CN102985131B - 用于递送siRNA的医疗装置 - Google Patents
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Abstract
公开了一种***引入siRNA的医疗装置。除了一个或多个siRNA构建体,装置还包括为了形成纳米形貌而在一个表面上制备的纳米结构。可以制备一个随机或非随机的结构图案,如包括大小和/或形状不同的结构的复杂图案。可以在装置上引入微针。可以在微针表面形成包括纳米结构的图案。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求申请日为2010年4月28日、申请序列号为61/328,723的美国临时专利申请,申请日为2010年11月22日、申请序列号为61/416,057的美国临时专利申请的优先权,将两者的全部内容引入本文作为参考。
背景
许多因素影响生物体体中基因的表达。例如,小RNAs,通常长度为20-25个核苷酸,是真核生物基因表达的重要调节子。一类小RNA是短干扰RNA(siRNA)。siRNA在RNA干扰(RNAi)途径中发挥作用,尤其是RNA沉默,即一种由双链RNA(dsRNA)引发的序列特异性的RNA降解过程。siRNA是具有短3’突出端的双链RNA并且源于诱导沉默的长链dsRNA前体。它们充当向导以导致靶RNA的降解并且作为引物通过细胞RNA依赖性RNA聚合酶的活性参与dsRNA的扩增。
自从发现siRNA后,已生产了合成siRNA,所述合成siRNA可通过沉默或抑制多个基因的转录诱导哺乳动物细胞中的RNAi。尽管结果不错,但是siRNA技术的成功使用还存在一些问题,其中递送方法起到很大的作用。通常,采用直接注射、电穿孔或与转染试剂复合的方式递送siRNA。但是,siRNA在递送后仅能维持几个小时的活性。为了获得更长的持久效力,必须寻找能够提供稳定、长效的siRNA递送的改进的递送方法。
透皮药物递送装置具有很大益处,它提供了在一定时期内在有效的、稳定的浓度下以活性状态递送siRNA的途径。为了达到这一目标,就必须克服许多困难。例如,人体形成了许多阻止异物流入的***,如消化道内的酶降解、阻止透过上皮吸收的结构成分、肝清除、以及免疫和异物应答。
为了持续递送某些药物,包括用于治疗眩晕、避孕以及吸烟成瘾的药物,已经研发出了透皮给药装置。为了成功的递送药物,透皮给药装置必须要穿过表皮递送药物,所述表皮已形成阻止异物进入机体的主要功能。表皮的最外层是角质层,通过角化粒将重叠的角质细胞和交联的角蛋白纤维连接在一起并嵌入脂质基质中而提供结构稳定性并提供良好的屏障功能。角质层的下面是颗粒层,在颗粒层中,角质细胞之间形成紧密的连接。这种紧密连接为屏障结构,其包括嵌入邻近质膜中的跨膜蛋白网络(例如:紧密连接蛋白(claudins)、闭合蛋白(occludin)、和连接粘附分子)以及多种斑蛋白(plaqueprotein)(例如:ZO-1、ZO-2、ZO-3、扣带蛋白、偶对蛋白)。在上皮内部(例如:肠上皮、血-脑屏障)以及皮肤的颗粒层中发现了紧密连接。棘层位于角质层和颗粒层的下方。棘层包括郎格汉斯细胞,所述郎格汉斯细胞是树突状细胞,它们可能会变成功能完善的抗原呈递细胞并且可能参与免疫应答和/或参与针对入侵药物的异物应答。
不幸的是,透皮递送方法目前仅限于递送具有适度亲脂性和不带电荷的低分子量药物。即使成功的穿过了天然屏障,在保持递送药物的活性水平以及避免异物和免疫应答中仍然存在问题。
利用促进活性药物的透皮递送的辅助方法已使该递送途径得以改善。例如,已经发现微针装置有利于运输物质进入或穿透皮肤。通常,微针装置包括一排针,这些针可以穿透皮肤的角质层并到达下层。微针装置的实例在Allen等人的第6,334,856号美国专利和Prausnitz等人的第7,226,439号美国专利中均有描述。将这两个实施例引入本文作为参考。
虽然以上内容描述了本领域的改进,但是还存在进一步的改进空间。
概述
根据本发明的一个实施方式,提供了一种穿过皮肤屏障递送siRNA构建体的装置。该装置包括微针以及在微针表面上制备的多个纳米结构,所述纳米结构以预定的图案排列。siRNA构建体与所述微针流体连通。
根据本发明的另一个实施方式,提供了一种穿过皮肤屏障递送siRNA构建体的方法。所述方法包括采用微针穿过角质层。所述微针包括在微针表面形成并按照一定图案排列的多个纳米结构。所述siRNA构建体与所述微针流体连通,所述siRNA构建体在微针穿过角质层后转运穿过角质层。
根据本发明的又一个实施方式,公开了一种制备透过皮肤屏障递送siRNA构建体的装置的方法。该方法包括制备一个微针阵列;在至少一个微针的表面上制备纳米结构图案;以及将siRNA构建体与微针结合以便于siRNA构建体与所述微针流体连通。
附图的简要说明
以附图作为参考,在说明书的余下部分针对本领域技术人员更加具体地陈述了本发明主题的充分可行的公开,包括最佳实施方式,其中:
图1阐示了一个微针装置的实施方式。
图2阐示了另一个微针装置的实施方式。
图3阐示了一个包括表面的微针的实施方式,所述表具有可以和细胞外基质(ECM)相互作用的纳米形貌。
图4阐示了一个形成于微针表面的复杂图案的实施方式。
图5阐示了一个包括多次重复的图4所示复杂图案的图案。
图6阐示了一个Sierpinski三角形分形。
图7A-7D阐示了复杂的分形和分形样纳米形貌。
图8阐示了另一个可形成于微针表面的复杂图案。
图9阐示了可用于本发明中所描述的纳米级结构的典型的堆积密度,包括方形堆积设计(图9A)、六边形堆积设计(图9B)、和一种圆形堆积设计(图9C)。
图10A-10C示意性地图解说明了一种可应用于一个制备装置的实施方式中的纳米压印方法。
图11图解说明了一种装置的实施方式。
图12是一个递送药物化合物前的透皮贴剂的实施方式的透视图。
图13是图12所示贴剂的正视图。
图14是图12所示贴剂的透视图,其中释放元件已经部分离开贴剂。
图15是图12所示贴剂的正视图。
图16是图12所示的透皮贴剂在移除释放元件后和使用过程中的透视图。
图17是图16所示贴剂的正视图。
图18是透皮贴剂的另一个实施方式在递送药物复合物前的透视图。
图19是图18所示贴剂的正视图。
图20是图19所示的透皮贴剂的透视图,其中释放元件从贴剂上部分剥离。
图21是图20所示贴剂的正视图。
图22是图18所示贴剂的透视图,其中释放元件从贴剂上完全剥离。
图23是图18所示的透皮贴剂在移除了释放元件后以及使用过程中的透视图。
图24A-24E阐示了几种本文所描述的纳米形貌图案。
图25是一种包含纳米图案表面的膜的SEM照片。
图26A和26B是两种包含另一种纳米图案表面的膜的SEM照片。
图27是包含另一种纳米图案表面的膜的SEM照片。
图28是包含另一种纳米图案表面的膜的SEM照片。
图29是包含另一种纳米图案表面的膜的SEM照片。
图30是包含另一种纳米图案表面的膜的SEM照片。
图31是包含另一种纳米图案表面的膜的SEM照片。
图32是包含另一种纳米图案表面的膜的SEM照片。
图33是包含另一种纳米图案表面的膜的SEM照片。
图34通过图表说明了含有本文所述纳米图案的聚苯乙烯膜上的单层细胞对牛血清蛋白(BSA)通透性的影响。
图35通过图表说明了含有本文描述的纳米图案的聚苯乙烯膜上的单层细胞对免疫球蛋白G(IgG)通透性的影响。
图36A和36B是活/死3D荧光素染色图像,显示了IgG穿过如本文描述的聚苯乙烯图案表面上的单层细胞的细胞旁路转运。
图37通过图表说明了含有如本文描述的纳米图案的聚丙烯膜上的单层细胞对BSA通透性的影响。
图38通过图表说明了含有如本文描述的纳米图案的聚丙烯膜上的单层细胞对IgG通透性的影响。
图39A和39B是活/死3D荧光素染色图像,显示了IgG穿过本文所描述的聚丙烯图案表面上的单层细胞的细胞旁路转运。
图40A-40F是本文所描述的培养于纳米图案表面的细胞的扫描电镜(SEM)图像。
图41是包含具有纳米结构图案的表面层的微针阵列。
图42是图41所示阵列中的单个微针。
图43通过图表说明了在本文描述的聚丙烯膜图案上的单层细胞中对siRNA通透性的影响。
代表性实施方式的详细描述
现在详细参照所公开主题的各实施方式,其中一个或者多个实施例陈述如下。以解释而非限定的方式提供每个实施例。事实上,对于本领域的技术人员而言,在不脱离本主题的范围和精神的前提下,显然可以对本公开作出多种修改和变化。例如,阐述或描述的作为一个实施方式的一部分的特征可能用在另一个实施方式中从而产生又一个实施方式。因此,本公开涵盖了所有落入所附权利要求及其等价物的范围内的修改和变化。
一般而言,公开了一种递送siRNA构建体的装置。更具体而言,所述装置可包括在表面上的多个微针以及在微针上制备的结构图案。所述结构的至少一部分是在纳米级水平上制备的。所述装置与一个或多个siRNA构建体结合,例如在装置的一层中或在与包含所述微针的表面流体连通的储液器中。
不希望限制于任何特定的理论,认为一个装置中的纳米结构图案,即纳米形貌,可以在提高siRNA递送的同时将异物和免疫应答最小化。通过使用该装置,siRNA可以靶向递送到特定部位,例如在特定的递送区域内的特定组织或细胞类型,或者以全身方式递送,如通过心血管***。
所述装置中的siRNA试剂足够短,因此它们不会引发在正常哺乳动物细胞中有害的非特异性干扰素应答。因此,给予包含一种或多种siRNA试剂的组合物可以用于影响靶基因的转录,同时避免干扰素应答以及将异物应答降至最低。装置中的siRNA通常包括少于50、少于40或少于30个核苷酸对的双链区域,例如约20到约25对。一般来说,一个siRNA多核苷酸包括一个双链RNA(dsRNA)但是并不仅限于此,也可以包括单链RNA。
可以根据任意已知的过程制备siRNA。例如,可以通过以合成方式或者通过在体内或体外转录DNA构建体合成siRNA。一般而言,可以使用本领域技术人员可用的方法、试剂和设备合成siRNA分子。作为例子,可使用购自各供货商计算机软件设计和改造siRNA,例如OligoEngine(Seattle,Wash.)、Dharmacon,Inc.(Lafayette,Colo.)、AmbionInc.(Austin,Tex.)和QIAGEN,Inc.(Valencia,Calif)。也可参见Elbashir等人,2000Genes&Development15:188-200;Elbashir等人,2001Nature411:494-98。
根据该方法,需要扫描cDNA序列以寻找具有AA二核苷酸的靶序列。可以将正义和反义寡核苷酸生成至这些含有含量为例如35-50%的G/C的靶序列中。然后将这些序列与人类基因组数据库中的其它序列进行比较以使与其它已知编码序列的同源性最小(例如,使用NCBI数据库中可用的数据进行BLAST搜索)。
可以在体外或体内对合适的DNA序列(例如编码靶多肽或其所需部分的多核苷酸序列)进行转录产生siRNA多核苷酸分子。可以将DNA掺入到具有合适的RNA聚合酶启动子(如T7、U6、H1或SP6,其它启动子也同样有用)的载体中。细胞内的内源性RNA聚合酶可介导体内的转录,或克隆的RNA聚合酶可以用来在体内或体外进行转录。对于来自转基因或表达构建体的转录,调节区可以用于转录siRNA链。
