JP2006517124A

JP2006517124A - 活性物質の浸透を促進するために熱を用いるのに適した経皮治療システム及びその使用

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Publication number: JP2006517124A
Application number: JP2006501705A
Authority: JP
Inventors: ヴァルター・ミュラー
Original assignee: エルテーエスローマンテラピー−ジステーメアーゲー
Priority date: 2003-02-07
Filing date: 2004-02-03
Publication date: 2006-07-20
Also published as: BRPI0407323A; NZ541576A; RU2348397C2; US20060078600A1; DE502004001897D1; MXPA05008366A; WO2004069286A3; CA2513402A1; WO2004069286A2; EP1589955B1; DK1589955T3; KR20050099537A; ES2274424T3; AU2004210406B2; AU2004210406A1; EP1589955A2; RU2005127809A; ATE344024T1; PL378076A1

Abstract

本発明は、皮膚温以上に加熱するのに好適した少なくとも一つの薬理学的活性物質を含む経皮治療システム（TTS）に関し、それによって方法で活性物質の浸透率を促進するものである。
本経皮治療システムは、少なくとも作用物資を含む一つの層とはがせる支持層とからなり、そして、この活性物質を含む層な、主にポリシロキサンから成り、活性物質はそこに部分的に溶解していることで特徴づけられる。

Description

本発明は、皮膚温度以上に加熱するのに好適した少なくとも１つの薬理学的活性物質を含む、経皮治療システム（TTS）に関する。

経皮治療システムは、現在、その治療面における利点により、患者に容易に受け入れられる確立された製薬剤形となった。しかし、ヒト皮膚のバリア効果のために、局所的および全身的効果を持つ活性物質の経皮的投与は、低用量であってさえも、それらが効能があり、そして薬理学的に十分な量において、許容できる領域での皮膚を浸透することが可能であるという物理化学的な性質の物質に限られる。

皮膚のバリア機能に影響を与える多くの努力がなされ、また現在もなされており、そして、経皮治療に用いられ得る活性物質の範囲が拡大した。この目的を達成する最初のアプローチは、浸透エンハンサーと呼ばれる特定物質の使用であり、これは、同様に皮膚に拡散し、拡散の主なバリアである角質層の構造に影響する。例として挙げられるものには、脂肪アルコール、脂肪酸、及び、脂肪酸エステル、ジメチルスルホキシド、グリセロール誘導体、ポリオキシエチル化脂肪アルコール、並びに脂肪酸である。

このいわゆる化学的エンハンスメントの他に、又、例えば、いわゆるイオントホレシスの電流や、いわゆるソノフホレシスの超音波、及び熱のような物理的方法が成功裡に使用された。

化学物質の皮膚の透過性を増やすための最も単純な物理学的手段は、熱作用である。

この効果を用いている経皮システムは、米国特許4,898,592中に記述される。ここに記述された経皮システムは、場合によってTTSの適応箇所で温度を上げるために体熱を利用するための熱伝導層を含む。

このシステムが単に受動的に作動するのに対して、米国特許4,230,105は水で活性化したのち、能動的に熱を放出し、活性物質の浸透率を増やすシステムを記述する。

米国の特許5,919,479は、局所麻酔薬の適用と組み合わされた制御された熱の適用についての開示された原理を記述する。熱は、この場合、大気酸素と水の存在下で活性炭上に存在するピロフォリックな鉄との反応によって発生する。

米国の特許6,261,595は、熱発生装置が、どのように従来の経皮システムと有利に組み合わせることができるかについて述べる。経皮システムでは、熱発生、又は熱放出のエレメントが、いかなるときにも、この経皮システムにダメージを与えることなく、装着、取りはずし、又は交換ができるようなやり方で配置することが、特に有利であると指摘されている。特に活性物質のデリバリーが、特定患者の要求に対して適用されるときには、取り換えや、又は取り外しの容易であることが重要である。例えば、活性物質が鎮痛剤である場合は、これは特に望ましい。特に、例えば、アヘン製剤、フェンタニル、及びフェンタニルのアナログ物質のような、多くの副作用を有する鎮痛剤では、患者は、各々のケースで、症状から解放されるための十分量を処方されなければならない一方で、他方、副作用の観点から適切な、より少ない適切な量を処方されなければならない。このシステムでの、活性物質のデリバリーでは痛みが一時的に起きたときは、熱適用により、そしてその結果、増加要求量に適応することが可能である。

