczne (66%
wodny roztwór dwumetyloformamidzie) pozwala
oznaczyc pKa zwiazku, które wynosi 4,5.
1,3 g (2,7 milimola) produktu uzyskanego sposo¬
bem opisanym powyzej poddaje sie reakcji z 1,1 g
(5,9 milimola) kwasu p-toluenosulfonowego w 28 ml
acetonitrylu w celu usuniecia grupy IHrz. butylo-
ksykarbonylowej. Reakcje te przeprowadza sie do¬
kladnie wedlug sposobu opisanego w przykladzie
XVIII.
Uzyskany surowy kwas 7-(D-3-hydroksyfenylo-
glicyloamido)-3-chlorocefemo-3-karboksylowy-4 kry¬
stalizuje sie z mieszaniny poreakcyjnej, odsacza
i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskuje sie
700 mg (64% wydajnosci) produktu. Wyniki analizy
elementarnej: dla wzoru C15H14C1N305S • 1 H20 —
obliczono — C = 44,83%, H = 4,01%, N = 10,46%
znaleziono — C = 45,12%, H = 4,06%, N= 10,31%.
W widmie w nadfiolecie stwierdzono maksymalna
absorpcje (pH = 6 bufor) przy 268 mjA (6 = 9,750).
W widmie magnetycznego rezonansu jadrowego
stwierdzono nastepujace pasma: (D20/DC1): 6,31
(ABq, 2H, C2H2), 4,81 (d, 1H, C6—H), 4,52 (s, 1H,
a—CH), 4,26 (d, 1H, C?—H) i 3,1—2,5 (m, 4H, H
aromatyczne) t.
Przyklad XXI. Kwas 7-(D-4-chlorofenylogli-
loamido)-3-chlorocefemo-3-karboksylowy-4.
Sposobem przedstawionym w przykladzie XVIII,88 702
27 28
850 mg estru (2,3 milimola) p-nitrobenzylowego
kwasu 7-amino-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4
acyluje sie 700 mg (2,5 milimoli) N-IIIrz.-butyloksy-
karbonylo-D-4-chlorofenyloglicyny w obecnosci
567 mg (2,3 milimoli) zwiazku oznaczonego powy¬
zej jako EEDQ i uzyskuje 1,2 g estru p-nitroben¬
zylowego kwasu 7-[D-2-(IIIrz.-butyloksykarbami-
do)-2-(4-chlorofenyloacetamido)]-3-chlorocefemo-3-
-karboksylowego-4.
1,2 g (1,9 milimola) produktu wodoruje sie w
temperaturze pokojowej w obecnosci uprzednio na¬
syconego wodorem 5% Pd/C, usuwa tym sposobem
estrowa grupe p-nitrobenzylowa i uzyskuje 450 mg
kwasu 7-[D-2-(IIIrz.-butyloksykarbamido)-2-(4-chlo-
rofenyloacetamido]-3-chlorocefemo-3-karboksylowe-
go-4 w postaci krystalicznej. Postac krystaliczna
produktu otrzymuje sie po roztarciu bezpostacio¬
wego osadu z eterem dwuetylowym. Wyniki ana¬
lizy elementarnej: dla wzoru — C2oH2iCl2N306S —
obliczono C = 47,82%, H = 4,21%, N = 8,36%, Cl =
= 14,11%, znaleziono — C = 47,75%, H = 4,43%,
N = 8,ll%, Cl =14,15%. Metoda miareczkowania
elektrometrycznego stwierdzono, ze pKa zwiazku
wynosi 4,4 (66% wodny roztwór dwumetyloforma-
midu), ciezar czasteczkowy oznaczony = 508, obli¬
czony = 502.
450 mg (09 milimola) produktu z uwolniona gru¬
pa karboksylowa poddaje sie reakcji z kwasem
p-toluenosulfonowym w acetonitrylu, sposobem
przedstawionym w poprzednich przykladach i uzy¬
skuje 160 mg (44% wydajnosci) kwasu 7-(D-4-chlo-
rofenyloglicyloamido)-3-chlorocefemo-3-karboksylo-
wego-4 w postaci jonu obojnaczego. Wyniki anali¬
zy elementarnej: dla wzoru C15H13C12N304S-1H20
obliczono — C = 42,86%, H = 3,59%, N = 9,99%,
Cl = 16,87%, znaleziono C = 43,07%, H = 3,63%,
N = 9,69%, Cl = 16,75%. W widmie w nadfiolecie
stwierdzono maksymalna absorpcje przy 265 m^
(e = 8,100) oraz 2,25 m^i (£ = 13,900). Miarecz¬
kowanie elektrometryczne (66% wodny roztwór
dwumetyloformamidu) pozwala stwierdzic, ze pKa
zwiazku wykazuje wartosci 4,15 i 6,8, ciezar cza¬
steczkowy zwiazku — obliczony wynosi 403, zas
oznaczony 407.
