JPS6137725A - フエンタニルの皮膚投与およびそのための装置 - Google Patents

フエンタニルの皮膚投与およびそのための装置

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JPS6137725A
JPS6137725A JP16278085A JP16278085A JPS6137725A JP S6137725 A JPS6137725 A JP S6137725A JP 16278085 A JP16278085 A JP 16278085A JP 16278085 A JP16278085 A JP 16278085A JP S6137725 A JPS6137725 A JP S6137725A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、鎮痛を目的としたフエンタニルの投与に関し
、更に詳しくは患者に対して健全な皮膚からフエンタニ
ルを実質上一定速度で長時間にわたって投与するための
方法および装置に関する。
サフエンタニル、カルフエンタニル、ロフエンタニルお
よびアルフエンタニルのよウナフエンタニルおよびその
効鎮痛誘導剤(この後”誘導剤”と記す)は従来、非常
に強力かつ効能のある麻酔薬および鎮痛剤として知られ
ている。フエンタニルは、アメリカ特許A3.134,
300に記載され、その使用はアメリカのFDAにより
認可されPhysician’s Desk Refe
rence (1984)の1027〜1029頁に記
載されている。これは、れている。フエンタニルは麻酔
あるいは鎮痛する目的で使用する場合、一般にクエン酸
塩としてポラス注射あるいけ注入あるいは連続注射によ
り投与されている。
広範囲の薬の投薬に対する皮膚投薬技術の応用はこれま
で多く提案され、かつこれを達成するための数多くのシ
ステムが、多くの技術雑誌および特許に開示されている
。ここに記載したアメリカ特許A3,598.122、
A4.144,317.4.201,211.4,23
2,003および4,379゜454のすべてには、従
来技術のいろいろな皮膚投薬システムの代表的なものが
記されている。このシステムは、患者に対しコントロー
ルされた量の薬を数時間から数日間の長時間、継続して
投与する能力を有している。しかし前述の特許の誰れも
があるいは本発明者が知っているいかなる技術の誰れも
がフエンタニルあるいはその誘導剤を投与する目的の皮
膚投与システムについて記述していないか、あるいは、
誰れもそのシステムをデザインするために充分な皮膚浸
透性あるいは皮膚投与治療評価に関するデータについて
未知である。
更にフエンタニルおよびその誘導剤は、他のシステムで
はこれまでぶつからなかった皮膚投与システムの制限を
受ける特別なげ格を有している。
フエンタニルおよびその誘導剤は、非常に強力で速代謝
性の薬であり、飲みすぎによる非常に望ましくない副作
用があり相当にひどい呼吸機能低゛丁をもたらす比較的
狭い治療インデックスのものであり、検査しない場合に
は死亡することもある。
これらはまた比較的高価であり乱用される可能性がある
。我々はこれらの性質が実際の皮膚投与装置について数
多くの、時には相反するデザインの制限をもたらすこと
を知っている。例えば装置を用すて最低約24時間実質
的に一定速度で投与する一方同時に未使用および消耗し
たシステムへ薬量を最低に保つことは望ましいことであ
る。更に相反する制限の例としては、患者の皮膚が傷つ
いたりあるいは異常に浸透性が大きい場合に過剰の薬量
が投与されないようにするために、システムが放出速度
をコントロールする程度がかなり重要であることである
。しかしシステムの単位面積あ     □たりの速度
を、鎮痛開始が5時間以上遅れたりあるbは相当に大き
なシステムにより充分な投与がおこなわれないような低
レベルに選定することはできない。これらの一般的なデ
ザインの規準に加えて、我々はその他の相反するデザイ
ン制限を課する皮膚浸透性および薬品の皮膚結合性のよ
うな、フエンタニルおよびその誘導剤の性質を見出した
のである。
本発明は、患者の負担軽減のために無傷の皮膚への連続
的なフエンタニルあるいはその誘導剤投与に適したフエ
ンタニルあるいけその誘導剤の皮膚投与方法およびそれ
を達成するための皮膚投与システムを提供するものであ
る。
従って、本発明の目的は、連続的なフエンタニルあるい
