JPS61249951A - シクロペンチルエ−テル類、それらの製法および医薬組成物 - Google Patents
シクロペンチルエ−テル類、それらの製法および医薬組成物Info
- Publication number
- JPS61249951A JPS61249951A JP61092446A JP9244686A JPS61249951A JP S61249951 A JPS61249951 A JP S61249951A JP 61092446 A JP61092446 A JP 61092446A JP 9244686 A JP9244686 A JP 9244686A JP S61249951 A JPS61249951 A JP S61249951A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- hydroxy
- compound
- phenyl
- compound according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 23
- BOTLEXFFFSMRLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentyloxycyclopentane Chemical class C1CCCC1OC1CCCC1 BOTLEXFFFSMRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 123
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 53
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims 1
- KPSZWAJWFMFMFF-UHFFFAOYSA-N hept-5-enoic acid Chemical compound CC=CCCCC(O)=O KPSZWAJWFMFMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 71
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- -1 C1- Chemical group 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 10
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100439738 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CIC1 gene Proteins 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- CVPWYDXAVJCNAG-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxyphenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 CVPWYDXAVJCNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCVOGSZTONGSQY-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloroanisole Chemical group COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl WCVOGSZTONGSQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NKVJKVMGJABKHV-UHFFFAOYSA-N 3-carboxypropyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 NKVJKVMGJABKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091051 Arenine Natural products 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- CFIGLTVXXHKMLU-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl hept-5-enoate Chemical compound CC=CCCCC(=O)OC1CCCC1 CFIGLTVXXHKMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000027125 histamine-induced gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical compound OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
プロスタグランジンEt (以後PGE、と略す)は多
くの生理作用を有する自然界に存在する物質である0例
えば、それは胃酸分泌を抑制して胃腸の細胞を保護し、
血圧を降下させ、平滑筋を刺激および弛緩し、血小板の
凝集を阻害し、そして脂肪分解を抑える。 合成PGE、類似体は異なる効力、より長い活性持続時
間、および高められた作用選択性をもたらす可能性があ
り、それ故に注目すべき対象となっている。 過去において数多くの様々なPGE、類似体が医薬とし
ての使用を示唆されたが、この点に関して一例のみが1
3−オキサ化合物を提案した。こうして、英国特許第2
082176A号は2−(ヘプチルオキシ)−3−ヒド
ロキシ−5−オキソ−シクロペンタンへブタン酸および
その15−ヒドロキシ誘導体を含む一群の化合物類を開
示している。これらの化合物は血小板凝集を阻害し且つ
気管支拡張作用を有すると述べられており、抗血栓薬ま
たは抗喘息薬としての使用を提案された。 本発明者らは今やPGE、型活性を有する新しい群のシ
クロペンチルエーテル類を見出した。この群の化合物は
生物学的作用の特に優れた性質を有する。とりわけ、そ
れらは胃酸分泌抑制および胃腸細胞保護に関して高い効
力と長時間にわたる作用持続性とを示し、それ故潰瘍の
治療に興味がもたれている。 こうして、本発明は一般式(1)の化合物およびそれら
の生理学的に受容される塩を提供する二〇 式中、nは1または2であり; mは2〜5であり且つXはシスまたはトランス−CH=
CH−もしくは−CH,−CH,−であるか、あるいは
mは1〜4であり且つXは−C)I=C=CH−であり
;R″は (a)フェニル基(Ct−4アルキル基*C1−4アル
コキシ基、C1−4アルカノイル基、メチルチオ基、メ
チルスルフィニル基、メチルスルホニル基、ハロゲン原
子(例えば塩素または臭素) 、−Co、R” (ここ
でR2は水素原子、C1□アルキル基またはフェニル基
である)、−NHCOR” (ここでR2は上記定義通
りであるか、またはヒドロキシル基、CI、C0NH−
または1)−CONH− で任意に置換されたフェニル基である)。 −CONR3R’ (ここでR1およびR4は同一かま
たは異なり、各々水素原子またはC1−4アルキル基で
ある)、−N)IcONH,、−CH,C)l (CO
NH,)NHCOCH,、または−CH,CH(CON
H,)NHCO−Qで任意に置換されたもの〕、または (b)2−ナフチル基であり: (ここでns、nGおよびR7は各々水素原子またはメ
チル基であるが、これらのうち少なくとも1つは水素原
子であり、 Arはフェニル基(1個または2個の01
−、アルキル基、C1−、アルコキシ基% Ct−*ア
ルキルチオ基、C1−、アルキルスルフィニル基。 C1−4アルキルスルホニル基、ハロゲン原子またはト
リフルオルメチル基で任意に置換されたもの)である〕
である。 本明細書で用いる構造式は、当該化合物それぞれの鏡像
異性体ならびにラセミ体を含めた鏡像異性体混合物を包
含すると理解すべきである。 一般に、基−(C1l、 ) 、X (CI+、 )、
Co、 R’をもつ炭素原子およびlまたは基Y中の−
OH基をもつ炭素原子(特に前者)がR−立体配置であ
る式(1)の化合−およびこの種の異性体を含む混合物
が好適である。 式(1)の化合物の定義において先に述べたアルキル基
は直鎖状または分枝鎖状でありうる。 式(1)の化合物のR1が基−CO□Hで置換されたフ
ェニル基である場合、その化合物は塩基との塩形成が可
能である。適当な塩の例はアルカリ金属塩(例えば、ナ
トリウム塩およびカリウム塩)である。 Xが−CH=CH−または−CH,CH,−である化合
物において、nが1であるときmは好ましくは3であり
。 nが2であるときmは好ましくは2または4である。X
が一〇〇=C=Cl−であるとき、mは好ましくは2で
あり且つnは1であり、nが2であるときはmが1また
は3である。 Xが一〇〇=CH−であるとき、それは好ましくはシス
−CH=Cl−である。 R1が置換フェニル基である場合、それは例えばそのメ
タ、オルト、または特にパラ位が塩素原子、臭素原子、
メチル、エチル、プロピル、n−ブチル、t−ブチル、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アセチル
、プロピオニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メ
チルスルホニル、−CO□H1−CO□CH,、−Go
、 CH,C1,、−co、−Q −NHCHO1−NHCOCH,、ベンゾイルアミノ、
(アセチルアミノ)ベンゾイルアミノ、(ヒドロキシ)
ベンゾイルアミノ、−CONHs 、 −CONHCH
a、 −CON(CHa)z −−CONHCH,C1
,、−CON(CH,CI、)、、 −NICONH,
。 −CIl、 CH(CONH,)NHCOCH3または
一〇H,CH(CONH,)NHCO−0で置換された
フェニル基でありうる。 置換フェニル基R″に存在し得る特に有用な置換基には
C1−、アルコキシ基、C1−、アルカノイル基、メチ
ルチオ基、メチルスルホニル基、 −CO,R2、−N
IICOR”−CONR”R’ [ここでR2,R3お
よびR4は式(1)において定義した通りである] 、
−NHCONH,または−C1l、CI(CONH,
)NHCOCH3が含まれる。この種の最も有用な置換
基にはメトキシ、アセチル、メチルチオ、メチルスルホ
ニル、−CO,C1,、−NHCOCH,、ベンゾイル
アミノ、(p−アセチルアミノ)ベンゾイルアミノ、(
p−ヒドロキシ)ベンゾイルアミノ、−CONH,、−
CON(C1,)!、 −NHCONH,または−CH
,CI (CONH,) NHCOCR,が含まれる。 基R1はその置換基がメタ、オルトまたは特にパラ位に
ある置換フェニル基であるか、または2−ナフチル基で
あるのが好ましい。 R1がメトキシ、アセチル、−Co、CH3,−NHC
OCH,。 ベンゾイルアミノ、−CONH,、−CON (CHa
) *まタハ−CH,CI (CONH,) NHC
OCH,で置換(特にパラ位置換)されたフェニル基で
ある化合物、またはR1が2−ナフチル基である化合物
が特に有用である。 基Y中のR“およびR7は好ましくは水素原子である。 RsがHまたは−CH,であり、RsとR7が水素原子
である化合物が好適である。 Arフェニル基が置換される場合、その置換基はメタ、
オルトまたはパラ位に存在でき、例えばメチル、エチル
、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
、ブトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチル
スルホニル、フルオル、クロル、ブロムまたはトリフル
オルメチルでありうる。好ましくは、1個のみの置換基
が特にパラ位に存在する。一般に、 Arは未置換フェ
ニル基またはハロゲン原子(特にフルオルまたはクロル
)で置換されたフェニル基であるのが好ましい。 上記の好適物は双方を別々に、またはその他の上記好適
物の1つまたは2つ以上と組合せて使用する。 従って、本発明化合物の好適な群は式(1)において、 Xが一〇)l=cHまたは一〇〇、 CH,−であると
きnが1およびmが3であるか、またはnが2およびm
が2または4であり、あるいはXが−CH=C=CH−
であるときnが1およびmが2であるが、またはnが2
およびmが1または3であり: R1がメトキシ、アセチル、−CO,C1,、−NHC
OCH3,、ヘンシイ)Lt 7 ミ/ 、−CONH
z、−CON(CHi)zまたは−CH,C)I−(C
ONH,) NHCOCH,で置換(好ましくはパラ位
置換)されたフェニル基であるが、またはR1が2−ナ
フチル基であり; RSが水素原子またはメチル基であり;R6およびR?
