JPH06205839A - Poultice for percutaneously loading-type medicine - Google Patents

Abstract

PURPOSE: To reduce irritation to the skin by preparing an adhesive piled up on a supportive body with a specific percutaneous permeation promoting agent, adhesive resin and medicine or precursor medicine with its solubility variable in proportion to the water content in the adhesive layer. CONSTITUTION: The adhesive for percutaneously administering medicine is to use multilayer film, nonwoven cloth, woven cloth and the like as a supportive body 1, on which is laid a pressure sensitive adhesive 2 that is further covered with a release film 5. In this case, the pressure sensitive adhesive 2 is formed with more than one kind of a percutaneous permeation promoting agent 0.1-40 wt.% selected from a group consisting of aliphatic ester, polyoxyethylene derivative, glycerin aliphatic ether, propylene glycol fatty acid ester and the like, more than one kind of adhesive resin selected from a group consisting of silicone polymer, natural or synthetic rubber and acrylic resin and 0.1-50% medicine or precursor medicine with its solubility variable in proportion to the water content in the adhesive layer.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、皮膚又は粘膜を通じて
一定量の薬物（生理的活性物質）を連続的に伝達する徐
放的貼付剤に関するものである。特に、本発明は、皮膚
に適用の際、皮膚と接触している粘着層中に薬物を最大
に溶解させ、必要量の薬物を経皮的に伝達し、薬物の経
皮浸透を促進する薬物用貼付剤に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a sustained-release patch which continuously delivers a certain amount of drug (physiologically active substance) through the skin or mucous membrane. In particular, the present invention relates to a drug which, when applied to the skin, maximizes dissolution of the drug in the adhesive layer in contact with the skin, transdermally transfers a necessary amount of the drug, and promotes transdermal penetration of the drug. Adhesive patch.

【０００２】[0002]

【従来の技術】全身あるいは局部より薬効を得るため
に、経皮投与製剤である貼付剤を利用して薬物（生理的
活性物質）を皮膚を通じて吸収させることが行われてい
る。このような経皮投与法は従来の経口投与法に比べて
多くの利点を有している。例えば薬物の経口投与の方法
においては、腸より吸収された薬物はそれが望ましい位
置において薬効を呈する前に先ず肝臓において代謝を受
け、その多くの量が分解されてしまう。しかしながら、
経皮投与法においては、吸収された薬物は、体内循環の
際に最初に肝臓を通過することがないので、肝臓におい
て代謝によりその薬効が重大なほどに減少することはな
い。特に非ステロイド系抗炎症剤の場合、経口投与の際
に胃腸障害を起こし易いが、これを経皮投与することに
より胃腸障害の発生を減らすことができるという利点が
ある。2. Description of the Related Art In order to obtain a medicinal effect systemically or locally, a patch (transdermal preparation) is used to absorb a drug (physiologically active substance) through the skin. Such a transdermal administration method has many advantages over conventional oral administration methods. For example, in the method of oral administration of a drug, the drug absorbed from the intestine is first metabolized in the liver and decomposed in large amounts before it exerts its effect at the desired position. However,
In the transdermal administration method, the absorbed drug does not first pass through the liver during circulation in the body, and therefore metabolism in the liver does not significantly reduce its drug efficacy. Particularly, in the case of a non-steroidal anti-inflammatory drug, gastrointestinal disorders are likely to occur during oral administration, but transdermal administration thereof has an advantage that the occurrence of gastrointestinal disorders can be reduced.

【０００３】このような利点を考えて、最近において
は、薬物を皮膚を通して伝達し、経口投与の際に表れる
初回通過効果（first-pass effect ）や胃腸障害を克服
し、より優れた効果性と安定性を増加させる経皮的薬物
伝達系（Transdermal drug delivery system）に関する
研究が増加され、ニトログリセリンやスコポラミン当の
市販品が製造された。このような伝達系は、持続的であ
り、一定の形態の薬物放出特性を有する固有の利点を提
供し、経口投与の際に生じる迅速な代謝の問題点を解消
する。更に、多くの量を経口投与する時と同一の治療学
的効果を有しながら、患者に対しては患者の意思指示順
応度（Compliance）が向上し、患者の疾病治療に対する
便宜性が大いに増加されるようになる。In view of such an advantage, recently, the drug is transmitted through the skin to overcome the first-pass effect and the gastrointestinal disorder appearing at the time of oral administration. Research on transdermal drug delivery systems that increase stability has increased and commercial products such as nitroglycerin and scopolamine have been produced. Such a delivery system offers the inherent advantage of having a sustained, constant form of drug release, eliminating the problem of rapid metabolism that occurs upon oral administration. Furthermore, while having the same therapeutic effect as when a large amount is orally administered, the patient's compliance with the patient's intentions (compliance) is improved, and the convenience of the patient for treating diseases is greatly increased. Will be done.

【０００４】しかしながら、このような経皮的薬物伝達
系の欠点は種々の薬剤に適用することが難しいという点
である。なぜなら、身体の表面をなす皮膚は、外部の病
原体あるいは毒性物質の体内流入を抑制する障壁として
作用し、薬物の透過性が制限的にならざるを得ない。そ
れで、より多くの薬物に対する経皮伝達の有用性を拡大
し、生体の皮膚及び膜による障壁を除去するための多く
の努力が試みられてきた。However, a drawback of such a transdermal drug delivery system is that it is difficult to apply it to various drugs. This is because the skin, which is the surface of the body, acts as a barrier that suppresses the inflow of external pathogens or toxic substances into the body, and the permeability of drugs must be limited. Thus, many efforts have been attempted to extend the utility of transdermal delivery to more drugs and to remove the skin and membrane barriers of living organisms.

【０００５】皮膚に対してできる限り少ない面積を有す
るシステムを利用しようとする多くの研究は、前述の障
壁層に／及び障壁層を通じての薬物の拡散を促進させる
ことに集中していた。特に、皮膚障壁そのものに対する
経皮浸透力を増加することに努力が傾けられてきた。こ
れまで報告された研究によると、上述した努力の結果と
して多少の成果が上げられてはいるが、頻繁にあるいは
大量に使用する場合、使用部位の組織に対する損傷及び
刺激等が生じ、より望ましくない場合は全身性副作用が
誘発されることがある。非ステロイド系消炎鎮痛剤が消
炎性と鎮痛剤が優れているのは公知の事実である。[0005] Much work trying to utilize systems having as little area as possible on the skin has focused on promoting the diffusion of drugs in and / or through the barrier layers described above. In particular, efforts have been devoted to increasing the transdermal penetration of the skin barrier itself. According to the studies reported so far, some results have been achieved as a result of the above-mentioned efforts, but when used frequently or in a large amount, damage and irritation to tissues at the site of use are caused, which is more undesirable. In some cases systemic side effects may be induced. It is a known fact that non-steroidal anti-inflammatory analgesics are superior in anti-inflammatory properties and analgesics.

【０００６】しかしながら、一般的にすべての非ステロ
イド系消炎鎮痛剤は胃腸障害を包む各種の副作用を生じ
る。従って、非ステロイド系消炎鎮痛剤を種々の投与経
路により投薬するための多くの試みが続けられてきた
し、また、薬物の吸収性を高めるための経皮浸透促進剤
を含む貼付剤も数多く確立されてきた。浸透促進剤とし
ては、一般的に、サリチル酸、尿素、ジメチルスルホキ
シド、プロピレングリコール、グリセリン、アゾン（az
on）等多数の化合物が利用されている。しかしながら、
多くの場合においては、薬物の経皮吸収性を上で必要と
する量のレベルにまで引き上げることはできない。However, in general, all non-steroidal anti-inflammatory analgesics produce various side effects including gastrointestinal disorders. Therefore, many attempts have been made to administer non-steroidal anti-inflammatory analgesics by various administration routes, and many patches containing a percutaneous penetration enhancer for enhancing drug absorption have been established. Came. Penetration enhancers are generally salicylic acid, urea, dimethylsulfoxide, propylene glycol, glycerin, azone (az
on) and many other compounds are used. However,
In many cases, it is not possible to raise the transdermal absorbability of a drug to the levels required above.

【０００７】経皮的薬物伝達用促進剤として作用するも
のとして報告された物質としては、ジメチルスルホキシ
ド（米国特許第３，５５１，５５４号）、エタノール
（米国特許第４，６１５，６９９号、第４，６９８，０
６２号及び第４，２６２，５３９号）、シクロ尿素（米
国特許第４，６６７，１３１号）及び置換されたアザシ
クロアルカン−２−オン（米国特許第３，９８９，８１
６号、第４，３１６，８９３号及び第４，４０５，６１
６号）が挙げられる。Substances reported as acting as an accelerator for transdermal drug delivery include dimethyl sulfoxide (US Pat. No. 3,551,554), ethanol (US Pat. No. 4,615,699, 4,698,0
62 and 4,262,539), cyclourea (US Pat. No. 4,667,131) and substituted azacycloalkane-2-ones (US Pat. No. 3,989,81).
No. 6, No. 4,316,893 and No. 4,405,61
No. 6).

【０００８】米国特許第４，５５７，９３４号及び同第
４，５３７，７７６号にはエタノール、特定のグリコー
ル、ピロリドン、１−（２−ヒドロキシエチル）−アザ
−シクロペンタン−２−オン及び１〜３５％の１−ドデ
シルアザシクロヘプタン−２−オン（アゾン）を含有す
る非ステロイド系消炎鎮痛化合物、抗ウイルス系及びそ
の他の薬物の局所用組成物が記載されている。US Pat. Nos. 4,557,934 and 4,537,776 disclose ethanol, certain glycols, pyrrolidone, 1- (2-hydroxyethyl) -aza-cyclopentan-2-one and 1. Topical compositions of non-steroidal anti-inflammatory and analgesic compounds, anti-viral and other drugs containing ~ 35% 1-dodecylazacycloheptan-2-one (azone) are described.

【０００９】また、脂肪酸の１種であるオレイン酸を有
用な浸透促進剤として使用する方法が開発されている
〔参照：Cooper, E. R., J. Pharm. Sci. Vol.73, No.
8, 1153-1156 (1984)〕。クーパー（Cooper）はプロピ
レングリコールという溶媒の存在下においてオレイン酸
を種々の濃度で利用し活性成分であるサルチル酸の経皮
浸透を促進させる方法を開示しており、また、オレイン
酸と他の多価アルコールと共に併用する方法を開示して
いる。クーパーは、彼の方法が非極性分子の経皮的浸透
を促進するのに役立っており、脂肪酸の鎖長に依存して
異なった効果がみられることを指摘している。更にクー
パーは、界面活性剤によって極性分子の経皮的浸透力が
促進され、相当効果があることを指摘している。しかし
ながら、このような界面活性剤は、一般的に、非極性分
子の経皮的浸透を促進させないと報告されている。それ
故、クーパーの方法は、製剤中に少量の脂肪酸、多価ア
ルコール、又はアルコールを添加することにより非極性
分子の経皮的浸透が促進されることを教えている。A method has also been developed in which oleic acid, which is one of the fatty acids, is used as a useful penetration enhancer [Ref: Cooper, ER, J. Pharm. Sci. Vol. 73, No.
8, 1153-1156 (1984)]. Cooper discloses a method of utilizing oleic acid in various concentrations in the presence of a solvent called propylene glycol to promote percutaneous penetration of salicylic acid, which is an active ingredient. Disclosed is a method for use in combination with a polyhydric alcohol. Cooper points out that his method helps to promote transdermal penetration of non-polar molecules, with different effects depending on the chain length of the fatty acids. Furthermore, Cooper points out that the surfactant enhances the transdermal penetration of polar molecules and is quite effective. However, such surfactants are generally reported not to enhance the transdermal penetration of non-polar molecules. Therefore, Cooper's method teaches that the addition of small amounts of fatty acids, polyhydric alcohols, or alcohols in the formulation enhances the transdermal penetration of non-polar molecules.

【００１０】一方、パーテル（Patel ）らのＪ．Ｓｏ
ｃ．Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｃｈｅｍ．第３６号、第３０３
〜３１１頁（１９８５年）には、従来の経皮伝達系の調
剤において溶媒として広く用いられている多価アルコー
ルの１種であるプロピレングリコールが、その濃度が１
０％を越える場合、皮膚の過敏や感作を引き起こすとい
うことが記載されている。即ち、経皮浸透促進剤として
活用できる物質は第一に皮膚に対する副作用がないか若
しくは少なくなければならないし、経皮投与システムに
適合する物質でなければならない。On the other hand, Patel et al. So
c. Cosmetic Chem. No. 36, No. 303
On page 311 (1985), the concentration of propylene glycol, which is one of the polyhydric alcohols widely used as a solvent in conventional transdermal delivery systems, is 1
It is described that when it exceeds 0%, it causes skin hypersensitivity and sensitization. That is, a substance that can be used as a percutaneous penetration enhancer must have little or no side effects on the skin, and must be a substance compatible with a transdermal administration system.