Przyklad XXIL Kwas 7-(D-4-hydroksyfenylo-
glicyloamido)-3-chlorocefemo-3-karboksylowy-4.
2,9 g (11 milimoli) N-IIIrz.-butyloksykarbonylo-
-D-4-hydroksyfenyloglicyny poddaje sie reakcji
z 3,7 g (10 milimoli) estru p-nitrobenzylowego
kwasu 7-amino-3-chlorocefemo-3-karboksylcwego w
obecnosci 2,6 g (10,5 milimoli) zwiazku oznaczone¬
go poprzednio jako EEDQ w bezwodnym czterc-
wodorofuranie. Reakcje prowadzi sie i produkt izo¬
luje sposobem przedstawionym w przykladzie
XVIII. Po krystalizacji z eteru dwuetylowego uzy¬
skuje sie 3,7 g (60% wydajnosci) estru p-nitroben¬
zylowego kwasu 7-[D-2-(IIIrz.-butyloksykarbami-
do)-2-(4-hydroksy) -fenyloacetamido] - 3 -chlorocefe-
mo-3-karboksylowego-4. Wyniki analizy elementar¬
nej dla wzoru C27H27N409SC1 — obliczono: C =
= 52,39%, H = 4,40%, N = 9,05%; znaleziono —
C =52,12%, H = 4,26%, N = 8,91%. W widmie ma¬
gnetycznego rezonansu jadrowego znaleziono pas¬
ma: (DMSO d6):8,62 (s, 9H, Illrz.-butyloksykarbo-
nylowa, CH3), 6,16 (ABq 2H, C2H2), 4,81 (d, 1H,
C6-H), 4,75 (d, 1H, a-CH), 4,53 (s, 2H, CH2 estrowe),
4,18 (q, 1H, C7-H), 7,04 i 2,0 (2q, 8H, H aromatyczne),
0,76 (d, 1H, Ct-NH) i 0,58 (s, 1H, p-OH) t.
2,2 g uzyskanego produktu (3,5 milimola) poddaje
sie redukcji w etanolu za pomoca wodoru w obec¬
nosci uprzednio nasyconego wodorem 5% Pd/C. Po
krystalizacji z mieszaniny eteru dwuetylowego
i heksanu uzyskuje sie 1 g kwasu 7-[D-2-(IIIrz.-bu-
tyloksykarbamido)-2-(4-hydroksy) fenyloacetamido]-
-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4, co stanowi
59% wydajnosci. Wyniki analizy elementarnej dla
wzoru C2oH22ClN307S — obliczono: C = 49,64%,
H = 4,58%, N = 8,08%; znaleziono — C = 48,92%,
H = 4,40%, N = 8,24%., W widmie magnetycznego
rezonansu jadrowego stwierdzono pasma: (DMSO
d6):8,61 (s, 9H, Illrz.-butyloksykarbonylowa), 6,26
(ABq, 2H, C2H2), 4,89 (d, 1H, C6-H), 4,78 (d, 1H a-
-CH), 4,28 (q, 1H, C?—H), 3,06 q, 3H, H aromatycz¬
ne), 1,20 (d, 1H, Ct—NH) t.
Produkt poddaje sie reakcji z kwasem p-tolueno¬
sulfonowym w acetonitrylu aby usunac grupe
Illrz.-butyloksykarbonylowa. Z 1 g produktu de-
estryfikacji uzyskuje sie 330 mg (40% wydajnosci)
produktu koncowego, czyli kwasu 7-(D-4-hydroksy-
fenyloglicyloamido)- 3 -ehlorocefemc- 3 -karboksylo-
wego-4. Wyniki analizy elementarnej: dla wzoru
C15H14C1N305S- 1H20 — obliczono — C = 44,83%,
H = 4,01%, N= 10,46%; znaleziono — C = 44,92%,
H = 3,45%, N =. 10,63%. Miareczkowanie elektro¬
metryczne w 66% wodnym roztworze dwumetylo¬
formamidu wykazuje nastepujace wartosci pKa:
4,2, 7,7, i 12,4. Oznaczony ciezar czasteczkowy zwiaz¬
ku wynosi 384, zas obliczony 383,8. W widmie
magnetycznego rezonansu jadrowego zwiazek wy¬
kazuje nastepujace pasma: (D20/CDI):6,32 (ABq,
2H, C2H2), 4,84 (d, 1H, C6-H), 4,27 (d, 1H, C7H)
i 2,79 (q, 4H, H aromatycznej.