可以通过例如静脉注射,局部给予(Nabel等人的第5,328,470号美国专利等)或立体定位注射(参见例如Chen等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA91:3054-3057,994)将载体递送到受试者中。一个DNA模板可以包括两个转录单元,一个用于产生包括siRNA试剂的正义链的转录物,另一个用于产生包括siRNA试剂的反义链的转录物。当模板在递送后转录,可以产生siRNA剂。
包括siRNA的多核苷酸可以来自通常由间隔序列分开的包括一个单链寡核苷酸片段(例如约18-30个核苷酸)及其反向互补序列的单链多核苷酸。剪切间隔序列可以产生一个单链寡核苷酸片段及其反向互补序列,它们可以退火并可选地借助可以导致从一条或两条链的3’端和/或5’端添加或除去1个、2个、3个或更多核苷酸的其它处理步骤形成双链结构。间隔序列的长度允许片段及其反向互补序列在剪切间隔序列以及可选地可以导致从一条或两条链的3’端和/或5’端添加或除去1个、2个、3个、4个或更多核苷酸的后续步骤前能够退火并形成双链结构(如类似发卡的多核苷酸)。因此,间隔序列可以是位于两个互补多核苷酸序列区域之间的任意的多核苷酸序列,其中当所述互补多核苷酸序列区域退火形成双链核酸时可产生siRNA多核苷酸。
形成的siRNA多核苷酸可以含有平端。任选的,在siRNA多核苷酸的至少一条链的3’端具有一个或多个突出的核苷酸。例如,siRNA多核苷酸双链的每一条链的3’端具有一个二核苷酸突出。所述的二核苷酸突出可以是胸苷二核苷酸(TT),但也可以包括其它碱基,例如TC二核苷酸或者TG二核苷酸,或者任意其它二核苷酸。所述突出的二核苷酸也可以与靶向干扰的多核苷酸序列的5’端的两个核苷酸互补。关于siRNA多核苷酸3’端的讨论可以参见例如Tuschl等人的WO01/75164,将其引入此处作为参考。双链siRNA结构可以由单个自互补的RNA链或两个互补的RNA链形成。
siRNA多核苷酸可以包括其它天然存在的、重组的、或合成的单链或双链核苷酸聚合物(核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸或两者的组合)和/或核苷酸类似物(例如寡核苷酸或多核苷酸或类似物,通常为5’到3’磷酸二酯键连接)。
抑制是序列特异性的,其中靶向与RNA的双链区域对应的核酸序列用于基因抑制。因此,优选包含与部分靶基因相同的核苷酸序列的siRNA用于抑制。但是,与靶基因相关的具有***、缺失以及单点突变的siRNA序列也可以有效抑制并包含于本文。例如,siRNA可以包括对磷酸-糖骨架或者核苷的修饰。
siRNA化合物可通过1个、2个、3个或4个核苷酸与特定序列不同(例如,通过核酸取代,包括转换或颠换)而显示变化性。这些差异可以根据分子长度发生在特定siRNA的任意核苷酸位置,位于双链多核苷酸的正义或反义链。可在双链多核苷酸的一条链上发现所述的核苷酸差异,其中通常与取代的核苷酸形成氢键碱基配对的互补核苷酸不必进行相应的取代。
序列同一性可以用本领域公知的比对算法优化并计算出核酸序列之间的差异百分比。另外,RNA的双链区域可以被功能性地定义为能够与靶基因转录物的部分杂交的核苷酸序列。
siRNA分子形成后,可以采用本领域公知的方法检测siRNA多核苷酸干扰靶多肽表达的能力。siRNA多核苷酸的效果的测定不仅包括其干扰靶多肽的能力,还包括siRNA多核苷酸是否对宿主细胞具有毒性。例如,一种令人满意的siRNA应当表现出RNA干扰活性并且不显示有害的生物学结果。有害的生物学结果的实例是向宿主细胞中引入siRNA分子后导致不希望细胞死亡的细胞发生凋亡。
siRNA剂的性质,包括药理学性质,可以例如通过向siRNA剂中引入配体如连接配体(tetheredligand)或载体如病毒载体而进行影响或调整。此外,当siRNA试剂具有连接配体时,可以通过向siRNA配方中掺入配体而改善siRNA的药理学性质。
大量的配体可以与siRNA剂连接或用作制剂结合物或添加剂,例如,配体结合的单体亚基的载体。以下描述了配体结合的单体亚基的实例,但是应当懂得配体可以偶联到siRNA剂的其它位点。
配体可以共价或非共价地,直接或者经***的连接臂间接地连接于载体。当配体结合的单体掺入到生长的链中时,配体或连接配体可以存在于配体结合的单体上。在一个实施方式中,配体可以在“前体”配体结合的单体亚基掺入生长的链中后掺入“前体”配体结合的单体亚基中。例如,具有如氨基末端连接臂如TAP-(CH2)nNH2的单体可以掺入生长的正义或反义链中。在后续的操作中,即在前体单体亚基掺入链中后,具有亲电基团的配体如五氟苯基酯基或醛基随后可以通过配体的亲电基团与所述前体配体结合的单体亚基连接臂的末端亲核基团偶联将配体连接到所述前体配体结合的单体上。
配体可以改变其掺入的siRNA试剂的分布、靶向或寿命。例如,配体可以向选择的靶标如分子、细胞或细胞类型、腔室例如细胞或器官腔室、组织、器官或身体区域提供增强的亲合力。配体可以提高转运、杂交和特异性的性能,也可以提高合成的或天然的或修饰的寡核糖核苷酸对核酸酶的抗性。
配体可以充当例如用于提高吸收率的治疗改性剂;例如用于监测分布的诊断化合物或报告基团;交联剂;提供核酸酶抗性的部分;和/或天然的或非天然的核碱基;以及其它用途。非限定性实例包括亲脂分子、脂质,凝集素、类固醇(如熊果醇、龙舌兰皂苷配基(hecigenin)、薯蓣皂苷配基(diosgenin))、萜类(如三萜,如菝葜皂甙元、软木三萜酮、表木栓醇衍生的石胆酸)、维生素、碳水化合物(如右旋糖酐、普鲁兰多糖、几丁质、壳聚糖、合成(如寡乳酸15聚体)和天然(如低和中分子量)聚合物、胰岛素、环糊精或透明质酸)、蛋白、蛋白结合剂、整合素靶向分子、聚阳离子、肽、多胺、和多肽模拟物。其它实例包括叶酸或上皮细胞受体配体如转铁蛋白。
配体可以是天然存在的或重组的或合成的分子,如合成聚合物,如合成聚氨基酸。聚氨基酸的例子包括聚赖氨酸(PLL)、聚L-天冬氨酸、聚L-谷氨酸、苯乙烯-马来酸酐共聚物、聚(L-乳酸-乙醇酸)共聚物、二乙烯基醚-马来酸酐共聚物、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺共聚物(HMPA)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚氨酯、聚(2-丙烯酸乙酯)、N-异丙基丙烯酰胺聚合物、或聚磷嗪。多胺的实例包括:聚乙烯亚胺、聚赖氨酸(PLL)、精胺、亚精胺、多胺、伪肽多胺、拟肽多胺、树状多胺、精氨酸、脒、鱼精蛋白、阳离子基团如阳离子脂质、阳离子卟啉、多胺季盐或α螺旋肽。
配体可包括靶向基团,如细胞或组织靶向剂,如促甲状腺素、促黑素、表面活性蛋白A、粘蛋白糖、糖基化聚氨基酸、转铁蛋白、二膦酸酯、聚谷氨酸酯、聚天冬氨酸酯、或Arg-Gly-Asp(RGD)肽或RGD肽模拟物。
配体可以是蛋白质如糖蛋白,脂蛋白如低密度脂蛋白(LDL),或白蛋白如人血清白蛋白(HSA),或肽如对共配体具有特异亲和性的分子,或抗体如与特定细胞类型如癌细胞、内皮细胞或骨细胞结合的抗体。配体可以是激素或激素受体。它们也可包括非肽种类,如辅酶因子,多价乳糖,多价半乳糖,N-乙酰半乳糖胺,N-乙酰葡萄糖胺,多价甘露糖或多价岩藻糖。
配体可以是一种物质,例如一种可以促进细胞摄入siRNA试剂的药物,例如通过破坏细胞的细胞骨架,例如通过破坏细胞的微管,微丝和/或中间纤维。配体可以是例如taxon、长春新碱、长春碱、细胞松弛素、诺考达唑、japlakinolide、拉春库林A、鬼笔环肽、swinholideA、indanocine、myoservin、四环素。
配体可以是结合于血清蛋白如人血清白蛋白(HSA)的脂质或者基于脂质的分子。HSA结合配体允许结合物分配到靶组织,如肝组织,包括肝实质细胞。其它可结合于HSA的分子也可以用作配体。例如可使用neproxin或阿司匹林。脂质或者基于脂质的配体可以(a)增加结合物对降解的抗性,(b)增加对靶细胞或细胞膜的靶向性和转运能力,和/或(c)可用于调整与血清白蛋白如HSA的结合。基于脂质的配体可用于调控例如控制结合物与靶组织的结合。例如,对HSA结合力强的脂质或基于脂质的配体靶向肾的可能性较低,因此从人体内清除的可能性较低。
本领域已知病毒和非病毒载体可用作递送siRNA构建体的递送载体,均可将其引入本文。如本文所使用,术语“载体”涉及能够转运与之连接的另一个核酸的核酸分子。一种载体是质粒,是指一种环形双链DNA环,其它的核酸片段可连接入其中。另一种载体是病毒载体,其中其它的核苷酸片段可以连接入病毒基因组。某些载体能够在其引入的宿主细胞中自主复制(如具有细菌复制起始区的细菌载体和游离型哺乳动物载体)。其它载体(例如非游离型哺乳动物载体)在引入宿主细胞后可以整合入宿主细胞的基因组中,从而与宿主基因组一起复制。此外,某些载体能够指导与它们可操作地连接的基因的表达。此类载体称为重组表达载体,或更简单地成为表达载体。一般而言,使用的载体可以是质粒的形式。在本说明书中,由于质粒是最常用的载体形式,因此质粒和载体可以交互使用。但是,本公开旨在包括具有相同功能的其它形式的表达载体,如病毒载体(例如,复制缺陷型逆转录病毒、慢病毒、腺病毒和腺相关病毒)。在一个实施方式中,可以使用慢病毒递送一种或多种siRNA分子进入细胞,如巨噬细胞、T细胞、树突细胞或造血干细胞。
根据已知的实践,构建体的各种组分可操作地彼此连接。在一个载体中,“可操作连接”意指感兴趣的核苷酸序列以允许该表达核苷酸序列的方式与调节序列连接(例如当载体引入靶细胞后在靶细胞中表达)。术语“调控”序列意指包括启动子、增强子和其它表达控制元件(如多聚腺苷酸化信号)。该调控序列描述于例如Goeddel;GeneExpressionTechnology:MethodsinEnzymology185,AcademicPress,SanDiego,Calif.(1990)中。调节序列包括那些指导核酸序列在许多类型的宿主细胞中构成性表达以及那些指导核酸序列仅在特定宿主细胞(组织特异性调节序列)中表达的序列。本领域技术人员应懂得表达载体的设计依赖于诸如靶细胞的选择、所需siRNA的表达水平等因素。
siRNA构建体可以掺入递送载体中,例如脂质体或纳米粒或微粒。例如,可以根据LiposomeTechnology,Vol.II,IncorporationofDrugs,Proteins,andGeneticMaterial,CRCPress的描述将siRNA包封在脂质体中。siRNA根据其溶解度可以存在于水层或者脂层,或者通常称为脂质体混悬液的混悬液中。疏水层通常但并不唯一地包括磷脂如卵磷脂或鞘磷脂,类固醇如胆固醇,离子表面活性剂如二乙酰基磷酸盐、硬脂酰胺或磷脂酸,和/或其它疏水性材料。
基于使用的特定序列以及递送的双链siRNA材料的剂量,siRNA可以使靶基因的功能部分或者完全丧失。在至少99%的靶细胞中显示基因表达的降低或丧失,例如Fire等的第6,506,559号美国专利申请。低剂量的递送材料以及给予所选择的siRNA较长时间后可以导致小部分的细胞抑制。
可以使用递送装置将siRNA递送到待抑制的基因。例如,使用递送装置可抑制病原体的复制、病原体的传播、或维持感染所必需的基因。如另一实例,可以靶向具有病原体感染风险的细胞或者已经感染的细胞的基因。所述靶基因可以是负责病原体进入其宿主、病原体或宿主代谢药物、病原体基因组的复制或整合、感染在宿主中的建立和扩散、或下一代病原体的装配的病原体或宿主基因。包括预防方法(例如阻止或者降低感染的风险),以及与感染相关的症状的频率或严重性的降低。装置可以与其它治疗方案联合使用,如病毒抑制剂(virostaticagent)和病毒毒性剂(virotoxicagent)、抗菌剂、抗真菌剂、抗炎剂、以及组合治疗等。