【００１１】更に、貼付剤の使用に関する米国特許第
４，４９０，２０６号には、粘着層内に均一に分散され
た生理的活性成分からなる異なる形態の経皮投与システ
ムの使用が開示されている。このようなシステムによれ
ば、生理的活性成分は皮膚に付着する感圧性粘着層内に
分散される。それから、薬物が粘着層より皮膚を通じて
拡散し、患者の所望の部位に伝達される。経皮投与シス
テムの他の多くの形態も公知であり、これらは、すべて
異なる形態の全ては、生理的活性成分が経皮的に投与さ
れる系に応じてそれ自体のメリットとデメリットとを有
している。In addition, US Pat. No. 4,490,206, which relates to the use of patches, discloses the use of different forms of transdermal delivery systems consisting of physiologically active ingredients uniformly dispersed within the adhesive layer. There is. According to such a system, the physiologically active ingredient is dispersed in the pressure-sensitive adhesive layer that adheres to the skin. The drug then diffuses through the skin from the adhesive layer and is delivered to the desired site on the patient. Many other forms of transdermal delivery systems are also known, all of which are all different and have their own advantages and disadvantages depending on the system to which the physiologically active ingredient is administered transdermally. is doing.

【００１２】米国特許第４，７３８，６７０号には、消
炎鎮痛剤をポリイソブチレン粘着層に混入し、トリグリ
セライド等の担体（Carrier ）を混入した医療用プラス
ターが開示されている。しかしながら、この米国特許の
方法は主としてプラスターの支持体について論じている
ものであり、用いられた担体が経皮浸透促進剤としての
役割を有しているかどうかという点については述べてい
ない。US Pat. No. 4,738,670 discloses a medical plaster in which an anti-inflammatory analgesic is mixed in a polyisobutylene adhesive layer and a carrier such as triglyceride is mixed. However, the method of this U.S. patent deals primarily with plaster supports and does not address whether the carrier used has a role as a transdermal penetration enhancer.

【００１３】なお、薬物の吸収性を調節することによっ
て、短時間で大量の薬物を吸収することにより生じる副
作用を減少させることは可能である。また、薬物の投与
回数を減らすことにより、長時間に亘って一定の血中濃
度を維持することも可能である。しかしながら、貼付剤
を利用して薬物を投与しても、該当する薬物が皮膚を透
過し難くて、薬物の生体利用率が低下する場合が多い。
この問題を解決するために、必要量の薬物の経皮吸収を
確実にするレベルにまで貼付剤中における薬物の絶対量
を高める試みがなされている。例えば特開昭６０−１８
５，７１３号、米国特許第４，０３１，８９４号等にお
いては、貼付剤、軟膏剤、クリーム剤等の基剤中に薬物
をその飽和濃度を越えるレベルで溶解させ、また、この
薬物を再結晶微粒子状態で分散させた経皮吸収製剤が開
示されている。このタイプの貼付剤が皮膚表面に適用さ
れると、基剤中に溶解した薬物は、経皮的に吸収され、
それから基剤中に微粒子状に存在する薬物が次第に溶解
し、この溶解した薬物が補充される。このために、当該
薬物の飽和溶解度以下のレベルで相当する薬物を含む従
来の製剤に比べて、皮膚と通してより多くの量の薬物を
投与することが可能であると思われている。しかしなが
ら、実際には細かい粒子状で存在する薬物は基剤中に再
溶解し難く、薬物が皮膚を通過して吸収される割合もあ
まり高くない。By adjusting the absorbability of the drug, it is possible to reduce side effects caused by absorbing a large amount of the drug in a short time. Further, it is possible to maintain a constant blood concentration over a long period of time by reducing the frequency of drug administration. However, even if a drug is administered using a patch, the drug is often difficult to penetrate the skin, and the bioavailability of the drug often decreases.
In order to solve this problem, attempts have been made to increase the absolute amount of the drug in the patch to a level that ensures the transdermal absorption of the required amount of the drug. For example, JP-A-60-18
No. 5,713, U.S. Pat. No. 4,031,894, etc., a drug is dissolved in a base such as a patch, ointment or cream at a level exceeding its saturation concentration, and the drug is re-dissolved. A percutaneous absorption preparation dispersed in a crystalline fine particle state is disclosed. When this type of patch is applied to the skin surface, the drug dissolved in the base is absorbed transdermally,
Then, the drug present in the form of fine particles in the base is gradually dissolved, and the dissolved drug is replenished. Because of this, it is believed possible to administer larger amounts of drug through the skin as compared to conventional formulations containing the corresponding drug at levels below the saturation solubility of the drug. However, actually, the drug existing in the form of fine particles is difficult to be redissolved in the base, and the ratio of the drug passing through the skin and being absorbed is not so high.

【００１４】さらに他の方法として、汗を密封すること
により薬物の経皮吸収を促進させる方法も試みられてい
る。例えば、特公昭６０−５１，４７８号、特開昭６２
−１５３，２１５号等においては、貼付剤の上層のフィ
ルムとして実質的に水不透過性のフィルムを選ぶことに
より、活性成分の経皮的吸収を促進させる方法が開示さ
れている。しかしながら、このような方法は、汗と分泌
物による刺激が現れ、汗によって皮膚から貼付剤が剥が
れる等の欠点がある。また、このような欠点を解決する
ために、特公昭５３−３３，９８４号、特開昭５６−２
０，５１４号及び特開昭５６−５１，４１２号は、不織
布が吸収性ウレタンのような透湿性の優れた支持体を利
用することを提案している。しかしながら、このような
試みも窮極的には皮膚を通して必要量の薬物を投与する
ことはできない。As another method, a method of promoting percutaneous absorption of a drug by sealing sweat has been attempted. For example, Japanese Examined Patent Publication No. 60-51,478 and Japanese Patent Laid-Open No. 62-62.
No. 153,215 and the like disclose a method of promoting percutaneous absorption of an active ingredient by selecting a substantially water-impermeable film as the upper layer film of the patch. However, such a method has drawbacks such as irritation caused by sweat and secretions, and the patch is peeled from the skin due to sweat. Further, in order to solve such a defect, Japanese Patent Publication No. 53-33,984 and Japanese Patent Laid-Open No. 56-2
No. 0,514 and Japanese Patent Laid-Open No. 56-51,412 propose that a nonwoven fabric uses a support having excellent moisture permeability such as absorbent urethane. However, such an attempt cannot ultimately deliver the required amount of drug through the skin.

【００１５】皮膚刺激を減少させ、付着感を向上させる
ために、ゼラチン、ポリビニルアルコール、デキストリ
ン、アラビアガム、カルボキシメチルセルロース、メチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、アルギン酸ソーダ、ポリアクリル酸ソー
ダ、等のような水溶性基剤を利用する方法も提案されて
いる。例えば、特開昭５８−１６７，５１０号や特開昭
６４−１６，７１８号は、不織布に薬物及び浸透促進剤
を含有する水溶性基剤を塗布して製剤化したものを開示
している。しかしながら、このような製剤は、皮膚付着
力が非常に低く、単独ではこの貼付剤を皮膚に適用する
ことができず、密着布と一緒に用いなければならないほ
か、皮膚を通して薬物を投与する効果が充分でない。In order to reduce skin irritation and improve stickiness, such as gelatin, polyvinyl alcohol, dextrin, gum arabic, carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, sodium alginate, sodium polyacrylate, etc. A method utilizing a water-soluble base has also been proposed. For example, JP-A-58-167,510 and JP-A-64-16,718 disclose a non-woven fabric coated with a water-soluble base containing a drug and a penetration enhancer to prepare a preparation. . However, such a preparation has a very low skin adhesiveness, and the patch cannot be applied to the skin by itself, so that it must be used together with an adhesive cloth, and the drug is not effectively administered through the skin. Not enough.

【００１６】[0016]

【発明が解決しようとする課題】本発明の主な目的は、
経皮投与に有用で適切な機能を発揮する経皮投与システ
ムを提供するものである。本発明の主な目的は、以下の
本発明の詳細な目的を達成することで成し遂げられる。
本発明の目的は、第１に、経皮システムに適した感圧性
粘着剤を用い、有用なる経皮浸透促進剤と皮膚刺激抑制
剤とを含有せしめることにより、（ａ）消炎鎮痛剤及び
その他の薬物を効果的に投与することができるテープの
形態であり、（ｂ）皮膚に対する刺激が非常に少なく、
（ｃ）生理的活性成分の優れた皮膚への放出及び転移の
性能の故に、関節炎等の病気に対して迅速に薬効を示
し、（ｄ）薬効が皮膚への最小の付着面積において優れ
た薬効が得られることから、皮膚への付着に起因する不
快感を低減させることができる、経皮投与型薬物用貼付
剤を提供することにある。The main object of the present invention is to:
It is intended to provide a transdermal administration system which is useful for transdermal administration and exerts an appropriate function. The main objects of the present invention are achieved by achieving the following detailed objects of the present invention.
The first object of the present invention is to use (a) an anti-inflammatory analgesic and others by using a pressure-sensitive adhesive suitable for a transdermal system and containing a useful transdermal penetration enhancer and skin irritation suppressor. In the form of a tape which can effectively administer the drug of (b), it has very little skin irritation,
(C) Due to its excellent ability to release and transfer physiologically active ingredients to the skin, it rapidly shows a medicinal effect against diseases such as arthritis, and (d) it has an excellent medicinal effect at the minimum adhesion area to the skin. Therefore, the object of the present invention is to provide a transdermal patch for drug, which can reduce discomfort caused by adhesion to the skin.

【００１７】第２に、皮膚を通して効果的に薬物を吸収
させるために、接着基剤内における薬物の溶解度を高
め、粘着特性及び皮膚刺激を減らす方法中の一つとし
て、薬物の溶解度パラメーターと類似なアクリル系粘着
剤及びゴム系粘着剤を選んで基剤よりの薬物の濃度を最
大にした貼付剤を提供することにある。第３に、多層の
ラミネーション法を利用して粘着基剤中の含水率を制御
して、より効果的な方法により薬物を望ましい濃度にし
て皮膚あるいは粘膜を通じて伝達する徐放化貼付剤を提
供することにある。Second, in order to effectively absorb the drug through the skin, one of the methods for increasing the solubility of the drug in the adhesive base and reducing the adhesive property and skin irritation is similar to the solubility parameter of the drug. Another object of the present invention is to provide an adhesive patch in which the concentration of the drug from the base is maximized by selecting various acrylic adhesives and rubber adhesives. Third, to provide a sustained-release patch which controls the water content in the adhesive base by using a multi-layer lamination method to deliver the drug to a desired concentration through the skin or mucous membrane by a more effective method. Especially.

【００１８】[0018]

【課題を解決するための手段】以下、本発明の技術的構
成を詳細に説明すると次の通りである。貼布による薬物
の経皮吸収は、基剤中と生体部との間における薬物の濃
度差に起因して行われており、実際には、薬物は、次の
ような段階をふんで角質層を透過して吸収されている。
（１）基剤中での拡散、（２）基剤より角質表面への分
解、（３）角質層中での拡散、（４）角質層より下部表
皮組織への分解、（５）生きている表皮、真皮層での拡
散、及び、（６）真皮中での血管への移行。The technical constitution of the present invention will be described in detail below. The percutaneous absorption of a drug by a patch is performed due to the difference in the drug concentration between the base and the living body. Is transmitted through and absorbed.
(1) Diffusion in the base, (2) Degradation from the base to the corneal surface, (3) Diffusion in the stratum corneum, (4) Degradation from the stratum corneum to the lower epidermal tissue, (5) Living Diffusion in the existing epidermis and dermis layer, and (6) translocation to blood vessels in the dermis.