が水素原子であり;そしてArがフェニル基であるか、
あるいはフルオルまたはクロルで置換されたフェニル基
である。 −(CI、)nX(CH,)、Co、R’基を有する炭
素原子がR−立体配置であるこの型の化合物が特に好適
である。 最も好ましいこの型の化合物はR1がベンゾイルアミノ
または一〇〇NH,(特に前者)で置換(好ましくはパ
ラ置換)されたフェニル基であるものである。 特に有用な本発明化合物は次のものである:(IR−(
1a (Z)、 2β(R傘)、 35E))−(−)
−4−7セチ)L/フェニル 7−〔3−ヒドロキシ−
2−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロポキシ)−
5−オキソシクロペンチル〕−5−ヘプテノエート; (IR−(1a (Z)、 2β(Rす、 3(り)−
(−)−4−C7セチルアミノ)フェニル 7−〔3−
ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプ
ロポキシ)−5−オキソシクロペンチル〕−5−へブテ
ノエート; (IR−(la(Z)、 2β(R−)、 3α))−
(−)−4−(ベンゾイルアミノ)フェニル 7−
くの生理作用を有する自然界に存在する物質である0例
えば、それは胃酸分泌を抑制して胃腸の細胞を保護し、
血圧を降下させ、平滑筋を刺激および弛緩し、血小板の
凝集を阻害し、そして脂肪分解を抑える。 合成PGE、類似体は異なる効力、より長い活性持続時
間、および高められた作用選択性をもたらす可能性があ
り、それ故に注目すべき対象となっている。 過去において数多くの様々なPGE、類似体が医薬とし
ての使用を示唆されたが、この点に関して一例のみが1
3−オキサ化合物を提案した。こうして、英国特許第2
082176A号は2−(ヘプチルオキシ)−3−ヒド
ロキシ−5−オキソ−シクロペンタンへブタン酸および
その15−ヒドロキシ誘導体を含む一群の化合物類を開
示している。これらの化合物は血小板凝集を阻害し且つ
気管支拡張作用を有すると述べられており、抗血栓薬ま
たは抗喘息薬としての使用を提案された。 本発明者らは今やPGE、型活性を有する新しい群のシ
クロペンチルエーテル類を見出した。この群の化合物は
生物学的作用の特に優れた性質を有する。とりわけ、そ
れらは胃酸分泌抑制および胃腸細胞保護に関して高い効
力と長時間にわたる作用持続性とを示し、それ故潰瘍の
治療に興味がもたれている。 こうして、本発明は一般式(1)の化合物およびそれら
の生理学的に受容される塩を提供する二〇 式中、nは1または2であり; mは2〜5であり且つXはシスまたはトランス−CH=
CH−もしくは−CH,−CH,−であるか、あるいは
mは1〜4であり且つXは−C)I=C=CH−であり
;R″は (a)フェニル基(Ct−4アルキル基*C1−4アル
コキシ基、C1−4アルカノイル基、メチルチオ基、メ
チルスルフィニル基、メチルスルホニル基、ハロゲン原
子(例えば塩素または臭素) 、−Co、R” (ここ
でR2は水素原子、C1□アルキル基またはフェニル基
である)、−NHCOR” (ここでR2は上記定義通
りであるか、またはヒドロキシル基、CI、C0NH−
または1)−CONH− で任意に置換されたフェニル基である)。 −CONR3R’ (ここでR1およびR4は同一かま
たは異なり、各々水素原子またはC1−4アルキル基で
ある)、−N)IcONH,、−CH,C)l (CO
NH,)NHCOCH,、または−CH,CH(CON
H,)NHCO−Qで任意に置換されたもの〕、または (b)2−ナフチル基であり: (ここでns、nGおよびR7は各々水素原子またはメ
チル基であるが、これらのうち少なくとも1つは水素原
子であり、 Arはフェニル基(1個または2個の01
−、アルキル基、C1−、アルコキシ基% Ct−*ア
ルキルチオ基、C1−、アルキルスルフィニル基。 C1−4アルキルスルホニル基、ハロゲン原子またはト
リフルオルメチル基で任意に置換されたもの)である〕
である。 本明細書で用いる構造式は、当該化合物それぞれの鏡像
異性体ならびにラセミ体を含めた鏡像異性体混合物を包
含すると理解すべきである。 一般に、基−(C1l、 ) 、X (CI+、 )、
Co、 R’をもつ炭素原子およびlまたは基Y中の−
OH基をもつ炭素原子(特に前者)がR−立体配置であ
る式(1)の化合−およびこの種の異性体を含む混合物
が好適である。 式(1)の化合物の定義において先に述べたアルキル基
は直鎖状または分枝鎖状でありうる。 式(1)の化合物のR1が基−CO□Hで置換されたフ
ェニル基である場合、その化合物は塩基との塩形成が可
能である。適当な塩の例はアルカリ金属塩(例えば、ナ
トリウム塩およびカリウム塩)である。 Xが−CH=CH−または−CH,CH,−である化合
物において、nが1であるときmは好ましくは3であり
。 nが2であるときmは好ましくは2または4である。X
が一〇〇=C=Cl−であるとき、mは好ましくは2で
あり且つnは1であり、nが2であるときはmが1また
は3である。 Xが一〇〇=CH−であるとき、それは好ましくはシス
−CH=Cl−である。 R1が置換フェニル基である場合、それは例えばそのメ
タ、オルト、または特にパラ位が塩素原子、臭素原子、
メチル、エチル、プロピル、n−ブチル、t−ブチル、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アセチル
、プロピオニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メ
チルスルホニル、−CO□H1−CO□CH,、−Go
、 CH,C1,、−co、−Q −NHCHO1−NHCOCH,、ベンゾイルアミノ、
(アセチルアミノ)ベンゾイルアミノ、(ヒドロキシ)
ベンゾイルアミノ、−CONHs 、 −CONHCH
a、 −CON(CHa)z −−CONHCH,C1
,、−CON(CH,CI、)、、 −NICONH,
。 −CIl、 CH(CONH,)NHCOCH3または
一〇H,CH(CONH,)NHCO−0で置換された
フェニル基でありうる。 置換フェニル基R″に存在し得る特に有用な置換基には
C1−、アルコキシ基、C1−、アルカノイル基、メチ
ルチオ基、メチルスルホニル基、 −CO,R2、−N
IICOR”−CONR”R’ [ここでR2,R3お
よびR4は式(1)において定義した通りである] 、
−NHCONH,または−C1l、CI(CONH,
)NHCOCH3が含まれる。この種の最も有用な置換
基にはメトキシ、アセチル、メチルチオ、メチルスルホ
ニル、−CO,C1,、−NHCOCH,、ベンゾイル
アミノ、(p−アセチルアミノ)ベンゾイルアミノ、(
p−ヒドロキシ)ベンゾイルアミノ、−CONH,、−
CON(C1,)!、 −NHCONH,または−CH
,CI (CONH,) NHCOCR,が含まれる。 基R1はその置換基がメタ、オルトまたは特にパラ位に
ある置換フェニル基であるか、または2−ナフチル基で
あるのが好ましい。 R1がメトキシ、アセチル、−Co、CH3,−NHC
OCH,。 ベンゾイルアミノ、−CONH,、−CON (CHa
) *まタハ−CH,CI (CONH,) NHC
OCH,で置換(特にパラ位置換)されたフェニル基で
ある化合物、またはR1が2−ナフチル基である化合物
が特に有用である。 基Y中のR“およびR7は好ましくは水素原子である。 RsがHまたは−CH,であり、RsとR7が水素原子
である化合物が好適である。 Arフェニル基が置換される場合、その置換基はメタ、
オルトまたはパラ位に存在でき、例えばメチル、エチル
、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
、ブトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチル
スルホニル、フルオル、クロル、ブロムまたはトリフル
オルメチルでありうる。好ましくは、1個のみの置換基
が特にパラ位に存在する。一般に、 Arは未置換フェ
ニル基またはハロゲン原子(特にフルオルまたはクロル
)で置換されたフェニル基であるのが好ましい。 上記の好適物は双方を別々に、またはその他の上記好適
物の1つまたは2つ以上と組合せて使用する。 従って、本発明化合物の好適な群は式(1)において、 Xが一〇)l=cHまたは一〇〇、 CH,−であると
きnが1およびmが3であるか、またはnが2およびm
が2または4であり、あるいはXが−CH=C=CH−
であるときnが1およびmが2であるが、またはnが2
およびmが1または3であり: R1がメトキシ、アセチル、−CO,C1,、−NHC
OCH3,、ヘンシイ)Lt 7 ミ/ 、−CONH
z、−CON(CHi)zまたは−CH,C)I−(C
ONH,) NHCOCH,で置換(好ましくはパラ位
置換)されたフェニル基であるが、またはR1が2−ナ
フチル基であり; RSが水素原子またはメチル基であり;R6およびR?
が水素原子であり;そしてArがフェニル基であるか、
あるいはフルオルまたはクロルで置換されたフェニル基
である。 −(CI、)nX(CH,)、Co、R’基を有する炭
素原子がR−立体配置であるこの型の化合物が特に好適
である。 最も好ましいこの型の化合物はR1がベンゾイルアミノ
または一〇〇NH,(特に前者)で置換(好ましくはパ
ラ置換)されたフェニル基であるものである。 特に有用な本発明化合物は次のものである:(IR−(
1a (Z)、 2β(R傘)、 35E))−(−)
−4−7セチ)L/フェニル 7−〔3−ヒドロキシ−
2−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロポキシ)−
5−オキソシクロペンチル〕−5−ヘプテノエート; (IR−(1a (Z)、 2β(Rす、 3(り)−
(−)−4−C7セチルアミノ)フェニル 7−〔3−
ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプ
ロポキシ)−5−オキソシクロペンチル〕−5−へブテ
ノエート; (IR−(la(Z)、 2β(R−)、 3α))−
(−)−4−(ベンゾイルアミノ)フェニル 7−
【3
−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシ
プロポキシ)−5−オキソシクロペンチル〕−5−ヘプ
テノエート;(IR−(1a (Z、 Sす、2β(R
e)、 3α〕〕−(+)−4−(2−(アセチルアミ
ノ)−3−アミノ−3−オキソプロピル)フェニル 7
−〔3−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−フェ
ノキシプロポキシ)−5−オキソシクロペンチル〕−5
−へブテノエート: (IR−(1a (Z)、 2β(R・)、 3G))
−(−)−4−(アミノカルボニル)フェニル 7−〔
3−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−フェノキ
シプロポキシ)−5−オキソシクロペンチル〕−5−ヘ
プテノエート;(IR−(l a (Z) 、 2β(
Rす、 3 rx )]−(−) −3−(ベンゾイル
アミノ)フェニル 7−〔3−ヒドロキシ−2−(2−
ヒドロキシ−3−フェノキシプロポキシ)−5−オキソ
シクロペンチル〕−5−ヘプテノエート;(IR−(l
a (Z)、 2β(R”)、 3α))−(−)−
4−(N、 N−ジメチルアミノカルボニル)フェニル
7−〔3−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−
フェノキシプロポキシ)−5−オキソシクロペンチル】
−5−ヘプテノエート:(IR−(1a (Z)、 2
β(Re)、 3α〕〕−(−)−メチル4−([7−
[3−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−フェノ
キシプロポキシ)−5−オキソシクロペンチル]−1−
オキソ−5−ヘプテニル]オキシ)−ベンゾエート;(
IR−(l a (Z)、 2β(Re)、 3α))
−2−す7タ17 二/l/7−〔3−ヒドロキシ−2
−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロポキシ)−5
−オキソシクロペンチル〕−5−ヘプテノエート; (IR−(la(Z)、 2β≠峠、3α))−(−)
−4−(ベンゾイルアミノ)フェニル 7−〔3−ヒ
ドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−3−フ
ェノキシプロポキシ)−5−オキソシクロペンチル〕−
5−へブテノエート;(IR−(la(Z)、 2β奉
ヒb3α〕〕−4−メトキシフェニル 7−(2−(3
−(4−フルオルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロポ
キシ)−3−ヒドロキシ−5−オキソシクロペンチル〕
−5−へブテノエート; [IR−[1a (Z)、 21 (R”)、 3 a
)]−(−) −4−(ベンゾイルアミノ)フェニル
7−〔3−ヒドロキシ−2−(2−ビードロキシ−3
−フェノキシプロポキシ)−5−オキソシクロペンチル
〕−4−へブテノエート;(IR−(la、2β(R傘
)、3α))−(−)−4−(ベンゾイルアミノ)フェ
ニル3−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−フェ