装置可以用来抑制与癌症相关基因的基因表达。通过举例,装置的siRNA可以沉默癌症基因,包括实体瘤和白血病,包括:胺前体摄取和脱羧细胞瘤、迷芽瘤、鳃原瘤、恶性类癌综合征、类癌性心脏病、癌(如Walker、基底细胞、基底鳞状细胞、Brown-Pearce、导管、艾利希氏瘤、原位、Krebs2、默克尔细胞、粘液、非小细胞肺、燕麦细胞、***状、硬癌,细支气管、支气管、鳞状细胞和移行细胞)、组织细胞疾病、白血病(例如B细胞、混合细胞、裸细胞、T细胞、T细胞慢性、HTLV-II-相关、急性淋巴细胞性、慢性淋巴细胞性、肥大细胞和髓细胞性)、恶性组织细胞增生症、霍奇金病、轻度免疫增生(immunoproliferativesmall)、非霍奇金淋巴瘤、浆细胞瘤、网状内皮组织增生病、黑色素瘤、软骨母细胞瘤、软骨瘤、软骨肉瘤、纤维瘤、纤维肉瘤、巨细胞瘤、组织细胞瘤、脂肪瘤、脂肪肉瘤、间皮瘤、粘液瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、骨瘤、尤因肉瘤、滑膜瘤、腺纤维瘤、腺淋巴瘤、癌肉瘤、脊索瘤、颅咽管瘤、无性细胞瘤、错构瘤、间质瘤、中肾瘤、肌肉瘤、成釉细胞瘤、牙骨质瘤、齿瘤、畸胎瘤、胸腺瘤、滋养细胞肿瘤、腺癌、腺瘤、胆管癌、胆脂瘤、圆柱瘤、囊腺癌、囊腺瘤、颗粒细胞瘤、两性胚细胞瘤、肝癌、汗腺腺瘤、胰岛细胞瘤、***细胞瘤、***状瘤、睾丸支持细胞瘤、卵泡膜细胞瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成肌细胞瘤、肌瘤、肌肉瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、神经节细胞瘤、胶质瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、神经鞘瘤、神经母细胞瘤、神经上皮瘤、神经纤维瘤、神经瘤、副神经节瘤、非嗜铬性副神经节瘤、血管角化瘤、血管淋巴样增生伴嗜酸细胞增多、血管瘤硬化,多发性血管瘤、血管球瘤、血管内皮细胞瘤、血管瘤、血管外皮细胞瘤、血管肉瘤、***瘤、***肌瘤、***肉瘤、松果体瘤、癌肉瘤、软骨肉瘤、叶状囊肉瘤、纤维肉瘤、血管肉瘤、平滑肌肉瘤、白血病性肉瘤、脂肪肉瘤、***肉瘤、肌肉瘤、粘液肉瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、肉瘤(例如,尤因、实验性、卡波西、肥大细胞)、肿瘤(例如骨、乳腺、消化***、结肠直肠、肝、胰腺、垂体、睾丸、眼窝、头颈、中枢神经***、听觉、骨盆、呼吸道、和泌尿生殖***)、神经纤维瘤、和宫颈非典型增生,以及用于细胞已发生永生化或转化的疾病的治疗。装置可以与其它的治疗方案联合使用,如化疗,冷冻疗法,热疗,离子放射疗法等。
装置不限于任何类型的靶基因或核苷酸序列。但是,列出以下种类的可能的靶基因作为靶基因以用于阐述的目的:发育基因(例如粘附分子、周期蛋白激酶抑制剂、Wnt家族成员、Pax家族成员、翼状螺旋家族成员、Hox家族成员、细胞因子/淋巴因子及其受体、生长/分化因子及其受体、神经递质及其受体);原癌基因(例如ABL1、BCL1、BCL2、BCL6、CBFA2、CBL、CSF1R、ERBA、ERBB、EBRB2、ETS1、ETS1、ETV6、FGR、FOS、FYN、HCR、HRAS、JUN、KRAS、LCK、LYN、MDM2、MLL、MYB、MYC、MYCL1、MYCN、NRAS、PIM1、PML、RET、SRC、TALI、TCL3和YES);肿瘤抑制基因(例如APC、BRCA1、BRCA2、MADH4、MCC、NF1、NF2、RB1、TP53、和WT1);及酶(例如ACC合成酶和氧化酶、ACP去饱和酶和羟化酶、ADP-葡萄糖焦磷酸化酶、ATP酶、乙醇脱氢酶、淀粉酶、淀粉葡萄糖苷酶、过氧化氢酶、纤维素酶、查尔酮合成酶、几丁质酶、环氧合酶、脱羧酶、糊精酶、DNA和RNA聚合酶、半乳糖苷酶、葡聚糖酶、葡萄糖氧化酶、颗粒结合型淀粉合成酶、GTP酶、解旋酶、半纤维素酶、整合酶、菊粉酶、转化酶、异构酶、激酶、乳糖酶、脂肪酶、脂氧合酶、溶菌酶、胭脂碱合成酶、章鱼肉碱合成酶、果胶酯酶、过氧化物酶、磷酸酶、磷脂酶、磷酸化酶、植酸酶、植物生长调节剂合成酶、聚半乳糖醛酸酶、蛋白酶和肽酶、普鲁兰酶、重组酶、逆转录酶、RUBISCO、拓扑异构酶、和木聚糖酶)。
除了siRNA构建体,所述装置包括制备了多个纳米级结构的微针。如本文所使用,术语“制备的”一般涉及进行特殊的设计、制造和/或构建以便于存在于装置表面的结构,而不等同于仅在装置形成过程中偶然产生的表面特征。因此,在所述微针的表面应有预先设定纳米结构图案。
在使用过程中,所述装置,和具体的所述微针表面上的纳米级结构可与皮肤组织及其成份相互作用。该相互作用可以调控或调节(即改变)与细胞/细胞相互作用、内吞作用、炎症反应等相关的细胞内和/或细胞间信号传导。例如,通过表面上的纳米形貌与周围生物材料或结构的相互作用,所述装置可以调控和/或调节膜电位、膜蛋白、和/或细胞间连接(如紧密连接,间隙连接,和/或桥粒)。这可促进siRNA构建体的透皮递送。此外,siRNA构建体可在不激起异物或免疫应答的情况下穿过皮肤屏障递送。
该装置可以用多种材料构建,所述材料包括金属、陶瓷、半导体、有机物、聚合物等,以及这些材料的复合物。通过举例的方式,药用级的不锈钢、钛、镍、铁、金、锡、铬、铜、这些金属或其它金属的合金、硅、二氧化硅、和聚合物可以用来制备该装置。典型的,装置的微针是利用生物相容性材料制备的,所述材料能够在表面携带纳米级结构的图案。术语“生物相容性”通常是指基本不会对装置所递送区域的细胞和组织产生不良影响的材料。同时也指对使用该装置的存活受试者的任何其他部位未产生较大的医学不良影响的材料。生物相容性材料可以是合成的或天然的。可生物降解的一些合适的生物相容性材料的实例包括羟基酸聚合物如乳酸和乙醇酸聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物、PEG共聚物、聚酐、聚(原酸)酯、聚氨酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、和聚(丙交酯-己内酯)共聚物。其它合适的材料可以包括但是不限于聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸、乙烯醋酸乙烯酯、聚四氟乙烯、和聚酯。装置的各组分(例如微针、底部、顶部、药物接触区等)性质上可以是非多孔或多孔的,在整个装置中的材料、几何形状、坚固性等可以是均质的也可以是异质的,并且可以具有牢固固定的或半固定的形状。
图1阐示了一个典型的微针透皮装置10。可看出该装置包括一排单个的微针12,将每个微针制备成一定尺寸和形状以便于使这些微针在单个微针不发生损坏的前提下穿透全部或者部分真皮皮肤屏障。微针可以是图1所示的固体的,多孔的,或者可以包括中空部分。一个微针可以包括中空部分,例如,一个环形的孔视情况可以在整个针或者部分针中延伸,或者沿着与针平行的方向延伸,或者分支,或者开口于针的一侧。例如,图2阐示了一个微针阵列14,在每个针的一侧均包含了一个通道16,这些通道用于向皮下位置递送siRNA构建体。例如,通道16可以至少部分与底部15上的孔对齐以在孔与通道16之间形成一个连接,所述连接可以允许物质通过通道16。
当存在时,可以特别地选择通道16的尺寸以诱导药物化合物的毛细流动。通常当流体与通道壁之间的粘附力大于液体分子间粘合力时会发生毛细流动。具体而言,毛细管压力与通道16的横截面积成反比,而与液体的表面张力与流体和形成通道的材料接触时的接触角的余弦值的乘积成正比。因此,为了促进贴剂中的毛细流动,需要选择性控制通道16的横截面的尺寸(例如宽度、直径等),更小的尺寸通常会导致更高的毛细管压力。例如,在一些实施方式中,通道的横截面积的尺寸通常为约1微米至约100微米,在一些实施方式中,约5微米至约50微米,在一些实施方式中,约10微米至约30微米。通道16的尺寸可以是恒定的或者其可以根据通道16的长度发生改变。通道的长度也可以发生改变以适应药物化合物的不同体积、流速和滞留时间。例如,通道的长度可以为约10微米至约800微米,在一些实施方式中为约50微米至约500微米,在一些实施方式中为约100微米至约300微米。通道的横截面积也可以发生变化。例如,横截面积可以为约50平方微米至约1000平方微米,在一些实施方式中为约100平方微米至约500平方微米,在一些实施方式中,为约150平方微米至约350平方微米。另外,通道的长宽比(长度/横截面积的尺寸)可以为约1至约50,在一些实施方式中,为约5至约40,在一些实施方式中为约10至约20。在横截面尺寸(例如宽、直径等)和/或长度根据长度而发生改变的情况下,可以通过平均尺寸确定长宽比。
应当理解,在图中所示微针的数量仅仅是出于阐释的目的。在微针组装中使用的实际微针数量可以例如为约500个至约10,000个,在一些实施方式中,为约2,000至约8,000个,在一些实施方式中,为约4,000到约6,000个。
单个微针可以具有直的或锥形的轴。在一个实施方式中,微针的直径在微针底端是最大的,而在远离底部的一端逐渐变细成一点。也可制备微针使其含有同时包括直(非锥形的)的部分和锥形部分的轴。
可制备轴的横截面为圆形或非圆形的微针。例如,微针的横截面可以是多边形(例如,星形、正方形、三角形)、椭圆形或者任何其它形状。轴可以含有一个或者多个孔和/或通道。
可根据所需的靶向深度、避免在某特定递送部位中损坏的针的强度要求等对单个微针的尺寸进行优化。例如透皮微针的横截面积可以为约10纳米(nm)至1毫米(mm),或者为约1微米(μm)至约200微米,或者为约10微米至约100微米。外径可为约10微米至约100微米,空心针的内径可以为3微米至约80微米。一般尖端的半径小于或者等于1微米。
微针的长度一般取决于其所需的应用。例如,微针的长度可以为约1微米至约1毫米,例如,约500微米或者更短,或者约10微米至约500微米,或者约30微米至约200微米。
一个微针阵列并不需要包括彼此均相同的微针。阵列可以包括长度、外径、内径、横截面形状、纳米结构表面、和/或微针间距不同的微针混合。例如,微针可以按照统一的方式间隔,如按照矩形或者正方形网格或者同心圆的方式。间距取决于许多因素,包括微针的高度和宽度,以及预计穿过微针的任何物质的量和类型。虽然各种微针排列是有用的,但一个特别有用的微针排列是微针间“尖到尖”的间距为约50微米或者更大,在一些实施方式中,为约100到约800微米,在一些实施方式中,为约200到约600微米。
再次参照图1,可以将微针固定在基底20上(即与基底连接或者与基底成为一体)以使其方向与基底垂直或者成一定角度。在一个实施方式中,微针方向可以与基底垂直,每单位面积可提供密度更大的微针。然而,微针阵列可以包括微针方向、高度、材料或者其它参数不同的混合。可以用坚硬的或者柔软的金属、陶瓷、塑料或者其它材料的薄片构建基底20。基底20的厚度可以发生变化以满足装置的需要,例如约1000微米或者更薄,在一些实施方式中,为约1至约500微米,在一些实施方式中为约10至约200微米。
所述装置可在微针表面上具有随机或有序图案的纳米形貌。另外,虽然不是必须的,但是所述装置在微针延伸的基底表面也可具备纳米形貌。图3阐示了两种代表性微针22的末端。微针22含有中央孔24,可以用于通过微针22递送siRNA构建体。微针22的表面25可以具有纳米形貌26。在这个具体的实施方式中,纳米形貌26以随机的图案分布在微针22的表面25。