【００１９】このように薬物の経皮吸収課程は、拡散課
程と分解課程に分けて考察されているが、実際には組織
との結合及び代謝反応が拡散と同時に進行する。そし
て、この拡散現象は、薬物の濃度勾配と移動速度との関
係を表すＦｉｃｋの第１法則、及び、ある位置において
の薬物濃度の時間変化に対して述べたＦｉｃｋの第２法
則により説明され、また、計算される。 Ｊ／Ａ＝−Ｄ Ｃ／Ｘ ……Ｆｉｃｋの第１法則 Ｃ／ｔ＝ Ｄ² Ｃ／Ｘ² ……Ｆｉｃｋの第２法則 （ここで、Ａ：面積、Ｃ：薬物の濃度、Ｄ：拡散係数、
Ｊ：投与速度、ｔ：時間、Ｘ：位置である。）As described above, the transdermal absorption process of a drug is considered separately as a diffusion process and a decomposition process, but in reality, the binding with the tissue and the metabolic reaction proceed simultaneously with the diffusion. This diffusion phenomenon is explained by Fick's first law, which expresses the relationship between the drug concentration gradient and the migration speed, and Fick's second law, which is described with respect to the time change of the drug concentration at a certain position, It is also calculated. J / A = -D C / X ...... first law ^{C / t = D 2 C /} X 2 ...... Fick's second law of Fick (where, A: area, C: concentration of the drug, D: diffusion coefficient,
J: administration rate, t: time, X: position. )

【００２０】薬物の皮膚透過性は、多くの場合に、正常
状態において透過速度により決定される。なお、正常状
態においての薬物の透過速度Ｊ＝ＡＣｖＫＤＬ（ここ
で、Ｃｖ：基剤中薬物の濃度、Ｋ：皮膚／基剤間の薬物
分配係数、Ｌ：有効皮膚厚である）であり、透過係数
（Ｋｐ）は式Ｋｐ＝ＫＤ／Ｌ（但し、Ｋ，Ｄ，Ｌは前記
と同じ）で表される。上記において示されたように、多
くの量の薬物を皮膚に透過させるためには、基剤中の薬
物の濃度を高めることが有利であるが、現在用いられて
いる方法には限界がある。The skin permeability of a drug is often determined by its permeation rate under normal conditions. The permeation rate of the drug in a normal state is J = ACvKDL (where Cv is the concentration of the drug in the base, K is the drug partition coefficient between the skin and the base, and L is the effective skin thickness). The coefficient (Kp) is represented by the formula Kp = KD / L (however, K, D, and L are the same as above). As indicated above, increasing the concentration of drug in the base is advantageous for permeating large amounts of drug into the skin, but currently used methods have limitations.

【００２１】本発明においては、粘着基剤中での溶解度
を高め、同時に粘着特性及び皮膚刺激を減らす方法の一
つとして、先ず薬物の溶解度パラメーターと類似する粘
着剤を選定し製造して、基剤中における薬物の濃度を最
大にする。このような目的に最も適当な粘着剤として
は、アクリル系粘着剤が挙げられる。アクリル系粘着剤
の場合、重合するモノマーの配合比を調節することが容
易なので、粘着基剤中の含水能や薬物との溶解度を調節
できるという利点がある。しかしながら、このような貼
付剤を皮膚に適用すると、皮膚における水分の発散によ
り、粘着基剤において最初に調節した時よりもより多く
の水分が存在することになり、粘着基剤中での溶解度パ
ラメーターが変化して薬物の飽和溶解度が変化し、実際
の溶解度とは相当な差を示すようになり、同時に粘着剤
の皮膚への薬物伝達量及び粘着特性においても相当の低
下がみられる。In the present invention, as one of the methods for increasing the solubility in the adhesive base and simultaneously reducing the adhesive properties and skin irritation, first, an adhesive having a solubility parameter similar to that of the drug is selected and produced, and Maximize the concentration of drug in the drug. The most suitable adhesive for such purpose is an acrylic adhesive. In the case of an acrylic pressure-sensitive adhesive, since it is easy to control the compounding ratio of the monomers to be polymerized, there is an advantage that the water content in the pressure-sensitive adhesive base and the solubility with a drug can be controlled. However, when such a patch is applied to the skin, due to the wicking of water in the skin, there is more water present than initially adjusted in the adhesive base, and the solubility parameter in the adhesive base is Changes and the saturated solubility of the drug changes, showing a considerable difference from the actual solubility, and at the same time, the drug delivery to the skin of the adhesive and the adhesive property are also considerably reduced.

【００２２】このような問題を解決するために、本発明
においては、多層のラミネーション法を採用した。図１
及び図２において、支持体（１）としては、ポリエチレ
ン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート等の
多層フィルムあるいはラミネートフィルム、若しくは不
織布、綿布が用いられ、必要に応じて不織布又は綿布は
水分透過力を有しないプラスチックフィルムと積層して
用いられる。粘着剤としては、図１における粘着基剤
（２）の又は図２における粘着基剤（３、４）の粘着層
を構成でき、また、第２図の粘着基剤（３）及び粘着基
剤（４）の多層を形成できるラミネート粘着剤が用いら
れる。図２の粘着基剤（３）は、下層より含水率の高い
粘着剤組成物を積層し、必要に応じて薬物を飽和量以上
に配合し、皮膚浸透促進等の添加物を共に配合する。そ
して、図２の粘着基剤（４）は上層より含水率が低く、
薬物に対する溶解度が大きい粘着剤を用い、上層である
粘着基剤（３）と同じく薬物は飽和量以上に配合して皮
膚浸透剤及びその他の添加剤と共に配合される。なお、
複数の粘着基剤（２）を粘着基剤（３）と粘着基剤
（４）の積層と同じく、多層に適切に積層することによ
って皮膚あるいは粘膜を通じ、一定量の薬物を連続的に
適宜経皮吸収させることができるものであり、この際、
粘着基剤（２）は図２の粘着基剤（３、４）と同じ機能
を遂行し得るように多層的に形成し得るものである。In order to solve such a problem, a multi-layer lamination method is adopted in the present invention. Figure 1
In FIG. 2, as the support (1), a multilayer film or laminated film of polyethylene, polypropylene, polyethylene terephthalate or the like, a non-woven fabric or a cotton cloth is used, and the non-woven cloth or the cotton cloth is a plastic which does not have moisture permeability as required. It is used by laminating with a film. As the pressure-sensitive adhesive, a pressure-sensitive adhesive layer of the pressure-sensitive adhesive base (2) in FIG. 1 or the pressure-sensitive adhesive base (3, 4) in FIG. 2 can be formed, and the pressure-sensitive adhesive base (3) and the pressure-sensitive adhesive base in FIG. A laminating adhesive capable of forming the multilayer of (4) is used. The pressure-sensitive adhesive base (3) of FIG. 2 is obtained by laminating a pressure-sensitive adhesive composition having a higher water content than the lower layer, and if necessary, a drug is mixed in a saturated amount or more and an additive such as skin permeation acceleration is also mixed. And the adhesive base (4) of FIG. 2 has a lower water content than the upper layer,
An adhesive having a high solubility for the drug is used, and the drug is blended in a saturated amount or more like the adhesive base (3) as the upper layer, and is blended with the skin penetrant and other additives. In addition,
Similar to the lamination of the adhesive base (3) and the adhesive base (4), a plurality of adhesive bases (2) are appropriately laminated in multiple layers so that a certain amount of drug is continuously and appropriately passed through the skin or mucous membranes. It can be absorbed by the skin. At this time,
The adhesive base (2) can be formed in multiple layers so as to perform the same function as the adhesive bases (3, 4) of FIG.

【００２３】図１及び図２の離型フィルム（５）は、離
型紙及びシリコーンあるいはフルオロ系離型剤が配合さ
れた離型フィルムにより形成されている。これについて
詳述すれば、先ず、皮膚により多くの量の薬物を投与し
ようとする場合、皮膚よりの発散によって薬物の溶解度
及び粘着特性の低下を防止するために、皮膚と接着して
いる最下層には含水能の低い粘着基剤を導入して上部に
なるほど含水能の大きい粘着剤を導入する。従って、皮
膚に貼布剤が適用された際に、皮膚表面より水分が発散
するにつれて、この水分は粘着層を通じて上部層に伝達
されるようになり、下部の皮膚と接触する接着層には一
定量（少量）の水分のみが存在することになるので、全
体の薬物の飽和濃度と粘着層の物性はそのままの状態に
維持されるようになり、汗あるいは分泌物の蓄積による
皮膚副作用も低減させることができる。これによって、
皮膚を通しての薬物の投与が効果的に達成されるもので
ある。もし、支持体が不織布、綿布あるいはその他の通
気性プラスチックフィルムである場合、これをラミネー
トするか、又はそのまま用いて透湿性を調節することに
より、その効率を極大化することができる。特に、この
ような製剤は多量の薬物を調節するための製剤より好ま
しい結果を得ることができる。The release film (5) shown in FIGS. 1 and 2 is formed of a release film containing release paper and silicone or a fluoro-based release agent. To explain this in detail, first, when trying to administer a larger amount of drug to the skin, in order to prevent deterioration of the solubility and adhesive properties of the drug due to divergence from the skin, the bottom layer that adheres to the skin Into the above, an adhesive base having a low water content is introduced, and an adhesive having a high water content is introduced to the upper part. Therefore, when the patch is applied to the skin, the moisture is transmitted to the upper layer through the adhesive layer as the moisture diverges from the skin surface, and the adhesive layer contacting the lower skin has a constant level. Since only a small amount of water is present, the saturated concentration of the whole drug and the physical properties of the adhesive layer will be maintained as they are, and skin side effects due to accumulation of sweat or secretions will be reduced. be able to. by this,
The administration of the drug through the skin is effectively achieved. If the support is a non-woven fabric, cotton fabric or other breathable plastic film, its efficiency can be maximized by laminating it or using it as it is to adjust the moisture permeability. In particular, such formulations may give better results than formulations for controlling large amounts of drug.

【００２４】これとは異なり、適用した直後に皮膚を通
して多量の薬物を投与することによりバースト効果（bu
rst effect）を得たい場合には、粘着層として望ましい
限度の含水能を有する粘着基剤を選び、そこに薬物を飽
和させる。このような調剤を皮膚に適用すると、薬物の
濃度が高いので適用直後には皮膚を通して多量の薬物が
投与される。しかしながら、粘着層が皮膚の水分を吸収
するにつれて、薬物の溶解度が徐々に減少し、これによ
って皮膚からの薬物の伝達は減少することになる。その
後、水分の吸収が正常状態に到達すると、一定量の薬物
のみが皮膚を通して適切に伝達されるようになり、薬物
の放出が制御される。この際に、粘着基剤の積層数は通
常は１〜１０であり、好ましくは１〜５である。更に、
各層の厚さは通常は５〜１５０μｍ、好適には１０〜１
００μｍである。また、全体の粘着基剤の厚さは通常は
３０〜２００μｍ、好適には５０〜５００μｍである。In contrast to this, by administering a large amount of drug through the skin immediately after application, a burst effect (bu
When it is desired to obtain the rst effect), an adhesive base material having a desired limit of water content is selected as the adhesive layer, and the drug is saturated therein. When such a preparation is applied to the skin, a large amount of the drug is administered through the skin immediately after the application because the concentration of the drug is high. However, as the adhesive layer absorbs water from the skin, the solubility of the drug will gradually decrease, which will reduce the delivery of the drug from the skin. Then, when the water absorption reaches a normal state, only a certain amount of the drug is properly transmitted through the skin, and the drug release is controlled. At this time, the number of laminated adhesive bases is usually 1 to 10, preferably 1 to 5. Furthermore,
The thickness of each layer is usually 5 to 150 μm, preferably 10 to 1
It is 00 μm. The thickness of the entire adhesive base is usually 30 to 200 μm, preferably 50 to 500 μm.