はその誘導剤の皮膚投与方法を提供することである。
更に本発明の他の目的は、鎮痛させるために長時間実質
上一定速度でフエンタニルあるいはその誘導剤を投与す
るために有用な皮膚治療システムを提供することである
更に本発明の目的は、フエンタニルあるいはその誘導剤
の系循環投与のために速度制限された連続皮膚治療シス
テムを提供することである。
更に本発明の目的は残菜量が最低であるフエンタニルあ
るいはその誘導剤投与のだめの皮膚治療システムを提供
することである。
更に本発明の目的は、比較的短時間で鎮痛が開始される
フエンタニルあるいはその誘導剤の皮膚投与方法および
装置を提供することである。
本発明のこれらおよび他の目的と特徴については以下の
添付図によるつぎの説明から容易に明らかであろう。
第1図は、皮膚へ応用する前の本発明の皮膚治療システ
ムのある態様の概略透視図による断面図である。
第2図は、本発明の他の態様による断面図である。
第6図は、本発明の更に池の態様による断面図である。
第4図は、本発明のある態様における生体内の皮膚流量
対時間の関係を示す。
第5図は、本発明の他の態様における生体内の皮膚流量
対時間の関係を示す。
第6図は、本発明の更に他の態様における生体内の皮膚
流量対時間の関係を示す。
第7図は、本1発明の更に他の態様における生体内の皮
膚流量対時間の関係を示し、かつ第8図は、本発明の更
に他の態様における生体内の皮膚流量対時間の関係を示
す。
本発明によって、われわれは、フエンタニルあるいはそ
の誘導剤が無傷の皮膚約5〜100d好適には10〜5
0fflを通じて約0.5〜10μ?/crI/ Hr
、好適には、約1〜5ttf〆ml/Hr(D速度で投
与されれば、鎮痛の目的で皮膚を通じて人体へ投与され
得ることを見出した。このようにして投与した場合、投
薬装置の表面積を充分に選択することにより、個々の患
者の要望のための充分な温厚速度を提供する一方、安全
かつ有効な投与を保持する全投薬速度を得ることができ
る。本発明によシ得られる一定投与速度は、約10〜3
00μt/Hr、好適には、約25〜150μ?/Hr
である。投与は最低12時間から7日問おこなわれ、好
適とされるのは1〜6日間に規制することである。
更にわれわれは、フエンタニルに対する通常の人体皮膚
の浸透性は比較的広範囲のものであり、この浸透性は個
人によりかつその場所により違いがあるだけでなく薬の
化学的なタイプによって多いに影響を受けることを見出
した。即ちわれわれは、フエンタニルが現在投与されて
いるタイプのフエンタニルクエン酸塩が浸透促進剤の使
用によってさえも皮膚投与にほとんど適していないよう
な小さい皮膚浸透性であることを見出した。そしてその
代わシ前述の投与速度を得るために薬を塩基性タイプで
皮膚治療システムに添加すべきであることを見出したの
である。われわれのデーターによればフエンタニル塩基
の通常の人体皮膚への浸透性は、約4±1.8 (S 
、 D、 ) tt S’/crl/Hrであり、測定
された範囲は1.2および5.7μf lal/Hrで
ある。
前述の他のフエンタニル誘導剤についてわれわれは以下
の相対浸透性と実際の効力との関係があると思っている
(フエンタニル=1) 1)フエンタニル           112)vフ
エンタニル        156)カルフエンタニル
       344)ロフエンタニル       
  155)アルフエンタニル        0.2
5相対皮膚浸透性 +1))+2な+3)> +4)> +5)この関係は
、ここに記述したパラメーターにおけるこれらのフエン
タニル誘導剤の治療皮膚投与によるものである。
本発明は、投薬速度のコントロールを皮膚浸透性に主と
して依存しているマトリックスタイプ皮膚システムによ
る連続的な治療量のフエンタニル投与を目的とする一方
、好適な態様は、システム自体が薬を皮膚と通じて投与
する最大速度をコントロールする速度コントロール皮膚
システムによシ投薬するものである。
速度コントロール皮膚治療システムによる皮膚からの投
薬流量、Jネットはつぎの式により示される: Jネット   J皮膚   Jシステム従って、速度コ
ントロールの少なくとも50係(好適にはそれ以上の量
)がシステムから広い患部への流量、Jシステムによっ
て供与される皮膚治療システムを提供するためには、皮
膚浸透促進剤の使用によシ皮膚を通じての流量、J皮膚