微针可以包含在一个表面上制备的多个相同的结构,或者可以包含由不同尺寸、形状及其组合构成的不同结构。结构的预定图案可以包括长度、直径、横截面形状和/或结构间距不同的结构混合。例如,结构可以统一的方式间隔,如距形、正方形网格或同心圆的形式。在一个实施方式中,结构的尺寸和形态都可以不同,并且可以形成一个复杂的纳米形貌。在一个实施方式中,复杂的纳米形貌可以具有分形或者分形样的几何结构。
如本文所使用,术语“分形”通常是指具有在检测的最大和最小等级之间的所有测量等级的片段形状的几何或物理结构,以使所述结构的某些数学或物理特性表现为结构的尺寸好像大于空间尺寸。感兴趣的数学或物理特性包括,例如曲线的周长或多孔介质中的流速。分形的几何形状可以分割为部分,每个部分都具有自相似性。此外,分形具有递归定义和在任意小的等级内具有精细结构。
如本文所使用,术语“分形样”通常是指具有一种或多种但不是全部分形特征的几何或物理结构。例如,一个分形样结构可包括一个具有自相似部分的几何形状,但是不包括在任意小的等级内的精细结构。在另一个实例中,与分形一样,分形样几何形状或物理结构在等级的迭代间可能不按比例降低(或升高),但是在图案几何形状的递归迭代间将升高或降低。分形样图案可比分形简单。例如,它可以是规则的并且可用传统的欧氏几何语言相对简单地描述,而分形则不行。
具有复杂纳米形貌的微针表面包括相同的一般形状的结构(例如支柱)并且可将支柱制备为不同的测量等级(例如,纳米级支柱以及微米级支柱)。在另一个实施方式中,微针所包括的表面结构可以在尺寸等级和形状上都不相同,或者仅仅是形状不同,但是都制备成相同的纳米级等级。另外,结构由有序阵列或者随机分布构成。一般而言,至少一部分结构可以是在纳米级等级制备的纳米结构,例如,横截面尺寸小于约500nm,例如小于约400nm,小于约250nm,或者小于约100nm。纳米结构的横截面尺寸通常会大于约5纳米,例如大于约10纳米,或者大于约20纳米。例如,纳米结构的横截面尺寸可以为约5纳米至约500纳米,约20纳米至约400纳米,或约100纳米至约300纳米。在纳米结构的横截面尺寸根据纳米结构的高度变化的情况下,横截面的尺寸可以测定为纳米结构的底部到顶端的平均值,或者结构的最大横截面尺寸,例如圆锥形纳米结构底部的横截面尺寸。
在图4阐示了一个在表面形成复杂的纳米形貌的实施方式。该具体的图案包括一个中心大支柱100和按照规则图案排列的尺寸较小的周围支柱102、104。正如所见,该图案包括一迭代的柱,每个支柱具有相同的一般形状,但是水平尺寸却不相同。该特定的复杂图案是分形样图案的一个实例,这个复杂图案不包括在逐次迭代递归间按比例的相同改变。例如,支柱102是第一种纳米结构,它的水平尺寸是作为微结构的较大支柱100的三分之一,支柱104是第二种纳米结构,它的水平尺寸大约是支柱102的二分之一。
包含了不同尺寸结构的图案可以包含更大的结构,所述更大的结构具有在更大等级下形成的横截面尺寸,例如,横截面尺寸大于500纳米的微结构与较小的纳米结构的组合。在一个实施方式中,具有复杂纳米形貌的微结构的横截面尺寸为约500纳米至约10微米,约600纳米至约1.5微米,或者约650纳米至约1.2微米。例如,图4中复杂的纳米形貌包括横截面尺寸约为1.2微米的微米级支柱100。
当一个图案包含一个或者更多较大的微结构时,例如,微结构的横截面尺寸大于500纳米,所述横截面尺寸可以是测得的结构的横截面尺寸的平均值或结构的横截面尺寸的最大值,复杂的纳米形貌也将会包括纳米结构,例如,具有不同尺寸和/或形状的第一种纳米结构和第二种纳米结构等。例如,图4中复杂的纳米形貌支柱102的横截面尺寸为约400纳米,支柱104的横截面尺寸约200纳米。
纳米形貌可以由任意数量的不同元素构成。例如,一个元素图案可以包含两个不同的元素,在图4中阐述过实例的三个不同的元素,,4个不同的元素或者更多。每种不同元素重复的相对比例可以不同。在一个实施方式中,图案的最小元素在数量上要比较大的元素多。例如在图4的图案中,每一个支柱102都有八个支柱104,并且中央大支柱100的周围有八个支柱102。当元素的尺寸增加的时候,通常会使纳米形貌中元素的重复减少。通过一个实例,横截面尺寸约为第二个较大元素的0.5倍,例如约0.3至约0.7倍的第一个元素在形貌中是第二个元素的五倍或者更多。横截面尺寸约为第二个较大元素的0.25倍,或者约0.15到约0.3倍的第一个元素,在形貌中是第二个元素的10倍或者更多。
单个元素间的距离也可以发生变化。例如,单个结构的中心间距可以为约50纳米至约1微米,例如约100纳米至约500纳米。例如,结构的中心间距可以是纳米级的。例如,当考虑纳米级结构的间距时,结构的中心间距可以小于约500纳米。然而这不是形貌的必要条件,单个结构之间可以离的更远。结构的中心间距可以随着结构的尺寸而发生变化。例如,两个相邻结构的横截面尺寸的平均值与这两个结构的中心间距的比值可以为约1:1(例如接触)至约1:4,约1:1.5至约1:3.5或者约1:2至约1:3。例如,中心间距可以约为两个相邻结构的横截面尺寸的平均值的2倍。在一个实施方式中,两个相邻的结构的横截面尺寸约为200纳米,而中心间距尺寸约为400纳米。因此,在该情况下,平均直径与中心间距的比值是1:2。
结构间距可以是相同的,即等距离,或者可以根据图案中的结构变化。例如,图案中的最小结构间隔距离为第一距离,图案中这些最小结构和较大结构之间的距离或者图案中两个较大结构之间的距离可以与第一距离相同或不同。
例如在图4的图案中,最小的结构104中心间距为约200纳米。较大的支柱102和每个周围的支柱104间的距离较小,为约100纳米。两个最大支柱100和每个周围支柱104之间的距离也小于最小支柱104之间的中心间距,为约100纳米。当然,这并不是必须的,所有的结构彼此间可以是等距离的或者是任意变化的。在一个实施方式中,不同的结构之间可以相互接触,例如,如下面进一步讨论的在彼此之上,或彼此相邻并且彼此接触。
形貌的结构可能都具有相同的高度,通常为约10纳米至约1微米,但是这不是必须的,图案中的单个结构的尺寸可以在一维,二维或者三维内变化。在一个实施方式中,形貌的某些或者全部结构的高度可以低于约20微米,低于约10微米,或者低于约1微米,例如低于约750纳米,低于约680纳米或者低于约500纳米。例如,结构的高度可以为约50纳米至20微米或者为约100纳米至约700纳米。例如,纳米结构或者微米结构高度可以为约20nm至500nm,约30nm至约300nm,约100nm至约200nm,但应懂得结构的横截面尺寸可以是纳米级的,并且具有可以在微米级测量的高度,例如大于约500nm。微米级结构的高度可以与相同图案的纳米级结构的高度相同或者不同。例如,微米级结构的高度可以为约500纳米至约20微米,或者在另一个实施方式中,为约1微米至约10微米。微米级结构的横截面尺寸也可以是微米级的,大于约500nm,并且也高度也可以是纳米级的,小于约500nm。
结构的高宽比(结构的高度和结构的横截面尺寸的比值)可以为约0.15到约30,为约0.2到约5,约0.5到约3.5,或者约1到约2.5。例如,纳米结构的高宽比可以落入任意这些范围。
如图4所示,装置的表面可以包括单一的图案实例,或可以含有多个相同或不同图案的叠加。例如图5所示的表面图案在表面包括多个图4所示图案的多个叠加。
微针表面的纳米形貌的形成可以在不相应增加体积的情况下增加微针的表面积。认为表面积和体积的比例增加可以提高微针表面与周围生物材料的相互作用。例如,认为表面积和体积的比值增加可以促进纳米形貌与周围蛋白质,例如,细胞外基质(ECM)蛋白和/或质膜蛋白的相互作用。如本文所使用,术语“蛋白质”通常是指能够结构性地、酶性地或在其它方面与其它蛋白、多肽或任何其它有机或无机分子相互作用的氨基酸的分子链。
一般而言,纳米图案表面的表面积和体积的比值可以大于约10,000cm-1、大于约150,000cm-1或者大于约750,000cm-1。可以根据本领域已知的任意标准方法进行表面积和体积比的测定。例如,如本领域所公知以及Brunauer、Emmet和Teller(J.Amer.Chem.Soc,vol.60,Feb.,1938,pp.309-319)所描述,表面的特殊表面积可以通过物理气体吸附法获得(B.E.T法),该方法使用氮气作为吸附气体,将所述参考文献引入本文作为参考。BET的表面积可以小于约5m2/g,在一个实施方式中例如为约0.1m2/g到约4.5m2/g,或者约0.5m2/g到约3.5m2/g。也可以根据标准的几何计算公式,通过用于构造表面的模具的几何学来估算表面积和体积值。例如,在给定区域内,例如单个微针的表面,可以根据每个图案元素的计算体积和图案元素的总数来估计体积。
对于表面具有分形或分形样图案的纳米形貌的装置,可通过测定图案的分形尺寸来表征所述纳米形貌。分形尺寸为统计学的量,其可指示当递归迭代等级持续越来越小时,分形能够填充间隙的完整性。二维结构的分形尺寸可表示为:
其中N(e)为在每一个空间方向上,当物体减小1/e时,覆盖整个物体所需要的自相似的结构的数量。
例如,当考虑如图6所示的称为Sierpenski三角的二维分形时,其中连接等边三角形的三条边的中点并将形成的内部三角形移除,分形尺寸的计算方法如下:
D≈1.585
因此,Sierpenski三角分形显示初始二维等边三角形线长度增加。此外,该线长度的增加并未伴随面积的相应增加。
图4阐示的图案的分形尺寸约为1.84。在一个实施方式中,所述装置表面的纳米形貌的分形尺寸大于约1,例如为约1.2至约5,约1.5至约3或者约1.5至约2.5。
图7A和7B阐述了复杂纳米形貌的另一个实例的递增放大图像。图7A和7B的纳米形貌包括一列位于基底的纤维样支柱70。在每个单个支柱的远端,支柱又***成多个较小的纤维60。在这些较小纤维60的远端,每条纤维又***成多条丝(在图7A和7B中不可见)。在表面形成的长宽比大于约1的结构可以是柔软的,如同图7A和7B所示的结构,或者可以是坚硬的。
图7C和7D阐示的是另一个复杂纳米形貌的例子。在这个实施方式中,在基底上形成有多个支柱72,每个支柱72中都包括一个环形的贯穿中空71。在每个中空支柱的远端形成多个较小的支柱62。如同所见的一样,图7C和7D所示的支柱保持其硬度和直立的方向。另外,与前面的图案相反,该实施方式中较小的支柱62与较大的支柱72形状不同。具体而言,较小的支柱62不是中空的,而是实心的。因此,含有不同等级的结构的纳米形貌中并不需要所有的结构都具有相同的形状,结构与不同等级的结构的尺寸和形状都可以不同。
图8阐示了可以在微针表面形成的另一个包括纳米级结构的图案。如同所见到的,在该实施方式中,单个图案结构可以具有相同的一般尺寸,但是彼此间的方向和形状却不相同。
除了检查表面积与体积的比和/或分形维数的方法或可替代地,可通过其它方法来表征siRNA递送装置的微针,包括但是不限于表面粗糙度、弹性模量、和表面能量。
本领域公知测定表面粗糙度的方法。例如,根据标准操作,原子力显微镜的接触模式和非接触模式可以用来测定材料的表面粗糙度。用来表征微针的表面粗糙度可包括平均粗糙度(RA)、均方根粗糙度、偏斜度、和/或峰度。一般而言,具有制备的纳米形貌的表面的平均表面粗糙度(即,表面的算术平均高度是在ISO25178系列中定义的粗糙度的参数)可以小于约200纳米,小于约190纳米,小于约100纳米,或者小于约50纳米。例如平均表面粗糙度可以为约10纳米至约200纳米,或者约50纳米至约190纳米。
