JPS6123796B2 - - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
本発明は、優れた医薬作用を有する新規なクロ
マン系化合物に関する。更に詳しく述べれば一般
式() (式中Xは式−NH−で示される基、または式
−O−で示される基を意味する。R1は、低級ア
ルキル基、ハロゲン置換若しくは無置換のフエニ
ル基、シクロアルキル基、ジメチルアミノ置換低
級アルキル基、ハイドロオキシ置換低級アルキル
基、フエニルアルキル基、ピリジルアルキル基を
意味する。更に式−X−R1がモルフオリノ基を
形成してもよい。)で表わされるクロマン系化合
物およびそれを含有する医薬に関する。 上記の定義において、低級アルキル基とは、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチルなど炭素数1〜4のアルキル
基を、シクロアルキル基とは、例えばシクロペン
チル、シクロヘキシルなどを意味する。 ハロゲン置換フエニル基のハロゲンとは、塩
素、臭素、フツ素などを意味する。 降コレステロール剤としてはクロルフイブレー
ト(化学名:エチル P−クロロフエノキシイソ
ブチレート)が広く用いられているが、降コレス
テロール作用の効力及び嘔吐、肝障害、食欲不振
等の消化器系の副作用の存在に問題があつた。本
発明はこれらの欠点を改善して、降コレステロー
ル剤としてより優れた特性を有する化合物の提供
を目的とするものである。 本発明化合物()はその化学構造上数種の方
で合成され得るが、次に述べる方法もその例であ
る。 製造方法 次の一般式() で表わされるカルボン酸またはその反応性誘導体
を次の一般式() H−X−R1 (式中XおよびR1は前記の意味を有する)で
表わされるアルコール体またはアミノ体を反応さ
せて目的物質()を得る。 次に本発明化合物の降コレステロール作用につ
いて説明する。 <薬理試験> 試験化合物 試験化合物として本発明化合物()より以下
の化合物を選定した。また標準化合物としてはク
ロフイブレートを用いた。 2−(N,N−ジメチルアミノ)−エチル 2−
(2,2,5,7,8−ペンタメチル−6−クロ
マニルオキシ)−イソブチレート(以下化合物A
と称す) N−(3−クロロフエニル)−2−(2,2,
5,7,8−ペンタメチル−6−クロマニルオキ
シ)−イソブチルアミド(以下化合物Bと称す) 実験方法 トライトン処置してコレステロール値を上昇せ
しめたマウスを試験動物とし、これに試験化合物
200mg/Kg/day(5%水性アラビアゴム溶液に
て懸濁)を2日間連続して経口投与した後の血清
コレステロールをテクニコン オートアナライザ
ー(テクニコン社)で測定した。 一方、5%水性アラビアゴム溶液のみを試験動
物に投与してブランクテストとした。ブランクテ
ストの血清中の降コレステロール値、クロフイブ
レート及び化合物A,Bの血清中の総コレステロ
ール値よりクロフイブレート及び化合物A,Bの
降コレステロール作用(血清中の総コレステロー
ル減少量)を算出し、標準化合物クロフイブレー
トの降コレステロール作用と化合物A,Bの降コ
レステロール作用を対比した。 実験成績 試験化合物の抗コレステロール作用を標準化合
物クロフイブレートの降コレステロール作用と化
合物A,Bの降コレステロール作用の対比として
以下に表示した。尚、標準化合物クロフイブレー
トの降コレステロール作用を(+)とした。
マン系化合物に関する。更に詳しく述べれば一般
式() (式中Xは式−NH−で示される基、または式
−O−で示される基を意味する。R1は、低級ア
ルキル基、ハロゲン置換若しくは無置換のフエニ
ル基、シクロアルキル基、ジメチルアミノ置換低
級アルキル基、ハイドロオキシ置換低級アルキル
基、フエニルアルキル基、ピリジルアルキル基を
意味する。更に式−X−R1がモルフオリノ基を
形成してもよい。)で表わされるクロマン系化合
物およびそれを含有する医薬に関する。 上記の定義において、低級アルキル基とは、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチルなど炭素数1〜4のアルキル
基を、シクロアルキル基とは、例えばシクロペン
チル、シクロヘキシルなどを意味する。 ハロゲン置換フエニル基のハロゲンとは、塩
素、臭素、フツ素などを意味する。 降コレステロール剤としてはクロルフイブレー
ト(化学名:エチル P−クロロフエノキシイソ
ブチレート)が広く用いられているが、降コレス
テロール作用の効力及び嘔吐、肝障害、食欲不振
等の消化器系の副作用の存在に問題があつた。本
発明はこれらの欠点を改善して、降コレステロー
ル剤としてより優れた特性を有する化合物の提供
を目的とするものである。 本発明化合物()はその化学構造上数種の方
で合成され得るが、次に述べる方法もその例であ