ノキシプロポキシ)−5−オキソシクロペンタンヘプタ
ノエート;および (IR−(la(E)、 2β(R傘)、3α))−(
−) −4−(アミノカルボニル)フェニル 7−〔3
−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシ
プロポキシ)−5−オキソシクロペンチル〕−5−へブ
テノエート。 特に有用なこの型の化合物は次のものである:(IR−
(1a (Z)、 2β(Rす、 3(E))−(−)
−4−7セチルフエニル 7−〔3−ヒドロキシ−2−
(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロポキシ)−5−
オキソシクロペンチル〕=5−ヘプテノエート; (IR−(1a (Z)、 2β(Re)、 3α)]
−(−)−4−(7セチルアミノ)フェニル 7−〔3
−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシ
プロポキシ)−5−オキソシクロペンチル〕−5−へブ
テノエート; (IR−(1α(Z)、 2β(R”L 3α)) −
(−)−4−(ベンゾイルアミノ)フェニル 7−(3
−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシ
プロポキシ)−5−オキソシクロペンチル〕−5−ヘプ
テノエート;(IR−(I a (Z) 、 2β(R
e)、 3 a )]−(−) −4−(7ミノカルボ
ニル)フェニル 7−〔3−ヒドロキシ−2−(2−ヒ
ドロキシ−3−フェノキシプロポキシ)−5−オキソシ
クロペンチル〕−5−へブテノエート;(IR−(l
a (Z)、 2β(Rす、 3 tx ))−(−)
−3−(ベンゾイルアミノ)フェニル 7−(3−ヒ
ドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロ
ポキシ)−5−オキソシクロペンチル〕−5−へブテノ
エート;(IR−(1a (Z) 、 2β(Rす、
3a〕)−(−)−4−(N、 N−ジメチルアミノカ
ルボニル)フェニル 7−〔3−ヒドロキシ−2−(2
−ヒドロキシ−3−フェノキシプロポキシ)−5−オキ
ソシクロペンチル〕−5−へブテノエート;(IR−(
1a (Z) 、 2β(R拳)、 3α〕〕−(−)
−メチル4−([7−(3−ヒドロキシ−2−(2−ヒ
ドロキシ−3−フェノキシプロポキシ)−5−オキソシ
クロペンチルツー1−オキソ−5−ヘプテニル]オキシ
〕−ベンゾエート;(IR−(1a (Z)、 2β(
Re)、 3 a ))−2−ナツタL/:、Jl/7
−〔3−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−フェ
ノキシプロポキシ)−5−オキソシクロペンチル〕−5
−ヘプテノエート; (IR−(lα(Z)、 2β、 3α〕〕−4−メト
キシ7 x ニー /L/7−[2−(3−(4−フル
オルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロポキシ]−3−
ヒドロキシ−5−オキソシクロペンチル〕−5−ヘプテ
ノエート1 (IR−Oa (Z) 、 2β、 3 a ))−(
−) −4−(ベンゾイルアミノ)フェニル 7−(3
−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−3
−フェノキシプロポキシ)−5−オキソシクロペンチル
〕−5−へブテノエート;および(IR−(1α(Z)
、 2β(R傘)、3α))−(−) −4−(ベンゾ
イルアミノ)フェニル 3−ヒドロキシ−2−(2−ヒ
ドロキシ−3−フェノキシプロポキシ)−5−オキソシ
クロペンタラ)7072丁−1−。 有用な物理化学的性質を有し、医薬組成物として適する
さらに重要な本発明化合物は次のものである: (IR−[1α(Z)、 2β(R傘)、3α))−(
−)−4−アセチルフェニル 7−〔3−ヒドロキシ−
2−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロポキシ)−
5−オキソシクロペンチル〕−5−へブテノエート; (IR−(lα(Z)、 2β(R傘)、3α))−(
−) −4−<7セチルアミノ)フェニル 7−〔3−
ヒドロキシ−2(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロ
ポキシ)−5−オキソシクロペンチル〕−5−へブテノ
エート; (IR−(1α(Z)、 2β(R拳)、3α))−(
−) −4−(ベンゾイルアミノ)フェニル 7−〔3
−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシ
プロポキシ)−5−オキソシクロペンチル〕−5−ヘプ
テノエート:(IR−(1a (Z)、 2β(R”)
、 3α))−(−)−4−(4−(7セチルアミノ)
ベンゾイルアミノコフェニル7−〔3−ヒドロキシ−2
−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロポキシ)−5
−オキソシクロペンチル〕−5−へブテノエート: (IR−(1a (Z)、 2 fj (Re)、 3
a ))−(−) −4−(7ミノカルボニル)フェ
ニル 7−〔3−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−
3−フェノキシプロポキシ)−5−オキソシクロペンチ
ル〕−5−へブテノエート;(IR−(1(!(Z、
S傘)、 2 β (R拳)、 3(り)−(+
)−4−(2−(アセチルアミノ)−3−アミノ−3−
オキソプロピル〕フェニル 7−〔3−ヒドロキシ−2
−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロポキシ)−5
−オキソシクロペンチル〕−5−へブテノエート; (IR−(l a (Z)−2β(R傘) 、 3 a
))−(−) −3−(ベンゾイルアミノ)フェニル
7−〔3−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−
フェノキシプロポキシ)−5−オキソシクロペンチル〕
−5−ヘプテノエート;(IR−(1a (Z)、 2
β(Rす、 3cx))−(−) メチル4−((7−
(3−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−フェノ
キシプロポキシ)−5−オキソシクロペンチルツー1−
オキソ−5−ヘプテニル〕オキシ〕−ベンゾエート;(
IR−(1a (Z) 、 2β、 3 a )]−(
−) −4−(ベンゾイルアミノ)フェニル 7−〔3
−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−3
−フェノキシプロポキシ)−5−オキソシクロペンチル
〕−5−ヘプテノエート;CIR−C1a (Z)−2
j!l (R−)、 3 a ))−2−す7タレニル
7−〔3−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−フ
ェノキシプロポキシ)−5−オキソシクロペンチル〕−
5−へブテノエート; (IR−(1a (Z)、 2β、 3cz))−4−
(メチ/l/ ス/l/ホニル)フェニル 7−〔3−
ヒドロキシ−2−[2−ヒドロキシ−3−(4−(メチ
ルチオ)フェノキシ〕プロポキシ〕−5−オキソシクロ
ペンチル〕−5−ヘプテノエート;(IR(I C1(
Z)、 2β(Rすt 3(X ))−(−) −4−
Cへ:yソイルアミノ)フェニル 7−1:3−ヒドロ
キシ−2−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロポキ
シ)−5−オキソシクロペンチルクー4−ヘプテノエー
ト;(IR−(1(!(Z)、 2β(R−)、 3(
X))−(−) −4−(へ/シイルアミノ)フェニル
9−(3−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−
フェノキシプロポキシ)−5−オキンシクロペンチル〕
−7−ノネノエート;および (IR−(1α、2β(R本)、6α))−(−)−4
−(ベンゾイルアミノ)フェニル 6−ヒドロキシ−2
−(2−ヒドロキシ−6−フェノキシプロポキシ)−5
−オキソシクロペンタンへブタノート。 ロペンタンヘプタノエート。 特に好適な本発明化合物は(IR−(1α(Z)、 2
β(R・)、3α))−(−)−4−(ベンゾイルアミ
ノ)フェニル7−〔3−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロ
キシ−3−フェノキシプロポキシ)−5−オキソシクロ
ペンチルゴー5−ベテノエートである。 式(1)の化合物はパーソンズ(Parsons M、
E、)の博士論文、ロンドン大学(1969)によって
改良されたゴーシュ(Ghosh M、N、)およびシ
ールド(Schild) 。 Br、J、 Pharmacol、、 13.54(1
958)に記載の方法に従って、ラットの潅流胃におけ
るヒスタミン−誘発分泌応答を抑制するそれらの効力に
ついて測定した場合に胃酸分泌を抑制する。 また、本発明化合物は試験化合物を投与する前に5■g
/kgのインドメタシンを皮下投与することによって改
良されたロバート(Robert)らのGastroe
nterologyt 77、433 (1979)に
記載の方法に従って、知覚のあるラットにおけるエタノ
ール−誘発傷害を抑えるそれらの効力について測定した
場合に胃腸細胞を保護する。 こうして、本発明化合物は潰瘍の予防および/または治
療に興味がもたれている。それらはまた胃酸の分泌過多
により生じるその他の症状を治療するのに使用できる。 それらは例えば経口、頬面、非経口または直腸投与用に
1種またはそれ以上の製薬上の担体と組合せて慣用方法
により調製される。 本発明化合物は経口投与用に例えば受容される賦形剤と
共に錠剤、カプセル剤、粉剤、溶液剤またはシロップ剤
として慣用方法で調製される。 本発明化合物は1回の注射または連続注入による非経口
投与のために配合される。注射用組成物は防腐剤を含有
するアンプルまたは多用量容器(nulti−dose
containar)の形の単位剤形として提供され
うる。 頬面投与のために本発明化合物は錠剤または薬用ドロッ
プとして慣用方法で調製され、また直腸投与用として例
えばカカオ脂または他のグリセリドのような通常の座剤
用基剤を含む座剤または浣腸剤などの組成物が使用され
る。 本発明化合物は例えば0.5〜300μg/kg (体
重)の用量を1日1〜4回経口的に投与するのが好まし
い、非経口的には0.01〜IOμg/kg(体重)の
用量を1日1〜4回投与する。正確な投与量はもちろん
患者の年令および症状に応じて決定される。 本発明化合物の適当な製造方法を以下に説明するが、種
々の基および記号は特に指定しない限り先に定義した通
りである。 (a)式(1)の化合物は環ヒドロキシ基と基Y中のヒ
ドロキシ基とが保護されている対応化合物の保護基を除
去することにより製造できる。 保護された化合物は式(2)で表わされる二〇 + 1 (2)式中R“は適
当なヒドロキシ保護基〔例えばテトラヒドロビラン−2
−イル基、テトラヒドロフラン−2−イル基、エトキシ
エチル基、トリ(ヒドロカルビル)シリル基またはアリ
ールメチル基〕であり:Y”は次の基 である。 式(2)の化合物における2個のR6基は同一であるの
が好ましいが、場合によりそれらは異なっていてもよい
。 R@がトリ(ヒドロカルビル)シリル基である場合。 そのヒドロカルビル置換基は同一または異なり。 例えばC0,6アルキル、C2−6フルケニル、C1−
7シクロアルキル、C71,アラルキルおよびC6−2
゜アリール基でありうる。この種の基にはメチル、エチ
ル。 n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル
、t−ブチル、アリル、フェニルおよびベンジルが含ま
れる。好適なヒドロカルビル基はC□−4アルキル、例
えばメチルおよびt−ブチルである。トリメチルシリル
基およびt−ブチルジメチルシリル基が特に好ましい。 R1がアリールメチル基である場合、それは20個まで
の炭素原子を含み、例えばベンジル、ジフェニルメチル
またはトリフェニルメチルでありうる。 保護ヒドロキシル基の保!!i!Sを除去する方法はR
1の性質に関係するが、一般に酸加水分解または還元が
使用される。 従って、例えばR1・がテトラヒドロビラン−2−イル
基、テトラヒドロフラン−2−イル基またはエトキシエ
チル基である場合、保護基の除去は酸により行なわれる
。適当な酸には塩酸のような無機酸、および酢酸または
トリフルオル酢酸のような有機酸が含まれる。適当な溶
媒にはエーテル(例えばジエチルエーテル、ジオキサン
およびテトラヒドロフラン)、ハロゲン化炭化水素(例
えばジクロルメタン)、炭化水素(例工ばトルエン)、
二極性中性溶媒(例えばアセトン、アセトニトリル、ジ
メチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミド)およ
びアルコール(例えばメタノール、エタノールおよびエ
チレングリコール)が含まれる。所望により、水と組合
せた溶媒を使用することもできる。この反応は0℃〜5
0℃(例えば40℃〜50℃)のような適当な温度で実