を実質上増加することが必要である。適当な浸透促進剤
は、特に限定するものではないが、例えば、エタノール
およびその他の高級アルコールζN −テシルメチル↓
ルホ木キAnDMS):  ポリエチレングリコールモ
ノラウレート、ジラウレートおよヒ関連エステル1グリ
セロールモノオレエートおよび関連モノ、ジおよびトリ
官能性グリセライド:■ ジエチルトルアミド、Azone  (NelsonR
esearch Corpの商品): N、N−ジメチ
ルラウラミトスN、N−ジメチルラウラミンオキシド、
等である。
フエンタニル塩基に対する通常の皮膚浸透性が約1〜1
0μt 1crl/Hrであり、殆んどの皮膚で約2〜
5μS’ 1crl/Hrであることを実際のデータか
らの従来分析が示しているのでJシステムより小さくな
い値まで最低浸透皮膚のJ皮膚を増加するため速度コン
トロールシステムへ充分な浸透促進剤を供与することが
好ましい。(I)式によると、Jシステムを一定にして
J皮膚を増加していった場合、Jネットは、Jシステム
に近づくことは明らかである。従って最も不浸透性の皮
膚の浸透性をJシステムへ少なくとも同等の値まで増加
させるために、充分な量の浸透促進剤を投与するのが好
適である。このことにより、Jネットの少なくとも50
係がシステムによりコントロールされるシステムがつく
られるであろう。システムが少なくとも70係コントロ
ールされていることが好適であり、かつ皮膚の浸透性が
定常状態のJシステムの少なくとも2.4倍まで増加す
る場合に目的が達成される。
本発明による皮膚システムが皮膚へ応用される場合、薬
がシステムから皮膚に移行されそこで血流に吸収され組
織の鎮痛効果を発揮する。われわれは、血液への吸収が
あるより前に皮膚が飽和する必要があるフエンタニル結
合位置を含有していることを見出した。個人差および位
置差による変動は、塩基性フエンタニルあるいはその誘
導体で約25〜75μm/crl であり、このため急
速な鎮痛開始のためにこれらの場所での最初の飽和が急
激に進行する。はとんどの皮膚治療システムでは薬を最
初一時的に多く放出し、後で得られる定常速度よシ相当
に高速度で放出するため装置の皮膚接触面において、薬
の追加量は全く必要とされない。ここに述べたシステム
は薬を使用後2〜4時間以内で鎮痛を開始させるような
開始速度で投与することができるが所望ならば、薬を急
速に結合位置に飽和させるため接着層あるいはその他の
接触層へ添加することも可能である。
皮膚の結合位置は皮膚治療システムの大きさの上限を決
めるためにも更にその逆に使用供給速度の下限を決める
ためにも重要である。結合位置に含まれる全薬品は、投
与システムの表面積に直接に比例するが、投薬速度には
無関係である。本発明により最大100crlのシステ
ムが用いられる場合結合位置内の全薬量は少なくとも2
.5〜7.5 IQである。そのシステムを取シ除く際
には薬の作用が中止される前に全結合薬量が身体により
吸収される必要がある。フエンタニルおよびその誘導剤
の大きい効果からみると、皮膚に溶解した薬量は急速に
終了させるため3.751n9以下に保つことが好まし
い。
連続鎮痛が望まれる場合、消耗したシステムを除去し、
新しいシステムを新しい場所に使用する。
皮膚結合の飽和は、通常、結合した薬の吸収と実質上同
じ速度で行われるので、血液のレベルは実質上一定であ
る。
これまでフエンタニルおよびその誘導剤の塩基タイプを
投与するための皮膚治療システムの要件およびそれらの
皮膚投与方法について一般的に説明してきたが以下に本
発明のいろいろな態様について説明する。
第1図は、はくり性保護用バッキング(5)によりカバ
ーされた、不浸透性バッキングでつくられたポーチ12
)、速度コントロール膜13)および耐アばン性接触接
着層14)から成る、本発明による好適な態様の皮膚治
療システム(1)を示す。不浸透性バッ゛キング12)
はその中に溶解および懸濁させた薬のゲルを富んだ薬貯
槽(6)を含む中央空間を提供するように設けられてい
る。本発明の好適な態様では第1図に示すような耐アミ
ン性のライン状の接着層が利用されているが、皮膚上に
システムを維持する他の装置も使用することができる。
そのような装置は、システムから皮膚への薬の径路の外
側に外周リングのある接着層であり、この場合接着層は
耐アミン性である必要はない。バックル、ベルトおよび
塑性アームバンドのような他の締結工具あるいは接着上