しかしながら、上記の特許のいずれも、浸透率増加のための熱を適用したときの、マトリクス、経皮システムの活性物質含有部分の特性についての特別な要求条項について言及していない。

従って本発明の目的は、特に、全部、又は部分的な投与時間中に熱の適用により、活性物質のデリバリーを増すことに好適したマトリクスシステムの、活性物資含有部分に関する処方を開発することにある。

最も単純なケースでは、マトリクスシステムは、単に、活性物質を透過させない支持層（backing layer）、活性物質を含有し、理想的には自己−接着性のマトリクス層、そして、使用時に取り除かれる保護層から成る。活性物質を含む層は、通常、活性物質の他は、ほとんどがポリアクリレート、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、スチレン−ポリブチレン・スチレン・ブロック共重合体、ポリシロキサン、ポリウレタン、又はヒドロゲルに基づくポリマーで構成されている。特に、ポリイソブチレンとブロック共重合体に基づくマトリクスは、炭化水素樹脂、及び／又は、ロジン誘導体に基づく追加的な粘着性付与剤から構成される。全てのマトリクスは、活性物質の可溶性に影響する追加的な添加剤、又は、システムからの吸収率を増大させる浸透エンハンサーを含みうる。

マトリクスシステムの場合、活性物質取り込みの制御は、通常、システムによってでなく、より大部分は皮膚自体により起こる。しかしながら制御膜を一緒にしてマトリクスを皮膚側に提供することは可能であり、そしてこの制御膜は必要によってシステムを皮膚に正しく貼り付けるための接着層を持ち、かくして良好なシステム制御が達成される。

皮膚に貼り付けるための皮膚側上の接着層には、さらに活性物質が加えられていても良い。この部分は、それから、できるだけ速く活性物質のための考えられる皮膚貯留を飽和させるために、膜制御なしでデリバリーされる。

単純なモノリス（monolytic）のマトリクスシステムで、活性物質の生体内デリバリーのためにデリバリー率を決める重要なパラメータは、活性物質の物理化学的特性、及び化学浸透エンハンサーの存在と有効性の他に、活性物質の熱力学的活性である。マトリクス製剤中の活性物質濃度が、活性物質の飽和濃度と一致するとき、安定したシステム中での熱力学的活性が最大となる。もし、飽和溶解度を上回る活性物質の比率が、純粋な活性物質として例えば、結晶形で、又は、低溶融活性物質の場合、溶液状態で、マトリクス中に存在するとしても、活性物質濃度の更なる増加は、熱力学的活性の更なる増加には至らない。もし、活性物質がシステム中で飽和濃度を上回る量で溶解しているならば、過飽和システムと称する。活性物質は、保管期間中に、そのようなシステム中で再結晶するか、又は、別の相を形成する傾向があるので、そのようなシステムは準安定、又は不安定であると考える。

上述の関係は、問題の活性物質濃度と特定のマトリクス製剤の溶解特性の間に複雑な相互作用があることを示す。これらの相互作用については、特に、投与期間中、又は、少なくとも投与期間の一部に、熱の適用によって、活性物質デリバリーが増大する経皮システムで考慮されなければならない。