施される。 トリ(ヒドロカルビル)シリル基は例えば希鉱酸または
トリフルオル酢酸による酸加水分解、またはフッ素イオ
ン(例えばフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムのよ
うなフッ化四級アンモニウムからのフッ素イオン)によ
る処理、または水性フッ化水素による処理により除去で
きる。アリールメチル基は還元(例えば白金またはパラ
ジウムのような貴金属触媒による水添分解)により、ま
たは例えば室温でジクロルメタンのような適当な溶媒中
チオール(例えばエタンチオール)の存在下にルイス酸
(例えば三フッ化ホウ素−エーテラート)でtd処理す
ることにより除去できる。 式(2)の化合物は式(3)の化合物 l□ム R’OOYl を例えばクロロクロム酸ピリジニウムで適当な溶媒(例
えばジクロルメタン)中緩衝剤(例えば酢酸ナトリウム
)の存在下に適当な温度(例えば−1O℃ないし室温)
において酸化することにより製造できる。別法として、
酸化はN、 N’−ジシクロへキシルカルボジイミドに
より活性化されたジメチルスルホキシドを用いて、ジク
ロルメタンのような溶媒中トリフルオル酢酸ピリジニウ
ムの存在下に例えば−10℃ないし室温において実施で
きる。その他の慣用酸化方法(例えばジョーンズ試薬)
も使用することができる。 式(3)の中間体化合物は欧州特許第160495号に
記載の方法により製造される。 保護基の除去方法(a)は通常シクロペンチル環のオキ
ソ基の酸化による形成と関連して行われることが理解さ
れるであろう、従って、式(1)の化合物は一般に対応
する式(3)の化合物を酸化することにより製造される
。 しかしながら、環オキソ基の形成はエステル化〔例えば
下記の方法(b)〕によるR1基の導入に先立って行わ
れ、その後保護基が除かれる。 (b)式(1)の化合物はまた対応するカルボン酸(す
なわちR1が水素原子である化合物)を慣用方法でエス
テル化することにより製造できる。 こうして、例えば式(1)の化合物は適当な塩基(例え
ばトリエチルアミンまたはピリジン)の存在下にクロル
ギ酸アルキル(例えばクロルギ酸イ゛ツブチル)または
酸塩化物(例えば塩化ピバロイル)との反応により形成
される活性化誘導体(例えば対応する混合酸無水物)へ
対応するカルボン酸を転化することにより製造できる。 その後活性化誘導体を適当な化合物R’OH(この化合
物は既知化合物であるか、または既知化合物の製造に用
いられる方法と類似の方法により製造できる)と反応さ
せる。適当な溶媒は二極性中性溶媒(例えばアセトン、
アセトニトリルおよびジメチルホルムアミド)およびハ
ロゲン化炭化水素(例えばジクロルメタン)である、こ
の反応は例えば0℃から室温までの適切な温度で実施さ
れる。 また、式(1)の化合物は、最初に対応するカルボン酸
とジシクロへキシルカルボジイミドとを4−ジメチルア
ミノピリジンの存在下に反応させ1次いでその生成物を
フェノールR’OHと反応させることにより製造で噌る
。こ、の反応はエーテルまたはジクロルメタンのような
溶媒中適切な温度(例えば0℃ないし室温)で有利に行
なわれる。 この反応の出発物質であるカルボン酸は欧州特許第16
0495号に一般的に記載される方法を使って製造され
る。 (c) Xが=CH,−CH2−基である式(1)ノ化
合物は、Xがシスまたはトランス−CH= CH−基ま
たはアセチレン基である対応化合物を還元することによ
り製造できる。適当な還元方法には担体(例えば炭素)
に担持された触媒(例えばパラジウム)の存在下での水
素が含まれる。適当な溶媒は酢酸エチル。 エタノールおよびメタノールである。 (d) Xが−CII=CH−基である式(1)(7)
化合物は、Xがアセ、チレン基である対応化合物を選択
的に還元することにより製造できる。適当な還元方法に
は担体(例えばCaCO3またはBa5O4)に担持さ
れ且つ例えば鉛またはキノリンによって被毒された触媒
(例えばパラジウム)の存在下での水素が含まれる。 適当な溶媒は酢酸エチルおよびメタノールなどである。 この反応はXがシス−CH= CH−である化合物の製
造に特に適している。 出発物質として必要なアセチレン化合物は、上記の方法
を使ってエステル化することにより対応するアセチレン
酸から製造される。アセチレン酸中間体は欧州特許第1
60495号に一般的に記載される方法に従って製造で
きる。 (e) Xがトランス−C)I=CH−基である式(1
)の化合物は、Xがシス−C1(=CH−基である対応
化合物の異性化によって製造しうる。 この異性化反応は例えば対応するシス化合物をジオキサ
ン(例えば還流下)中のトルエン−P−スルフィン酸、
または還流温度までの適切な温度の炭化水素溶媒(例え
ばベンゼン)の中のアゾビスイソブチロニトリルおよび
チオフェノールで処理することにより行なわれる。 上記の方法(b)〜(a)は・式(2)および(3)の
化合物にも適用でき、その後その生成物を上記方法によ
って式(1)の化合物に転化する。 式(1)の特定鏡像体を必要とする場合は、特定の立体
配置を有する出発物質を上記方法において使用すべきで
ある。この種の出発物質は例えば欧州特許第16049
5号に記載の方法を使って、欧州特許第74856号に
記載の鏡像異性体中間体から製造することができる。 以下の実施例は本発明を例示するものである。 温度は℃であり、′乾燥″は無水Mg5O,で乾燥した
ことを意味し、 t、1.c、はシリカによる薄層クロ
マトグラフィーであり、クロマトグラフィーはシリカゲ
ル上で実施した。また、次の略語を使用する二ER−エ
ーテル;EA−酢酸エチル;PE−石油エーテル(特に
指定しない限り沸点60〜80℃)iDIBAL−水素
化ジイソブチルアルミニウム: THF−テトラヒドロ
フラン; CH,C1,−ジクロルメタン: CHCb
−クロロホルム: CHBr3−ブロモホルム; DM
F−ジメチルホルムアミド: DMSO−ジメチルスル
ホキシド: HtOH−エタノールフMaOH−メタノ
ール;C13CN−アセトニトリル; Et、N−トリ
エチルアミン; N、T、P、−標準状態。 土! 中間体2 1−2−3−3−グロルフェノキシ −2− テトラヒ
ドロ−2H−ビラン−2−イルオキシプロポキシ −5
−ビン−2−オール l5−1aZ 2 (2S113a 5a −
(+メチル9−5−ヒ′ロキシー2−3−フェノキシ−
2−−ラヒ中間体1〜6は欧州特許第160495号に
記載の方法を使って製造した。 飽和エーテルHCI(3,5■Q)を含むEA(60m
m)中の4=ヒドロキシ安息香酸メチル(10g)の溶
液をジヒドロビラン(12sji)で処理し、この溶液
を室温で24時間放置した。さらにジヒドロビラン(1
2mjl)およびエーテルHCI(3,5mff1)を
追加して17時間放置した。 溶媒を蒸発させ残渣をER(100mjl)に溶解し、
2NNaOH溶液(2X50■幻とブライン(50mM
)で洗って乾燥させた。蒸発後の残渣をクロマトグラフ
ィー(溶離剤ER/トルエン3:97)により精製して
白色固体の表題化合物(10,2g)を得た。融点58
〜62℃。 皇皿生見 4− テトラヒドロ−2H−ビラン−2−イルオキシ5
N NaOH溶液(30mm)およびMeOH(200
mm)中の中間体?(10,0g)の懸濁液を室温で2
4時間攪拌した。この溶液を約50■Ωまで蒸発させ、
水(100mm)で希釈した。この混合物をハイフロ(
hyflo)を通して濾過し、濾液はER(2X30m
fi)で洗って5N塩酸を滴下することにより酸性化し
た。得られた沈殿物を濾取して白色固体の表題化合物(
8,25g)を得た。融点138〜139℃。 乾燥THF(200mm)中の中間体8(8,1g)の
溶液を0℃においてEt3N (6−Omfl)−次に
塩化ピバロイル(5,4−Q)で処理し、この混合物を
0℃で30分間攪拌した。 DMF(30mM)中の4−アミノフェノール(3,0
g)の溶液を加え、この混合物を室温で17時間および
80℃で1.5時間攪拌した。その混合物を濾過し、濾
液を蒸発させて残渣をER(200mりに溶解した。水
(200■Q)の中に注いで沈殿物を生じさせ、これを
濾取し、EA/MeOHから結晶化させて白色固体の表
題化合物(5,6g)を得た。融点173〜174℃。 上 乾燥CH,CN(15mfi)中の中間体1 (0,4
5g)の溶液を一10℃においてEt、N(0,2謙Q
)、次にクロルギ酸イソブチル(0,14weQ)で処
理した。45分間攪拌後p−ヒドロキシアセトフェノン
(0,23g)を加えた。−IO℃〜θ℃で2時間攪拌
を続け、混合物を水で希釈してER(3X 50+1)
で抽出した1合わせた抽出物を10%硫酸銅溶液(75
+m12)と水(10mffi)で洗い、乾燥させた。 蒸発により得た残渣をクロマトグラフィー【溶離剤ER
/PE(40〜60”) 2:1)で精製してガム質の
表題化合物(0,43g)を得た。 1、r、<CHBr、) 3550. 1753. 1
678cae−’。 (a )5” + 19.6” (MeOH)類似の方
法を使って中間体1および適当なフェノールから次の化
合物を製造した。 1、r、(CHBr3) 358G、 3425.17
50.1690cm−”。 Ca )fi” +7.9@(MaOH)1、r、(C
HBr3) 351G、 3410.1748.168
2cm−’。 〔α〕も” + 15.4°(Mealy)(d)
l5−1aZ 2 2S* 3a 5α
−+−4乾燥DMF(5@Q)中の中間体1(0,7
g)およびEt、N(0゜38g)の溶液に0℃で塩化
ピバロイル(0,18g)を加えた。10分後DMF(
2@Q)中の4−(ベンゾイルアミノ)フェノール(0
,53g)の溶液を加え、0℃で6時間および室温で1
8時間攪拌した。この反応混合物をHA(150mりで
希釈し、続いて水(2X 5αmffi)、10%硫酸
銅溶液(2X 50a+1)、水(50mff)および
ブライン(Some)で洗った。乾燥させた有機抽出物
を蒸発させ、得られた残渣をEt、 Nで失活したシリ
カでのクロマトグラフィー(溶離剤シクロヘキサン/H
A 1:1)により精製してガム質の表題化合物(0,
55g)を得た。 1、r、(CHBr、) 3520. 3425.
1750. 1673cm″″!。 〔α〕6@+20°(CHCl3 ) 中間体10dの方法と類似の方法を使って、中間体1お
よび適当なフェノールから次の化合物を製造した。 1、r、(CHBr、’) 3580.352G、 3
425.1?45.1690゜1670c謙−1 〔α]fi’+20.6” (CIC1,)1、r、(
CHBr、) 3520.3400.1755.167
2cm−”。 〔α〕bl′+20.6°(CHCl、)(g) l
5−4αZ Re 2 2S* 3a Sa−
+−4−2−アセチル ミノ−3−アミノ−3−オキソ
ロ1.r、(CHBrs) 3500. 3400
. 1745. 1690. 1660cm−’。 〔α〕′D1+24°(CIC1,) 1、r、(C)lBr、) 3700−3100.17
55.1677cm−’。 (α〕?)@+27@(CICIm) ヒドロ−2H−ビラン−2−イルオキシ シクロベンチ
ルー5−へブテノエート 1、r、(CHBra) 353Q、 1750.17
40.1626cm−’1、r、(CHBr、) 35
90.3520.1750.1715c**−1ルー5
−へブテノエート、中間体1および9から製造。 1、r、(CHBra) 3580.3420.174
8.1668cm−’。 〔α〕も’+21” (CHCI、) (1) l5−1αZ 2 2S* 3a 5a
−2−ヘンシイルアミノ フェニル7−5−ヒドロキ
シ−2−31、r、(CHBr、) 3520.344
0.1728.1688.1516cm−’1、r、(
C%(Br、) 3530.17SOem″″1ブーツ
エート、中間体12aから製造。 1、r、(CHBrs) 352G、 3430.
1750. 1675c+a−’(o) l5−
1aZ 2 3a 5a −4−メトキシフェ
ニル 7−2−3−4−フルオルフェノキシ−2−ノエ
ート、中間体12bから製造。 1、r、(CHBr、) 359G−3530−17
48cm−’il玉二五、中間体12cから製造。 1、r、(CHBr、) 3580.3520.175
0cm−”ルー5−へブテノエート、中間体12dから
製造。 1、r、(CHBr、) 3520.1758cm−’
(r) l5−1(E 、2 2S* 3a
5a −4−アミ2五2玉二五、中間体12aか
ら製造。 1、r、(CHBr、) 3520.3405.360
0−3200.1960゜1.758. 1675c+
a−’ フェート、中間体12fから製造。 1、r、(CHBr、) 3520. 3430.
175G、 1678cm″″1ランー2− ルオキ
シ シクロペン ルー7−ノ ノ五二Σ、中間体12.
から製造。 1、r、(CHBr、) 3520. 3420.
1748. 1672cm−’乾燥CI、C1,(4m
Jl)および乾燥DMSO(0,4+5jl)中の中間
体10a(0,39g)の攪拌溶液をジシクロへキシル
カルボジイミド(0,5g)で処理し、次にトリフルオ
ル酢酸ピリジニウム(0,71g)で処理した。室温で
5時間後、この混合物を水(50w*ff1)中に注ぎ
、ER(3X75−n)で抽出した。抽出物を乾燥し、
蒸発させて残渣を得、これを酸洗浄(pH3,8)シリ
カでのクロマトグラフィーにより精製して無色ガム質の
表題化合物(0,27区)を得た。 1、r、(CHBr、) 1760. 1743.