Przyklad XXIII. W reakcji prowadzonej
zgodnie ze sposobem przedstawionym w przykla¬
dzie XVI z odpowiednich pochodnych uzyskuje
sie nastepujace zwiazki: z kwasu 7-amino-3-bromo-
cefemo-3-karboksylowego-4 uzyskuje sie kwas
7-(D-a-fenyloglicyloamido)-3-bromocefemo-3-karbo-
ksylowy-4, oraz z kwasu 7-amino-3-chlorocefemo-
-3-karboksylowego-4 za pomoca acylacji enamino-
wa pochodna mieszanego bezwodnika 4-hydroksy-
fenyloglicyny z chloromrówczanem metylu uzysku¬
je sie kwas 7-[D-a-(4-hydroksyfenylo)-glicyloami-
do]-3-chlorocefemo-3-karboksylowy-4.
Przyklad XXIV. W wyniku N-acylowania
kwasu 7-amino-3-chlorccefemo-3-karboksylowego-4
za pomoca chlorowodorku 2-tienyloglicylowego w
acetonitrylu, w obecnosci tlenku propylenu uzy¬
skuje sie kwas 7-(D-2-tienyloglicyloamido)-3-chloro-
cefemo-3-karboksylcwy-4.
Przyklad XXV. W wyniku N-acylowania
kwasu 7-aminc-3-chlorocefemc-3-karboksylowego-4,
prowadzonego za pomoca chlorowodorku chlorku
D-3-tienyloglicylowego uzyskuje sie kwas 7-(D-3-
-tienyloglicyloamidc)-3-chlorccefemc-3-karboksy 1 o-
wy-4.
40
45
50
55
6088 702
29 30
Claims (11)
1. Sposób wy|iya|;^ania 7-q-amidoacylo-3-chloro- wcocefalosporyrl o wzor^a ogólnym 7, w którym R oznacza gmipe fenylowa, tiydroksyfenylowa, chlo- rowcofenyfowa,. metylofenyldwa, metoksyfenylowa, 2-tienylowa, 3-frenyiówa lub 2-furylowa, Rt ozna¬ cza atom wodoru, grupe benzylowa, p-metoksy- benzyIowa, p-nitrobeij^ylawa,^ 4wufenylometyIowa, 2,2,2-trójchlo^Detylowa, trójmetylosililowa lub Illrz. butylowa,[R2 oznacza ^Ltorn. wodotu lub grupe Illrz. butylolesyfearbp^ylowa, benzyloksykarbonylowa, p- nitrobenzyloksykarbottylowa;^ trójchloroetoksykar- bonylowa; {jrjtylowa, lub grupe aminy utworzonej z acetooctanem metylu i acetyloacetonem, zas X oznacza atom chloru lub bromu, ewentualnie w po¬ staci ich nietoksycznych i dopuszczonych do sto¬ sowania w farmacji soli, znamienny tym, ze ester kwasu 3-chlorowcocefemo-3-karboksylowego o wzo¬ rze 10, w którym Rx i X maja powyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji z czynnikiem acyluja- cym o wzórze 9 lub z -jego aktywna pochodna i otrzymuje sie ester kwasu 7-(a-amino)- lub 7-(a-ochroniona-amino)-acyloamido-3-chlorowco-ce- femo-3-karboksylowego-4, nastepnie usuwa sie gru¬ pe estrowa ochraniajaca grupe karboksylowa lub ewentualnie ochraniajaca grupe aminowa i uzysku¬ je sie odpowiedni kwas :?Ka-amino)-acyloamido-3- -chlorowcocefemo-3-karboksylowy-4.
2. Sposób wedlug ;zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie dwumetyloform- amid. <
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako czynnik chlorowcujacy stosuje sie trójchlorek fosforu.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako czynnik chlorowcujacy stosuje sie chlorek tionylu.
5. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze jako czynnik chlorowcujacy stosuje sie trójbromek fosforu.