そのようなシステムにおいて満たされるべき要求事項は、以下の通りである：
1. 活性物質の熱力学的活性は、外部からの熱の適用後も、不変でなければならない。
2. 活性物質の熱力学的活性は、熱の適用後に、すばやく最初のレベルに戻らなければならない。
3. 熱の適用がされ、そして、それに、関連してデリバリー速度の一時的な増加があるとしても、望ましいレベルの活性物質のデリバリーが全投与時間内において確保されるように、そして、システムが早過ぎる消耗をしないように設計されなければならない。

この目的は、本出願の請求項１で請求される経皮治療システムによる発明によって、達成される。

本出願は、したがって、皮膚温を超えた温度範囲内において、少なくとも１つの薬理学的活性物質を投与することに好適な経皮治療システム（TTS）であって、活性物質不透過性の支持層、少なくとも１つの活性物質を含有する少なくとも１つのポリシロキサンをベースとしたマトリクス層、分離可能な保護層、および、内部、及び／又は、外部発熱エレメントを包含し、
a) 活性物質含有層は、活性物質を考慮しないで、少なくとも80重量％のポリシロキサンから成る、
b) 活性物質の20重量％より多くは溶解した形では存在せず、そして、
c) 活性物質は、ポリシロキサン中で、５重量％より大きくない飽和溶解度を有する
ことを特徴とする。

１つの実施例で、本発明のTTSは、例えばマトリクス層の形で、内部発熱エレメントを含む。
本発明の好ましい実施例は、ヒートパックと呼ばれる外付け発熱エレメントに連結するTTSで、これは、経皮システムにダメージを与えることなく取り外しや交換することができる。このエレメントは、更なる実施例では、TTSからは、分かれているものの、連結包装単位の形式で存在することが可能である。

本発明は、更に上述のTTSの使用に関するものであり、活性物質の経皮投与のために、保護層の除去後、皮膚温以上の温度で、支持層でカバーされたマトリクス層を皮膚に施し、そしてマトリクス層は皮膚温以上に一定時間、内部発熱エレメント、又は外部発熱エレメント（ヒートパックと称す）により特徴づけられ、加熱される。使用法の好ましい実施例として、マトリクスは50℃までの温度に加熱される。

本発明は、さらに、TTSと外部発熱エレメント（ヒートパック）が別々に包装される包装単位に関するものである。

本発明による内蔵、又は、外部発熱エレメントは、例えば、米国特許5,919,479と6,261,595中に記述されているようなものでありうる。

ポリシロキサン類（より正確には：ポリオルガノシロキサン類）は、液状、又は、溶媒を含まない2−成分システムとして得ることができる。ポリジメチルシロキサンだけが、経皮システム用に現在まで適用されたが、ポリシロキサン類の有機基部分の変動によって多くの数の異なったポリシロキサン類が生ずる。

2−成分システムでは、ポリシロキサンは、比較的に低い分子量で、室温では液状から粘いものである。２つの成分が混ざったとき、だけ、橋かけし、各々のケースで、使える製品になる。

経皮システムは、望ましくは、以下の構造式の、溶解したポリジメチルシロキサンを使用することにより製造される。

この場合、モノマーとしてのモノメチルシロキサンの追加的使用は、特定な三次元の、粘着性改善の橋かけを達成する。

本発明の、更なるポリシロキサン類では、メチレン基を他のアルキル基、又はフェニル基と、全体に、又は部分的に取り替えられることが可能である。

分子量、及び橋かけする程度は、溶媒除去後、ポリマーの粘着力と付着性を決定する重要なパラメータである。

上記構造式のポリシロキサン類は、遊離水酸基により、アルカリ性物質（例えばアミン類）の存在下で、時間の経過とともに付着性を弱める縮合反応をおこす傾向がある。それ故、特定のアミン抵抗性形態のこれらポリマーでは、全ての遊離Si-OH基は、Si-O-C(CH₃)₃基に変えられている。

一般に、ポリシロキサン類は、皮膚との親和性のよさ、ほとんどの活性物質に対する低い溶解能力、及び、活性物質の溶解した部分に対する非常に高い拡散係数によって特徴づけられる。本発明の目的のために、特に低い溶解能力と高い拡散係数は、特に重要である。