1680cm−’。 (α)i、*・”−13,7” (MaOH)類似の
方法により次の化合物を製造した。 (b) IR−1aZ 22R傘3a −+−4−7上
、中間体10bから製造。 1、r、(CHBr、) 3420.1740.168
5cm−’。 〔α〕ら’・’+16.7°(MeOH)エート CI、C1!(2脂Q)中の中間体10c(0,15g
)および無水酢酸ナトリウム(0,05g)の冷たい(
0℃)攪拌懸濁液をクロロクロム酸ピリジニウム(0,
13g)で処理した。この混合物を0℃で30分、室1
時間攪拌し。 その後酸洗浄(pH3,8)シリカでのクロマトグラフ
ィー(溶離剤としてEAを使用)により精製した。ガム
質の表題生成物(0,09g)を得た。 tie EA
Rf O,3゜次の化合物を類似の方法で製造した。 エート、中間体10dから製造。 1、r、(CHBr、) 3430. 1740.
1675cm−’【α〕も@−11°(CHCl、 ) チル−5−ヘプーノエート、中間体10aから製造。 1、r、(CHBr、) 3420. 1740.
1690. 1670cm−’。 (α〕b@−5°(CHCII ) (f) IR−1aZ 2 2R* 3a −
−−4−7ミノカルポニルフエニル 7−5−オキソ−
2−3−フ・エノキシ−2−−ラヒ′ロー2H−ビラン
−2−ルエート、中間体10fから製造。 1、r、(CHBr3) 3525.3405.174
2.1675.1599cm−’。 〔α〕も@−16.3” (CICI、)体10gから
製造。 1、r、(CHBrs) 3505.3400.174
0.1690.1665cm−’。 〔α〕′D。−3,4@(C)IC1,)シー2−イル
オキシシクロペンチル −5−ヘプテノエート、中間体
10hから製造。 1、r、(CHBr、) 3430.1?42.168
0.1526cm−’。 〔α〕′D″−7@(CHCl3) テノエート、中間体10iから製造。 1、r、(CHBr、) 1740.1622c+a−
’ンゾエート、中間体10jから製造。 1、r、(CHBr、) 1745.1720cm−’
ニルカルボニルアミノ フェニル7−5−オキソ−2−
3−フェノキシ−2−−トラヒドロ−2トビラン−21
、r、(CHBr、) 3435.1745.1720
.1672cm−1〔α)Ho−8,9@(CHCl、
) 1、r、(CHBr3) 344G、 1760.17
40.1678cm−”ロベンチル−5−へブテノエー
ト、中間体10菖から製造。 1、r、(C)IBr、) 1745cm−’(n)
(IR−La(Z 2 3a −4−ペンシイ
ルア体10nから製造。 1、r、(CHBr、) 3430.1740.167
2cm−1間体10oから製造。 1、r、(CHBr、) 1744cm″″1次の化
合物を中間体11aと類似の方法で製造した。 ルオキシシクロペンチルー5−ヘプテノエート、中間体
LOPから製造。 1.r、(CHBrs) 1742cm−”テノエート
、中間体10qから製造。 1、r、(CHBr、) 1740cm”1次の化合物
を中間体11cと類似の方法で製造した。 土工中間体10rから製造。 1、r、(CHBrs) 3520. 341G、
1962. 1742. 1676c「1(8)
IR−1(!Z 2 2R傘3a −4−ベンゾイ
ルアミノ フェニル 7−5−オキソ−2−3−フェノ
キシ−2−テトラヒドロ−2H−ビラン−2−イル オ
キ中間体10sから製造。 1、r、(CHBra) 3430.1?42.167
5cs+−’中間体101から製造。 1、r、(CHBr、) 3430.1742.167
8cm−1MeOH(15tfi)中の中間体2(0,
98g)の溶液を5NNaOH溶液(6■Q)で処理し
た。30分後この混合物を水(100mA)の中に注ぎ
、IER(150mA)で抽出した。この水溶液を飽和
Nu4C1溶液(150−Q)で酸性化し、その後EA
(4X50mりで抽出した0合わせた抽出物を乾燥し、
蒸発させてガム質の表題化合物(0,88g)を得た。 1、r、(CHBr、) 3510.3400−250
0.1730.1708cm−’次の化合物を類似の方
法で製造した。 ロペンチルー5−ヘプテン 、中間体3aから製造。 1、r、(CHBr、) 3510.3400−240
0.1730.1708cm−’ロインチル−5−ヘプ
ーン 、中間体3bがら製造。 1、r、(CHBr、) 3590.3510.370
0−2400.1730゜1705cm−’ (d) l5−1αZ 2 3a 5(!
−7−5−ヒトから製造。 1、r、(C’HBr、) 3520.3600−25
00.1730.1708c+w−’ルー45−へブタ
ジェン 、中間体15から製造。 1、r、(CHBr3) 3500.1920.173
0c+a’″1乾燥THF(10−Ω)中の臭化(3−
カルボキシプロピル)トリフェニルホスホニウム(1,
11g)およびカリウムt−ブトキシド(0,58g)
を室温で45分間攪拌した。 乾燥THF(10mm)中の中間体19(0,58g)
の溶液を加えて室温で1時間攪拌した。この反応混合物
に予め製造したイリド化合物を同量追加し1.5時間攪
拌を続けた。水(20sffi)を加え、この混合物を
ER(3X50mQ)で洗った。有機洗液を8%NaH
CO,溶液(2X 20厘塁)で逆抽出した0合わせた
水性抽出物を飽和NH,C1(30mM)で処理し、生
成物をOR(3X50mjl)で抽出した。この抽出物
をブライン(15mjl)で洗い、乾燥し、真空濃縮し
て油状の表題化合物(0,55g)を得た。 1、r、(CHBra) 3500. 3600−2
300. 1728. 1710cm−’中間体12a
の製造方法と類似した方法で次の化合物を製造した。 1ソに辷l二しネじ4攬−1中間体6から製造。 1、r、(CHBra) 3510. 300G−2
500,1730,1710cst−1庄」口重U [ER(140履Q)中のジイソプロピルアミン(13
,8mjl)およびヘキサメチルホスホルアミド(17
,5mHの溶液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.
6M、61.5m(1)を窒素下0℃で添加した。この
溶液を一70℃に冷却し、τHF(50mM)中の4−
ペンチン酸(4,87g)ノ溶液を添加した。その後、
この混合物を室温まで暖め。 1時間ER(60sffi)中の中間体4(3,5g)
の溶液を加えた。 18時間後、水(200mm)中の蓚酸二水和物(14
g)の溶液を加えて有機相を分離した。水相をEA(2
00mlりで抽出し、合わせた有機相を乾燥して蒸発さ
せた。 残渣をDMF(30sffi)に溶解し、ヨウ化メチル
(12mm)とフッ化カリウム(8g)で処理した。3
時間後溶液をEA(200mfi)で希釈し、水(3X
200++1)およびブライ:/ (200mJ1)
’t’洗浄した。水性洗液をEA(200vQ)で逆
抽出し、合わせた有機相を乾燥して蒸発させた。 この残渣をクロマトグラフィー(溶離剤としてER/C
H,C1,(60mm)中の中間体13(2,8g)の
攪拌溶液にトリエチルアミン(8,2mff1)、無水
酢酸(6,7m1)および4−ジメチルアミノピリジン
(70■g)を加えた。2時間後、溶媒を除去し、残渣
をクロマトグラフィー〔溶離剤としてER/PH(40
〜60@)4:1を使用〕により精製して油状の表題化
合物(3,1g)を得た。 1、r、(CHBr、) 1728cm−”eアセチ
ルオキシ−2−3−フェノキシ−2−一トラヒ′ロー2
H−ビラン−2−ルオキシプロポキシ −3−窒素下に
一10℃でER(120園a)中のヨウ化第−銅(6,
8g)の攪拌懸濁液にメチルリチウム(ER中1.6M
、44.5mfi)を加えた。添加完了後透明溶液が得
られ、これを−78℃に冷却してER(Some)中の
中間体14(0,85g)の溶液を加えた。1.5時間
後飽和NH4Cl溶液(200■悲)を加え、この混合
物を室温で1時間攪拌した。有機相を飽和ブライン(2
00mjl)で洗い、水相をER(200m(1)で抽
出した。乾燥した有機抽出物を蒸発させ、残渣をクロマ
トグラフィー〔溶離剤〕としてER/PIE(40〜6
0m’) 3:1を使用〕により精製して油状の表題化
合物(1,2g)を得た。 1、r、(CHBrs) 1960.1728cm−’
eCI、CI、 (50mM)中の中間体5(2,7g
)+7)冷却(−78℃)攪拌溶液ニDよりAL(ヘキ
サン中LM、 10m1)を加えた。 2時間後DIBAL(6,7mji)を追加し、攪拌を
さらに2.5時間続けた。 MaOH(20mffi)
を滴下し、室温で15分機工−テル(60i+jl)を
加えた。得られた混合物をハイフロを通して濾過し、濾
液を蒸発させてガム質の表題化合物(2,6g)を得た
。 1、r、(CHBr、) 358G、 2720@
17g8cm−’*窒素下でTHF(40w+1)
中のカリウムt−ブトキシド(2,9g)の冷却(0℃
)溶液に塩化(メトキシメチル)トリフェニルホスホニ
ウム(8,84g)を加えた。5機工THF(25sI
Q)中の中間体16(2,6g)の溶液を加え、この混
合物を0℃で30分−拌した。 NH4Clの飽和溶液
(50tQ)を加え、この混合物をER(3*a0mj
l)で抽出した0合わせた抽出物を乾燥し、蒸発させて
油状物(9,1g)を得た。この粗生成物を0.25N
硫酸/アセトン1:1 (80■Q)中室温で48時間
攪拌した1次に有機溶媒を真空除去し、水性残留物をH
A(3X50*jl)で抽出した0合わせた有機相を飽
和ブライン(30■a)で洗い、乾−し、蒸発させた。 この残渣をクロマトグラフィー(溶離剤としてERを使
用)により精製して油状の表題化合物(1,5g)を得
た。 1、r−(CHBra) 3580.3460.272
0.1718cm−’CHsC1,(40sIQ)中の
中間体17(1,44g)の攪拌溶液にジヒドロピラン
(0,95IQ)およびトルエン−P−スルホン酸ピリ
ジニウム(0,1g)を0℃で加えた。 室温で20時間攪拌後混合物を水(2X10■Q)、8
%NaHCO,(2X 10−)およびブライン(2X
10sIQ)で洗〜ッた。溶媒を蒸発させ、残渣をク
ロマトグラフィー【溶離剤としてER/PE(40〜6
0” )1:1を使用〕により精製してガム質の表題化
合物(1,9g)を得た。 1、r、(CHBr、) 272G、 1720c
m−” mEA(50■a)中の中間体18(0,94
g)の溶液を予備還元した10%パラジウム/炭素(0
,97g)を用いてN、τ。 P、で22時間水素添加した。触媒と溶媒を除き、残留
油状物(0,75g)をクロマトグラフィー〔溶離剤と
してER/PR(40〜6G) 3:1を使用〕により
精製して油状の表題化合物(0,49g)を得た。 1、r、(CHBr、) 3570cm−1゜以下の実
施例において、実験の細部が説明されない場合は実施例
1と類似の方法で製造したものである。 フェニル 7−3−ヒドロキシ−2−2−ヒドロキシ−
3−フェノキシプロポキシ−5−オキソシクロペンチル
酢酸/水パHF 20:10:3の混合溶媒(2,5m
jl)中の中間体11a(0,24g)の溶液を40℃
で4時間加熱した。 溶媒を真空中セ除去し、残渣を酸洗浄(pH3,8)シ
リカでのクロマトグラフィー(溶離剤としてER/Me
OH75:1を使用)により精製して白色固体の表題化
合物(0,14g)を得た。融点55〜56.5℃、酢
酸メチル/PHから結晶化させて融点64〜65℃の白
色固体を得た。 (a )il” ・’−18−1’ (Neon) *
元素分析(C*sHa*Osとして) 実測値 C,68,02; H,6,63゜計算値 C
,68,22; H,6,71%。 酢酸l水/THF 2G:10:3の混合溶媒(:3*
a)中の中間体11b(0,3g)の溶液を40〜43
℃で4時間加熱した。 溶媒を真空中で除去し、残渣を酸洗浄(pH3,8)シ
リカでのクロマトグラフィーにより精製して白色固体の
表題化合物(0,12g)を得た。融点60〜63℃。 t−ブチルメチルエーテルから結晶化させて融点74.