6. Sposób wytwarzania kwasu 7-(D-a-fenyloglicy- loamido)-3-chloro-3-cefemokarboksylowego-4, zna¬ mienny tym, ze kwas 7-aminq-3-chlorocefemo-3- -karboksylowy-4 poddaje sie" reakcji* z sola sodowa estru metylowego kwasu 3-a-karboks3rbenzyloami- nokrotonowego i chloromrówczanem metylu, po 5 czym usuwa $ie ochraniajaca grjup^aminowa.
7. Sposób wyjwarjzania efetru p-nitrobenzylowego kwasu 7- [N-(l-lcarliometoksy-2-propenylo(D-a-feny- loglicyloamido]-3-chlor0cefemo-3-karboksylowego-4, znamienny tym, ze ester kwasu 7-amino-3-chloro- cefemo-3-karboksyjow£go-4, poddaje sie reakcji z sola sddowa estru metylowego kwasu 3-a-karbo- ksylobenzyloaminokrotonowego i chloromrówcza- nem metylu^ _f •¦ -
8. :;Sposób wytwarzania estfu p-nitrobenzylowego kwasu 7T[D-2-(Ilirz.-butyloksykarbamido)-2-fenylo- acetamido]-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4, zna¬ mienny tym, ze^ ester, p-nitrobenzylowy kwasu 7-amino-3-chlorócefemó-3-kaVboksylowego-4 pod¬ daje sie reakcji z N-(ifl^rz.butyloksykarbonylo)-D- -a-fenyloglicyna.
9. Sposób wytwarzania kwasu 7-[D-2-(IIIrz.-bu- tyloksykarbamido)- 2-fenyloglicyloamido] -3-chloro- cefemo-3-karboksylowego-4, znamienny tym, ze ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-amino-3-chloro- cefemo-3-karboksylowego-4 poddaje sie reakcji z N-(IIIrz,-butyloksykatbonylo)-D-a-fenyloglicyna, po czym uisuwa sie grupe estrowa chroniaca kwas karboksylowy.,
10. Sposób wytwarzania kwasu 7-(D-3-hydroksy- fenyloglicyloamido)- 3 -cfilorócefemo- 3 -karboksylc- wego-4, znamienny tym, ze ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-amino-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4 poddaje sie reakcji z N-(IIIrz.-butyloksykarbonylo)- -D-3-hydroksyfenyloglicyna, po czym usuwa sie grupe ochronna kwasu karboksylowego.
11. Sposób wytwarzania kwasu 7-(D-4-chlorofe- nyloglicyloamido)- 3-chlorocefemo- 3-karboksylowe- go-4, znamienny tym, ze ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-amino-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4, poddaje sie reakcji z N-(IIIrz.-butyloksykarbonylo)- -D-4-chlorofenyloglicyna, po czym usuwa sie gru¬ py ochronne chroniace grupe aminowa i karbo¬ ksylowa. 15 20 25 30 3588 702 HO H i ii I R-C-C-Ny-f R NHs ^-N. COOR< Wz O H ii i CH C N NH* Wzór 2 R-CHCOOH i NH9 Wzór 3 Cl COOH V H S RC NT^ 1 ,° ,COOR4 Wzór. |0s ozonek 0 H l li i C R C-N ^ Sch9maV Wzór5C00R^ CHsx + i >=C Wzór 6 R-C-CN -" NH i Re HaN N- COOR< Wzór 7 COOR3 Wzór 8 H O 1 u R-C-C-OH NH Wzór 9 HM 5 J4 CODR^ Wzór 10 OZGraf. Zam. 394 (110+25 egz.) Cena 10 zl
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US33538173A | 1973-02-23 | 1973-02-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL88702B1 true PL88702B1 (pl) | 1976-09-30 |
Family
ID=23311540
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1974169035A PL88702B1 (pl) | 1973-02-23 | 1974-02-23 |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
JP (4) | JPS6139313B2 (pl) |
AR (1) | AR199510A1 (pl) |
AT (1) | AT333953B (pl) |
BE (1) | BE811495A (pl) |
BR (1) | BR7401384D0 (pl) |
CA (1) | CA1016537A (pl) |
CH (1) | CH593988A5 (pl) |
CS (1) | CS187409B2 (pl) |
CY (1) | CY1043A (pl) |
DD (1) | DD110278A5 (pl) |
DE (1) | DE2408698C2 (pl) |
DK (1) | DK153157C (pl) |
EG (1) | EG11104A (pl) |
ES (1) | ES423531A1 (pl) |
FI (1) | FI63035C (pl) |
FR (1) | FR2218877B1 (pl) |
GB (1) | GB1461323A (pl) |
GT (1) | GT197432133A (pl) |
HK (1) | HK20080A (pl) |
HU (1) | HU166849B (pl) |