低い溶解能力のため、活性物質の大部分は、その装荷量が少ないものであっても、溶解していない。いずれのケースでも、活性物質の、ポリシロキサンに対する適切な割合の選択により、マトリクス中の活性物質の溶解度が５重量％未満であるときに、少なくとも活性物質の８０重量％が溶解していない形態であることを確実にすることが可能である。その結果、投与時間の間にデリバリーされるべき活性物質量のほんの僅かな部分のみがマトリクス中に溶解した形で存在することから、その後、マトリクス中で溶解された活性物質濃度を飽和濃度に近い状態で保持するために、活性物質の溶解とデリバリーエリアへのその急速な拡散が大切であり、そしてこれが投与期間を通して連続して活性物質の熱力学的な活性を確実にする。ポリシロキサン類は、その高い拡散性のため、理想的な方法でこの状態を満たす。

熱の外分適用で、TTSと、このようにマトリクスは、50℃までの温度に加熱される。この関連において、温度増加が常に活性物質の飽和溶解度の増加及び溶解された活性物質の濃度の上昇をもたらすと考えられる。マトリクス中の活性物質の熱力学的活性、及び、角質層中の活性物質の拡散係数が、それによって増大されるので、TTSから身体への活性物質のデリバリー率は増加する。

通常の状況（すなわち：皮膚温）に戻る時には、溶解した活性物質の量が最初のうちは不変のままであることが飽和溶解度が再び低下するので、マトリクスは過飽和となる。この効果は、同様に、皮膚温で上げられる熱力学的活性と、増大された皮膚をとおしての活性物質フラックスを誘導するので、過飽和が迅速に除かれることが大切である。ポリシロキサン類は、このようなマトリクス中での活性物質の低い飽和溶解度に起因する活性物質に対する低い溶解度から、活性物質の身体へのデリバリーにより、部分的に溶解されている活性物質の濃度を短時間に飽和濃度へと戻すので、マトリクス用のベースとなるポリマーとして、この条件を理想的な方法で満たす。飽和溶解度以上に溶解した活性物質の部分が再結晶化により飽和溶解度へ復帰することは、活性物質と他の溶解された物質がポリマー中ではかろうじて、又は非常にゆっくりと結晶化することから、理論的にのみ可能であるにすぎない。

上述の事実は、２つの典型的TTSにおいて、モデル計算で例示することができる。これは、本発明の目的のために、シリコーン接着剤に基づくもっとも不利な代表のTTSケースとポリアクリレート接着剤に基づく完全で典型的なTTSとの比較を意味する。

前提条件：
TTS面積： 10cm²
活性物質装荷量： 20mg／TTS
シリコーンシステム中の飽和溶解度： 5％（ｇ／ｇ）
シリコーンシステムのコーティング重量： 80ｇ／ m²
ポリアクリレートシステム中の飽和溶解度： 20％
ポリアクリレート系のコーティング重量： 50ｇ／m²
活性物質デリバリー： 50μg／ｈ
温度増加［上昇］： 32℃→40℃
40℃における飽和溶解度の増加 10％

シリコーンTTS ポリアクリレートTTS
マトリクスの重量 16mg 10mg
活性物質装荷量 4mg 4mg
32℃での溶解量 0.8mg ¹⁾ 2mg ²⁾
40℃での溶解量 0.88mg 2.2mg
32℃ ³⁾で飽和溶解度に戻る時間 1.6時間 4.0時間
1）飽和溶解度５重量％；活性物質総量の20％と等価
2）飽和可溶度 20重量％；活性物質総量の50％と等価
3）計算式：