【００２５】粘着基剤としては、シリコーン重合体、天
然又は合成ゴム類、アクリル系樹脂等の粘着性樹脂が用
いられ、また、粘着賦与剤としては、ロジン系樹脂、ポ
リテレペン樹脂、石油系樹脂、テレペンフェノール樹脂
等が用いられ、そして、可塑剤、充填剤、酸化防止剤等
が任意的に添加される。特にアクリル系樹脂としては、
炭素数４〜１８のアルキル基を有する（メタ）アクリル
酸アルキルエステルの重合体及び／又は炭素数４〜１８
のアルキル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエス
テルとビニルアセテートのような異なる官能性モノマー
との共重合体である粘着性樹脂が用いられる。上記（メ
タ）アクリル酸共重合体としては、例えば、ブチルアク
リレート、イソブチルアクリレート、ヘキシルアクリレ
ート、オクチルアクリレート、２−エチルヘキシルアク
リレート、オクチルアクリレート、デシルアクリレー
ト、イソデシルアクリレート、ラウリルアクリレート、
ステアリルアクリレート、メチルメタクリレート、エチ
ルメタクリレート、ブチルメタクリレート、イソブチル
メタクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、
イソオクチルメタクリレート、デシルメタクリレート等
があり、そして、上記官能性モノマーとしては、水酸基
を有するモノマー、カルボキシル基を有するモノマー、
アミド基を有するモノマー、アミノ基を有するモノマー
等が挙げられる。ここで水酸基を有するモノマーとして
は２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロ
キシプロピル（メタ）アクリレート等のヒドロキシアル
キル（メタ）アクリレートがあり、また、カルボキシル
基を有するモノマーとしては、アクリル酸、メタクリル
酸等のα−β不飽和カルボキシル酸や、マレイン酸ブチ
ル等のマレイン酸モノアルキルエステルや、マレイン
酸、フマリン酸、クロトン酸等があり、無水マレイン酸
もマレイン酸と同じ形の（共）重合体を形成する。ま
た、アミド基を有するモノマーとしては、アクリルアミ
ド、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリルアミド
等のアルキル（メタ）アクリルアミドや、ブトキシメチ
ルアクリルアミド、エトキシメチルアクリルアミド等の
アルキルエチルメチロール（メタ）アクリルアミドや、
ダイアセトンアクリルアミド、ビニルピロリドン、ジメ
チルアミノアクリレート等がある。As the adhesive base, an adhesive resin such as silicone polymer, natural or synthetic rubber, acrylic resin is used, and as the tackifier, rosin resin, polyterpene resin, petroleum resin, A terpene phenol resin or the like is used, and a plasticizer, a filler, an antioxidant or the like is optionally added. Especially as an acrylic resin,
Polymer of (meth) acrylic acid alkyl ester having an alkyl group having 4 to 18 carbon atoms and / or 4 to 18 carbon atoms
Adhesive resin, which is a copolymer of (meth) acrylic acid alkyl ester having an alkyl group and a different functional monomer such as vinyl acetate, is used. Examples of the (meth) acrylic acid copolymer include butyl acrylate, isobutyl acrylate, hexyl acrylate, octyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate, octyl acrylate, decyl acrylate, isodecyl acrylate, lauryl acrylate,
Stearyl acrylate, methyl methacrylate, ethyl methacrylate, butyl methacrylate, isobutyl methacrylate, 2-ethylhexyl methacrylate,
There are isooctyl methacrylate, decyl methacrylate, etc., and as the functional monomer, a monomer having a hydroxyl group, a monomer having a carboxyl group,
Examples thereof include a monomer having an amide group and a monomer having an amino group. Here, as the monomer having a hydroxyl group, there are hydroxyalkyl (meth) acrylates such as 2-hydroxyethyl (meth) acrylate and hydroxypropyl (meth) acrylate, and as the monomer having a carboxyl group, acrylic acid, methacrylic acid and the like. Α-β unsaturated carboxylic acid, maleic acid monoalkyl ester such as butyl maleate, maleic acid, fumaric acid, crotonic acid, etc., and maleic anhydride also has the same form of (co) polymer as maleic acid. Form. Further, as the monomer having an amide group, acrylamide, dimethyl acrylamide, alkyl acrylamide such as diethyl acrylamide, alkylethyl methylol (meth) acrylamide such as butoxymethyl acrylamide, ethoxymethyl acrylamide, and the like,
Examples include diacetone acrylamide, vinylpyrrolidone, and dimethylamino acrylate.

【００２６】上記以外の共重合体モノマーとして、例え
ば、酢酸ビニル、スチレン、α−メチルスチレン、塩化
ビニル、アクリロニトリル、エチレン、プロピレン、ブ
タジエン等があり、これらとの共重合体もよい特性を呈
する。粘着剤中には（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ルが（共）重合成分として５０重量％以上含有されてい
ることが好ましい。Copolymer monomers other than those mentioned above include, for example, vinyl acetate, styrene, α-methylstyrene, vinyl chloride, acrylonitrile, ethylene, propylene, butadiene and the like, and copolymers with these also show good properties. The pressure-sensitive adhesive preferably contains (meth) acrylic acid alkyl ester as a (co) polymerization component in an amount of 50% by weight or more.

【００２７】含水能を減少あるいは増大させるための方
法としては、アクリル樹脂の場合には、親水性の大なる
モノマー、カルボキシル基を有するモノマー、アミド基
を有するモノマー及びアミノ基を有するモノマー等を共
重合させることにより含水能を調節でき、また、ゴム及
びシリコーン系樹脂の場合には、粘着賦与剤及び添加剤
を配合することにより含水能を調節できる。更に、異な
る方法としては高吸水性樹脂、多価アルコール類及び吸
水性無機物を利用して吸水能を調節し得る。高吸水性高
分子の例としては、ムコ多糖類としてヒアルローン酸コ
ントロイチンスルフェイト、サマチンスルフェイト等が
あり、キチン（chitin）、キチン誘導体、デンプン、カ
ルボキシセルロースのような分子中に多数の親水基を有
する高吸水性高分子とポリアクリル酸系、ポリオキシエ
チレン系、ポリビニルアルコール系、ポリアクリロニト
リル系の単独又は共重合体の半合成及び合成高吸水性樹
脂が挙げられる。吸水性無機物としては、吸水性シリ
カ、ゼオライト、吸水性セラミク等があり、また、多価
アルコールとしては、プロピレングリコール、グリセリ
ン、ソルビトール、等が利用できる。この際に、高吸水
性高分子、吸水性無機物及び多価アルコールのような吸
水性物質は、粘着基剤中に０．１〜４０重量％、好適に
は１〜２０重量％の範囲で含有させることができる。As a method for decreasing or increasing the water content, in the case of acrylic resin, a monomer having a large hydrophilicity, a monomer having a carboxyl group, a monomer having an amide group, a monomer having an amino group, and the like are used. The water content can be adjusted by polymerization, and in the case of rubber and silicone resin, the water content can be adjusted by adding a tackifier and an additive. Further, as a different method, a water-absorbing ability can be adjusted by utilizing a highly water-absorbent resin, a polyhydric alcohol and a water-absorbing inorganic substance. Examples of superabsorbent polymers include mucopolysaccharides such as hyaluronic acid controitin sulfate, sumatin sulfate, etc., which are present in many molecules such as chitin, chitin derivatives, starch and carboxycellulose. Semi-synthetic and synthetic super absorbent polymers of a super absorbent polymer having a hydrophilic group and polyacrylic acid type, polyoxyethylene type, polyvinyl alcohol type, polyacrylonitrile type homopolymers or copolymers may be mentioned. As the water-absorbing inorganic substance, there are water-absorbing silica, zeolite, water-absorbing ceramics and the like, and as the polyhydric alcohol, propylene glycol, glycerin, sorbitol and the like can be used. At this time, a water-absorbing substance such as a super-water-absorbing polymer, a water-absorbing inorganic substance and a polyhydric alcohol is contained in the adhesive base in an amount of 0.1 to 40% by weight, preferably 1 to 20% by weight. Can be made.

【００２８】ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、ポリイ
ソプレン、ポリイソブチレン、スチレン−ブタジエン−
スチレン共重合体、スチレン−イソプレン−スチレン共
重合体、スチレン−エチレン／プロピレン−スチレン共
重合体、スチレン−エチレン／ブチレン−スチレン共重
合体、ポリビニルエーテル、ポリウレタン、ポリブタジ
エン、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−イソ
プレン共重合体、スチレン−イソプレン−ブチレンブロ
ック共重合体等が利用でき、また、シリコーン樹脂系粘
着剤としては、ポリオルガノシロキサン等のシリコンゴ
ムが利用される。As the rubber adhesive, natural rubber, polyisoprene, polyisobutylene, styrene-butadiene-
Styrene copolymer, styrene-isoprene-styrene copolymer, styrene-ethylene / propylene-styrene copolymer, styrene-ethylene / butylene-styrene copolymer, polyvinyl ether, polyurethane, polybutadiene, styrene-butadiene copolymer, Styrene-isoprene copolymer, styrene-isoprene-butylene block copolymer and the like can be used, and silicone rubber such as polyorganosiloxane is used as the silicone resin adhesive.

【００２９】上記粘着剤の中には、必要に応じて各種の
配合剤、例えばロジン系樹脂、ポリテルペン系樹脂、ク
マロン−インデン系樹脂、石油系樹脂、テルペンフェノ
ール系樹脂等の粘着性賦与剤や、液状ポリブテン樹脂、
石油系樹脂、テルペンフェノール系樹脂等の粘着性補助
剤や、液状ポリブテン、鉱油、ラノリン、液状ポリイソ
プレン、液状ポリアクリレート、等の可塑剤や、充填
剤、酸化防止剤が添加される。Among the above-mentioned pressure-sensitive adhesives, if necessary, various compounding agents such as rosin-based resins, polyterpene-based resins, coumarone-indene-based resins, petroleum-based resins, terpene-phenol-based resins, etc. , Liquid polybutene resin,
Adhesive auxiliary agents such as petroleum-based resins and terpene-phenolic resins, plasticizers such as liquid polybutene, mineral oil, lanolin, liquid polyisoprene, and liquid polyacrylate, fillers, and antioxidants are added.

【００３０】本発明は一定の感圧性粘着層に生理的活性
成分が分散されるか、若しくは溶解されている経皮投与
システム形態の薬学的製剤を提供する。感圧性粘着層
は、一定の経皮浸透促進剤が含有されていることにより
特徴づけられ、そして、この経皮浸透促進剤が感圧性粘
着層の本来の粘着力を減じることがないことにより特徴
づけられている。より改善された粘着特性を得るため
に、更に他の添加物を配合することもできる。The present invention provides a pharmaceutical preparation in the form of a transdermal administration system in which a physiologically active ingredient is dispersed or dissolved in a pressure-sensitive adhesive layer. The pressure-sensitive adhesive layer is characterized by containing a certain transdermal penetration enhancer, and is characterized by the fact that the transdermal penetration enhancer does not reduce the original adhesive strength of the pressure-sensitive adhesive layer. It is attached. Other additives may also be included in order to obtain improved adhesive properties.

【００３１】薬物の皮膚吸収力を増進させるために、経
皮浸透促進剤として用いる物質としては、ドデシルスル
ホキシド、モノ又はジメチルアセテート、Ｎ−ヒドロキ
シエチルラクチド、高級脂肪酸エステル、サリチル酸、
ソルビトール、尿素、グリセリン、スクアレン、スクア
ラン、アセチル化ラノリン、セチルラウレート、オリー
ブ油、ヒマシ油、ラウリル酸、オレイン酸、ラウリルア
ルコール、オレイルアルコール、エトキシステアリルア
ルコール、流動パラフィン、ワセリン、カンファ、グリ
セリン脂肪酸エステル、脂肪酸モノ（又はジ）エタノー
ルアミド、エチレングリコールモノエチレンエーテル、
ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチ
レンアルキルエステル、ポリオキシプロピレンアルキル
エーテル、プロピレングリコールモノ（ジ）アルキルエ
ステル、プロピレングリコールモノラウレート、ポリオ
キシエチレンラウリルエーテル、ピロリドン誘導体等が
ある。As a substance used as a percutaneous penetration enhancer for enhancing the skin absorbability of a drug, dodecyl sulfoxide, mono- or dimethyl acetate, N-hydroxyethyl lactide, higher fatty acid ester, salicylic acid,
Sorbitol, urea, glycerin, squalene, squalane, acetylated lanolin, cetyl laurate, olive oil, castor oil, lauric acid, oleic acid, lauryl alcohol, oleyl alcohol, ethoxystearyl alcohol, liquid paraffin, petrolatum, camphor, glycerin fatty acid ester, Fatty acid mono (or di) ethanolamide, ethylene glycol monoethylene ether,
Examples thereof include polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene alkyl ester, polyoxypropylene alkyl ether, propylene glycol mono (di) alkyl ester, propylene glycol monolaurate, polyoxyethylene lauryl ether, and pyrrolidone derivative.

【００３２】すなわち、本発明者らは、ポリオキシエチ
レン誘導体やピロリドン誘導体等の経皮浸透促進剤を使
用することによって、薬物の経皮浸透率を著しく増加さ
せることができることを明らかにした。また、浸透促進
剤を用いることによって経皮浸透効率を高めることは、
ケトプロフェンのような非ステロイド系消炎鎮痛剤に関
して特に効果を発揮することを明らかにした。本発明の
１つの側面は、担体全量を基準にして１〜３９重量％の
割合で経皮浸透促進剤として脂肪酸エステル（例えば、
メチルラウレート、イソプロピルミリステート）、ポリ
オキシエチレン誘導体、グリセリン脂肪酸エステル、プ
ロピレングリコール脂肪酸誘導体、ピロリドン誘導体等
からなる群から選ばれた１種以上の化合物を含む担体及
び生理的活性成分を含有する経皮投与薬剤組成物が提供
されることである。That is, the present inventors have revealed that the percutaneous penetration rate of a drug can be significantly increased by using a transdermal penetration enhancer such as a polyoxyethylene derivative or a pyrrolidone derivative. In addition, increasing the transdermal penetration efficiency by using a penetration enhancer
It has been shown to be particularly effective for non-steroidal anti-inflammatory analgesics such as ketoprofen. One aspect of the present invention is a fatty acid ester (eg, as a transdermal penetration enhancer at a ratio of 1 to 39% by weight based on the total amount of the carrier, for example,
Methyl laurate, isopropyl myristate), polyoxyethylene derivative, glycerin fatty acid ester, propylene glycol fatty acid derivative, pyrrolidone derivative, and the like, and a carrier containing one or more compounds selected from the group and physiologically active ingredients. A dermal administration pharmaceutical composition is provided.