層の使用もまた可能である。
前述の特許には本発明による皮膚フエンタニル投与シス
テムの数多くの層を横取するために使用できる広範囲の
材料について述べられている。従って本発明は、必要な
機能を果すことができるとしてこの後公知とされるもの
を含めてここで開示されているその他の材料の使用をも
含めていることを意図している。
いろいろな薬貯槽組成物を本発明に使用することができ
、水性あるいは非水溶性のシステムの両者を含むもので
ある。好適な水性ゲルシステムの一般的な処方を第2表
に示す。ゲル化剤は、ヒドロキエチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースあるいはその他の公知のゲル化剤である。
第2表 ゲル貯槽組成物 (w/w係) 材  料  範  囲    好適な範囲エタノール 
   0〜47      20〜65ゲル化剤   
  1〜10      1〜5塩基性薬   0.1
〜10     0.1〜2係H20残シ      
残シ 第2表に示した水−エタノールシステムは、低密度ポリ
エチレン(LDPEI、エチレン−ビニルアセテート(
EvA)コーポリマー、(0〜40係、好ましくは5〜
18%VA)ヒートシール性ポリエステルおよびDup
ont製 でアメリカ特許■ A 4.127.127記載のHYT RE L  ポ
リマーのような塑性ポリエステルブロックコーポリマー
のような速度コントロール膜との併用の場合ある独特の
性質を示す。これらはエタノールの放出速度に実質上影
響せずにフエンタニルの放出速度を実質上コントロール
する。このことは、システムが使用された場合に貯槽中
のエタノールの相対濃度が水および薬の相対濃度と共に
変化すると云うカー学的状況をつくりだす。フエンタニ
ルおよびその誘導剤が水よジェタノールに実質上多く溶
解するため、貯槽中の薬の熱力学的活性は、薬がそのシ
ステムから投与されると同じように一般に期待されるほ
ど低下しない。薬を速度コントロール膜を通じて移動さ
せる推進力は絶対濃度よりむしろ溶剤中の薬の熱力学的
活性度である。従ってエタノールの急速な消耗により水
性貯槽中の薬の飽和濃度が低下する。そしてシステムか
らのエタノールおよび薬の投与速度を適当に調整するこ
とにより、薬の活性をシステムの寿命の間一定に保つこ
ともできるし増加させることもできる。
速度コントロール膜の厚さは、約0.5〜5m1l(0
,0127〜0.12ニア+on)好適には約1〜6m
1l(0,025〜0.076m1である。ゲルの充填
量は、充分なシステムライフを提供するためには、約1
0〜50雫/iであり、ドライ充填量は約0.01〜5
ダ/dである。
第2図は、本発明によるマルチラミネートタイプの皮膚
治療システムを示す。この皮膚治療システムflu)は
、単一構造に結合した多数の薄層板から成る。最上部の
薄層板a21はバッキング部、薄層板(16)はポリマ
ー製薬貯槽、薄層板03)は速度コントロール膜そして
薄層板−は、耐アミン性液触接着層から成る。層(15
1は、使用前に除去されるようにしたはくり性バッキン
グ部である。
エレメント(121、(131、(141およびα均は
、第1図の相当するエレメントに使用されたものと同様
の材料からつくられるものであるが、層(16)はポリ
マー材料であるのが好ましく、可塑性で浸透促進剤を含
有しその中に薬を溶解および分散させるものである。う
ξネート皮膚システムのだめの代表的な処方を第6表に
示す。速度コントロール膜は上述の材料および多孔質の
材料から選択されるのが好適である。
第6表 貯槽 鉱油で可塑化したポリイソブチレン   50〜95係
(PIB/MO)あるいは シリコーンポリマー 塩基性薬             5〜50係接触接
着層 PIB/MO,あるいは耐アばン性 シリコーン 0.025〜0.076閣更に本発明の他
の態様を第6図に示す。この皮膚治療システム(21)
は、簡単なモノリスである。システム(21)は、フエ
ンタニルに対不浸透性のバッキング部(2急、同様に不
浸透性であり、かつ薬貯槽/接触接着層I23)から容
易に除去できるようにした放出ライナー(25)から成
る。(23+はその中に溶解した、所望ならば分散した
薬を含有する接触接着層から成る。このシステムは、簡
単につくることができる利点を有しているが、速度コン
トロール膜がない場合、個人の使用個所における皮膚の