いくぶん簡略だが、このために、熱適用終了直後の活性物質送デリバリーは再び50μg／ｈと推定された。

定量的な、２つのTTSの挙動差を以下の図中に示す。
図１：浸透率を増やすための熱適用後のシリコーンTTSとポリアクリレートTTS挙動

活性物質を既に当初から飽和濃度より低い濃度で含むTTSにおいては、温度の上昇の結果として、飽和溶解度が増加し、そして実際の濃度と飽和濃度との差がより大きくなったときにその後の活性物質の溶解はありえない。浸透率の増加は、重要な貢献をしている角質層における拡散係数の増加を伴う飽和システムと比較してもそれ故に少ない。そのようなシステムにおいて浸透率が加熱により増加するとき、熱適用の間、活性物質のさらなるデリバリーのために活性物質濃度はより速に低下する。これは、通常の状況に戻る時に、さらにデリバリされた活性物質の量の関数として、活性物質のデリバリーが減少されることを意味する。それ故に、熱適用のフェーズ間の投与期間にわたって、活性物質の恒常的なデリバリーが要求されるとき、そのようなサブ飽和システム（subsaturated systems）は実質的には、熱適用に関連して、浸透率を上げるためには役に立たない。投与期間のこのような条件下、又は、熱適用中の活性物質の増加したデリバリーによって、活性物質の濃度、又はデリバリー率は比較的少量しか変らないので、高活性物質装荷と活性物質の低デリバリーのシステムのみがこのような条件下では適切である。

しかし、これは活性物質を少量しか利用しないという犠牲のもと達成されており、そのようなシステムは高価な活性物質にとっては不経済である。

本発明の目的のためのTTSは、活性物質をポリシロキサンの溶液に懸濁し、他の全ての添加剤を加え、攪拌することで、成分を均質化することにより製造できる。適当なシート上にコーティングした後、接着剤の溶媒は蒸発させ、そして、乾燥したフィルムはTTSの支持層に積層される。完成した TTSはそしてこの積層物からパンチアウトされる。
完全な手順は、フェンタニルを主成分として例１で記述される。付加的な制御皮膜によるTTSの生産は、例２で記述される。

本発明の経皮治療システムに適切であることが挙げられる活性物質は以下である：
例えば、フェンタニル、又はフェンタニルアナログ、ブトルファノール、オキシコドン、ケトロラック、ブプレノルフィン、モルヒネ、テトラカイン、リドカイン、ブピバカイン、プリロカイン並びにベンゾカインのような鎮痛剤;
例えばビペリデン、セレジリン、プラミペキソールのようなパーキンソン病治療薬；
例えば、サルブタモール、ツロブテロールのような気管支鎮痙薬；
例えば、クロナゼパム、チアガビンのような抗てんかん薬。

例１：制御膜なしでフェンタニルを活性物質とするTTS
フェンタニル塩基３ｇを、n−ヘプタン（BIO-PSA 4301、Dow Corning）中のシリコーン接着剤の70パーセント溶液138ｇに加え、攪拌により、この溶液中に懸濁化させた。懸濁液は、次いで溶媒除去後、100ｇ／m²の厚さになるように、適当な取り外し可能な保護シート（Scotchpak 1022、３Ｍ）上へコーティングされた。乾燥したフィルムは、次いで23μm厚さの TTSの支持層であるポリエステルシートに積層され、そして、TTSはこの積層物からパンチアウトされた。個々のTTSは、熱シール可能な包装ラミネートフィルムでできているバッグに包装された。