微针的表面可以用表面弹性模量进行表征,例如,通过在表面增加纳米形貌后弹性模量的改变进行表征。一般而言,由于在表面增加纳米级结构会导致表面连续性降低和表面积的相关变化,因此在微针的表面增加多个构成结构的纳米形貌可以降低材料的弹性模量。与使用相同材料和相同工艺制造的但无表面纳米形貌图案的相似的微针相比,含有纳米形貌的微针显示弹性模量降低约35%到约99%,例如约50%到约99%,或者约75%到约80%。通过举例的方式,具有纳米图案的表面的有效压缩弹性模量可以小于约50MPa,或者小于约20MPa。在一个实施方式中,有效压缩弹性模量可以为约0.2MPa至约50MPa,约5MPa至约35MPa,或者约10MPa至约20MPa。有效的剪切模量可以小于约320MPa,或者小于约220MPa。例如,在一个实施方式中,有效的剪切模量可以为约4MPa至约320MPa,或者约50MPa至约250MPa。
与不具备纳米形貌图案的相似的微针相比,包括纳米形貌的微针显示表面能量升高。例如,与根据相同方法和相同材料制得的但表面不包括纳米形貌图案的相似微针相比,包含纳米形貌的微针会显示表面能量升高。例如,含有纳米形貌的表面的水接触角可以大于约80°,大于约90°,大于约100°或者大于约110°。例如,在一个实施方式中,表面的水接触角可以为约80°至约150°,约90°至约130°,或约100°至约120°。
当在所述装置表面形成纳米结构时,结构的堆积密度可以最大化。例如,正方形堆积(图9A)或者六边形堆积(图9B),或一些变化可以用于使元素在微针表面形成图案。当在微针上设计横截面A、B和C的各种尺寸的元素彼此邻近的图案时,就可以使用图9C所示的环形堆积。当然,改变堆积密度或者测定表面特征的相关变化在本领域技术人员的能力范围内。
微针表面含有纳米形貌的微针可以通过一步法制备,即在形成微针的时候形成微针表面的纳米结构。另一方面,可以使用多步法进行制备,其中在预制备的微针表面制备纳米结构图案。例如,首先制备微针阵列,然后在所制备微针的表面制备随机或非随机纳米结构图案。无论是一步法还是两步法,都可以根据任何合适的纳米形貌制备方法将纳米级结构制备在微针的表面或者模具表面,所述合适的纳米形貌制备方法包括但是不限于纳米压印,射出成型,平版印刷,压花成型等。
可以根据任何标准的微制备技术制备微针阵列,所述微制备技术包括但不限于光刻技术;蚀刻技术,如湿化学、干法、和光阻去除;硅热氧化;电镀和化学镀;扩散过程,如硼、磷、砷、和锑扩散;离子注入;膜沉积,如蒸发(细丝、电子束、闪光灯、和阴影和阶梯覆盖)、溅射法,化学气相沉积(CVD)、外延附生(气相,液相,和分子束)、电镀、丝网印刷、和层压;立体光刻法;激光加工;和激光消融(包括投影消融)。
可以利用电化学蚀刻过程,其中将固体硅电化学蚀刻成多孔的硅用于产生极细的(0.01μm级)的可用作穿孔结构的硅网。这种方法可以使用在氢氟酸水溶液中的电解阳极硅,可与光联合使用,在硅中蚀刻通道。通过改变待蚀刻的硅晶片的掺杂浓度、蚀刻过程中的电解电势、入射光密度、以及电解质浓度,可以实现对最终孔结构的控制。没有被蚀刻的材料(例如剩下的硅)形成微针。
也可以使用等离子体蚀刻技术,其中进行硅的深等离子体蚀刻以产生直径为0.1μm级或者更大的微针。针可以通过控制电压进行间接制备(如电化学蚀刻)。
光刻技术包括光刻法、电子束光刻、X射线光刻等可用于初级图案的确定以及主印模(masterdie)的形成。然后进行复制以形成一个含有微针阵列的装置。通常的复制方法包括但是不限于溶剂辅助微成型和铸造、压花成型、射出成型等。自组装技术,包括分相嵌段共聚物、聚合物分层和胶体光刻技术,也可以用于形成表面的纳米形貌。
如所知的,可以使用方法的组合。例如,以胶体形成图案的基底可以暴露于反应性离子蚀刻中(RIE,也称为干法蚀刻)以便于改进制备的纳米结构的特征,如纳米柱的直径、轮廓、高度、间距等。根据不同工艺例如聚合物分层技术最初形成的纳米结构,可以采用湿法蚀刻技术来制备替代轮廓。
可以通过选择合适的材料和方法控制结构的直径、形状和间距。例如,蚀刻最初沉淀在胶体图案基底的金属,接着将胶体剥离,通常会产生棱柱形支柱。然后可以利用蚀刻过程按照所需完善结构。有序的非球形聚合纳米结构也可以通过温度控制的烧结技术制备,所述技术可以在选择性溶解聚合纳米颗粒后在胶体间隙中形成多种有序的三角形纳米特征。本领域公知这些和其它合适的制备工艺是(参见例如,Wood,JRSocInterface,2007February22;4(12):1-17,将其内容引入本文作为参考)。
用于形成表面含有制备的纳米形貌的微针的其它方法包括利用超高精度的激光加工技术进行的纳米压印光刻法,对其实例的描述见Hunt等人(第6,995,336号美国专利)和Guo等人(第7,374,864号美国专利),将两者的内容引入本文作为参考。纳米压印光刻技术是一种纳米级光刻技术,其中利用可充当纳米压印光刻模具和光刻掩模的混合模具。纳米压印光刻技术的示意图如图10A-10C所示。在制备过程中,通过施加压力将混合模具30压印到基底32上,以在抗蚀层形成特征(例如,具有纳米形貌的微针)(图10A)。一般而言,在与模具30接合之前可将基底32的表面加热到其玻璃转化温度(Tg)以上的温度。当混合模具30与基底32接合后,迫使粘性聚合物流进入模具腔内形成特征34(图10B)。随后,模具和基底可以暴露在紫外光下。除了某些被遮蔽的区域外,通常UV辐射可透过混合模具。因此,紫外辐射穿过混合模具的可透过部分并且进入抗蚀层。在模具和基底的冷却过程中维持压力。随后,在温度低于基底和聚合物的Tg时(图10C),将混合模具30从冷却的基底32上除去。
如图10C所示,为了促进含有制备特征34的纳米印压的基底32从模具30中释放,以低能量的涂层处理模具30以降低与底物32的粘附是非常有利的,这是由于模具30的较低的表面能量和所产生的在模具30、底物32和聚合物之间的更大的表面能量差异可以使聚合物更容易地从材料之间释放出来。通过举例的方式,可以使用硅模具涂层,如十三-(1,1,2,2-四氢)-辛基三氯硅烷(F13-TCS)包被。
纳米压印过程是一个动态的过程,其包括填充模具,接着将形成的聚合物从模具中脱离。为了实现模具特征,必须将聚合物的温度升高至足够高的水平以便在施加的压力下开始流动。温度越高,聚合物的粘度越低,将更快和更容易地填充模具。更高的压力也将提高填充速度,完全填充可以更好的进行模具复制。为了使纳米压印的基底从模具上释放,基底的温度必须要低至一点,在该点屈服强度超过模具施加的粘附力。通过该变温度,也可能在脱离的过程中牵拉聚合物特征从而获得不同的结构,例如如图8所示的结构。
也可以通过化学添加过程在微针上形成纳米结构。例如,膜沉积法、溅射法、化学气相沉积法(CVD)、外延附生(气相,液相,和分子束)、电镀等都可以用于构建表面的结构。
如本领域公知,单层自组装过程可以用于形成微针表面的结构。例如,嵌段共聚物的自组织能力可以用于形成表面的单层图案。然后根据单层的图案,这个图案可用作制备所需结构的模板,例如胶体。
通过举例的方式,可以由具有两个或者多个反应性位点的单体制备二维的、交联的聚合物网。已使用本领域已知的单层自组装技术(SAM)(例如,金/烷基硫醇***)或者Langmuir-Blodgett(LB)单层技术(Ahmed等人,ThinSolidFilms187:141-153(1990))制备该交联的单层。单层可以为交联的,以便形成结构更加坚固的单分子层。
用于形成具有图案的单层的单体可以包括影响所需聚合技术和/或单层形成技术,以及影响特性如总溶解度、解离方法和光刻方法所需的结构部分。一个单体可以包含至少一个和多个,通常至少两个反应性官能团。
用于形成有机单层的分子可以包括任何不同的穿插亚甲基链的有机官能团。例如,分子可以是一个含有亚甲基链以便于堆积的长链碳结构。亚甲基之间的堆积可以允许形成微弱的范德华键,提高所产生的单层的稳定性,并抵消与形成有序相相关的熵损失。另外,为了使生成的结构在形成的单层上增长,不同的末端部分,例如氢键部分可以存在于分子的一个末端,在该情况下,可聚合化学基团可以置于链的中间或者相反的末端。任何合适的分子识别化学都可以用于形成这种组装。例如,可以依靠静电相互作用、范德华相互作用、金属螯合、配位键(即,路易斯酸/碱相互作用)、离子键、共价键或者氢键将结构组装于单层。
当利用基于SAM的***时,可利用其它分子形成模板。为了形成SAM,该其它分子可以在它的一个末端具有合适的功能。例如,在金表面可以含有末端巯基。有多种可以用于影响复制的有机分子。拓扑化学聚合部分,如二烯和联乙炔,是特别合适的聚合组分。不同长度的亚甲基键可以散布在其中。
出于形成LB的目的,分子识别部分也可以充当极性官能团,因此对于LB单层仅需要一种单体分子。可以在转移到基底上的LB单层上或者直接在槽中进行光刻。例如,联乙炔单体的LB单层可以通过掩模暴露于紫外线或通过电子束制图形成图案。
使用在单层相中经过拓扑化学聚合的分子更有利于单层的形成。通过将组装膜暴露于聚合催化剂中,膜可以在原位生长,并且从动态分子组装变化为更坚固的聚合组装。
可以使用任何本领域公知的单层图案技术。用于在单层上形成图案的技术包括但是不限于光刻法、电子束技术、聚焦离子束技术、以及软光刻技术。不同的保护方案,例如光致抗蚀剂可以用于基于SAM的***。同样地,可以在金上形成嵌段共聚物图案并且选择性地蚀刻以形成图案。对于双组分***,可以通过易得的技术实现图案制备。
软光刻技术可以用于在单层上制备图案,其中可以使用掩模和紫外光制备图案。例如,没有图案的基材单层可以用作一个使用UV/颗粒束反应性单体单层的组装平台。即使基材SAM无图案,也可以通过UV光刻法,电子束光刻法或者离子束光刻法对单体单层进行图案化。
可以通过不同的生长机制,如通过金属盐的适当的还原化学以及由使用晶种或者模板介导的成核,在图案化的单层上实现结构的生长。使用单层上的识别元素,通过多种方法可以催化界面的无机生长。例如,可以形成具有图案化有机单层形状的胶体形式的无机化合物。例如通过各种羰基官能团如羧酸和酰胺使碳酸钙或者硅结构模板化。通过控制晶体生成条件,可以控制矿物生长的厚度和晶体形态。二氧化钛也可以模板化。
可以采用模板化学镀技术,使用现有的有机官能团来合成金属。特别地,通过将金属原子螯合至有机图案的羰基部分,可以催化无电金属沉积在图案上,形成有图案的金属胶体。例如,Cu、Au、Ni、Ag、Pd、Pt以及在化学镀条件下可电镀的许多其它的金属可以用于在有机单层图形中形成金属结构。通过控制化学镀的条件,可以控制电镀金属结构的厚度。
也可以利用本领域已知的其它“底-顶”类型的生长方法,例如如Tuominen等在第7,189,435号美国专利中所描述的方法,将其内容引入本文作为参考。按照该方法,导电或者半导电基底(例如,金属,如金)可以包被一层嵌段共聚物薄膜(例如,甲基丙烯酸甲酯和苯乙烯的嵌段共聚物),其中共聚物的一个组分在共聚物的另一组分的基质中形成纳米圆柱体。然后可以将导电层置于共聚物的顶端以形成复合结构。在复合结构的垂直方向,可以例如通过暴露于紫外线、电子束或者臭氧,降解等移除某些第一组分,以在第二组分区域形成纳米孔。