浸透性によシ主として決定される速度で投薬される。従
ってこのシステムでは、ここに記載した範囲内での投薬
速度を提供するために使用することはできるが、実際の
投与速度を第1図および第2図で一般的に述べたシステ
ムでのように正確にコントロールすることはできない。
接触接着層/貯槽層をつくるために適応した材料は、約
0〜18係の酢酸ビニル量を有するFJVAポリマーと
、15〜25壬の高分子量ポリイソブチレン(平均分子
量1.200,000)、20〜30係の低分子量ポリ
イソブチレン(平均分子量35.[]001および残部
の68℃の粘度が約10cpである軽鉱物油を含有する
ポリイソブチレン/鉱物油から成るδ薬貯槽−接触接着
層は、薬の池に更に、添加剤、浸透促進剤および一般に
文献に公知の池の物質を含有することも可能である。
フエンタニルを所望の速度で長時間投与することができ
る本発明による数多くの皮膚治療システムの実施例を以
下に説明する。しかし更にわれわれは、消耗したシステ
ムでの残菜量を最低するためにマトリックス材中の最初
のフエンタニル濃度をLl、5■/dより少ないように
選定すべきであることを見出した。この理由から単位活
性度をこの低濃度で達成させうる水性−エタノール貯槽
システムは、本発明により現在より好ましいものと考え
られる。以下の実施例において特にことわりがなければ
すべてのパーセントは、重量によるものである。
(実施例1) 水性エタノールゲル貯槽を利用した第1図による皮膚治
療システムを10.20.3[]crlの大きさでつく
った。先ずフエンタニル塩基を95係のエタノールへ添
加し、攪拌して薬を溶解させた。
ついでエタノールーフエンタニル溶液へ充分な量の純水
を加えて30係エタノール−水溶媒中に14、7 my
l 9−のフエンタニルを含有する混合う吻をつくった
。ついでこの溶液ヘヒドロキシエチルセルロースゲル化
剤2係を攪拌しながらゆっくり添加混合して均一なゲル
を得た(約1時間)。システム用の放出ライナーから収
るフッ化炭素−ジアクリレート処理ポリエステルフィル
ム上に0.051厚さの接触接着層を、トリクロロトリ
フルオロエタン中の溶液からのポリエステルフィルム上
に耐アミン性シリコーン医薬用接着層を溶液キャスティ
ングすることによりつくった。ついでその露出された接
着層上にEVA I 9 %VA lから成る0、05
m厚の速度コントロール膜を加圧うξネートした。更に
ポリエチレン、アルミニウム、ポリエステルおよびEV
Aのマルチラミネートから成るバッキング部をつくり、
ついでロータリーヒートシールマシンによりバッキング
部と放出ライナー接着層/速度コントロ゛−ル膜との間
に水溶性ゲルをゲル充填量15〜/cdとなるように袋
状に入れた。封入ポーチを10.20.および40dの
大きさ罠ダイにより切断した後、直ちにエタノールのロ
スを防止するために再び袋状にした。ついでこの袋状に
したシステムは、速度コントロール膜および接着層中で
薬およびエタノールの濃度が平衡に達するようにするた
め少なくとも2週間平衡にさせた。この後、薬貯槽には
過剰の薬は含まれてなく゛その貯槽中の薬濃度は、30
係エタノール中のフエンタニルの飽和濃度、s、sm9
に低下していた。32℃における死んだ皮膚を通しての
広い水溶性患部への生体内フエンタニル流量を測定した
結果を第4図に示す。図かられかるように、フエンタニ
ル流量は、4時間を若干過ぎると約1、35 ttり/
cIIl/Hrと急激に犬きくなり、その後実質上平行
となった。薬流量が一定値に到達した時に薬が皮膚内に
飽和された。約24時間の操作後に実質上すべてのエタ
ノール投与されてしまい、皮膚を通じてのフエンタニル
の投与速度はエタノールがない場合に得られたレベルま
で低下した。
このシステムはこの時に使用を中止することが望ましい
。このシステムには最初約200μf/cdのフエンタ
ニルを官有していたが24時間の使用で約50μgZm
l を投与した。これは、最初の薬充填量の約25qb
を投与したことになる。
(実施例2) 薬貯槽が水に47重量係エタノールを含有しかつフエン
タニル塩基が6.2m97t  であることを除いて実
施例1記載と同じシステムをつくった。最初の薬ゲル充
填量は26my/(yilでありコントロール膜は、L
]、038閣EVAフイルム(124VAlであった。
皮膚を通じての生体内の投与速度を第5図に示す。図か
られかるようにこのシステムは、フエンタニルの最初の