5〜75℃の白色固体を得た。 〔α〕も”−19,4@(MaO)l)。 元素分析(CsJatNOsとして) 実測値 C,65,86; H,6,71; N、 2
.66゜計算値 C,66,27; H,6,71;
N、 2.57%。 中間体11c(0,09g)から製造し、溶離剤として
EA/にeOH20:1を使用して精製した(0.04
g)。 tie HA/MeOH20:I Rf o、zs;1
、r、(C)lBr、) 3570. 350G、
3400. 174(1,1680cm−’大l負工 IR−La Z 2 Re 3a −−−4
−ヘ’Jシイ酢酸/水/THF 20:10:3の混合
溶媒(3a+fi)中の中間体11d(0,24g)の
溶液を40〜42℃で3時間加熱した。 溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を酸洗浄(pH3,8)
シリカでのクロマトグラフィー(EA/シクロヘキサン
マ:1を溶離剤として使用)により精製し、ERで細か
くつぶした後に白色粉末の表題化合物(0,07g)を
得た。融点125〜127℃; 〔α〕も’ −29,3°(CHCl、)。 元素分析(CsJatNOsとして) 実測値 C,69,4; H,6,4; N、 2.3
゜計算値 C,69,5: H,6,4; N、 2.
4%。 ホキシー5−オキソシクロペンチル−5−ヘブテノエ:
二E 酢酸/水パIF 20:10:3の混合溶媒(3am)
中の中間体11e(0,24g)の溶液を40〜42℃
で4時間加熱した。 溶媒を真空中で除去し、得られた固体残渣を酸洗浄(p
H3,8)シリカでのクロマトグラフィー(溶離剤とし
てEAを使用)により精製し、ERで細かくすりつぶし
た後に白色粉末の表題化合物(0,06g)を得た。融
点150〜154℃; 〔α〕も’ 10@(MeOH)。 元素分析(CxsH4aN*o*として)実測値 C,
66,7; H,6,3; N、 4.5゜計算値 C
,67,1: H,6,3; N、 4.4%、 ・
酢酸l水/THF 20:10:3(F)混合溶媒(5
sJl)中の中間体1ff(0,44g)の溶液を40
℃で3時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酸
洗浄(PH3,8)シリカでのクロマトグラフィー(溶
離剤としてEA/EtOH95:5を使用)により精製
した。 ERで細かくすりつぶした後HA/PEから結
晶化させて白色固体の表題化合物(0,14g)を得た
。融点104〜105℃;〔α〕ら”−13,2@(E
tOH)。 元素分析(CzsHiiNO−として)実測値 C,6
6,65: H,6,7: N、 2.7゜計算値 C
,65,7; H,6,5; N、 2.7%。 この 体11g(0,37g)の溶液を40℃で3時間加熱し
だン唸媒を真空中で除去し、残渣の一部(0,19g)
を酸洗浄(PH3,8)シリカゲルでのクロマトグラフ
ィー(溶離剤としてCH,CI、/EtOH9:1を使
用)により精製した。 ERで細かくすりつぶした後H
A/PHから結晶化して白色固体の表題化合物(0,0
4g)を得た。融点105℃; 〔α〕i)@+3.5°(HtOH):1、 r、(ヌ
ジョール)1740.1720.1660.1645c
m″″1゜酢酸/水/THF 20:10:3の混合溶
媒(5mffi)中の中間体11h(0,35g)の溶
液を40〜42℃で2.5時間加熱した。溶媒を真空中
で除去し、残渣を酸洗浄(pH3,8)シリカでのクロ
マトグラフィー(溶離剤としてEA/シクロヘキサン3
:1を使用)により精製し、ERで細かくすりつぶした
後に白色粉末の表題化合物(0,16g)を得た。融点
89〜91℃;(a )i+” 25.7@(CHC
la )−元素分析(CsJstNOsとして) 実測値 C,69,3: H,6,4; N、 2.2
゜計算値 C,69,5; H,6,4; N、 2.
4%。 去11」− 中間体11i(0,24g)から製造し、溶離剤として
EAを使用して精製した(0.08g)。 1、r、(CHBr、) 3580.3420.1?4
5.1624cwa−1゜〔α〕も6−29°(CHC
l、)。 元素分析(Ca。H3,No、とじて)実測値 C,6
6,53; H,7,04; N、 2.53゜計算値
C,66,77; H,6,91; N、 2.60
%。 酢酸l水パHF 20:10:3の混合溶媒(10朧Q
)中の中間体11j(0,19g)の溶液を40℃で3
時間加熱した。 溶媒を真空中で除去し、残渣を酸洗浄(PH3,8)シ
リカでのクロマトグラフィー(溶離剤としてERを使用
)により精製して白色固体の表題化合物(0,1g)を
得た。融点45〜47℃; 〔α〕′D@−33@(CHClお)。 元素分析(C!1IH1401として)実測値 C,6
6,25; H,6,63゜計算値 C,66,15:
H,6,51%酢酸l水/THF 20:10:3の
混合溶媒(10+++ff1)中の中間体11k (0
、57g)の溶液を40℃で3.5時間加熱した。 溶媒を真空中で除去し、残渣を酸洗浄(PH3,8)シ
リカでのクロマトグラフィー(溶離剤としてHR/PH
4=1を使用)により精製し、ERで細かくすりつぶし
た後に白色粉末(0,22g)を得た。 HA/PRか
ら結晶化させて融点が108〜110℃の゛白色固体の
表題化合物(0,18g)を得た。 〔α〕も@−13,9@(EtOH) 元素分析(CsJa7NOsとして) 実測値 C,67,35; H,6,1; N、 2.
2゜計算値 C,67,65; H,6,2; N、
2.3%。 中間体114(0,056g)から製造し、EA/シク
ロヘキサン2:lで溶離して精製した(0.029g)
、 tlc HA/シクロヘキサン2:I Rf O,
2; 1、r、(CHBr、) 3580.3440.174
2.1675cm−”ノ・エート 酢酸l水パHF 20:10:3の混合溶媒(12tQ
)中の中間体11m(0,44g)の溶液を40〜42
℃で3時間、加熱した、溶媒を真空中で除去し、残渣を
酸洗浄(pH3,8)シリカでのクロマトグラフィー(
溶離剤としてER/HA 3:lを使用)により精製し
、ERで細かくすりつぶした後に白色粉末の表題化合物
(0,15g)を得た。 融点71〜73℃; 〔α〕も@−35°(CHCI、)。 元素分析(CslHa*Otとして) 実測値 C,?1.79; H,6,60゜計算値 C
,?1.79: H,6,61%。 中間体11n(0,11g)から製造し、ERで溶離す
ることにより精製した(0.06g)。 1、r、(CHBr、) 35110.3420.17
42.1672cm−’。 (α)M 7°(にeOH) 元素分析(CasHssNOsとして)実測値 C,6
9,42: H,6,85; N、 2.21゜計算値
C,69,87; H,6,53; N、 2.3%
。 中間体11o(1,09g)から製造し、ER/MeO
H97:3で溶離することにより精製した(Oa06g
)−1、r、(CHBr、) 3580.3450.1
745cm−’。 元素分析(CaJaaFOsとして) 実測値 C,64,フ5; H,6,59゜計算値 C
,65,10; H,6,44%。 中間体11p(0,16g)から製造し、ER/MaO
H98°:2で溶離することにより精製した(0.1g
)。 1、r、(CHBr、) 3580. 3440.
1742cm−’;tie ER/MaOH98:2
Rf O,25゜酢酸l水/THF 20:10
:3の混合溶媒(3ml)中の中間体11q(0,14
g)の溶液を40〜42℃で3時間加熱した。 溶媒を真空中で除去し、残渣を酸洗浄(pH3,8)シ
リカでのクロマトグラフィー(溶離剤として[EA/E
R75:25〜90:10の勾配を使用)により精製し
て白色固体の表題化合物(0,09g)を得た。融点7
3〜76℃。 1、r、(CHBr、) 3580.3440.174
2cm+−’ 、’中間体11r(0,35g)か
ら製造し、 HA/CHsCN 3:2で溶離すること
により精製した(0.19g)。 tie HA/CH,CN 3:2 Rf O,3;I
−r−(CHBrs) 358G、3520s 340
0− 1960− 1740−1672c■−1゜ 〔α〕も@−21,0” (CICI、)酢酸l水パH
F 20:10:3の混合溶媒(loal)中の中間体
11g(0,17g)の溶液を40℃で2時間加熱した
。 溶媒を真空中で除去し、残渣を酸洗浄(pH3,8)シ
リカでのクロマトグラフィー(溶離剤としてHA/シク
ロヘキサンz;1を使用)により精製して固体の表題化
合物(0,11g)を得た。融点85〜88℃。 1、r、(CHBrs) 3580.3430.174
5.1675゜〔α)5@−27” (CICIハ ルアミノ フェニル 9−3−ヒ′ロキシー2−2−ヒ
ドロキシー3−フェノキシプロポキシ −5−オキソシ
フ酢酸l水パHF 20:10:3 ・の混合溶媒(1
5mjl)中の中間体11t(0,55g)の溶液を4
0℃で4時間加熱した。 溶媒を真空中で除去し、残渣を酸洗浄(PH3,8)シ
・リカでのクロマトグラフィー(HA/シクロヘキサ
ンフ=3を使用)により精製し、 ERで細かくすりつ
ぶした後に白色固体の表題化合物(0,24g)を得た
。融点121〜122℃; 〔α〕モo−34°(CHCI、)。 元素分析(Cs@tktNOsとして)実測値 C,7
0,23; H,6,66; N、 2.17゜計算値
C,7G、22; H,6,71; N、 2.27
%。 EA(35■Q)中の実施例4の化合物(0,1g)の
溶液を予備還元した10%パラジウム/炭素(0,03
g)を用いてN、T、P、で40分間水素添加し、その
後溶媒と触媒を除去した。白色固体の表題化合物(0,
07g)を得た。融点127〜130℃; 〔α〕も’−29,3” (CHCIs)。 元素分析(CaJasNOsとして) 実測値 C,69,38; H,6,69: N、 2
.15゜計算値 C,69,25: )l、 6.67
: N、 2.38%。 CI、CH(3mjl)およびベンゼン(3mlり中の
実施例6の化合物(0,15g)、チオフェノール(0
,461〇)およびアゾビスイソブチロニトリル(0,
1g)の溶液を還流下に6.5時間攪拌した。酸洗浄(
PH3,8)シリカでのクロマトグラフィー(HA/C
H,CN 9:1を使用)により精製してガム質の表題
化合物(0,13g)を得た。 1、r、(CHBr) 358G、 3515.340
0.1742.1672cm−”。 〔α〕も@−30@(CHCIs) 元素分析(Ca、HsaNOsとして)実測値 C,6
6,12; H,6,8: N、 2.52゜計算値
C,65,74: H,6,5: N、 2.74%。 乾燥DMF(1m+jl)中の中間体1(0,03g)
およびEt、N(0,0l−Q)の溶液に塩化ピバロイ
ル(0,01■Q)を0℃において添加した。10分機
工MF(1mjl)中の4−(ベンゾイルアミノ)フェ
ノール(o、i7g)およびEtsN(0,01■a)
の溶液を加え、0℃で2時間および室温で3.5時間攪
拌した。この反応混合物をHA(30■Q)で希釈し、
水(10■Q)、10%硫酸銅溶液(15■Q)、水(
10mffi)およびブライン(15■Q)で順次洗浄
した。乾燥した有機抽出物を蒸発させ、得られた残渣を
酸洗浄(pH3,8)シリカでのクロマトグラフィー(
溶離°剤としてシクロヘキサン/EA 1:1を使用)
により精製した。白色固体の表題化合物(0,05g)
を得た。 1、r、(CHBr) 3580. 3430. 17
45. 1675cm−’;tieシクロヘキサン/E
A 1:I Rf O,15次に述べるものは本発明化
合物を含有する医薬組成物の例である9例において、′
活性成分″という用語は前記の実施例に記載されるよう
な本発明化合物(例えば実施例4の化合物)を意味する
。 U肘 これらは直接圧縮により調製される。 −5」に 活性成分 0.015〜0.2
ステアリン酸マグネシウム、BP 1.5微結晶質
セルロース、USP 150.0(圧縮重量に対
して) 活性成分を約10%の微結晶質セルロースと混合し1次
に残りの微結晶質セルロースおよびステアリン酸マグネ
シウムと混合する。この混合物をその後適当な錠剤機の
直径6朧鴎のパンチを使って錠剤へ圧縮する。この錠剤
は標準技術により適当な皮膜形成物質(例えばメチルセ
ルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)
で皮膜二一ティングされうる。 活性成分 0.015〜0.2
ステアリン酸マグネシウム、BP 1.0傘澱粉1
500 100.0(充填重量に対
して) 一直接圧縮が可能な澱粉の形体。 活性成分を澱粉1500の一部と予備混合し、次に残り
の澱粉1500およびステアリン酸マグネシウムと混合
する。その後この混合物を適当なカプセル充填機を使っ
てサイズNc2の硬質ゼラチンカプセル内に充填する。 本発明の化合物のヒスタミンによって誘起される胃酸の
分泌を抑制する能力はPersons、 M、[E、に
よって改良された(ロンドン大学学位論文1969)G
hosh、 M、N、と5childの方法(Br、J
、 Pharmacol、。 1958、13.54)によって、潅流されたラットの
胃について試験された。胃酸分泌抑制のHD、、値は供
試化合物の1回投与分を1匹のラットに投与し。 これを少くとも4匹のラットについて、3以上の投与レ
ベルの各々について繰り返すことによって決定された。 得られた結果は標準的最小二乗法によってEDs、値を
決定するのに使用された。かくして例えば、実施例2.