【００３３】経皮浸透促進剤として有用な化合物になる
ためには、種々の要求条件を備えなければならないが、
その中で重要な要求項目は次の通りである。第１に、皮
膚に用いるに際して一切の刺激や感作を生じない、皮膚
学的に許容される化合物でなければならない。第２に、
このような化合物は経皮投与システム内の担体や活性成
分とよく混和されなければならない。もし、混和しなけ
れば、相分離が起こるかあるいは活性成分の生理的活性
を破壊又は阻止する反応が生じる。第３に、この化合物
は、そのもの自体として薬理的活性がないか又は予測可
能でなければならず、また、生理的活性成分である薬物
の経皮浸透を促進する上で相当な影響を及ぼすものでな
ければならず、そして、好ましくは米国ＦＤＡ（Food a
nd DrugAdministration）により承認されているもので
ある。In order to become a compound useful as a percutaneous penetration enhancer, various requirements must be met,
Among them, the important requirements are as follows. First, it must be a dermatologically acceptable compound that does not cause any irritation or sensitization when used on the skin. Second,
Such compounds must be well mixed with the carrier and active ingredient in the transdermal delivery system. If immiscible, phase separation occurs or a reaction occurs that destroys or prevents the physiological activity of the active ingredient. Thirdly, the compound must either have no pharmacological activity or be predictable as such, and also have a considerable effect on promoting percutaneous penetration of the drug, which is a physiologically active ingredient. Must be, and preferably US FDA (Food a
nd Drug Administration).

【００３４】本発明者らは、上記の目的に見合う経皮浸
透促進剤として１つ以上の有用な化合物を見出すために
多数の化合物を調べた。このような化合物中の代表的な
ものはプロピレングリコールモノラウレートである。本
発明者らにより調査された他の化合物はポリオキシエチ
レンラウリルエーテルである。本発明者らは、更に皮膚
一次刺激緩和剤として、ビサボロール（bisabolol ）、
カモミレオイル、アラントイン、ジパンテノール中でα
−ビサボロールが最も有用な物質であることを見出し
た。The present inventors have investigated a large number of compounds in order to find one or more useful compounds as transdermal penetration enhancers which are suitable for the above purposes. Typical of such compounds is propylene glycol monolaurate. Another compound investigated by the inventors is polyoxyethylene lauryl ether. The present inventors have further bisabolol as a skin primary irritation relief agent,
Α in chamomile oil, allantoin, dipanthenol
-We have found that bisabolol is the most useful substance.

【００３５】本発明による薬物用貼付剤組成物において
用いられる生理活性成分の安定かつ有効な量は、経皮投
与方式により有効化合物の治療的に有用な血中濃度及び
（又は）局所濃度を提供する量を意味する。これらの浸
透促進剤の配合量は０．１〜４０重量％、好適には１〜
２０重量％である。更に、薬物浸透促進剤及び他の添加
物の酸化防止剤としてトコフェロール、トコフェロール
アセテート、ＢＨＡ、ＢＨＴ等を使用することができ、
そして、防腐剤としては、エチルパラベン、メチルパラ
ベン、ブチルパラベン等の使用が可能である。The stable and effective amount of the physiologically active ingredient used in the medicated patch composition of the present invention provides a therapeutically useful blood concentration and / or local concentration of the active compound by the transdermal administration system. Means the amount to do. The content of these penetration enhancers is 0.1 to 40% by weight, preferably 1 to
It is 20% by weight. Furthermore, tocopherol, tocopherol acetate, BHA, BHT, etc. can be used as drug penetration enhancers and antioxidants of other additives,
As the preservative, ethylparaben, methylparaben, butylparaben or the like can be used.

【００３６】このようなテープ剤やパッチ剤の基剤（粘
着剤）は、その粘着剤が常温下で皮膚表面に長時間付着
されて粘着力を維持し得るものであれば特別に限定され
ない。例えば、ゴム系やシリコーン樹脂等の粘着剤が用
いられ、通常はアクリル系及びゴム系樹脂が用いられ
る。The base material (adhesive) of such a tape or patch is not particularly limited as long as the adhesive can be adhered to the skin surface for a long time at room temperature to maintain the adhesive strength. For example, an adhesive such as rubber or silicone resin is used, and usually acrylic or rubber resin is used.

【００３７】この際、基剤中に配合される薬物は、経皮
投与において皮膚を透過し、基剤中の含水率の変化に伴
い、溶解度が変化するものであればいずれも可能であ
り、特別に限られるものではない。非ステロイド系薬物
としては、サリチル酸メチル、サリチル酸、イブプロフ
ェン、ケトプロフェン、フロロビプロフェン、インドメ
タシン、ジクロフェナクナトリウム、フロフェナム酸、
ナフロキセン、メフェナム酸、フェノプロフェン、フェ
ンクロフェナク、ピロキシカム、及びこれらの前駆薬物
中より選ばれた薬物学的に有効な化合物がその安全かつ
有効な量の範囲内で用いられる。At this time, any drug can be incorporated into the base as long as it permeates the skin upon percutaneous administration and the solubility changes with the change of water content in the base. It is not particularly limited. As non-steroidal drugs, methyl salicylate, salicylic acid, ibuprofen, ketoprofen, phlorobiprofen, indomethacin, diclofenac sodium, flofenamic acid,
A pharmacologically effective compound selected from nafloxene, mefenamic acid, fenoprofen, fenclofenac, piroxicam, and their precursors is used within its safe and effective amount range.

【００３８】その他の薬物としては、解熱消炎鎮痛剤、
ステロイド系抗炎症剤、血管拡張剤、高血圧及び不整脈
治療剤、血圧降下剤、鎮咳去痰剤、抗腫瘍剤、ホルモン
剤、抗喘息及び抗鼻アルレギー剤、抗ヒスタミン剤、抗
凝血剤、脳循環又は代謝改善剤、抗憂うつ剤、抗不安
剤、血糖降下剤、抗リウマチ及び抗関節炎剤等が挙げら
れる。Other drugs include antipyretic and anti-inflammatory analgesics,
Steroidal anti-inflammatory drug, vasodilator, antihypertensive and antiarrhythmic drug, antihypertensive drug, antitussive expectorant, antitumor drug, hormone drug, antiasthma and antinasal allergic drug, antihistamine drug, anticoagulant drug, cerebral circulation or metabolism Examples thereof include improving agents, antidepressants, anxiolytics, hypoglycemic agents, antirheumatic agents and antiarthritic agents.

【００３９】テープ剤、パッチ剤の支持体としては、一
般的に貼布に利用される支持体が利用される。このよう
な支持体素材としては、酢酸セルロース、エチルセルロ
ース、ポリエチレンテレフタレート、可塑化酢酸ビニル
−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン−酢酸ビニ
ル共重合体、可塑化ポリビニル−塩化ビニル、ポリウレ
タン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニリデン、アルミニウ
ム等がある。このようなものは、例えば単層のシート
（フィルム）又は２重以上の積層体（ラミネート）とし
て用いられる。アルミニウム以外の素材としては綿布又
は不織布の利用がよい。As the tape or patch support, a support generally used for patching is used. Such support materials include cellulose acetate, ethyl cellulose, polyethylene terephthalate, plasticized vinyl acetate-vinyl chloride copolymer, nylon, ethylene-vinyl acetate copolymer, plasticized polyvinyl-vinyl chloride, polyurethane, polyethylene, poly There are vinylidene chloride, aluminum, etc. Such a material is used, for example, as a single-layer sheet (film) or a laminate of two or more layers (laminate). As a material other than aluminum, cotton cloth or non-woven cloth is preferably used.

【００４０】更に、テープあるいはパッチに薬物及び浸
透促進剤等を適用した際にしばしば生じる粘着特性の低
下や皮膚刺激を軽減するために、皮膚刺激緩和剤や無機
・有機充填剤を添加することができ、この際に、皮膚刺
激緩和剤としてはビサボロール、カモミレオイル、アラ
ントイン、グリセロール、ジパンテノール等を０．０１
〜１０重量％、好適には０．１〜５重量％の範囲で存在
させてもよい。また、粘着特性改善のための有機物及び
無機物としては、セルロース、ポリエチレン、ナイロン
６、ナイロン１２、ポリプロピレン、ポリエチレンテレ
フタレート等の有機高分子微粒子や、亜鉛華、酸化カル
シウム、シリカ、カオリン、タルク、チタニウム等の無
機物を０．１〜３０重量％、好適には０．５〜１０重量
％の範囲で含有せしめることができる。Further, in order to reduce the deterioration of the adhesive property and the skin irritation that often occur when a drug or a penetration enhancer is applied to the tape or patch, a skin irritation alleviating agent or an inorganic / organic filler may be added. At this time, bisabolol, chamomile oil, allantoin, glycerol, dipanthenol, etc. are used as skin irritation alleviation agents in 0.01
It may be present in the range of -10 wt%, preferably 0.1-5 wt%. As organic and inorganic substances for improving the adhesive property, organic polymer fine particles such as cellulose, polyethylene, nylon 6, nylon 12, polypropylene, polyethylene terephthalate, zinc white, calcium oxide, silica, kaolin, talc, titanium, etc. The inorganic substance may be contained in the range of 0.1 to 30% by weight, preferably 0.5 to 10% by weight.

【００４１】粘着剤中に含有された生理的活性成分の濃
度は、生理的活性成分の重量と粘着剤との和が１〜４０
重量％、好ましくは５〜３５重量％、更に好ましくは７
〜３０重量％である。The concentration of the physiologically active ingredient contained in the adhesive is such that the sum of the weight of the physiologically active ingredient and the adhesive is 1 to 40.
% By weight, preferably 5 to 35% by weight, more preferably 7
~ 30% by weight.

【００４２】本発明によれば、上記の記載から明らかな
ように、粘着層中の生理的活性成分の飽和濃度は粘着剤
の組成によって左右されるが、生理的活性成分を種々の
組成物よりなる各々の粘着層中でほぼ飽和濃度のレベル
で含有せしめることが望ましい。According to the present invention, as is clear from the above description, the saturated concentration of the physiologically active ingredient in the adhesive layer depends on the composition of the adhesive, but the physiologically active ingredient is different from various compositions. It is desirable that the adhesive layer be contained at a level of almost saturated concentration.

【００４３】[0043]

【実施例】以下、実施例、試験例及び比較例に基づい
て、本発明を具体的に説明する。しかしながら、これら
の実施例は単に例示であり、本発明の範囲を限定するも
のではない。EXAMPLES The present invention will be specifically described below based on Examples, Test Examples and Comparative Examples. However, these examples are merely illustrative and do not limit the scope of the invention.

【００４４】実施例１ 以下の成分を以下に示す割合（重量％）で均一に混合
し、貼付剤形態にて用いるための消炎・鎮痛経皮投与用
製剤組成物を製造した。 ケトプロフェン １０ プロピレングリコールモノラウレート １０ トコフェロールアセテート １ 亜鉛華 ５ アクリル樹脂Ａ¹⁾ ７４ 全体 １００ （注１）アクリル樹脂Ａ：ブチルアクリレートとオクチ
ルアクリレート及びビニルアセテートの共重合体樹脂の
流体（固体分：４８．０％） このようにして得られた混合物をシリコンにより処理し
たＰＥＴ剥離ライナーに被覆させ、常温で２０分以上放
置した後、９０℃にて１０分以上乾燥し、乾燥時の厚さ
が８０μｍの生成した物質を伸縮性のある不織布に合紙
させ、テープ形態の最終貼付剤を製造した。Example 1 The following components were uniformly mixed in the proportions (% by weight) shown below to prepare a pharmaceutical composition for transdermal administration of anti-inflammatory / analgesic for use in the form of a patch. Ketoprofen 10 Propylene glycol monolaurate 10 Tocopherol acetate 1 Zinc white 5 Acrylic resin A ¹⁾ 74 Overall 100 (Note 1) Acrylic resin A: Fluid of copolymer resin of butyl acrylate, octyl acrylate and vinyl acetate (solid content: 48 0.0%) A PET release liner treated with silicon was coated with the mixture thus obtained, allowed to stand at room temperature for 20 minutes or longer, and then dried at 90 ° C. for 10 minutes or more to have a dry thickness of 80 μm. The material produced in (1) was interleaved with a stretchable nonwoven fabric to produce a final patch in the form of a tape.