る。 製造方法 次の一般式() で表わされるカルボン酸またはその反応性誘導体
を次の一般式() H−X−R1 (式中XおよびR1は前記の意味を有する)で
表わされるアルコール体またはアミノ体を反応さ
せて目的物質()を得る。 次に本発明化合物の降コレステロール作用につ
いて説明する。 <薬理試験> 試験化合物 試験化合物として本発明化合物()より以下
の化合物を選定した。また標準化合物としてはク
ロフイブレートを用いた。 2−(N,N−ジメチルアミノ)−エチル 2−
(2,2,5,7,8−ペンタメチル−6−クロ
マニルオキシ)−イソブチレート(以下化合物A
と称す) N−(3−クロロフエニル)−2−(2,2,
5,7,8−ペンタメチル−6−クロマニルオキ
シ)−イソブチルアミド(以下化合物Bと称す) 実験方法 トライトン処置してコレステロール値を上昇せ
しめたマウスを試験動物とし、これに試験化合物
200mg/Kg/day(5%水性アラビアゴム溶液に
て懸濁)を2日間連続して経口投与した後の血清
コレステロールをテクニコン オートアナライザ
ー(テクニコン社)で測定した。 一方、5%水性アラビアゴム溶液のみを試験動
物に投与してブランクテストとした。ブランクテ
ストの血清中の降コレステロール値、クロフイブ
レート及び化合物A,Bの血清中の総コレステロ
ール値よりクロフイブレート及び化合物A,Bの
降コレステロール作用(血清中の総コレステロー
ル減少量)を算出し、標準化合物クロフイブレー
トの降コレステロール作用と化合物A,Bの降コ
レステロール作用を対比した。 実験成績 試験化合物の抗コレステロール作用を標準化合
物クロフイブレートの降コレステロール作用と化
合物A,Bの降コレステロール作用の対比として
以下に表示した。尚、標準化合物クロフイブレー
トの降コレステロール作用を(+)とした。
【表】
この表より明らかなように試験化合物全にて認
められ、標準化合物クロフイブレートとの対比で
は化合物A,Bはクロフイブレートよりも強い降
コレステロール作用を示し、特に化合物Aは4倍
の作用があつた。 このように本発明化合物は降コレステロール剤
として優れた特性を有するものであり、更に毒性
試験においても低毒性である事が確認された。例
えば化合物AおよびBでは急性毒性値〔LD50
(マウス経口)〕5g/Kg以上であつた。 以上の薬理試験の結果より本発明化合物は動脈
硬化症にともなう各種症状の治療剤、例えば過コ
レステロール血症、過脂肪血症、アテローム性動
脈硬化症、脳の循環系障害、冠状動脈系、及び末
梢脈管系障害の治療剤として期待される。 本発明化合物の臨床用量は、一般に200〜2000
mg/day(経口)、好ましくは500〜1000mg/day
(経口)の量で、分割投与にて2〜3回に分服さ
れる。 本発明化合物は任意慣用の製剤方法を用いて投
与用に調製する事ができる。従つて、本発明は人
体医薬として好適な少なくとも一種の本発明の化
合物を含有する製剤組成物をも包含するものであ
る。このような組成物は任意所要の製薬用担体あ
るいは賦形剤により慣用の方法で使用に供され
る。 この組成物は消化管からの吸収に好適な形態で
提供されるのが望ましい。経口投与の錠剤および
カプセルは単位量投与形態であり、結合剤例えば
シロツプ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビツ
ト、トラカント、またはポリビニルピロリドン、
賦形薬例えば乳糖、とうもろこし澱粉、りん酸カ
ルシウム、ソルビツトまたはグリシン、潤滑剤例
えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエ
チレングリコールまたはシリカ、崩壊剤例えば馬
鈴薯澱粉、あるいは許容し得る湿潤剤例えばラウ
リル硫酸ナトリウムのような慣用の賦形剤を含有
していてもよい。錠剤は当業界において周知の方
法でコーテイングしてもよい。経口用液体製剤は
水性または油性懸濁剤、溶液、シロツプ、エリキ
シル剤、その他であつてもよく、あるいは使用す
る前に水または、他の適当なビヒクルで再溶解さ
せる乾燥生成物であつてもよい。このような液体
製剤は普通に用いられる添加剤例えば懸濁化剤、
例えばソルビツトシロツプ、メチルセルローズ、
グルコース/糖シロツプ、ゼラチン、ヒドロキシ
エチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化
食用脂、乳化剤例えばレシチン、モノオレイン酸
ソルビタン、またはアラビアゴム、非水性ビヒク
ル、例えばアーモンド油、分別ココナツト油、油
性エステル、プロピレングリコールまたはエチル
アルコール、防腐剤例えばP−ヒドロキシ安息香
酸メチル、P−ヒドロキシ安息香酸プロピルまた
はソルビン酸を含有してもよい。 次に実施例により本発明を説明する。 実施例 1 2−(N,N−ジメチルアミノ)−エチル 2−