4.5.6.7.8.9.10.14゜15、17およ
び22の化合物は0.08〜0.4μg/kg/■iれ
(30分)の範囲のEDsll値を有することが示され
た。 特に実施例4と6の化合物は、それぞれ0.26および
0.35ug/kg/5in(30分)のE!D、。値
を有することが示された。 本発明の化合物は治療的に有効な投与量でおおむね無毒
である。かくして例えば、実施例4の化合物は2H/k
gまでの投与量でラットに径口的に投与される時、いか
なる有害な影響も生じなかった。
−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシ
プロポキシ)−5−オキソシクロペンチル〕−5−ヘプ
テノエート;(IR−(1a (Z、 Sす、2β(R
e)、 3α〕〕−(+)−4−(2−(アセチルアミ
ノ)−3−アミノ−3−オキソプロピル)フェニル 7
−〔3−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−フェ
ノキシプロポキシ)−5−オキソシクロペンチル〕−5
−へブテノエート: (IR−(1a (Z)、 2β(R・)、 3G))
−(−)−4−(アミノカルボニル)フェニル 7−〔
3−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−フェノキ
シプロポキシ)−5−オキソシクロペンチル〕−5−ヘ
プテノエート;(IR−(l a (Z) 、 2β(
Rす、 3 rx )]−(−) −3−(ベンゾイル
アミノ)フェニル 7−〔3−ヒドロキシ−2−(2−
ヒドロキシ−3−フェノキシプロポキシ)−5−オキソ
シクロペンチル〕−5−ヘプテノエート;(IR−(l
a (Z)、 2β(R”)、 3α))−(−)−
4−(N、 N−ジメチルアミノカルボニル)フェニル
7−〔3−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−
フェノキシプロポキシ)−5−オキソシクロペンチル】
−5−ヘプテノエート:(IR−(1a (Z)、 2
β(Re)、 3α〕〕−(−)−メチル4−([7−
[3−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−フェノ
キシプロポキシ)−5−オキソシクロペンチル]−1−
オキソ−5−ヘプテニル]オキシ)−ベンゾエート;(
IR−(l a (Z)、 2β(Re)、 3α))
−2−す7タ17 二/l/7−〔3−ヒドロキシ−2
−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロポキシ)−5
−オキソシクロペンチル〕−5−ヘプテノエート; (IR−(la(Z)、 2β≠峠、3α))−(−)
−4−(ベンゾイルアミノ)フェニル 7−〔3−ヒ
ドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−3−フ
ェノキシプロポキシ)−5−オキソシクロペンチル〕−
5−へブテノエート;(IR−(la(Z)、 2β奉
ヒb3α〕〕−4−メトキシフェニル 7−(2−(3
−(4−フルオルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロポ
キシ)−3−ヒドロキシ−5−オキソシクロペンチル〕
−5−へブテノエート; [IR−[1a (Z)、 21 (R”)、 3 a
)]−(−) −4−(ベンゾイルアミノ)フェニル
7−〔3−ヒドロキシ−2−(2−ビードロキシ−3
−フェノキシプロポキシ)−5−オキソシクロペンチル
〕−4−へブテノエート;(IR−(la、2β(R傘
)、3α))−(−)−4−(ベンゾイルアミノ)フェ
ニル3−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−フェ
ノキシプロポキシ)−5−オキソシクロペンタンヘプタ
ノエート;および (IR−(la(E)、 2β(R傘)、3α))−(
−) −4−(アミノカルボニル)フェニル 7−〔3
−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシ
プロポキシ)−5−オキソシクロペンチル〕−5−へブ
テノエート。 特に有用なこの型の化合物は次のものである:(IR−
(1a (Z)、 2β(Rす、 3(E))−(−)
−4−7セチルフエニル 7−〔3−ヒドロキシ−2−
(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロポキシ)−5−
オキソシクロペンチル〕=5−ヘプテノエート; (IR−(1a (Z)、 2β(Re)、 3α)]
−(−)−4−(7セチルアミノ)フェニル 7−〔3
−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシ
プロポキシ)−5−オキソシクロペンチル〕−5−へブ
テノエート; (IR−(1α(Z)、 2β(R”L 3α)) −
(−)−4−(ベンゾイルアミノ)フェニル 7−(3
−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシ
プロポキシ)−5−オキソシクロペンチル〕−5−ヘプ
テノエート;(IR−(I a (Z) 、 2β(R
e)、 3 a )]−(−) −4−(7ミノカルボ
ニル)フェニル 7−〔3−ヒドロキシ−2−(2−ヒ
ドロキシ−3−フェノキシプロポキシ)−5−オキソシ
クロペンチル〕−5−へブテノエート;(IR−(l
a (Z)、 2β(Rす、 3 tx ))−(−)
−3−(ベンゾイルアミノ)フェニル 7−(3−ヒ
ドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロ
ポキシ)−5−オキソシクロペンチル〕−5−へブテノ
エート;(IR−(1a (Z) 、 2β(Rす、
3a〕)−(−)−4−(N、 N−ジメチルアミノカ
ルボニル)フェニル 7−〔3−ヒドロキシ−2−(2
−ヒドロキシ−3−フェノキシプロポキシ)−5−オキ
ソシクロペンチル〕−5−へブテノエート;(IR−(
1a (Z) 、 2β(R拳)、 3α〕〕−(−)
−メチル4−([7−(3−ヒドロキシ−2−(2−ヒ
ドロキシ−3−フェノキシプロポキシ)−5−オキソシ
クロペンチルツー1−オキソ−5−ヘプテニル]オキシ
〕−ベンゾエート;(IR−(1a (Z)、 2β(
Re)、 3 a ))−2−ナツタL/:、Jl/7
−〔3−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−フェ
ノキシプロポキシ)−5−オキソシクロペンチル〕−5
−ヘプテノエート; (IR−(lα(Z)、 2β、 3α〕〕−4−メト
キシ7 x ニー /L/7−[2−(3−(4−フル
オルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロポキシ]−3−
ヒドロキシ−5−オキソシクロペンチル〕−5−ヘプテ
ノエート1 (IR−Oa (Z) 、 2β、 3 a ))−(
−) −4−(ベンゾイルアミノ)フェニル 7−(3
−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−3
−フェノキシプロポキシ)−5−オキソシクロペンチル
〕−5−へブテノエート;および(IR−(1α(Z)
、 2β(R傘)、3α))−(−) −4−(ベンゾ
イルアミノ)フェニル 3−ヒドロキシ−2−(2−ヒ
ドロキシ−3−フェノキシプロポキシ)−5−オキソシ
クロペンタラ)7072丁−1−。 有用な物理化学的性質を有し、医薬組成物として適する
さらに重要な本発明化合物は次のものである: (IR−[1α(Z)、 2β(R傘)、3α))−(
−)−4−アセチルフェニル 7−〔3−ヒドロキシ−
2−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロポキシ)−
5−オキソシクロペンチル〕−5−へブテノエート; (IR−(lα(Z)、 2β(R傘)、3α))−(
−) −4−<7セチルアミノ)フェニル 7−〔3−
ヒドロキシ−2(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロ
ポキシ)−5−オキソシクロペンチル〕−5−へブテノ
エート; (IR−(1α(Z)、 2β(R拳)、3α))−(
−) −4−(ベンゾイルアミノ)フェニル 7−〔3
−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシ
プロポキシ)−5−オキソシクロペンチル〕−5−ヘプ
テノエート:(IR−(1a (Z)、 2β(R”)
、 3α))−(−)−4−(4−(7セチルアミノ)
ベンゾイルアミノコフェニル7−〔3−ヒドロキシ−2
−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロポキシ)−5
−オキソシクロペンチル〕−5−へブテノエート: (IR−(1a (Z)、 2 fj (Re)、 3
a ))−(−) −4−(7ミノカルボニル)フェ
ニル 7−〔3−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−
3−フェノキシプロポキシ)−5−オキソシクロペンチ
ル〕−5−へブテノエート;(IR−(1(!(Z、
S傘)、 2 β (R拳)、 3(り)−(+
)−4−(2−(アセチルアミノ)−3−アミノ−3−
オキソプロピル〕フェニル 7−〔3−ヒドロキシ−2
−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロポキシ)−5
−オキソシクロペンチル〕−5−へブテノエート; (IR−(l a (Z)−2β(R傘) 、 3 a
))−(−) −3−(ベンゾイルアミノ)フェニル
7−〔3−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−
フェノキシプロポキシ)−5−オキソシクロペンチル〕
−5−ヘプテノエート;(IR−(1a (Z)、 2
β(Rす、 3cx))−(−) メチル4−((7−
(3−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−フェノ
キシプロポキシ)−5−オキソシクロペンチルツー1−
オキソ−5−ヘプテニル〕オキシ〕−ベンゾエート;(
IR−(1a (Z) 、 2β、 3 a )]−(
−) −4−(ベンゾイルアミノ)フェニル 7−〔3
−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−3
−フェノキシプロポキシ)−5−オキソシクロペンチル
〕−5−ヘプテノエート;CIR−C1a (Z)−2
j!l (R−)、 3 a ))−2−す7タレニル
7−〔3−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−フ
ェノキシプロポキシ)−5−オキソシクロペンチル〕−
5−へブテノエート; (IR−(1a (Z)、 2β、 3cz))−4−
(メチ/l/ ス/l/ホニル)フェニル 7−〔3−
ヒドロキシ−2−[2−ヒドロキシ−3−(4−(メチ
ルチオ)フェノキシ〕プロポキシ〕−5−オキソシクロ
ペンチル〕−5−ヘプテノエート;(IR(I C1(
Z)、 2β(Rすt 3(X ))−(−) −4−