在另一个实施方式中,如Nealev等人的第6,926,953号美国专利中所描述,将其内容引入本文作为参考,可以通过将具有成像层的基底例如烷基硅氧烷或十八烷基三氯硅烷自组装的单层暴露于所选波长的两个或者多个光束而形成共聚物结构,以在成像层形成干涉图案并根据干涉图案来改变成像层的湿润度。可以将一层所选择的嵌段共聚物,例如聚苯乙烯和聚(甲基丙烯酸甲酯)的共聚物沉积到暴露的成像层并退火,以根据图案湿润度分离共聚物的组分,并且复制共聚物层上成像层的图案。因此可以形成所分离组分的条纹或分离区域,其周期尺寸为100nm或者更小。
微针的表面可以包括随机分布的制备的纳米结构。任选的,微针的表面可以包括与制备的纳米结构相连的其它材料。例如,微针上可以含有制备的静电纺丝纤维层,在该制备的静电纺丝层上可制备随机或者非随机的纳米结构图案。
静电纺丝包括使用高电压供应装置向毛细管中的聚合物熔体或溶液施加电场,诱导单个聚合物分子上产生一个电荷。施加电场后,可在空气表面界面诱导电荷和/或偶极方向。诱导产生可以对抗表面张力的力。在临界磁场强度下,静电力将克服表面张力,使一股聚合物材料从毛细管向着导电的接地的表面喷射。当离开毛细管时,喷射物被拉伸并在外电场的作用下加速。当喷射物在空气中运行时,一些溶剂会蒸发,留下带电荷的聚合物纤维,可在表面对其进行收集。当纤维被收集后,单个的仍然湿润的纤维可以相互粘附,在表面形成非织造网。然后例如利用具有所需纳米结构的模具,通过压花技术在静电纺丝表面制备纳米结构图案。在合适的温度和压力下将模具应用于微针表面可以将图案转移至微针表面。随机静电纺丝的纳米级纤维表面可以进一步提高微针表面的所需特征,例如一个或者多个表面积体积比、表面粗糙度、表面能量等,并且可以提供相关的益处。
除纳米结构外,可以对微针表面进行化学官能化以提高微针与组织或者单个细胞的相互作用。例如,一个或者多个生物分子,如多核苷酸、多肽、全蛋白、多糖等在使用前可以结合于微针表面。
在一些实施方式中,所述微针表面可以包括合适的反应性,以使其它所需的官能团可以自发的连接于没有必要进行预处理的表面。然而,在另一个实施方式中,在所需化合物连接之前对结构化表面进行预处理。例如,通过在表面增加或者产生氨基、羧酸、羟基、醛、巯基、或酯基可以增加结构表面的反应性。在一个代表性实施方式中,可以通过与含有氨基的化合物如3-氨基丙基三乙氧基硅烷接触对含有纳米结构图案的微针表面进行胺化以增加表面的氨基官能团,并且可通过添加的氨基官能团在所述表面结合一个或者多个生物分子。
期望结合于图案化装置表面的物质可以包括ECM蛋白如层粘连蛋白、弹性蛋白原或弹性蛋白、原胶原蛋白或胶原蛋白、纤连蛋白等。短多肽片段可以连接于所述图案化装置的表面,如可以结合于许多ECM蛋白的整合素的识别序列的一部分---RGD序列。因此含有RGD的微针表面的官能化可以促进所述装置与ECM蛋白质的相互作用,并进一步限制在使用过程中针对所述装置的异物应答。
通过所述装置递送的siRNA构建体可以根据任何适合的方法与其相关联。例如,透皮微针贴剂可以用来将材料递送至角质层以下到达棘层或者生发层,或更深的真皮层。游离在组合物中或以受保护状态存在于组合物中的siRNA可包含在贴剂上或者注入贴剂中以使药物可以穿过与微针关联的角质层运输,例如,在微针中或者在微针表面。
微针透皮贴剂可以含有一个储液器,例如,容器、多孔基质等,所述储液器可以储存siRNA构建体并提供siRNA构建体以进行递送。装置可以包括存在于所述装置自身内部的储液器。例如,所述装置可以包含携带用于递送的一种或者多种siRNA构建体的一个空心或者多个孔。siRNA构建体可以通过部分或者整个装置的降解或通过药物从装置中扩散而释放。
图11A和11B是含有储液器的装置的透视图。装置110包含一个储液器112,所述储液器112由不透液的背层114和微针阵列116构成。背层和微针阵列116在所述设备的外周处连接在一起,如图118所示。不透液的背层114可以通过粘合剂、热封等连接。装置110也包含多个微针120。在使用所述装置之前可以除去释放衬垫122以暴露微针120。
包含一种或者多种siRNA构建体的制剂可以保存在储液器112中。适合用作不透液背层114的材料可以包括材料如聚酯、聚乙烯、聚丙烯和其它合成聚合物。材料通常是可热封或者可以其它方式密封到背层,以提供一个储液器的内容物横向流动的屏障。
由不透液背层14和微针阵列16之间的空间和间隙形成的储液器112提供了一个保留待给予的siRNA构建体悬浮液的储存结构。所述储液器由各种能够与包含在其中的药物相容的材料构成。通过举例的方式,天然的以及合成的聚合物、金属、陶瓷、半导体材料以及其复合物均可以构成储液器。
在一个实施方式中,储液器可以连接在微针所处的基底上。根据另一个实施方式,储液器可以是独立的,并且可拆卸地与微针阵列连接,或者例如通过一个合适的管道、路厄锁(leurlocks)等与微针阵列流体连通。
所述装置可以包含一个或者多个储液器以贮存被递送的药物。例如,所述装置可以包括储存一种或者多种包含siRNA构建体的制剂的单一的储液器,,或者所述装置可以包括多个储液器,其中每个储液器都储存向所有或者部分微针阵列递送的一种或者多种药物。多个储液器可各自储存不同的材料以联合递送。例如,第一储液器可以含有一种siRNA构建体,第二储液器可以包含一种赋形剂,例如盐溶液,或者第二种siRNA构建体。不同的药物可以在递送之前混合。可以用任何方式进行混合,例如,对分离腔室的壁或膜进行机械破碎(即穿刺、降解、或断裂)、改变孔隙率、或电化学降解。多个储液器可包括不同的用于递送的活性药物,可以互相结合递送或顺序递送。
在一个实施方式中,储液器可以与透皮装置的一个或者多个微针流体连通,微针可以具有允许将递送的试剂运输至屏障层以下的结构(例如中央孔或者侧孔)。
在另一个实施方式中,装置可以包含一个微针组件和储液器组件,在使用前两者之间具有止流阀。例如,装置包括安置在邻近储液器和微针阵列的释放元件。在使用前释放元件要与装置分离以使在使用过程中储液器和微针阵列互相流体连通。可以通过部分或者完全拆卸释放元件来实现分离。例如,参照图12-17,显示了释放元件的一个实施方式,将所述释放元件构造成可从透皮贴剂上分离以启动药物化合物的流动。更具体而言,图12-13显示了包含药物递送组件370和微针组件380的透皮贴剂300。药物递送组件370包含位于速率控制膜308邻近处的储液器306。
速率控制膜可以有助于降低药物化合物释放后的流速。具体地,经微流体通道从药物储液器到达微针组件的流体药物化合物会经历压力下降,导致流速下降。如果该差异过大,就会产生一些背压,从而阻碍化合物流动并且可能抵消在通过微流体通道时流体的毛细管压力。因此,使用速率控制膜可以改善该压力差,并且使药物化合物以更加可控的流速引入微针中。速度控制膜的具体材料、厚度等可以根据多种因素发生变化,如药物化合物的粘度,所需的递送时间等。
速率控制膜可以由本领域已知的通透性的、半通透性的或者微孔材料制备以控制药物化合物的流速,对渗透促进剂的通透性要低于药物储液器的对渗透促进剂的通透性。例如,用于形成速率控制膜的材料的平均孔径为约50纳米至约5微米,在一些实施方式中,约100纳米至约2微米,在一些实施方式中,约300纳米至约1微米(例如约600纳米)。合适的膜材料包括,例如,纤维网(例如织造或者非织造)、带孔薄膜、泡沫、海绵等,所述材料由聚合物形成,例如聚乙烯、聚丙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯正丁基乙酸酯和乙烯乙酸乙烯酯共聚物。在第3,797,494号、第4,031,894号、第4,201,211号、第4,379,454号、第4,436,741号、第4,588,580号、第4,615,699号、第4,661,105号、第4,681,584号、第4,698,062号、第4,725,272号、第4,832,953号、第4,908,027号、第5,004,610号、第5,310,559号、第5,342,623号、第5,344,656号、第5,364,630号、和第6,375,978号美国专利中更详细地描述了这种膜材料,出于所有相关目的将其全部内容引入本文作为参考。一种特别合适的膜材料来自LohmannTherapie-Systeme。
参照图12-13,虽然是可选的,但组件370也可以含有与储液器306邻近的粘合层304。另外,所述微针组件308同样含有一个支持物312,从所述支持物中延伸出多个含有通道331的微针330,如上面所描述的那样。如果需要,使用任何已知的粘合技术如粘合剂粘合、热粘合、超声波粘合等将药物递送层组件370和/或微针组件380连接在一起。
无论采用何种特殊的结构,贴剂300还含有位于药物递送组件370和微针组件380之间的释放元件310。虽然释放元件310任选的与相邻的所述支持物312和/或速率控制膜308粘合,但通常期望其尽可能为轻度粘合,以使释放元件310可以容易地从贴剂300中取出。如果需要,释放组件310可以含有一个拉环部分371(图12-13),所述拉环部分向外延伸至至少部分超过贴剂300的周边,以使用户能够容易地抓住该元件并按照所需的方向拉出。如图12-13所示的“不活动”结构中,所述贴剂300的药物递送组件370安全地保留药物化合物307以使其不会在任意明显的程度上流入微针330。通过简单的对释放元件施力使其脱离贴剂,就可以“激活”贴剂。
参照图14-15,显示了激活贴剂300的一个实施方式,其中纵向牵拉释放元件310。如图16-17所示,可以移除整个释放元件310,或者如图14-15所示可简单地对其进行部分剥离。然而,无论在哪种情况下,先前在释放元件310和支持物312上的孔(未示出)之间形成的密封均会被破坏。药物化合物107以这种方式可以从药物递送组件170中流出,通过支持物112流入微针130的通道131中。图16-17显示了药物化合物307是如何从储液器306流出并进入通道331的。值得注意的是,药物化合物307的流动是被动启动的并不需要任何主动排液机制(例如,泵)。
在图12-17所示的实施方式中,由于已经处理药物递送组件使其和微针组件流体连通,释放元件的脱离可以立刻启动药物化合物向微针流动。然而在某些实施方式中,很希望使用者能更大程度的控制药物化合物释放的时间。这一需求可以通过使用贴剂结构实现,其中所述贴剂结构中的微针装置起初和药物递送组件并不是流体连通的。当需要使用贴剂时,使用者可以物理操作使两个独立的组件流体连通。可以在这种物理操作之前或者之后分离释放元件。
例如,参照图18-23,显示了贴剂200的具体实施方式。图18-19描述了使用前的贴剂200,并显示了由微针组件280构成的的第一部分250和由药物递送组件270构成的第二部分260。药物递送组件270包括置于上述速率控制膜208邻近处的储液器206。虽然是任选的,但组件270也包括置于储液器206邻近处的粘附层204。另外,微针组件280同样地包括支持物212,从所述支持物向外延伸多个如上所述的具有通道231的微针230。
在这个实施方式中,支持物212和速率控制膜208起初垂直放置相互邻近,释放元件210延伸越过支持物212以及速率控制膜208。在该具体的实施方式中,通常期望用粘合剂(例如,压敏粘合剂)将释放元件210可释放地连接于支持物212和速率控制膜208上。如图18-19所示,在其“不活动”结构中,贴剂200的药物递送组件270安全的保存药物化合物207使其不能以任何明显的程度流入微针230。如图20-21所示,当需要“激活”贴剂时,剥离并移除释放元件210以破坏先前在释放元件210和支持物212的孔(未显示)之间形成的密封。之后,沿图22中方向箭头所示的折线“F”折叠第二部分260以使速率控制元件208垂直置于支持物212的邻近处,并与其流体连通。另一方面,也可以折叠第一部分250。无论是折叠部分250和/或260,均可使药物化合物207开始从药物递送组件270中流出并通过支持物212进入微针230的通道231中(参见图23)。