【００４５】実施例２ 以下の各成分を以下の割合（重量％）で均一に混合し、
貼付剤形態で用いるための消炎・鎮痛経皮投与用薬剤組
成物を製造した。 インドメタシン １０ グリセロールモノオレエート １０ トコフェロールアセテート １ 亜鉛華 ５ アクリル樹脂Ｂ²⁾ ７５ 全体 １００ （注２）アクリル樹脂Ｂ：ビニルアセテート−レジンマ
ルチポリマーの流体（固体分：３１．０％） このようにして得られた混合物をシリコンで処理した離
型紙に被覆させ、乾燥した後、生成物質を伸縮性のある
不織布に合紙させ、テープ形態の最終貼付剤を製造し
た。Example 2 The following components were uniformly mixed in the following proportions (% by weight),
A pharmaceutical composition for percutaneous anti-inflammatory / analgesic administration for use in the form of a patch was produced. Indomethacin 10 Glycerol monooleate 10 Tocopherol acetate 1 Zinc white 5 Acrylic resin B ²⁾ 75 Overall 100 (Note 2) Acrylic resin B: vinyl acetate-resin multipolymer fluid (solid content: 31.0%) The obtained mixture was coated on a silicone-treated release paper, dried, and then the product substance was slipped on a stretchable nonwoven fabric to prepare a final patch in the form of a tape.

【００４６】実施例３ 以下の各成分を以下の割合（重量％）で均一に混合し、
貼付剤の形態にて使用するための消炎・鎮痛経皮投与用
薬剤組成物を製造した。 ジクロフェナクナトリウム １０ ポリオキシエチレンラウリルエーテル （Ｅ．Ｏ．＝３）³⁾ １０ トコフェロールアセテート １ ビサボロール ２ 亜鉛華 ５ アクリル樹脂Ａ ７２ 全体 １００ （注３）Ｅ．Ｏ．＝３：ポリオキシエチレンラウリルエ
ーテル中のエチレンオキサイドのモル数が３であること
を意味する。 このようにして得られた混合物をシリコンで処理したＰ
ＥＴ剥離ライナーに被覆させ、乾燥した後、生成した特
質を伸縮性のある不織布に合紙させ、テープ形態の最終
貼付剤を製造した。Example 3 The following components were uniformly mixed in the following proportions (% by weight),
A pharmaceutical composition for transdermal administration of anti-inflammatory / analgesic drug for use in the form of a patch was produced. Diclofenac sodium 10 Polyoxyethylene lauryl ether (EO = 3) ³⁾ 10 Tocopherol acetate 1 Bisabolol 2 Zinc white 5 Acrylic resin A 72 100 (Note 3) O. = 3: means that the number of moles of ethylene oxide in the polyoxyethylene lauryl ether is 3. The mixture thus obtained was treated with siliconized P
After being coated on an ET release liner and dried, the resulting properties were interleaved with a stretchable nonwoven fabric to produce a final patch in the form of a tape.

【００４７】実施例４ 〔粘着剤１〕２−エチルヘキシルアクリレート９７．４
部、メタクリル酸２．５部、ポリエチレングリコールジ
メタアクリレート０．１部、過酸化ベンゾイル（ＢＰ
Ｏ）１．０部及び酢酸エチル１００部を還流冷却機、攪
拌機を有する反応容器に仕込み、窒素雰囲気下に６０℃
で徐々に攪拌しながら重合反応を行った。重合度を調節
するために反応途中にエチルアセテート１００部を徐々
に加えて９時間反応させた。この時の重合率は９９．９
％であった。得られた重合体溶液に酢酸エチルの適量を
加え、固形分の濃度を約４０重量％に調節した。Example 4 [Adhesive 1] 2-ethylhexyl acrylate 97.4
Parts, methacrylic acid 2.5 parts, polyethylene glycol dimethacrylate 0.1 parts, benzoyl peroxide (BP
O) 1.0 part and ethyl acetate 100 parts were charged into a reaction vessel having a reflux condenser and a stirrer, and the mixture was heated to 60 ° C. under a nitrogen atmosphere.
The polymerization reaction was carried out while gradually stirring. To control the degree of polymerization, 100 parts of ethyl acetate was gradually added during the reaction and the reaction was carried out for 9 hours. The polymerization rate at this time is 99.9.
%Met. An appropriate amount of ethyl acetate was added to the obtained polymer solution to adjust the concentration of solid content to about 40% by weight.

【００４８】〔粘着剤２〕２−エチルヘキシルアクリレ
ート７０部、アクリル酸１０部、過酸化ベンゾイル（Ｂ
ＰＯ）１．０部及びビニルアセテート２０部を上記粘着
剤１と同様の条件下で、エチルアセテートを加えて共重
合させた。この際の重合率は９９．９％以上であった。
また、アルミニウムアセテート（２００ｒｐｍ）を加え
て自己硬化型にした。得られた重合体溶液に酢酸エチル
の適量を加えて固形分の濃度を約４０重量％に調節し
た。[Adhesive 2] 70 parts of 2-ethylhexyl acrylate, 10 parts of acrylic acid, benzoyl peroxide (B
1.0 part of PO) and 20 parts of vinyl acetate were copolymerized by adding ethyl acetate under the same conditions as the pressure-sensitive adhesive 1. The polymerization rate at this time was 99.9% or more.
Further, aluminum acetate (200 rpm) was added to obtain a self-curing type. An appropriate amount of ethyl acetate was added to the obtained polymer solution to adjust the concentration of solid content to about 40% by weight.

【００４９】〔粘着基剤（３）の製造〕上記の“粘着剤
１”にケトプロフェンを固形分基準で２０重量％となる
ように加え、そこに飽和溶解度を越える濃度で溶解さ
せ、これをシリコーン処理した離型紙に乾燥時の厚さが
５０μｍとなるように被覆した。[Production of Adhesive Base (3)] Ketoprofen was added to the above-mentioned "Adhesive 1" in an amount of 20% by weight based on the solid content, and dissolved therein at a concentration exceeding the saturation solubility. The treated release paper was coated to a dry thickness of 50 μm.

【００５０】〔粘着基剤（４）の製造〕上記の“粘着剤
（２）”に２０重量％の量の薬剤が添加され、そこに飽
和溶解度を越える濃度で溶解させた。得られた混合物を
シリコーン処理した離型紙上に乾燥時の厚さが３０μｍ
となるように被覆した。“粘着基剤（４）”が先ずポリ
エチレンフィルムに転写され、更に“粘着基剤（３）”
がラミネートされ、２層の粘着基剤（３，４）からなる
貼付剤が製造された。この際、乾燥は、常温で１５分間
放置して自然乾燥した後、９０℃で１０分間乾燥する条
件で行われた。[Manufacture of Adhesive Base (4)] To the above-mentioned "adhesive (2)" was added a drug in an amount of 20% by weight and dissolved therein at a concentration exceeding the saturated solubility. The resulting mixture had a thickness of 30 μm when dried on silicone-treated release paper.
Was coated so that "Adhesive base (4)" is first transferred to polyethylene film, and then "Adhesive base (3)"
Was laminated to produce a patch comprising a two-layer adhesive base (3, 4). At this time, the drying was carried out under the conditions of leaving at room temperature for 15 minutes to be naturally dried, and then at 90 ° C. for 10 minutes.

【００５１】実施例５ 〔粘着基剤（４）の製造〕実施例４で得られた“粘着剤
１”にケトプロフェンを固形分基準で２０重量％となる
ように加え、そこに飽和溶解度を越える濃度で溶解し、
これにヒアルロン酸粉末を５重量％の割合で均一に分散
させた後、乾燥時の厚さが４０μｍになるように、シリ
コーン離型紙に塗布して乾燥させた。このようにして得
られた“粘着基剤（４）”をポリエステルフィルム上に
転写させ、これに上記実施例４の“粘着基剤（３）”を
ラミネートさせて２層の粘着基剤からなる貼付剤を製造
した。Example 5 [Production of adhesive base (4)] Ketoprofen was added to "Adhesive 1" obtained in Example 4 so as to be 20% by weight based on the solid content, and the saturated solubility thereof was exceeded. Dissolves in concentration,
Hyaluronic acid powder was uniformly dispersed in this at a ratio of 5% by weight, and then coated on a silicone release paper and dried so that the thickness when dried was 40 μm. The thus obtained "adhesive base (4)" was transferred onto a polyester film, and the "adhesive base (3)" of Example 4 was laminated thereon to form a two-layer adhesive base. A patch was manufactured.

【００５２】実施例６ 〔粘着基剤（３）の製造〕上記実施例４で得られた“粘
着剤１”にケトプロフェンを固形分基準で２０重量％と
なるように加え、そこに飽和溶解度を越える濃度で溶解
し、これに経皮浸透促進剤としてポリオキシエチレンラ
ウリルエーテル（Ｅ．Ｏ．＝３）１０重量％を加えた
後、酸化防止剤として酢酸トコフェロール０．５重量％
を加えて溶解させた。次に、経皮浸透促進剤に起因する
粘着特性低下を改善するために３重量％の割合でコロイ
ダルシリカを配合した。このようにして製造した粘着基
剤を乾燥時の厚さが６０μｍとなるように離型紙に塗布
した後乾燥した。Example 6 [Production of Adhesive Base (3)] Ketoprofen was added to "Adhesive 1" obtained in Example 4 in an amount of 20% by weight based on the solid content, and saturated solubility was added thereto. After dissolving at a concentration exceeding 10% by weight of polyoxyethylene lauryl ether (EO = 3) as a transdermal penetration enhancer, 0.5% by weight of tocopherol acetate as an antioxidant was added.
Was added and dissolved. Next, colloidal silica was blended at a ratio of 3% by weight in order to improve the deterioration of the adhesive property due to the transdermal penetration enhancer. The pressure-sensitive adhesive base thus produced was applied to release paper so that the thickness when dried was 60 μm, and then dried.

【００５３】〔粘着基剤（４）の製造〕上記実施例４で
得られた“粘着剤２”にケトプロフェンを固形分基準で
２０重量％となるように加え、そこに飽和溶解度を越え
る濃度で溶解し、これに経皮浸透促進剤としてポリオキ
シエチレンラウリルエーテル（Ｅ．Ｏ．＝３）１０重量
％を加えた後、酸化防止剤として酢酸トコフェロール
０．５重量％を加えた。得られた溶液を乾燥時の厚さが
４０μｍとなるように離型紙に塗布した。次に、上記
“粘着基剤（３）”をポリエステルフィルムに転写さ
せ、更にその上にここで得られた“粘着基剤（４）”を
ラミネートさせて２層の粘着基剤からなる貼付剤を製造
した。[Manufacture of Adhesive Base (4)] Ketoprofen was added to "Adhesive 2" obtained in Example 4 so that the content of ketoprofen was 20% by weight based on the solid content, and the concentration thereof was higher than the saturated solubility. After dissolving, 10% by weight of polyoxyethylene lauryl ether (EO = 3) was added as a transdermal penetration enhancer, and then 0.5% by weight of tocopherol acetate was added as an antioxidant. The obtained solution was applied to release paper so that the thickness when dried was 40 μm. Next, the above-mentioned "adhesive base (3)" is transferred to a polyester film, and the "adhesive base (4)" obtained here is further laminated thereon to form a patch comprising a two-layer adhesive base. Was manufactured.

【００５４】実施例７ 実施例４で得られた“粘着剤２”にケトプロフェンを固
形分基準で２０重量％となるように加え、そこに飽和溶
解度を越える濃度で溶解し、これに経皮吸収促進剤とし
てプロピレングリコールモノオレエート１０重量％を加
えた後、酸化防止剤としてトコフェロール０．５重量％
加えて溶解させた。それから、含水能調節剤としてセル
ロース粉末（粒径５〜１．５μｍ）３重量％を均一に分
散させた後、これを厚さ７０μｍとなるように離型紙に
塗布して乾燥した。Example 7 To the "adhesive 2" obtained in Example 4, ketoprofen was added so as to be 20% by weight based on the solid content, and dissolved therein at a concentration exceeding the saturated solubility, and then percutaneously absorbed into this. After adding 10% by weight of propylene glycol monooleate as an accelerator, 0.5% by weight of tocopherol as an antioxidant
In addition, it was dissolved. Then, 3% by weight of cellulose powder (particle size: 5 to 1.5 μm) as a water content adjusting agent was uniformly dispersed, and this was coated on a release paper so as to have a thickness of 70 μm and dried.