(2,2,5,7,8−ペンタメチル−6−ク
ロマニルオキシ)−イソブチレート 2−(2,2,5,7,8−ペンタメチル−6
−クロマニルオキシ)−イソ酪酸4.59gをベンゼ
ン90mlに溶解した溶液にチオニルクロライド4.5
mlを加え、3時間撹拌下に加熱還流した。反応終
了後、溶媒及び過剰のチオニルクロライドを減圧
留去し、残留物をベンゼン60mlに溶解、これに2
−(N,N−ジメチルアミノ)−エタノール3.0g
を加え1.5時間撹拌下に加熱還流した。反応終了
後、反応生成物を氷水に注ぎ入れ、5%苛性ソー
ダ水溶液でアルカリ性とし、エチルエーテルで抽
出した。エチルエーテル抽出分を水洗、次いで芒
硝にて乾燥したのち溶媒を減圧留去し、油状の目
的物5.2gを得た。 赤外スペクトル測定値(cm-1,ニート): 2850,2795,1740,1170,1140 IRスペクトル測定値(δ,CDCl3): 7.72(s,6H),7.35(t,2H),5.70(t,
2H) 本品をエーテルに溶解し、乾燥塩酸ガスを導
入、塩酸塩とした。エタノール−アセトン混合溶
媒より再結晶した。 融点:160〜162℃ 元素分析値:分子式C22H35NO4・HCl1/3H2O
として C H N 理論値(%) 62.91 8.80 3.34 実測値(%) 62.77 8.70 3.60 赤外スペクトル測定値(cm-1,ヌジヨール): 2700〜2200,1730,1270,1140 実施例 2 N−(3−クロロフエニル)−2−(2,2,
5,7,8−ペンタメチル−6−クロマニルオ
キシ)−イソブチルアミド 2−(2,2,5,7,8−ペンタメチル−6
−クロマニルオキシ)−イソ酪酸4.59gをベンゼ
ン90mlに溶解した溶液に、チオニルクロライド
4.5mlを加え、3時間撹拌下に加熱還流した。反
応終了後、溶媒及び過剰のチオニルクロライドを
減圧留去し、残留物をベンゼン50mlに溶解、これ
にm−クロロアニリン3.8gを加え、室温にて2
時間撹拌したのち、氷水に注ぎ入れ、次いでエチ
ルエーテルにて抽出した。エチルエーテル抽出分
を水洗、希塩酸で洗滌、芒硝で乾燥後、溶媒を減
圧留去し、残留物をn−ヘキサン−エチルエーテ
ル混合溶媒より再結晶して目的物3.9gを得た。 融点:134〜136℃ 元素分析値:分子式C24H30ClNO3として C H N 理論値(%) 69.30 7.27 3.37 実測値(%) 69.15 7.30 3.18 以下、本発明化合物の実施例を表2に示す。
められ、標準化合物クロフイブレートとの対比で
は化合物A,Bはクロフイブレートよりも強い降
コレステロール作用を示し、特に化合物Aは4倍
の作用があつた。 このように本発明化合物は降コレステロール剤
として優れた特性を有するものであり、更に毒性
試験においても低毒性である事が確認された。例
えば化合物AおよびBでは急性毒性値〔LD50
(マウス経口)〕5g/Kg以上であつた。 以上の薬理試験の結果より本発明化合物は動脈
硬化症にともなう各種症状の治療剤、例えば過コ
レステロール血症、過脂肪血症、アテローム性動
脈硬化症、脳の循環系障害、冠状動脈系、及び末
梢脈管系障害の治療剤として期待される。 本発明化合物の臨床用量は、一般に200〜2000
mg/day(経口)、好ましくは500〜1000mg/day
(経口)の量で、分割投与にて2〜3回に分服さ
れる。 本発明化合物は任意慣用の製剤方法を用いて投
与用に調製する事ができる。従つて、本発明は人
体医薬として好適な少なくとも一種の本発明の化
合物を含有する製剤組成物をも包含するものであ
る。このような組成物は任意所要の製薬用担体あ
るいは賦形剤により慣用の方法で使用に供され
る。 この組成物は消化管からの吸収に好適な形態で
提供されるのが望ましい。経口投与の錠剤および
カプセルは単位量投与形態であり、結合剤例えば
シロツプ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビツ
ト、トラカント、またはポリビニルピロリドン、
賦形薬例えば乳糖、とうもろこし澱粉、りん酸カ
ルシウム、ソルビツトまたはグリシン、潤滑剤例
えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエ
チレングリコールまたはシリカ、崩壊剤例えば馬
鈴薯澱粉、あるいは許容し得る湿潤剤例えばラウ
リル硫酸ナトリウムのような慣用の賦形剤を含有
していてもよい。錠剤は当業界において周知の方
法でコーテイングしてもよい。経口用液体製剤は
水性または油性懸濁剤、溶液、シロツプ、エリキ
シル剤、その他であつてもよく、あるいは使用す
る前に水または、他の適当なビヒクルで再溶解さ
せる乾燥生成物であつてもよい。このような液体
製剤は普通に用いられる添加剤例えば懸濁化剤、
例えばソルビツトシロツプ、メチルセルローズ、
グルコース/糖シロツプ、ゼラチン、ヒドロキシ
エチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化
食用脂、乳化剤例えばレシチン、モノオレイン酸
ソルビタン、またはアラビアゴム、非水性ビヒク
ル、例えばアーモンド油、分別ココナツト油、油
性エステル、プロピレングリコールまたはエチル
アルコール、防腐剤例えばP−ヒドロキシ安息香
酸メチル、P−ヒドロキシ安息香酸プロピルまた
はソルビン酸を含有してもよい。 次に実施例により本発明を説明する。 実施例 1 2−(N,N−ジメチルアミノ)−エチル 2−
(2,2,5,7,8−ペンタメチル−6−ク
ロマニルオキシ)−イソブチレート 2−(2,2,5,7,8−ペンタメチル−6
−クロマニルオキシ)−イソ酪酸4.59gをベンゼ
ン90mlに溶解した溶液にチオニルクロライド4.5
mlを加え、3時間撹拌下に加熱還流した。反応終
了後、溶媒及び過剰のチオニルクロライドを減圧
留去し、残留物をベンゼン60mlに溶解、これに2
−(N,N−ジメチルアミノ)−エタノール3.0g
を加え1.5時間撹拌下に加熱還流した。反応終了
後、反応生成物を氷水に注ぎ入れ、5%苛性ソー
ダ水溶液でアルカリ性とし、エチルエーテルで抽
出した。エチルエーテル抽出分を水洗、次いで芒
硝にて乾燥したのち溶媒を減圧留去し、油状の目
的物5.2gを得た。 赤外スペクトル測定値(cm-1,ニート): 2850,2795,1740,1170,1140 IRスペクトル測定値(δ,CDCl3): 7.72(s,6H),7.35(t,2H),5.70(t,
2H) 本品をエーテルに溶解し、乾燥塩酸ガスを導
入、塩酸塩とした。エタノール−アセトン混合溶
媒より再結晶した。 融点:160〜162℃ 元素分析値:分子式C22H35NO4・HCl1/3H2O
として C H N 理論値(%) 62.91 8.80 3.34 実測値(%) 62.77 8.70 3.60 赤外スペクトル測定値(cm-1,ヌジヨール): 2700〜2200,1730,1270,1140 実施例 2 N−(3−クロロフエニル)−2−(2,2,
5,7,8−ペンタメチル−6−クロマニルオ
キシ)−イソブチルアミド 2−(2,2,5,7,8−ペンタメチル−6
−クロマニルオキシ)−イソ酪酸4.59gをベンゼ
ン90mlに溶解した溶液に、チオニルクロライド
4.5mlを加え、3時間撹拌下に加熱還流した。反
応終了後、溶媒及び過剰のチオニルクロライドを
減圧留去し、残留物をベンゼン50mlに溶解、これ
にm−クロロアニリン3.8gを加え、室温にて2
時間撹拌したのち、氷水に注ぎ入れ、次いでエチ
ルエーテルにて抽出した。エチルエーテル抽出分
を水洗、希塩酸で洗滌、芒硝で乾燥後、溶媒を減
圧留去し、残留物をn−ヘキサン−エチルエーテ
ル混合溶媒より再結晶して目的物3.9gを得た。 融点:134〜136℃ 元素分析値:分子式C24H30ClNO3として C H N 理論値(%) 69.30 7.27 3.37 実測値(%) 69.15 7.30 3.18 以下、本発明化合物の実施例を表2に示す。
【表】
【表】
次に本発明の化合物2−(N,N−ジメチルア
ミノ)−エチル α−(2,2,5,7,8−ペン
タメチル−6−クロマニルオキシ)−イソブチレ
ート(以下主薬と称する)を活性成分とした製剤
例を実施例として記載する。 実施例 10 錠 剤 主 薬 50g コーンスターチ 72.5g カルボキシセルローズ 20g ポリビニルピロリドン 4.5g ステアリン酸カルシウム 3g 全 量 常法により1錠150mgの錠剤で製造した。 錠剤1錠中主薬50mgを含有する。 実施例 11 散剤、カプセル剤 主 薬 50g 結晶セルローズ 250g 全 量 300g 両粉末を混合して散剤とした。また、この散剤
を3号のハードカプセルに充填してカプセル剤と
した。
ミノ)−エチル α−(2,2,5,7,8−ペン
タメチル−6−クロマニルオキシ)−イソブチレ
ート(以下主薬と称する)を活性成分とした製剤
例を実施例として記載する。 実施例 10 錠 剤 主 薬 50g コーンスターチ 72.5g カルボキシセルローズ 20g ポリビニルピロリドン 4.5g ステアリン酸カルシウム 3g 全 量 常法により1錠150mgの錠剤で製造した。 錠剤1錠中主薬50mgを含有する。 実施例 11 散剤、カプセル剤 主 薬 50g 結晶セルローズ 250g 全 量 300g 両粉末を混合して散剤とした。また、この散剤
を3号のハードカプセルに充填してカプセル剤と
した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 (式中Xは式−NH−で示される基、または式
−O−で示される基を意味する。R1は、低級ア
ルキル基、ハロゲン置換若しくは無置換のフエニ
ル基、シクロアルキル基、ジメチルアミノ置換低
級アルキル基、ハイドロオキシ置換低級アルキル