低活性度+4341により一定状態に達するのに長時間
かかったが、システムからのエタノールの投与によって
薬の活性度が増加したため実質上約4.5μS’ /c
rl/Hrの一定状態で70時間投与された。
(実施例6) 最初のゲル濃度がフエンタニル濃度8.2■/S’の2
0重量係エタノールを含有しかつゲル充填量25■/d
を有するシステムとしたことを除いて実施例1記載と同
じシステムをつくった。貯槽中の薬濃度は平衡時間後に
は約4.2 rng / fに低下し、その残りのもの
は接着層および速度コントロール膜の中で平衡となった
。約24時間皮膚へ付着させた後のフエンタニル含有量
は、約50μf/cI!に低下した。システムからアル
コールおよびフエンタニルの両者が投与される結果、約
72時間後のシステム中の7工ンタニル濃度は、約54
エタノールを含有する残りの水溶液中で飽和となった。
この時点でシステムは除去されたが、その残りの薬含有
量は25μgZml より少なかった。この結果は、前
述のシステムより薬投与量係が大きいことを示す。
(実施例4) 低分子ポリイソブチレンPIB (平均分子量35.0
001と高分子PIB(!均分子葉1,200.000
1とを1.25:1の割合で攪拌しながら容器へ添加す
ることによシ第2図に示すタイプのマルチラミネート皮
膚治療システムをつくった。′)匹でその容器へ軽鉱物
油(MOIをPIBに対し約1.125=1(部)の割
合で添加した。更にヘプタンを加えて混合物を攪拌しポ
リマーを溶解させた。つぎにPIB/MO中に20係フ
エンタニルの混合物となるように充分な量のフエンタニ
ル塩基をその溶液へ添加した。ポリマー−薬湯合物を実
施例1に記載のような咬合バッキング部に溶剤キャステ
インクし、薬貯槽の厚さが約0.05mになるように蒸
発させた。ついで貯槽1−へ鉱油で飽和させた多孔性ポ
リプロピレンフィルムを加圧ラミネートした。不溶解固
体としで2qb充填量のフエンタニルを提供するために
充分な量のフエンタニルを含有した前述のよりなPIB
/MO混合物をシリコーンポリエステル放出ライナーフ
ィルム上に厚さ約L1.05 trtnの層にキャステ
ィングした。このようにしてりくっfc複合ラミネート
を一緒にラミネートして、@6図に示すような装置をつ
くった。このラミネートフィルムから大きさが2.5,
5゜10、および20crILの各システムを切りとり
包装した。32℃における死んだ皮+llを通じて広い
患部への本発明によりつくったシステムによる生体内フ
エンタニル流量を第6図に示す。更に固体°の薬充填量
が6.2 %であることだけが前述のものと異なるサン
プルをつくった。第6図かられかるように、2係固体薬
は、最初の不必要に大きい薬放出速度もなく適当な放出
開始速度を充分に示した。
また両システム共に、最初の一時的な時間後においては
70時間までほぼ1.8μt/cr/L/Hrの一定放
出速度であった。
(実施例5) 実施例4記載のPIB/MOフエンタニル塩基混合物を
用い、咬合バッキング部に溶剤キャスティングした後溶
剤を蒸発させシリコーン放出ライナーにラミネートする
ことにより第6図によるモノリスシステムをつくった。
PIBマトリックスは10.20.および30係のフエ
ンタニル充填量につくり、32℃における死んだ皮膚を
通して広い患部へのこのシステムからの薬投与速匿を測
定し友。その結果を第7図に示す。このシステムは、典
型的な時間に依存したモノリスシステムからの薬放出速
度を示したが、本発明により要望される80時間以内で
は、皮膚から投与速度は比較的に連続して一定であった
(実施例6) Don Corning社の耐アミン性シリコーン接着
層および20 cstの医薬用シリコーンを用いその中
に10および20係のフエンタニル塩基を分散させた、
実施例5記載と同じモノリスシステムをつくった。この
システムによる死んだ皮膚を通して広い患部への薬浸透
速度を@8図に示す。
(実施例7) それぞれ異なった濃度のエタノールゲルを含有するシス
テムを用い死んだ皮111fヲ通して広い患部への生体
8薬浸透速度を測定することにより、死んだ皮膚へのフ
エンタニル塩基浸透度に関するエタノール濃度の影響を
検討した。その結果を第4表に示す。
第4表 フエンタニル皮膚流量 エタノール(係1        (Jネット]47係
           8.7 30係           4・5 20係           4.8 0〜10憾           6.71このデータ