IE (1) | IE39046B1 (pl) |
IL (1) | IL44262A (pl) |
IN (1) | IN139620B (pl) |
KE (1) | KE3027A (pl) |
MW (1) | MW674A1 (pl) |
MY (1) | MY8100024A (pl) |
NL (1) | NL179057C (pl) |
NO (2) | NO148375C (pl) |
OA (1) | OA04809A (pl) |
PH (1) | PH9616A (pl) |
PL (1) | PL88702B1 (pl) |
RO (1) | RO64663A (pl) |
SE (1) | SE411212B (pl) |
SU (1) | SU676166A3 (pl) |
YU (1) | YU36970B (pl) |
ZA (1) | ZA741191B (pl) |
ZM (1) | ZM3574A1 (pl) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT342197B (de) * | 1975-02-20 | 1978-03-28 | Ciba Geigy Ag | Neues verfahren zur herstellung von 3-cephemverbindungen |
CH619233A5 (pl) * | 1975-07-31 | 1980-09-15 | Ciba Geigy Ag | |
CH622802A5 (pl) * | 1975-08-20 | 1981-04-30 | Ciba Geigy Ag | |
IE45158B1 (en) * | 1976-08-16 | 1982-06-30 | Lilly Co Eli | 3-chloro-cephem synthesis |
DE3508258A1 (de) * | 1985-03-08 | 1986-09-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Ss-lactamantibiotika, verfahren zur herstellung und ihre verwendung als und in arzneimitteln |
DE3509618A1 (de) * | 1985-03-16 | 1986-09-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Ss-lactam-antibiotika, verfahren zur herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
JPS6436445U (pl) * | 1987-08-28 | 1989-03-06 | ||
DE3803169A1 (de) | 1988-02-03 | 1989-08-17 | Bayer Ag | Ss-lactam-antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als und in arzneimitteln |
ES2010075A6 (es) * | 1989-01-10 | 1989-10-16 | Antibioticos Sa | Un procedimiento para la preparacion de compuestos de 3-cloro-cefem. |
JP2539459Y2 (ja) * | 1991-12-18 | 1997-06-25 | 三重ホーロー株式会社 | 組立式塵芥焼却器 |
IT1255458B (it) * | 1992-05-11 | 1995-11-02 | Col Marco Da | Procedimento per la preparazione di derivati beta-lattamici alogenati |
ES2079327B1 (es) | 1994-12-13 | 1996-08-01 | Lilly Sa | Formulaciones farmaceuticas de cefaclor. |
CN101805357B (zh) * | 2010-04-28 | 2012-01-11 | 陶灵刚 | 一种头孢克洛化合物及其制法 |
CN103588790A (zh) * | 2013-11-29 | 2014-02-19 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的制备方法 |
CN106632400A (zh) * | 2016-12-16 | 2017-05-10 | 石家庄柏奇化工有限公司 | Pd‑C催化氢化脱除4‑硝基苄基制备7‑ACCA的方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
DE2265798C2 (de) * | 1971-06-24 | 1985-09-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka | Verfahren zur Herstellung von Oxoazetidin-Derivaten |
AR206201A1 (es) * | 1972-06-29 | 1976-07-07 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de compuestos de acido 7beta-amino-3-cefem-3-01-4-carboxilico0-substituidos |
-
1974
- 1974-02-18 YU YU0399/74A patent/YU36970B/xx unknown
- 1974-02-21 AT AT142574A patent/AT333953B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-02-22 NO NO740606A patent/NO148375C/no unknown
- 1974-02-22 NL NLAANVRAGE7402489,A patent/NL179057C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-22 SU SU742000614A patent/SU676166A3/ru active
- 1974-02-22 DK DK095274A patent/DK153157C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-02-22 ZM ZM35/74A patent/ZM3574A1/xx unknown
- 1974-02-22 GT GT197432133A patent/GT197432133A/es unknown
- 1974-02-22 ES ES423531A patent/ES423531A1/es not_active Expired
- 1974-02-22 GB GB809774A patent/GB1461323A/en not_active Expired
- 1974-02-22 IL IL44262A patent/IL44262A/en unknown
- 1974-02-22 BE BE1005741A patent/BE811495A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-22 IN IN381/CAL/74A patent/IN139620B/en unknown
- 1974-02-22 CA CA193,236A patent/CA1016537A/en not_active Expired