【００５５】実施例８ 下記の各成分を下記に示す割合（重量％）で均一に混合
し、貼付剤の形態で用いるための消炎・鎮痛経皮投与用
薬剤組成物を製造した。 ケトプロフェン １０ プロピレングリコールモノラウレート ５ トコフェロールアセテート ２ 亜鉛華 １０ ゴム系樹脂Ｃ1⁴⁾ ７３ 全体 １００ （注４）ゴム系樹脂Ｃ1 の組成は次の通りである。 スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体 １００ テルペン樹脂 ７５ ポリブテン ２０ 流動パラフィン ２０ ＢＨＡ ２ このようにして得られた混合物を剥離紙に被覆させて乾
燥した後、生成した物質を伸縮性のある不織布に合紙さ
せ、テープ状の最終貼付剤を製造した。Example 8 The following components were uniformly mixed in the proportions (% by weight) shown below to prepare a pharmaceutical composition for transdermal administration of anti-inflammatory / analgesic for use in the form of a patch. Ketoprofen 10 Propylene glycol monolaurate 5 Tocopherol acetate 2 Zinc white 10 Rubber-based resin C1 ⁴⁾ 73 Overall 100 (Note 4) The composition of the rubber-based resin C1 is as follows. Styrene-butadiene-styrene block copolymer 100 Terpene resin 75 Polybutene 20 Liquid paraffin 20 BHA 2 The release paper was coated with the mixture thus obtained and dried, and then the produced substance was combined with a stretchable nonwoven fabric. It was made to paper and the tape-shaped final patch was manufactured.

【００５６】実施例９ 下記の各成分を下記に示す割合（重量％）で均一に混合
し、貼付剤の形態で用いるための消炎・鎮痛経皮投与用
薬剤組成物を製造した。 ピロキシカム １０ グリセリンモノオレエート ５ トコフェロールアセテート ２ 亜鉛華 １０ ゴム系樹脂Ｃ1 ７３ 全体 １００ このようにして得られた混合物を剥離紙に被覆させ、乾
燥した後、生成した物質を伸縮性のある不織布に合紙さ
せ、テープ形態の最終貼付剤を製造した。Example 9 The following components were uniformly mixed in the proportions (% by weight) shown below to prepare a pharmaceutical composition for transdermal administration of anti-inflammatory / analgesic for use in the form of a patch. Piroxicam 10 Glycerin monooleate 5 Tocopherol acetate 2 Zinc white 10 Rubber resin C1 73 Whole 100 After coating the mixture thus obtained on release paper and drying, the resulting substance was mixed with a stretchable nonwoven fabric. The final patch in the form of a tape was produced by making it paper.

【００５７】実施例１０ 下記の各成分を下記に示す割合（重量％）で均一に混合
し、貼付剤の形態で用いるための消炎・鎮痛経皮投与用
薬剤を製造した。 ケトプロフェン １５ ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート ５ Ｌ−メントール ３ ＤＬ−カンファ ２ トコフェロールアセテート ２ 亜鉛華 １０ ゴム系樹脂Ｃ2⁵⁾ ７３ 全体 １００ （注５）ゴム系樹脂Ｃ2 の組成は次の通りである。 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １００ 水素化ロジン ８０ ポリブテン ２０ ラノリン ２０ ＢＨＡ ２ このようにして得られた混合物を剥離紙に被覆させ、乾
燥した後、生成した物質を伸縮性のある不織布に合紙さ
せ、テープ形態の最終貼付剤を製造した。Example 10 The following components were uniformly mixed in the proportions (% by weight) shown below to prepare a drug for transdermal administration for anti-inflammatory / analgesia for use in the form of a patch. Ketoprofen 15 Polyoxyethylene sorbitan monolaurate 5 L-menthol 3 DL-camphor 2 tocopherol acetate 2 zinc white 10 Rubber-based resin C2 ⁵⁾ 73 Overall 100 (Note 5) The composition of rubber-based resin C2 is as follows. Styrene-isoprene-styrene block copolymer 100 hydrogenated rosin 80 polybutene 20 lanolin 20 BHA 2 The release paper was coated with the mixture thus obtained, and after drying, the produced substance was combined with a stretchable nonwoven fabric. The final patch in the form of a tape was produced by making it paper.

【００５８】上記実施例１、２及び、３で得られた貼付
剤について、以下の通り、経皮浸透試験及び皮膚一次刺
激試験を行った。結果を併せて示す。The patches obtained in Examples 1, 2 and 3 were subjected to a percutaneous penetration test and a primary skin irritation test as follows. The results are also shown.

【００５９】経皮浸透試験 体重約３５０ｇの雄性ギニアピグの腹部の毛を電気バリ
カン（hair clipper）で刈り取った後、そのある部位を
切り取り、冷凍庫（−２０℃以下）で保管し、必要な時
に溶かして用いた。フランツタイプの拡散セルの中間に
角質層側が上向きになるように切り取った皮膚を設けた
後、その底部分の空間に０．０５Ｍ燐酸塩緩衝溶液（ｐ
Ｈ７．４）を入れ、拡散セルの温度を３７℃に保った。
リセプター溶液（緩衝溶液）を一定の速度（６００ｒｐ
ｍ）で攪拌しながら、実施例１で得られた貼付剤を皮膚
に付着させた。一定の時間の経過後、リセプター部分の
溶液を採取し、この採取した量だけの新しい緩衝溶液を
補充した。採取した試量について、高圧液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、ケトプロフェンの濃度
を測定した。 〔高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の分析条
件〕 カラム：Ｃ₁₈μｂｏｎｄａｐａｋ〔マサチュセツ州 ０
１７５７、ミルトン所在、ウォターズクロマトグラフィ
ー（Waters Chromatography ）社製品〕 移動相：５５：４５ｖ／ｖ メタノール：０．０２Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ４．０） 流速：１ｍｌ／分 検出器：紫外線２５４ｎｍ波長Percutaneous Penetration Test After cutting the hair of the abdomen of a male Guinea pig with a body weight of about 350 g with an electric hair clipper, a certain part of the hair was cut out, stored in a freezer (-20 ° C. or below), and thawed when necessary. Used. A cut-out skin is provided in the middle of a Franz type diffusion cell with the stratum corneum side facing upward, and then 0.05M phosphate buffer solution (p
H7.4) was added and the temperature of the diffusion cell was kept at 37 ° C.
Receptor solution (buffer solution) at a constant speed (600 rp
The patch obtained in Example 1 was applied to the skin while stirring in m). After a certain period of time, the solution in the receptor part was collected, and this collected amount of fresh buffer solution was replenished. The concentration of ketoprofen was measured using high pressure liquid chromatography (HPLC) for the collected sample amount. [Analysis conditions of high pressure liquid chromatography (HPLC)] Column: C ₁₈ μbondapak [Massachusetts 0
1757, Milton, Waters Chromatography product] Mobile phase: 55:45 v / v Methanol: 0.02 M phosphate buffer (pH 4.0) Flow rate: 1 ml / min Detector: UV light 254 nm wavelength

【００６０】実施例１で製造した貼布剤を始めとして、
表１に示す種々の処方による各貼付剤について、上記と
同様にして、ケトプロフェンの皮膚浸透試験を行った。
結果を表２に示す。Starting with the patch prepared in Example 1,
With respect to each patch having various formulations shown in Table 1, a skin penetration test of ketoprofen was conducted in the same manner as above.
The results are shown in Table 2.

【００６１】[0061]

【表１】 [Table 1]

【００６２】[0062]

【表２】 [Table 2]

【００６３】〔結果〕ケトプロフェンの経皮浸透を増加
させるためにケトプロフェンの粘着層中での含量を増加
して飽和濃度以上に製造した時よりも、経皮浸透促進剤
を用いて製造した場合の方が、ケトプロフェンの経皮浸
透を増進させた。一般の技術で粘着層中に経皮浸透促進
剤を含有させた場合、粘着特性が大幅に低下し、経皮浸
透促進効果が半減するのに比べて、本発明の浸透促進剤
は粘着特性の大きな変化なしに優れた浸透促進を発揮し
た。[Results] In the case of using a transdermal penetration enhancer, the content of ketoprofen in the adhesive layer was increased in order to increase the transdermal penetration of ketoprofen, and the transdermal penetration enhancer was used instead of the saturated concentration. Better the transdermal penetration of ketoprofen. When a transdermal penetration enhancer is contained in the adhesive layer by a general technique, the adhesive properties are significantly reduced and the transdermal penetration enhancer effect is halved. It showed excellent penetration promotion without significant changes.

【００６４】皮膚一次刺激試験 実施例１の場合と同じ方法で製造した貼付剤を２．５ｃ
ｍ² の大きさに切断し、剥離ライナーを剥がした後、健
康な成人試験者の前膊部位腕に付着させた。付着後２４
時間経過してから貼付剤を剥ぎ取り、その後３０分経過
した後に次のような判定基準に従って一次刺激の程度を
観察した。 判定数字 刺激程度 ０ 刺激なし １ 少しの刺激あり ２ かなりの刺激あり（赤発） ３ 甚だしい刺激あり（赤発、浮腫） ４ 極く甚だしい刺激あり（赤発、浮腫） 観察された刺激の程度を基に、下記式により反応度を求
めた。 反応度（％）＝〔（反応者数×判定数字）の和／（試験
者数×４）〕×１００ 皮膚一次刺激試験に用いた貼付剤の処方は表３の通りで
あり、試験結果は表４に示す通りであった。Primary Skin Irritation Test 2.5c of the patch prepared by the same method as in Example 1 was used.
After cutting to a size of m ² and peeling off the release liner, it was attached to the forearm arm of a healthy adult tester. 24 after attachment
The patch was peeled off after a lapse of time, and after 30 minutes, the degree of primary irritation was observed according to the following criteria. Judgment number Stimulation level 0 No stimulation 1 Slight stimulation 2 Redundant 3) Extreme stimulation (redness, edema) 4 Extremely severe stimulation (redness, edema) The degree of observed stimulation Based on this, the reactivity was calculated by the following formula. Reactivity (%) = [sum of (number of responders × number of judgments) / (number of testers × 4)] × 100 The prescription of the patch used in the primary skin irritation test is shown in Table 3, and the test results are The results are shown in Table 4.

【００６５】[0065]

【表３】 [Table 3]

【００６６】[0066]

【表４】 [Table 4]

【００６７】上記のデータから明らかなように、ビサボ
ロールを添加したあらゆる場合において、皮膚一次刺激
の軽減効果は観察されなかったが、ビサボロールは、１
〜２％の濃度では有効な皮膚刺激緩和剤として使用され
る。加えて、全般的な貼付剤の刺激の程度は１０％以内
であり、これらの貼付剤は皮膚刺激に対して安全性を有
することが判明した。As is clear from the above data, the effect of reducing primary skin irritation was not observed in all cases where bisabolol was added, but bisabolol was
Used as an effective skin irritation reliever at concentrations of ~ 2%. In addition, the degree of general patch irritation was within 10%, and these patches were found to be safe against skin irritation.

【００６８】比較例１ 実施例４で調製した粘着基剤（３）のみをその厚さが８
０μｍとなるように離型紙に塗布し、これをポリエチレ
ンフィルムとラミネートして単層の貼付剤を製造した。Comparative Example 1 Only the adhesive base (3) prepared in Example 4 had a thickness of 8
The release paper was applied so as to have a thickness of 0 μm, and this was laminated with a polyethylene film to produce a single-layer patch.

【００６９】比較例２ 実施例４で調製した“粘着剤１”にケトプロフェンを固
形分基準で２０重量％となるように加え、そこに飽和溶
解度を越える濃度で溶解させ、これに経皮吸収促進剤と
してプロピレングリコールモノオレエート１０重量％を
加えた後、酸化防止剤としてトコフェロール０．５重量
％を加えて溶解させ、皮膚刺激緩和剤としてビサボロー
ル２重量％を加えて溶解させた。これを厚さ７０μｍと
なるよう離型紙に塗布して乾燥させた。Comparative Example 2 Ketoprofen was added to "Adhesive 1" prepared in Example 4 so as to be 20% by weight based on the solid content, and dissolved therein at a concentration exceeding the saturated solubility to promote percutaneous absorption. After adding 10% by weight of propylene glycol monooleate as an agent, 0.5% by weight of tocopherol as an antioxidant was added and dissolved, and 2% by weight of bisabolol as a skin stimulant was added and dissolved. This was applied to release paper so as to have a thickness of 70 μm and dried.

【００７０】実施例４、５、６、７と比較例１、２によ
る経皮浸透試験 上記の経皮浸透試験と同一の方法で試験した。結果を表
５に示す。Transdermal penetration test according to Examples 4, 5, 6 and 7 and Comparative Examples 1 and 2 Tests were conducted in the same manner as the above-mentioned transdermal penetration test. The results are shown in Table 5.

【００７１】[0071]

【表５】 [Table 5]

【００７２】実施例４、５、６と比較例１、２による一
次刺激試験 上記の皮膚一次刺激試験と同一の方法で試験を行った。
結果を表６に示す。Primary Irritation Test According to Examples 4, 5 and 6 and Comparative Examples 1 and 2 Tests were carried out in the same manner as the above skin primary irritation test.
The results are shown in Table 6.