所述装置可以采用对治疗有益的速度递送药物。根据这个目标,所述透皮装置可以包含具有微电子和其它微机械结构的壳体,以便根据预先设定的时间表或者是通过与患者、医疗保健专家主动交流、或者生物传感器来控制递送速率。所述装置可以包含具有预定降解速率的材料,以便控制装置中所包含的siRNA构建体的释放。可以通过控制多种因素来控制递送速率,包括待递送的制剂的特征(例如粘度、电荷、和/或化学组分);装置的尺寸(例如,外径和任意开放处的体积);透皮贴剂上微针的数量;在承载基质上单个装置的数量;驱动力的施加(例如浓度梯度、电压梯度、压力梯度);阀门的使用等。
可以使用例如阀门、泵、传感器、致动器、和微处理器的各种组合控制或者监控药物通过所述装置的运输。可以使用标准的制造或者微制造技术制备这些组件。装置可用的驱动器包括微泵、微型阀和***。例如可以对微处理器预先编程以便控制泵或者阀,从而控制递送速率。
药物在装置内的流动可以通过扩散作用或者毛细管作用发生,或者使用常规的机械泵或者非机械驱动力如电渗或电泳或对流进行诱导。例如,在电渗中,将电极置于生物表面(例如皮肤表面)、微针和/或邻近微针的基底上,以形成朝向或进入递送位点的携带相反电荷的离子种类和/或中性分子的对流流体。
可以通过选择形成微针表面的材料来控制药物的流动。例如,邻近装置微针表面的一个或者多个大凹槽可以被用来引导siRNA构建体的递送。另一方面,可以控制形成纳米结构表面的材料以促进或者抑制材料沿表面的运输,例如通过控制亲水性或者疏水性。
可以使用本领域已知的阀门或者闸门调节药物的流动。阀门可以重复开关,或者可以是一次性使用的阀门。例如,可以将可破坏性屏障或者单通道闸门安装在储液器和图案化的表面之间的装置中。在准备使用时,可以破坏屏障或者打开闸门以允许液流通过微针表面。其它用于装置的阀门或者闸门可以通过热激活、电化学激活、机械激活或者磁力激活,以选择性地启动、调控或者阻滞分子通过所述装置流动。在一个实施方式中,通过使用作为“阀门”的限速膜控制流动。
一般而言,任何本领域已知的药物递送控制***,包括储液器、流量控制***、感测***等都可以引入装置中。通过示例的方式,第7,250,037号、第7,315,758号、第7,429,258号、第7,582,069号、和第7,611,481号美国专利描述了可以引入装置中的储液器和控制***。
在使用过程中,微针的纳米结构化的表面出现在皮肤内可以影响细胞/细胞连接的形成和维持,包括紧密连接和桥粒。如前所述,发现紧密连接在颗粒层中,打破该紧密连接可以提供一个提高siRNA构建体递送的细胞旁路通路。
通过参照下面提供的实施例可进一步理解本公开。
实施例1
使用与电路设计和制造中所采用的相似的光刻技术制备几个不同的模具。本领域公知并且已经描述单个处理步骤。
首先,通过使用丙酮、甲醇和异丙醇清洗来制备硅基底,然后根据化学气相沉积法包被一层258纳米(nm)的二氧化硅。
利用JEOLJBX-9300FSEBL***,通过本领域已知的电子束光刻制图工艺在每个基底上形成一个图案。工艺条件如下:
电子束电流=11nA
加速电压=100kV
射距(Shotpitch)=14nm
剂量=260μC/cm2
抗蚀剂=ZEP520A,~330nm厚
显影剂=n-乙酸戊酯
显影=浸泡2min,接着用异丙醇漂洗30秒。
采用STS先进氧化物蚀刻(AdvancedOxideEtch)(AOE)进行二氧化硅蚀刻。利用55标准立方厘米每分钟(sccm)的He,22sccm的CF4,20sccm的C4F8,在4mTorr,400W线圈功率,200WRIE和404-411V的直流偏压下蚀刻50秒。
随后,使用STS氧化硅蚀刻(SOE)进行硅蚀刻。使用20sccmCl2和5sccmAr,在5mTorr,600W线圈功率,50WRIE和96-102V的直流偏压下蚀刻2分钟。硅蚀刻深度为500nm。
使用缓冲氧化物蚀刻剂(BOE)去除残留氧化物,包括在BOE中浸泡3分钟,接着用去离子水漂洗。
使用Obducat6纳米压印机在多种聚合物基底上形成纳米图案。外部水用作冷却剂。UV模块使用波长为200-1000纳米,1.8W/cm2的单脉冲灯。使用250-400nm的UV滤光器。曝光区为6英寸,最高温度200℃和80Bar。所述纳米压印机包括一个半自动的分离单元和自动控制的脱模。
为了促进纳米压印的膜从模具中释放,使用十三-(1,1,2,2-四氢)辛基三氯硅烷(F13-TCS)处理模具。为了处理模具,首先使用丙酮、甲醇和异丙醇洗液清洗硅模,并用以氮气干燥。在氮气气氛中,在热板上放置一个Petri培养皿并在Petri培养皿中加入1-5ml的F13-TCS。将硅模置于Petri培养皿中并覆盖10-15分钟以便在取出模具之前使F13-TCS蒸汽浸湿硅模。
如下,表1中给出了用于形成各种纳米形貌设计的5种不同的聚合物。
表1
形成了几种不同的纳米形貌图案,显示于图24A-24D中。图24E描述的纳米形貌图案是购自NTTAdvancedTechnologyofTokyo,Japan的平面基底表面。所述图案命名为DN1(图24A)、DN2(图24B)、DN3(图24C)、DN4(图24D)和NTTAT2(图24E)。模具的SEM图像显示于图24A、24B和24C中,膜的图像显示于图24D和24E中。图8阐述了使用图24A所示的模具(DN1)形成的纳米图案膜。在该具体的膜中,通过之前所讨论的温度变化描述了聚合物的特征。图24E所示图案的表面粗糙度为34纳米。
图7C和7D中阐述的图案也是采用这种纳米压印工艺形成。如图所示,该图案包括支柱72和支柱62。形成的较大的支柱72的直径为3.5微米(μm),高30μm,中心间距6.8μm。支柱62高500nm,直径200nm,中心间距为250nm。
在如下表2中提供了聚丙烯膜的纳米压印工艺的条件。
表2
实施例2
如实施例1所述形成膜,其包含各种不同的图案并由聚苯乙烯(PS)或聚丙烯(PP)形成。下层的基底具有不同的厚度。使用的图案为如实施例1中所述的成形工艺制备的DN2、DN3或DN4。图案模具具有不同的孔深度和特征间距以形成具有指定图案的各种大小不同的特征。通过使用0.6μm微孔聚碳酸酯滤器作为模具形成8号样品(称为BB1)。将25μm聚丙烯膜覆盖于所述滤器上,然后加热熔融以使聚丙烯流入滤器的孔中。然后冷却模具并用二氯甲烷溶剂溶解聚碳酸酯模具。
图25-33显示了形成膜的SEM,下表3中总结了形成的膜的特征。
对于每种样品,采用AFM对膜进行表征。表征包括形成扫描电子显微镜照片(SEM)、测定表面粗糙度、测定最大检测特征高度、以及测定分形维数。
使用的原子力显微镜(AFM)探针是一系列16硅探针,悬臂可购自μΜasch。悬臂的共振频率为170kHz,弹性系数为40N/m,长度为230±5μm,宽度为40±3μm,厚度为7.0±0.5μm。探针尖端是n-型的含磷硅探针,标准探针尖端半径为10nm,全尖端锥角为40°,总尖端高度为20-25μm,体电阻率为0.01-0.05ohm-cm。
表3中给出的表面粗糙度的值是根据ISO25178系列定义的表面区域粗糙度参数的算术平均高度。
通过分析傅里叶幅值谱计算不同角度的分形维数;对于不同的角度提取傅里叶幅值谱并计算频率的对数值和振幅坐标。然后采用以下公式计算每个方向的分形维数D
D=(6+s)/2,
其中s是双对数曲线的(负)斜率。报告的分形维数是所有方向的平均值。
也可以采用双对数函数由2D傅里叶谱对分形维数进行评估。如果表面是分形的,那么双对数图应当是高度线性的,并具有负斜率(参见,例如,FractalSurfaces,JohnC.Russ,Springer-VerlagNewYork,LLC,July,2008)。
实施例3
在37℃,5%CO2下,在6孔板中以25,000个细胞/cm2的密度在含10%FBS,1%青霉素/链霉素的DMEM中培养HaCaT人皮肤上皮细胞24小时。板中含有如以上实施例1所述制备的称为DN1、DN2(表3中的样品4)、DN3的聚丙烯纳米图案膜,或者在孔的底部含有未处理的表面。纳米图案膜吸附于氰基丙烯酸酯。
每孔采用1mL胰蛋白酶处理10分钟使细胞从表面上分离,采用1mL培养基(与上述相同)淬灭,然后转移至微离心管中并在1200rpm下离心7分钟。
采用Qiagen的RNeasyminiprepkit并按照生产商的说明从沉淀的细胞中分离RNA。简言之,裂解细胞,与乙醇混合并在柱中离心沉淀。洗涤裂解物3次,以DNase处理并在40μl体积中洗脱。
采用SABiosciences的RTfrststrandkit由分离的RNA制备cDNA。简言之,在42°C下采用DNase再次处理RNA5分钟。然后加入随机引物和反转录酶,在42°C下孵育15分钟,然后在95°C下孵育5分钟终止反应。
使用SABiosciences的RTprofilercustomPCRarray,采用IL1-β、IL6、IL8、IL10、IL1R1、TNFα、TGFβ-1、PDGFA、GAPDH、HDGC、RTC和PPC的引物对cDNA样品进行qPCR。简言之,将cDNA与SYBR绿和水混合,然后加入到预先固定了感兴趣的基因的正确的正义和反义引物对的PCR板中。然后板在ABIStepOnePlusPCR仪中运行,95°C下加热10分钟,然后进行45个循环:95°C15秒和60°C1分钟。
采用GAPDH作为内部对照进行DeltadeltaCT分析。HDGC、RTC和PPC的水平用作活性和基因组DNA污染的其它内部对照。
使用单因素ANOVA和Tuker’s两点检验测定表面之间的差异的统计学显著性。
如下表4显示了蛋白表达,显示了在聚丙烯膜上形成的纳米压印结构上的表达与非结构化的膜上的表达变化的倍数。
表4
模具 | IL1-β | IL6 | IL8 | IL10 | IL1R1 | TNFα | TGFβ1 | PDGFA |
DN1 | 2.24 | 3.33 | 0.36 | 1.17 | 0.6 | 0.57 | 0.37 | 1.37 |
DN2 | 3.18 | 3.2 | 0.46 | 0.43 | 0.36 | 0.57 | 0.42 | 1.23 |
DN3 | 3.36 | 2.7 | 0.47 | 5.83 | 1.6 | 0.37 | 0.35 | 0.64 |
实施例4
在37℃,5%CO2下,在6孔板中以25,000个细胞/cm2的密度在含10%FBS,1%青霉素/链霉素的DMEM中培养HaCaT人皮肤上皮细胞24小时。板中含有如以上实施例1所述制备的称为DN1、DN2(表3中的样品4)、DN3的聚丙烯纳米图案膜,或者在孔的底部含有未处理的表面。纳米图案膜吸附于氰基丙烯酸酯。
从每个孔中收集培养基并采用Millipore的MilliplexMapKit分析细胞因子的产生。使用检测IL1-β、IL1RA、IL6、IL8、IL10、PDGF-AA、PGGF-AB/BB和TNF-α的珠子。采用BioRadBioPlex仪进行读数。简言之,用滤器将培养基置于微板孔中。加入初始的珠子并在室温下震荡孵育1小时。清洗板并在室温下与检测抗体震荡孵育30分钟。然后加入链霉亲和素-藻红蛋白并在室温下再孵育30分钟。然后清洗板,将珠子重悬于分析缓冲液中并且在BioPlex上分析中位荧光强度。
实施例5
由单层Caco-2细胞(人上皮结直肠腺癌细胞)来测定本文所述的图案化的膜的通透作用。