例２：制御膜付でフェンタニルを活性物質とするTTS
a. 貯留層の製造
フェンタニル塩基３ｇを、n−ヘプタン（BIO-PSA 4301、Dow Corning）中のシリコーン接着剤の70パーセント溶液138ｇに加え、攪拌により、この溶液中に懸濁させた。懸濁液は、次いで溶媒除去後、100ｇ／m²の厚さになるように、適当な取り外し可能な保護シート（Scotchpak 1022、３Ｍ）の上へコーティングされた。乾燥したフィルムは、次いで23μｍ厚さの TTSの支持層であるポリエステルシートに積層された。
b. 皮膚−接着層の製造
n−ヘプタン（BIO-PSA 4301、 Dow Corning）中の固形物含量70％のシリコーン接着剤の溶液を、適当な取り外し可能な保護シート（Scotchpak 1022、３Ｍ）上に溶媒除去後、30ｇ／m²の厚さとなるようにコーティングされた。制御膜（50μm厚さで 19％の酢酸ビニル含有のEVAフィルム）を、次いで乾燥したフィルム上へ積層した。
c. 完全なラミネートの製造
取り外し可能な保護シートはaで製造された貯留層からはがし、そして、bで製造された皮膚−接着層をこの膜の上へ積層した。個々のTTSは完全な積層物からパンチアウトされ、熱シール可能な包装ラミネートフィルムでできているバッグで包装された。

Claims

少なくとも１つの活性物質不透過性の支持層、少なくとも１つのポリシロキサンをベースとし、そして少なくとも１つの薬理学的活性物質を含む少なくとも１つのマトリクス層、分離可能な保護層、及び内部及び／又は外部発熱エレメントを包含し、皮膚温以上の温度で少なくとも１つの薬理学的活性物質を投与するための経皮治療システム（TTS）であって、
ａ) 活性物質を含む層は、活性物質を考慮しないで、少なくとも１つのポリシロキサンの少なくとも80重量％から成り、
ｂ) 活性物質の20重量％より多くは溶解した形では存在せず、そして、
ｃ) 活性物質は、ポリシロキサン中で、５重量％より大きくない飽和溶解度を有することを特徴とする、上記経皮治療システム。
内部の発熱エレメントを含むことを特徴とする、請求項１に記載のTTS。
外部発熱エレメントを含むことを特徴とする、請求項１に記載のTTS。
50℃までの温度で、活性物質を投与することが好適していることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載のTTS。
ポリシロキサンが、アミン抵抗性を持つことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載のTTS。
ポリシロキサンに、自己接着性があることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載のTTS。
ポリシロキサンが、ポリジメチルシロキサンであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載のTTS。
活性物質を含有する層は、制御膜とともに皮膚側に設けられ、そして、制御膜は、皮膚に貼り付けるための接着層を必要によって備えていることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載のTTS。
皮膚に貼り付けるための接着層は、また活性物質が装荷されていることを特徴とする、請求項８に記載のTTS。
活性物質を含む層が、皮膚のバリア特性を減少させる１つの添加剤を含有することを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載のTTS。
皮膚のバリア特性を減少させる添加剤が、オレイン酸であることを特徴とする、請求項１０に記載のTTS。
活性物質が、局所的、又は全身的な活性を有している鎮痛剤であることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のTTS。
活性物質が、フェンタニル又はフェンタニルアナログ、ブトルファノール、オキシコドン、ケトロラック、ブプレノルフィン、モルヒネ、テトラカイン、リドカイン、ブピバカイン、プリロカインあるいはベンゾカインであることを特徴とする、請求項１２に記載のTTS。
活性物質が、抗パーキンソン病治療薬、ワクチン、気管支鎮痙剤、抗てんかん薬、又は、抗過食剤であることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のTTS。
皮膚温を越えた温度で、少なくとも一つの薬理学的活性物質を経皮投与するために、保護層を除去した後、支持層でカバーされたマトリクス層が皮膚に貼付けられ、そして、マトリクス層は或る時間、内部発熱エレメント、又はTTSのマトリクス層の外部発熱エレメント（ヒートパック）への連結により、皮膚温以上に加熱されることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のTTSの使用。
マトリクス層が、外部発熱エレメントの援助により、50℃までの温度まで加熱されることを特徴とする、請求項１５に記載のTTSの用法。
ａ) 請求項１に記載のTTS、但し、内部及び外部発熱エレメントのないTTS、及び
ｂ) １つ、またはそれ以上の、外部発熱エレメント（ヒートパック）
を含み、個々に包装されることを特徴とする、単位包装体。