基、フエニルアルキル基、ピリジルアルキル基を
意味する。更に式−X−R1がモルフオリノ基を
形成してもよい。)で表わされるクロマン系化合
物。 2 化合物が2−(N,N−ジメチルアミノ)−エ
チル2−(2,2,5,7,8−ペンタメチル−
6−クロマニルオキシ)−イソブチレートである
特許請求の範囲第1項記載のクロマン系化合物。 3 化合物がN−(3−クロロフエニル)−2−
(2,2,5,7,8−ペンタメチル−6−クロ
マニルオキシ)イソブチルアミドである特許請求
の範囲第1項記載のクロマン系化合物。 4 一般式 (式中Xは式−NH−で示される基、または式
−O−で示される基を意味する。R1は、低級ア
ルキル基、ハロゲン置換若しくは無置換のフエニ
ル基、シクロアルキル基、ジメチルアミノ置換低
級アルキル基、ハイドロオキシ置換低級アルキル
基、フエニルアルキル基、ピリジルアルキル基を
意味する。更に式−X−R1がモルフオリノ基を
形成してもよい。)で表わされるクロマン系化合
物を有効成分とする降コレステロール剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP98879A JPS5594382A (en) | 1979-01-11 | 1979-01-11 | Chroman-based compound and cholestrol lowering drug comprising it |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP98879A JPS5594382A (en) | 1979-01-11 | 1979-01-11 | Chroman-based compound and cholestrol lowering drug comprising it |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP27907085A Division JPS61143372A (ja) | 1985-12-13 | 1985-12-13 | クロマン化合物及びそれを含有する降コレステロール剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5594382A JPS5594382A (en) | 1980-07-17 |
JPS6123796B2 true JPS6123796B2 (ja) | 1986-06-07 |
Family
ID=11488971
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP98879A Granted JPS5594382A (en) | 1979-01-11 | 1979-01-11 | Chroman-based compound and cholestrol lowering drug comprising it |
Country Status (1)
Country | Link |
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JP (1) | JPS5594382A (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4681890A (en) * | 1984-10-30 | 1987-07-21 | Kuraray Co., Ltd. | 3,4-dihydrobenzopyran compounds and pharmaceutical composition containing the same |
DE3484473D1 (de) * | 1984-12-06 | 1991-05-23 | Kuraray Co | Chroman-verbindungen und deren herstellung. |
IT1256264B (it) * | 1992-12-31 | 1995-11-29 | Lifegroup Spa | N-acilderivati di idrossiammine dotati di attivita' scavenger ed utilizzabili nelle patologie acute e croniche correlate a fenomeni di perossidazione ed infiammazione |
-
1979
- 1979-01-11 JP JP98879A patent/JPS5594382A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5594382A (en) | 1980-07-17 |
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