によれば、皮膚浸透性を相当に向上させるためには約4
0係のエタノールが盛装であり、かつ薬のシステム的な
循環を充分にコントロールするためには、その速度コン
トロール水性エタノールシステム中に少なくとも約20
係のエタノールを使用すべきことが明らかである。
これまで本発明についで一般的に述べ、かつ本発明を実
施する上での応用が最良の形である態様を含めて個々の
態様について述べてきたが、本発明についてのいろいろ
な改良が、関連技術者にとって本特許請求の範囲によっ
てのみ限定される本発明の範囲から離脱することなくお
こなわれるであろうことは容易に明らかなことである。
【図面の簡単な説明】
第1図は、皮膚へ応用する前の本発明の皮膚治療システ
ムのある態様の概略透視図による断面図である。 第2図は、本発明の池の態様による断面図である。 第3図は、本発明の更に他の態様による断面図である。 第4図は、本発明のある態様における生体内の皮膚流量
対時間の関係を示す。 第5図は、本発明の池の態様における生体内の皮膚流量
対時間の関係を示す。 第6図は、本発明の更に池の態様における生体内の皮膚
流量対時間の関係を示す。 第7図は、本発明の更に他の態様における生木内の皮膚
流量対時間の関係を示し、かつ第8図は、本発明の更に
他の態様における生体内の皮膚流量対時間の関係を示す
。 M8晴蘭(時間) 軽J1晴ち5(時間) FIG、 7 FIG、8 鐘辿吟耶(時間)

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、(a)使用4時間以内に、無傷の人体皮膚に対し鎮
    痛効果があり、かつ12時間以上鎮痛を持続するための
    充分な速度でフエンタニルおよびそれの効鎮通性誘導体
    からなる群から選ばれた物質を投与するための充分な量
    の塩基形の該物質を含有し、かつ所定面積の皮膚表面部
    を有する貯槽、および (b)該皮膚表面部を無傷人体皮膚に対する薬移送関係
    に保持するための装置; の組合せから成ることを特徴とする、フエンタニル、お
    よびその効鎮通性誘導剤から成る群から選ばれた物質の
    投与のための皮膚投与システム。 2、該システムが、無傷の皮膚を通して塩基形の物質を
    実質上該経過時間の間、約10〜300μg/Hrの速
    度で投与する特許請求の範囲第1項記載の皮膚治療シス
    テム。 3、該貯槽が該物質用皮膚浸透促進剤を含有する特許請
    求の範囲第1項記載の皮膚治療システム。 4、該所定面積が約5〜100cm^2であり、かつ該
    物質の投与速度が約0.5〜10μg/cm^2/Hr
    である、特許請求の範囲第1項記載の皮膚投与システム
    。 5、該面積が約10〜50cm^2であり、かつ該投与
    速度が約1〜5μg/cm^2/Hrである、特許請求
    の範囲第1項記載の皮膚投与システム。 6、該物質が、フエンタニル塩基である特許請求の範囲
    第1項記載の皮膚投与システム。 7、該貯槽が約5〜100cm^2の皮膚放出表面部を
    有し、かつ該貯槽が、無傷の人体皮膚に該物質を少なく
    とも約12時間、0.5〜10μg/cm^2/Hrの
    速度で投与させるための充分な量および濃度の該塩基性
    物質0.1〜50重量%を含有する、特許請求の範囲第
    1項記載の皮膚投与システム。 8、該貯槽を皮膚に対して物質移送関係に保持するため
    の該装置が、貯槽から皮膚への物質の流路に配置された
    耐アミン性接着層である、特許請求の範囲第7項記載の
    皮膚投与システム。 9、更に皮膚への該物質の流路に配置され、該システム
    からの物質の流量を応用される皮膚を通じての物質の流
    量より少ないレベルまでに制限する放出速度コントロー
    ル装置から成る、特許請求の範囲第7項記載の皮膚投与
    システム。 10、更に、該システムが該物質へ使用される、皮膚浸
    透性を向上させるための浸透促進剤装置から成る、特許
    請求の範囲第9項記載の皮膚投与システム。 11、該浸透促進剤装置が、該貯槽中に更に設置されて
    いる、特許請求の範囲第10項記載の皮膚投与システム
    。 12、該放出速度コントロール装置が、該システムから
    の該物質の流量を該システムからの該浸透促進剤流量よ