- 1974-02-22 ZA ZA00741191A patent/ZA741191B/xx unknown
- 1974-02-22 AR AR252493A patent/AR199510A1/es active
- 1974-02-22 PH PH15540*UA patent/PH9616A/en unknown
- 1974-02-22 FI FI525/74A patent/FI63035C/fi active
- 1974-02-22 DD DD176751A patent/DD110278A5/xx unknown
- 1974-02-22 BR BR1384/74A patent/BR7401384D0/pt unknown
- 1974-02-22 SE SE7402413A patent/SE411212B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-22 MW MW6/74*UA patent/MW674A1/xx unknown
- 1974-02-22 DE DE2408698A patent/DE2408698C2/de not_active Expired
- 1974-02-22 HU HUEI528A patent/HU166849B/hu unknown
- 1974-02-22 CY CY1043A patent/CY1043A/xx unknown
- 1974-02-22 FR FR7406153A patent/FR2218877B1/fr not_active Expired
- 1974-02-22 IE IE00356/74A patent/IE39046B1/en unknown
- 1974-02-23 RO RO7477796A patent/RO64663A/ro unknown
- 1974-02-23 EG EG52/74A patent/EG11104A/xx active
- 1974-02-23 PL PL1974169035A patent/PL88702B1/pl unknown
- 1974-02-23 JP JP49021870A patent/JPS6139313B2/ja not_active Expired
- 1974-02-23 OA OA55128A patent/OA04809A/xx unknown
- 1974-02-25 CH CH265374A patent/CH593988A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-25 CS CS741376A patent/CS187409B2/cs unknown
-
1979
- 1979-08-16 NO NO792681A patent/NO148377C/no unknown
-
1980
- 1980-02-27 KE KE3027A patent/KE3027A/xx unknown
- 1980-04-17 HK HK200/80A patent/HK20080A/xx unknown
-
1981
- 1981-02-20 JP JP2532981A patent/JPS56138191A/ja active Granted
- 1981-02-20 JP JP2532881A patent/JPS56138190A/ja active Granted
- 1981-02-20 JP JP2533081A patent/JPS56138192A/ja active Granted
- 1981-12-30 MY MY24/81A patent/MY8100024A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL88702B1 (pl) | ||
US3992377A (en) | 3-Thio-substituted cephalosporin antibiotics | |
US4388314A (en) | Heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acid | |
US4064343A (en) | 3-Halo cephalosporins | |
GB2076801A (en) | alpha , beta -Disubstituted Acrylamido Cephalosporins | |
IE49657B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
SE445644B (sv) | 7beta-amino-3-cefem-3-amino-4-karbonsyra-foreningar som mellanprodukter for framstellning av 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyra-foreningar | |
JPS61122285A (ja) | 3位置換カルバセフエム化合物 | |
PL94828B1 (pl) | Sposob wytwarzania 3-hydroksycefalosporyn | |
CA1072950A (en) | Cephalosporin-type antibiotics and process for producing the same | |
US3849408A (en) | 4-substituted-delta2-cephalosporin derivatives | |
DE2709293A1 (de) | Cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
EP0055562B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
CH622523A5 (pl) | ||
US3968109A (en) | Production of 2-(thio substituted)cephalosporin sulfoxides and 2-(thio substituted)cephalosporins | |
PL88714B1 (en) | 3-halo cephalosporins[au6591574a] | |
US3988326A (en) | Process for N-acylation of 7 amino cephem compounds | |
IE41864B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4252950A (en) | 3-Halo cephalosporins | |
US4346076A (en) | Bis-tetrazoylmethyl substituted cephalosporin antibiotics | |
US4281116A (en) | 3-Halo cephalosporins | |
GB2045233A (en) | Unsaturated 3-heterocyclyl- thiomethyl-7???-methoxy-7???- acylamido-3-cephem-4- carboxylic acid derivatives | |
US4005074A (en) | Process for cleaving an imido side chain from penicillins and cephalosporins | |
JPS6026800B2 (ja) | 新規な7α−メトキシセフアロスポリン類およびその製造法 | |
US4260745A (en) | 3-Halo cephalosporins |