使用上述实施例1中形成的膜,包括由称为DN2、DN3和DN4的图案形成的膜。同时也使用第4种膜,称为BB1(如上述实施例2中所述)。使用每个类型的膜的多个实例进行方案。
每种膜的一般方案如下:
材料
0.4um孔径的HDPET膜细胞培养插件(BDFalcon)
24孔板(BDFalcon)
Caco-2培养基
如上所述的纳米结构膜
IgG-FITC(SigmaAldrich)
BSA-FITC(SigmaAldrich)
无酚红的极限必需培养基(Invitrogen)
TEER电压计
加热的PBS
黑色96孔板
铝箔
方案
1.在进行通透性分析两周前,在胶原包被的孔插件上接种Caco-2细胞。通过制备体积比为1:1的100%乙醇和胶原来制备胶原包被的板。在无菌罩中干燥表面过夜直至干燥。
2.在无酚红的AlphaMEM培养基中制备0.1mg/ml的感兴趣的FITC结合的分子(BSA、IgG等)的溶液。采用锡箔包裹避免光照。
3.通过检测电阻检查Caco-2细胞的融合度。融合度的电阻应高于~600Ohms。
4.从细胞培养插件的顶部和基底外侧吸出旧的培养基。用PBS漂洗以除去任何残留的酚红染料。
5.在每个插件的顶部加入0.5mlFITC结合的溶液。
6.在其它含有细胞培养插件的另一块24孔板中,加入0.5ml加热的PBS。
7.将插件转移至含有PBS的板中。在Kimwipe上吸干插件底部以除去残留的酚红。
8.t=0-时间点:从插件基底外侧取75μL样品转移到黑底96孔板中。使用75μL加热的PBS进行替换。使用“chopstick”电极记录每孔的电阻。
9.小心将膜加入到适当标记的孔中。对照是未压印的膜和单独的细胞。在显微镜下检查膜是否与细胞直接接触。你应能够看见一个清晰的圆,表明与细胞接触。
10.t=0时间点:重复步骤7,然后放入孵育器中1小时。
11.t=1时间点:重复步骤7,然后放入孵育器中1小时。
12.t=2时间点:重复步骤7
13.采用分光荧光计平板读取器测量荧光信号。FITC(激发=490nm,发射=520nm)
结果
使用的膜以及获得的结果总结于下表5中。
表5
根据本领域公知的如Schubert等(Slidinginducedadhesionofstiffpolymermicrofiberarrays:2.Microscalebehaviour,JournalRoyalSociety,Interface,Jan.22,2008.10.1098/rsif.2007.1309)所述的标准方法测定模量。
根据标准方法(参见如Woodward,FirstTenAngstroms,Portsmouth,VA)在表面上放置一滴水来测定接触角。
图34通过图表阐述了本文描述的具有纳米图案的聚苯乙烯膜上的单层细胞对牛血清白蛋白(BSA)通透性的影响。所述膜的图案包括DN2图案(3号样品)、DN3图案(5号样品)、和DN4图案(6号样品)。同时也显示了无图案的膜(图34中标记的PSUI)和没有相邻膜的细胞层的结果(图22中标记的“细胞”)。
图35通过图表阐述了本文描述的具有纳米图案的聚苯乙烯膜上的单层细胞对免疫球蛋白-G(IgG)通透性的影响。所述膜的图案包括DN2图案(3号样品)、DN3图案(5号样品),和DN4图案(6号样品)。同时也显示了无图案的膜(图35中标记的PSUI)和没有相邻膜的细胞层的结果(图35中标记的“细胞”)。
采用荧光计读取BSA信号,采用分光光度计读取IgG信号。
图36A和36B是活/死的3D荧光素染色图象,显示了IgG穿过聚苯乙烯DN4图案化的表面上的单层细胞的细胞旁路转运(6号样品)。
图37通过图表阐述了具有如本文描述的纳米图案的聚丙烯膜上的单层细胞对BSA通透性的影响。。所述膜的图案包括BB1图案(8号样品)、DN2图案(4号样品)、和DN4图案(7号样品)。同时也显示了无图案的膜(图37中标记的PSUI)和没有相邻膜的细胞层的结果(图37中标记的“细胞”)。
图38通过图表阐述了含有如本文描述的纳米图案的聚丙烯膜上的单层细胞对IgG通透性的影响。所述膜的图案包括BB1图案(8号样品)、DN2图案(4号样品)、和DN4图案(7号样品)。同时也显示了无图案的膜(图38中标记的PSUI)和没有相邻膜的细胞层的结果(图38中标记的“细胞”)。
图39A和39B是活/死的3D荧光素染色图象,显示了IgG穿过聚丙烯DN2图案化的表面上的单层细胞的细胞旁路转运(4号样品)。
图40A-40F是培养于纳米图案表面上的Caco-2细胞的扫描电子显微镜(SEM)图像。具体地,图40A和40B阐述了在平面聚苯乙烯对照膜上的Caco-2细胞。图40C和40D阐述了如上所述具有DN2图案(3号样品)的聚苯乙烯膜上的Caco-2细胞,图40E和40F阐述了如上所述具有DN3图案(5号样品)的聚苯乙烯膜上的Caco-2细胞。
实施例6
制备了包括纳米图案表面的微针阵列。首先,通过光刻工艺在硅晶片上制备了如图2所示的微针阵列。每个微针都含有两个相对放置的侧通道,所述通道与微针底部的一个穿透的模孔(在图2中不可见)对齐。
根据典型的微机械过程在硅基晶片上制备微针。根据形成微针阵列的标准方法,晶片在包被抗蚀剂和/或氧化层后,接着进行选择性蚀刻(氧化物蚀刻、DRIE蚀刻、异蚀刻),抗蚀剂剥离,氧化物剥离,和光刻技术(例如,异光刻、孔光刻、狭缝光刻)。
在形成微针阵列后,将实施例1所述的含有DN2图案的5μm聚丙烯膜包被在微针阵列的表面,所述聚丙烯膜的特征在表3的样品2中描述过。在升高的温度下(130°C)将晶片/薄膜结构置于加热的真空箱上(3在水真空中)1小时,然后在维持膜表面纳米图案的同时温和地将膜敷在微针的表面。图41展示在微针阵列顶端覆盖的膜,图42是在微针顶端覆盖了纳米图案膜的单一微针阵列的近视图。
实施例7
当考虑细胞层对siRNA的通透性时,使用实施例5中描述的方法测定本文描述的图案化的膜对单层Caco-2细胞的通透性影响。
使用的siRNA是购自Invitrogen的BLOCK-iTTMFluorescentOligo。该siRNA是一种荧光素标记的dsRNA寡聚体。方案与实施例5中所描述的相同。使用的结构化膜包括具有DN2图案的聚丙烯膜(表3的样品4)以及没有图案的膜(PPUI)和没有膜的一层细胞(细胞)。在一段时间内的通透性结果显示于图43中。
虽然参考具体实施方式对本主题进行详细描述,但应懂得本领域技术人员在理解前述内容之后可以容易的构思这些实施方式的变化、变体或等价方式。因此,认为本公开的范围为所附权利要求及其任意等价方式。
Claims (40)
1.一种透过皮肤屏障递送siRNA构建体的装置,所述装置包括
微针阵列以及在至少一个微针外表面上制备的多个纳米结构,所述纳米结构隔开并以预定的图案排列,其中所述微针进一步包含通道;
与微针流体连通的储液器;和
保存在储液器中的siRNA构建体。
2.根据权利要求1所述的装置,其中所述图案进一步包括微结构,其中所述纳米结构的横截面尺寸小于所述微结构的横截面尺寸。
3.根据权利要求2所述的装置,进一步包括第二纳米结构,所述第二纳米结构的横截面尺寸小于所述微结构的横截面尺寸并且大于所述纳米结构的横截面尺寸。
4.根据权利要求1或2所述的装置,其中至少部分所述纳米结构的横截面尺寸小于500纳米并且大于5纳米。
5.根据权利要求1或2所述的装置,其中至少部分所述纳米结构的中心间距为50纳米至1微米。
6.根据权利要求1或2所述的装置,其中至少部分所述纳米结构的高度为10纳米至20微米。
7.根据权利要求1或2所述的装置,其中至少部分所述纳米结构的高宽比为0.15至30。
8.根据权利要求1-3任一项所述的装置,其中所述siRNA构建体包括20至30对的双链区。
9.根据权利要求1-3任一项所述的装置,所述siRNA构建体的至少一条链含有2个或3个核苷酸的3’突出端。
10.根据权利要求1-3任一项所述的装置,所述siRNA构建体包括其它天然存在的、重组的、或合成的单链或双链核苷酸聚合物。
11.根据权利要求1-3任一项所述的装置,其中所述siRNA构建体包括与靶基因的一部分相同的核苷酸序列。
12.根据权利要求1-3任一项所述的装置,其中与靶基因的一部分相比,所述siRNA构建体含有***、缺失或单点突变。
13.根据权利要求1-3任一项所述的装置,其中所述siRNA构建体是单链siRNA。
14.根据权利要求1-3任一项所述的装置,其中siRNA构建体包括连接到siRNA的配体。
15.根据权利要求14所述的装置,其中所述连接到siRNA的配体为治疗改性剂、诊断化合物、报告基团、交联剂、核碱基、亲脂分子或蛋白质。
16.根据权利要求1-3任一项所述的装置,其中将siRNA构建体掺入递送载体中。
17.根据权利要求16所述的装置,其中所述递送载体为脂质体。
18.根据权利要求1-3任一项所述的装置,其中siRNA构建体包括载体。
19.根据权利要求18所述的装置,其中所述载体为病毒载体。
20.一种制备透过皮肤屏障递送siRNA构建体的装置的方法,所述方法包括:
制备微针阵列;
在至少一个微针的外表面上制备隔开的纳米结构图案;
将储液器与微针连接以使所述储液器与所述微针流体连通;
将siRNA构建体保留在储液器中。
21.根据权利要求20所述的方法,其中将所述储液器连接于微针阵列所安置的基底上。
22.根据权利要求20所述的方法,其中所述储液器与所述微针阵列可拆卸地连接。
23.根据权利要求1-3任一项所述的装置,其中所述储液器连接于微针阵列所安置的基底上。
24.根据权利要求1-3任一项所述的装置,其中所述储液器与所述微针阵列可拆卸地连接。
25.根据权利要求1所述的装置,其中,所述图案的分形维数大于1。
26.根据权利要求1所述的装置,其中,至少部分所述纳米结构的横截面尺寸为100纳米至300纳米。
27.根据权利要求1所述的装置,其中,所述纳米结构大约具有相同的横截面尺寸。
28.根据权利要求1所述的装置,其中,两个邻近的纳米结构的横截面尺寸与这两个结构之间的中心间距的比例为1:1至1:4。
29.根据权利要求1所述的装置,其中,至少部分所述纳米结构是等距离的。
30.根据权利要求1所述的装置,其中,至少部分所述纳米结构是支柱形式的。
31.根据权利要求1所述的装置,其中,所述通道的横截面尺寸为1至100微米。
32.根据权利要求1所述的装置,其中,所述通道的长度为10至800微米。
33.根据权利要求1所述的装置,其中,所述微针阵列包含具有开口的基材,其中所述开口至少部分与所述微针的通道对齐。
34.根据权利要求1或2所述的装置,其中,至少部分所述纳米结构的横截面尺寸小于500纳米并且大于5纳米,并且高宽比为0.2至5。
35.根据权利要求1或2所述的装置,其中,至少部分所述纳米结构的高度为10纳米至1微米。
36.根据权利要求1或2所述的装置,其中,至少部分所述纳米结构的高宽比为0.5至3.5。
37.根据权利要求2所述的装置,其中,至少部分所述微结构的横截面尺寸大于500纳米并且小于10微米,并且其中,至少部分所述纳米结构的横截面尺寸大于5纳米并且小于500纳米。
38.根据权利要求2所述的装置,其中,至少部分所述纳米结构的横截面尺寸为20至400纳米,并且至少部分所述微结构的横截面尺寸为600纳米至1.5微米。
39.根据权利要求2所述的装置,其中,至少部分所述微结构的高度为20纳米至1微米。
40.根据权利要求2所述的装置,其中,至少部分所述微结构的高宽比为0.2至5。
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