    り実質上多いように制限する、特許請求の範囲第11項
    記載の皮膚投与システム。 16、該貯槽が、およそ0〜47%の95%エタノール
    、1〜10%のゲル化剤、0.1〜10%の該物質から
    成る水溶性ゲルである、特許請求の範囲第9項記載の皮
    膚投与システム。 14、該水溶性ゲルがおよそ20〜35%の該エタノー
    ル、1〜5%のゲル化剤および0.1〜2%の該物質か
    ら成る、特許請求の範囲第13項記載の皮膚投与システ
    ム。 15、該放出速度コントロール装置が、該物質に対する
    より実質上エタノールに対する浸透性が大きい、特許請
    求の範囲第14項記載の皮膚投与システム。 16、該物質が、最初0.5mg/cm^2より多くな
    い平衡レベルで該貯槽中に含まれる、特許請求の範囲第
    15項記載の皮膚投与システム。 17、該システムを皮膚上に保持するための該装置が、
    該放出速度コントロール装置上に配置された耐アミン性
    接着層であり、かつ該物質がフエンタニルである、特許
    請求の範囲第16項記載の皮膚投与システム。 18、該表面積が、約10〜50cm^2である、特許
    請求の範囲第17項記載の皮膚投与システム。 19、該貯槽が、その中に約5〜50重量%を含む該物
    質を有するポリマーマトリックスである、特許請求の範
    囲第18項記載の皮膚投与システム。 20、該システムを皮膚に対して、物質移送関係に保持
    するための該装置が、貯槽から皮膚への物質の流路に配
    置された耐アミン性接着層から成る、特許請求の範囲第
    19項記載の皮膚投与システム。 21、該マトリックスが、ポリイソブチレンおよびシリ
    コーンポリマーから成る群から選ばれる、特許請求の範
    囲第19項記載の皮膚投与システム。 22、該システムが、更に皮膚への該物質の流路に設置
    され、該システムからの該物質の流量を、応用される皮
    膚を通しての物質の流量より少ないレベルまでに制限す
    る放出速度コントロール装置から成る、特許請求の範囲
    第21項記載の皮膚投与システム。 23、該システムを、皮膚に対する物質移送関係に保持
    するための該装置が、該放出速度コントロール装置上に
    設置された耐アミン性接着層である、特許請求の範囲第
    22項記載の皮膚投与システム。 24、該物質が、フエンタニルである、特許請求の範囲
    第23項記載の皮膚投与システム。 25、該放出速度が、約1〜5μg/cm^2/Hrで
    、かつ該物質がフエンタニルである、特許請求の範囲第
    7項記載の皮膚投与システム。 26、該放出速度が、約1〜5μg/cm^2/Hrで
    、かつ該物質が、フエンタニルである、特許請求の範囲
    第9項記載の皮膚投与システム。 27、該放出速度が、約1〜5μg/cm^2/Hrで
    、かつ該物質がフエンタニルである、特許請求の範囲第
    11項記載の皮膚投与システム。 28、該放出速度が、約1〜5μg/cm^2/Hrで
    、かつ該物質がフエンタニルである、特許請求の範囲第
    12項記載の皮膚投与システム。 29、該放出速度が、約1〜5μg/cm^2/Hrで
    、かつ該物質がフエンタニルである、特許請求の範囲第
    13項記載の皮膚投与システム。 30、該放出速度が、約1〜5μg/cm^2/Hrで
    、かつ該物質がフエンタニルである、特許請求の範囲第
    14項記載の皮膚投与システム。 31、該放出速度が、約1〜5μg/cm^2/Hrで
    、かつ該物質がフエンタニルである、特許請求の範囲第
    19項記載の皮膚投与システム。 32、該放出速度が、約1〜5μg/cm^2/Hrで
    、かつ該物質がフエンタニルである、特許請求の範囲第
    20項記載の皮膚投与システム。 33、該放出速度が約1〜5μg/cm^2/Hrであ
    り、かつ該物質がフエンタニルである、特許請求の範囲
    第21項記載の皮膚投与システム。 34、該放出速度が約1〜5μg/cm^2/Hrであ
    り、かつ該物質がフエンタニルである、特許請求の範囲
    第23項記載の皮膚投与システム。
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