【００７３】[0073]

【表６】 [Table 6]

【００７４】[0074]

【発明の効果】本発明の経皮投与型薬物用貼付剤は、皮
膚に対する刺激が非常に少なく、生理的活性成分の優れ
た皮膚への放出及び転移の性能の故に関節炎等の病気に
対して迅速に薬効を示し、また、薬効が皮膚への最小の
付着面積において優れた薬効が得られることから、皮膚
への付着に起因する不快感を低減させることができる。
また、この経皮投与型薬物用貼付剤によれば、接着基剤
内における薬物の溶解度を高め、皮膚を通して効果的に
薬物を吸収させることができ、更に、多層のラミネーシ
ョン法を利用して粘着基剤中の含水率を制御することに
より、薬物を望ましい濃度にして皮膚あるいは粘膜を通
じて投与する徐放化貼付剤とすることができる。EFFECTS OF THE INVENTION The transdermal patch of the present invention has very little irritation to the skin, and is excellent in the release and transfer of physiologically active ingredients to the skin, so that it is effective against diseases such as arthritis. The medicinal effect is rapidly exhibited, and the medicinal effect is excellent in the minimum area of adhesion to the skin, so that discomfort caused by adhesion to the skin can be reduced.
Moreover, according to this transdermal drug patch, the solubility of the drug in the adhesive base can be increased, and the drug can be effectively absorbed through the skin. Furthermore, it can be adhered using a multilayer lamination method. By controlling the water content in the base, it is possible to obtain a sustained-release patch in which the drug is brought to a desired concentration and administered through the skin or mucous membranes.

【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]

【図１】 図１は、単層放出調節型経皮投与用パッチの
断面説明図である。FIG. 1 is a cross-sectional explanatory view of a patch for single-layer controlled release transdermal administration.

【図２】 図２は、本発明の多層経皮投与用パッチの断
面説明図である。FIG. 2 is a cross-sectional explanatory view of the multilayer transdermal patch of the present invention.

【図３】 図３は、本発明の経皮投与用システムがギニ
アピグ（guinea pig）の皮膚に適用された際における、
薬物の経皮浸透量の変化を時間に対して示したグラフ図
である。FIG. 3 shows that the transdermal administration system of the present invention is applied to the skin of guinea pig,
It is a graph which showed the change of the percutaneous penetration of a medicine with respect to time.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 安 鐘 源 大韓民国ソウル特別市東雀區新大方洞601 −22 (72)発明者 韓 相 勳 大韓民国京畿道長安市芭長洞570−36 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor An Jiang Gen 602-1-22 Dongdae-dong, Daejeon-gu, Seoul, Republic of Korea

Claims (16)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 経皮投与型薬物用貼付剤において、支持
体の片面表面上に塗布されている感圧性粘着層としての
粘着剤と、単層あるいは多層の積層物の形での粘着層
と、この粘着層の上に形成されている離型フィルムと、
及び、上記粘着剤が脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ン誘導体、グリセリン脂肪酸エーテル、プロピレングリ
コール脂肪酸エステル及びピロリドン誘導体からなる群
から選択された１種以上の経皮浸透促進剤０．１〜４０
重量％と、シリコーン重合体、天然若しくは合成ゴム類
及びアクリル系樹脂からなる群から選ばれた１種以上の
粘着樹脂と、粘着層中の含水率が変化するに伴ってそれ
自体の溶解度が変化する薬物若しくは前駆薬物０．１〜
５０％とで構成されており、さらに粘着性賦与剤、可塑
剤、充填剤、皮膚刺激緩和剤及び酸化防止剤からなる群
より選択された１種以上の添加物を含有することを特徴
とする経皮投与型薬物用貼付剤。1. A transdermal drug patch, comprising a pressure-sensitive adhesive as a pressure-sensitive adhesive layer coated on one surface of a support, and an adhesive layer in the form of a single-layer or multi-layer laminate. , A release film formed on this adhesive layer,
And the above-mentioned adhesive is at least one percutaneous penetration enhancer selected from the group consisting of fatty acid ester, polyoxyethylene derivative, glycerin fatty acid ether, propylene glycol fatty acid ester and pyrrolidone derivative.
% By weight, one or more adhesive resins selected from the group consisting of silicone polymers, natural or synthetic rubbers, and acrylic resins, and the solubility of itself changes as the water content in the adhesive layer changes. Drugs or prodrugs 0.1 to
50%, and further contains one or more additives selected from the group consisting of tackifiers, plasticizers, fillers, skin irritation and antioxidants. Transdermal drug patch. 【請求項２】 アクリル系樹脂が炭素数４〜１８のアル
キル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルの
重合体又は炭素数４〜１８のアルキル基を有する（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルとビニルアセテートの
ような他の官能性モノマーとの共重合体であることを特
徴とする請求項１記載の経皮投与型薬物用貼付剤。2. A polymer of an alkyl ester of (meth) acrylic acid having an alkyl group having 4 to 18 carbon atoms, or an alkyl ester of (meth) acrylic acid having an alkyl group of 4 to 18 carbon atoms and vinyl acetate. The transdermal drug patch according to claim 1, which is a copolymer with another functional monomer such as 【請求項３】 （メタ）アクリル酸アルキルエステル重
合体が５０重量％以上含有されることを特徴とする請求
項２記載の経皮投与型薬物用貼付剤。3. The transdermal drug patch according to claim 2, wherein the (meth) acrylic acid alkyl ester polymer is contained in an amount of 50% by weight or more. 【請求項４】 合成ゴム系樹脂が、スチレン−ブタジエ
ン−スチレン、スチレン−イソプレン−スチレン、スチ
レン−エチレン／プロピレン−スチレン、スチレン−エ
チレン／ブチレン−スチレンブロック共重合体を主な基
材とし、粘着補助剤、粘着賦与剤、無機充填剤、軟化剤
及び、抗酸化剤からなる群から選ばれた１種以上の添加
剤を含有することを特徴とする請求項１記載の経皮投与
型薬物用貼付剤。4. A synthetic rubber-based resin comprising styrene-butadiene-styrene, styrene-isoprene-styrene, styrene-ethylene / propylene-styrene, styrene-ethylene / butylene-styrene block copolymer as a main base material The transdermal drug for use according to claim 1, which contains at least one additive selected from the group consisting of an auxiliary agent, a tackifier, an inorganic filler, a softening agent, and an antioxidant. Patch. 【請求項５】 粘着剤の含水率が、共重合反応における
モノマー中の親水性基を有するモノマーの配合率を調節
することにより制御されていることを特徴とする請求項
１記載の経皮投与型薬物用貼付剤。5. The transdermal administration according to claim 1, wherein the water content of the pressure-sensitive adhesive is controlled by adjusting the compounding ratio of the monomer having a hydrophilic group in the monomer in the copolymerization reaction. Type drug patch. 【請求項６】 粘着剤が、高吸水性高分子、吸水性無機
物又は多価アルコールからなる群から選択された１種以
上の化合物０．０１〜４０重量％の割合で含有すること
を特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の経皮投与
型薬物用貼付剤。6. The pressure-sensitive adhesive contains 0.01 to 40% by weight of one or more compounds selected from the group consisting of superabsorbent polymers, water-absorbing inorganic substances or polyhydric alcohols. The transdermal patch for drug according to any one of claims 1 to 5. 【請求項７】 粘着性賦与剤が、ロジン系樹脂、ポリテ
レペン系樹脂、石油系樹脂又はオレフィン系樹脂である
ことを特徴とする請求項１記載の経皮投与型薬物用貼付
剤。7. The transdermal patch for drug according to claim 1, wherein the tackifier is a rosin resin, a polyterpene resin, a petroleum resin or an olefin resin. 【請求項８】 皮膚刺激緩和剤が、ビサボロール、カモ
ミレオイル、アラントイン、グリセリン及びパンテオー
ルからなる群から選択された１種以上の化合物からな
り、かつ０．０１〜１０重量％の割合で存在することを
特徴とする請求項１記載の経皮投与型薬物用貼付剤。8. The skin stimulant comprises at least one compound selected from the group consisting of bisabolol, chamomile oil, allantoin, glycerin and pantheol, and is present in an amount of 0.01 to 10% by weight. The transdermal patch for drug according to claim 1. 【請求項９】 薬物が、解熱鎮痛剤、ステロイド系抗炎
症剤、血管拡張剤、高血圧及び不整脈治療剤、血圧降下
剤、鎮咳去痰剤、抗腫瘍剤、局所麻酔剤、ホルモン剤、
抗喘息及び抗鼻アルレギー剤、抗ヒスタミン剤、抗凝血
剤、鎮痙剤、脳循環又は代謝改善剤、抗憂うつ剤、抗不
安剤、血糖降下剤、抗潰瘍剤、及び、これらの前駆薬物
からなる群から選ばれたものであることを特徴とする請
求項１記載の経皮投与型薬物用貼付剤。9. The drug is an antipyretic analgesic, a steroidal anti-inflammatory drug, a vasodilator, a therapeutic agent for hypertension and arrhythmia, an antihypertensive agent, an antitussive expectorant, an antitumor agent, a local anesthetic, a hormone agent,
From the group consisting of anti-asthma and anti-nasal allergic agents, anti-histamines, anti-coagulants, antispasmodics, cerebral circulation or metabolism improvers, anti-depressants, anxiolytics, hypoglycemic agents, anti-ulcer agents, and their precursors The transdermal patch for drug according to claim 1, which is selected. 【請求項１０】 非ステロイド系消炎鎮痛剤が、薬物と
して１〜４０重量％の割合で含有されていることを特徴
とする請求項１記載の経皮投与型薬物用貼付剤。10. The transdermal patch according to claim 1, wherein the nonsteroidal anti-inflammatory drug is contained as a drug in an amount of 1 to 40% by weight. 【請求項１１】 非ステロイド系消炎鎮痛剤が、ケトプ
ロフェン、ジクロペナクナトリウム、インドメタシン、
フルオロビプロフェン、又はピロキシカムであることを
特徴とする請求項１０記載の経皮投与型薬物用貼付剤。11. A non-steroidal anti-inflammatory agent is ketoprofen, diclopenac sodium, indomethacin,
The transdermal patch of claim 10, wherein the patch is fluorobiprofen or piroxicam. 【請求項１２】 脂肪酸エステルが、メチルラウレート
又はイソプロピルミリステートであることを特徴とする
請求項１記載の経皮投与型薬物用貼付剤。12. The transdermal patch of claim 1, wherein the fatty acid ester is methyl laurate or isopropyl myristate. 【請求項１３】 ポリオキシエチレン誘導体が、オレイ
ル又はラウリル基にリンクした２〜２０モルのポリオキ
シエチレン基を含むポリオキシエチレンエーテルあるい
はポリオキシエチレンエステルであることを特徴とする
請求項１記載の経皮投与型薬物用貼付剤。13. The polyoxyethylene derivative according to claim 1, which is a polyoxyethylene ether or a polyoxyethylene ester containing 2 to 20 mol of a polyoxyethylene group linked to an oleyl or lauryl group. Transdermal drug patch. 【請求項１４】 グリセリン脂肪酸エーテルは脂肪酸
が、ラウリル酸又はオレイン酸であることを特徴とする
請求項１記載の経皮投与型薬物用貼付剤。14. The transdermal patch according to claim 1, wherein the glycerin fatty acid ether has a fatty acid of lauric acid or oleic acid. 【請求項１５】 プロピレングリコール脂肪酸エステル
の脂肪酸が、ラウリル酸又はオレイン酸であることを特
徴とする請求項１記載の経皮投与型薬物用貼付剤。15. The transdermal patch of claim 1, wherein the fatty acid of the propylene glycol fatty acid ester is lauric acid or oleic acid. 【請求項１６】 粘着剤が、粘着特性を改善するための
有機高分子及び無機物質として、セルロース、ポリエチ
レン、ナイロン６、ナイロン１２、ポリエチレンテレフ
タレート、亜鉛華、酸化カルシウム、シリカ、カオリ
ン、タルク及びチタニウムジオキシドからなる群から選
ばれた１種以上を０．１〜３０重量％の割合で含有する
ことを特徴とする請求項１記載の経皮投与型薬物用貼付
剤。16. A pressure-sensitive adhesive as an organic polymer and an inorganic substance for improving the pressure-sensitive adhesive property, cellulose, polyethylene, nylon 6, nylon 12, polyethylene terephthalate, zinc white, calcium oxide, silica, kaolin, talc and titanium. The transdermal patch for medical administration according to claim 1, which comprises at least one selected from the group consisting of dioxides in a proportion of 0.1 to 30% by weight.