Cへ:yソイルアミノ)フェニル 7−1:3−ヒドロ
キシ−2−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロポキ
シ)−5−オキソシクロペンチルクー4−ヘプテノエー
ト;(IR−(1(!(Z)、 2β(R−)、 3(
X))−(−) −4−(へ/シイルアミノ)フェニル
9−(3−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−
フェノキシプロポキシ)−5−オキンシクロペンチル〕
−7−ノネノエート;および (IR−(1α、2β(R本)、6α))−(−)−4
−(ベンゾイルアミノ)フェニル 6−ヒドロキシ−2
−(2−ヒドロキシ−6−フェノキシプロポキシ)−5
−オキソシクロペンタンへブタノート。 ロペンタンヘプタノエート。 特に好適な本発明化合物は(IR−(1α(Z)、 2
β(R・)、3α))−(−)−4−(ベンゾイルアミ
ノ)フェニル7−〔3−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロ
キシ−3−フェノキシプロポキシ)−5−オキソシクロ
ペンチルゴー5−ベテノエートである。 式(1)の化合物はパーソンズ(Parsons M、
E、)の博士論文、ロンドン大学(1969)によって
改良されたゴーシュ(Ghosh M、N、)およびシ
ールド(Schild) 。 Br、J、 Pharmacol、、 13.54(1
958)に記載の方法に従って、ラットの潅流胃におけ
るヒスタミン−誘発分泌応答を抑制するそれらの効力に
ついて測定した場合に胃酸分泌を抑制する。 また、本発明化合物は試験化合物を投与する前に5■g
/kgのインドメタシンを皮下投与することによって改
良されたロバート(Robert)らのGastroe
nterologyt 77、433 (1979)に
記載の方法に従って、知覚のあるラットにおけるエタノ
ール−誘発傷害を抑えるそれらの効力について測定した
場合に胃腸細胞を保護する。 こうして、本発明化合物は潰瘍の予防および/または治
療に興味がもたれている。それらはまた胃酸の分泌過多
により生じるその他の症状を治療するのに使用できる。 それらは例えば経口、頬面、非経口または直腸投与用に
1種またはそれ以上の製薬上の担体と組合せて慣用方法
により調製される。 本発明化合物は経口投与用に例えば受容される賦形剤と
共に錠剤、カプセル剤、粉剤、溶液剤またはシロップ剤
として慣用方法で調製される。 本発明化合物は1回の注射または連続注入による非経口
投与のために配合される。注射用組成物は防腐剤を含有
するアンプルまたは多用量容器(nulti−dose
containar)の形の単位剤形として提供され
うる。 頬面投与のために本発明化合物は錠剤または薬用ドロッ
プとして慣用方法で調製され、また直腸投与用として例
えばカカオ脂または他のグリセリドのような通常の座剤
用基剤を含む座剤または浣腸剤などの組成物が使用され
る。 本発明化合物は例えば0.5〜300μg/kg (体
重)の用量を1日1〜4回経口的に投与するのが好まし
い、非経口的には0.01〜IOμg/kg(体重)の
用量を1日1〜4回投与する。正確な投与量はもちろん
患者の年令および症状に応じて決定される。 本発明化合物の適当な製造方法を以下に説明するが、種
々の基および記号は特に指定しない限り先に定義した通
りである。 (a)式(1)の化合物は環ヒドロキシ基と基Y中のヒ
ドロキシ基とが保護されている対応化合物の保護基を除
去することにより製造できる。 保護された化合物は式(2)で表わされる二〇 + 1 (2)式中R“は適
当なヒドロキシ保護基〔例えばテトラヒドロビラン−2
−イル基、テトラヒドロフラン−2−イル基、エトキシ
エチル基、トリ(ヒドロカルビル)シリル基またはアリ
ールメチル基〕であり:Y”は次の基 である。 式(2)の化合物における2個のR6基は同一であるの
が好ましいが、場合によりそれらは異なっていてもよい
。 R@がトリ(ヒドロカルビル)シリル基である場合。 そのヒドロカルビル置換基は同一または異なり。 例えばC0,6アルキル、C2−6フルケニル、C1−
7シクロアルキル、C71,アラルキルおよびC6−2
゜アリール基でありうる。この種の基にはメチル、エチ
ル。 n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル
、t−ブチル、アリル、フェニルおよびベンジルが含ま
れる。好適なヒドロカルビル基はC□−4アルキル、例
えばメチルおよびt−ブチルである。トリメチルシリル
基およびt−ブチルジメチルシリル基が特に好ましい。 R1がアリールメチル基である場合、それは20個まで
の炭素原子を含み、例えばベンジル、ジフェニルメチル
またはトリフェニルメチルでありうる。 保護ヒドロキシル基の保!!i!Sを除去する方法はR
1の性質に関係するが、一般に酸加水分解または還元が
使用される。 従って、例えばR1・がテトラヒドロビラン−2−イル
基、テトラヒドロフラン−2−イル基またはエトキシエ
チル基である場合、保護基の除去は酸により行なわれる
。適当な酸には塩酸のような無機酸、および酢酸または
トリフルオル酢酸のような有機酸が含まれる。適当な溶
媒にはエーテル(例えばジエチルエーテル、ジオキサン
およびテトラヒドロフラン)、ハロゲン化炭化水素(例
えばジクロルメタン)、炭化水素(例工ばトルエン)、
二極性中性溶媒(例えばアセトン、アセトニトリル、ジ
メチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミド)およ
びアルコール(例えばメタノール、エタノールおよびエ
チレングリコール)が含まれる。所望により、水と組合
せた溶媒を使用することもできる。この反応は0℃〜5
0℃(例えば40℃〜50℃)のような適当な温度で実
施される。 トリ(ヒドロカルビル)シリル基は例えば希鉱酸または
トリフルオル酢酸による酸加水分解、またはフッ素イオ
ン(例えばフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムのよ
うなフッ化四級アンモニウムからのフッ素イオン)によ
る処理、または水性フッ化水素による処理により除去で
きる。アリールメチル基は還元(例えば白金またはパラ
ジウムのような貴金属触媒による水添分解)により、ま
たは例えば室温でジクロルメタンのような適当な溶媒中
チオール(例えばエタンチオール)の存在下にルイス酸
(例えば三フッ化ホウ素−エーテラート)でtd処理す
ることにより除去できる。 式(2)の化合物は式(3)の化合物 l□ム R’OOYl を例えばクロロクロム酸ピリジニウムで適当な溶媒(例
えばジクロルメタン)中緩衝剤(例えば酢酸ナトリウム
)の存在下に適当な温度(例えば−1O℃ないし室温)
において酸化することにより製造できる。別法として、
酸化はN、 N’−ジシクロへキシルカルボジイミドに
より活性化されたジメチルスルホキシドを用いて、ジク
ロルメタンのような溶媒中トリフルオル酢酸ピリジニウ
ムの存在下に例えば−10℃ないし室温において実施で
きる。その他の慣用酸化方法(例えばジョーンズ試薬)
も使用することができる。 式(3)の中間体化合物は欧州特許第160495号に
記載の方法により製造される。 保護基の除去方法(a)は通常シクロペンチル環のオキ
ソ基の酸化による形成と関連して行われることが理解さ
れるであろう、従って、式(1)の化合物は一般に対応
する式(3)の化合物を酸化することにより製造される
。 しかしながら、環オキソ基の形成はエステル化〔例えば
下記の方法(b)〕によるR1基の導入に先立って行わ
れ、その後保護基が除かれる。 (b)式(1)の化合物はまた対応するカルボン酸(す
なわちR1が水素原子である化合物)を慣用方法でエス
テル化することにより製造できる。 こうして、例えば式(1)の化合物は適当な塩基(例え
ばトリエチルアミンまたはピリジン)の存在下にクロル
ギ酸アルキル(例えばクロルギ酸イ゛ツブチル)または
酸塩化物(例えば塩化ピバロイル)との反応により形成
される活性化誘導体(例えば対応する混合酸無水物)へ
対応するカルボン酸を転化することにより製造できる。 その後活性化誘導体を適当な化合物R’OH(この化合
物は既知化合物であるか、または既知化合物の製造に用
いられる方法と類似の方法により製造できる)と反応さ
せる。適当な溶媒は二極性中性溶媒(例えばアセトン、
アセトニトリルおよびジメチルホルムアミド)およびハ
ロゲン化炭化水素(例えばジクロルメタン)である、こ
の反応は例えば0℃から室温までの適切な温度で実施さ
れる。 また、式(1)の化合物は、最初に対応するカルボン酸
とジシクロへキシルカルボジイミドとを4−ジメチルア
ミノピリジンの存在下に反応させ1次いでその生成物を
フェノールR’OHと反応させることにより製造で噌る
。こ、の反応はエーテルまたはジクロルメタンのような
溶媒中適切な温度(例えば0℃ないし室温)で有利に行
なわれる。 この反応の出発物質であるカルボン酸は欧州特許第16
0495号に一般的に記載される方法を使って製造され
る。 (c) Xが=CH,−CH2−基である式(1)ノ化
合物は、Xがシスまたはトランス−CH= CH−基ま
たはアセチレン基である対応化合物を還元することによ
り製造できる。適当な還元方法には担体(例えば炭素)
に担持された触媒(例えばパラジウム)の存在下での水
素が含まれる。適当な溶媒は酢酸エチル。 エタノールおよびメタノールである。 (d) Xが−CII=CH−基である式(1)(7)
化合物は、Xがアセ、チレン基である対応化合物を選択
的に還元することにより製造できる。適当な還元方法に
は担体(例えばCaCO3またはBa5O4)に担持さ
れ且つ例えば鉛またはキノリンによって被毒された触媒
(例えばパラジウム)の存在下での水素が含まれる。 適当な溶媒は酢酸エチルおよびメタノールなどである。 この反応はXがシス−CH= CH−である化合物の製
造に特に適している。 出発物質として必要なアセチレン化合物は、上記の方法
を使ってエステル化することにより対応するアセチレン
酸から製造される。アセチレン酸中間体は欧州特許第1
60495号に一般的に記載される方法に従って製造で
きる。 (e) Xがトランス−C)I=CH−基である式(1
)の化合物は、Xがシス−C1(=CH−基である対応
化合物の異性化によって製造しうる。 この異性化反応は例えば対応するシス化合物をジオキサ
ン(例えば還流下)中のトルエン−P−スルフィン酸、
または還流温度までの適切な温度の炭化水素溶媒(例え
ばベンゼン)の中のアゾビスイソブチロニトリルおよび
チオフェノールで処理することにより行なわれる。 上記の方法(b)〜(a)は・式(2)および(3)の
化合物にも適用でき、その後その生成物を上記方法によ
って式(1)の化合物に転化する。 式(1)の特定鏡像体を必要とする場合は、特定の立体
配置を有する出発物質を上記方法において使用すべきで
ある。この種の出発物質は例えば欧州特許第16049
5号に記載の方法を使って、欧州特許第74856号に
記載の鏡像異性体中間体から製造することができる。 以下の実施例は本発明を例示するものである。 温度は℃であり、′乾燥″は無水Mg5O,で乾燥した
ことを意味し、 t、1.c、はシリカによる薄層クロ
マトグラフィーであり、クロマトグラフィーはシリカゲ
ル上で実施した。また、次の略語を使用する二ER−エ
ーテル;EA−酢酸エチル;PE−石油エーテル(特に
指定しない限り沸点60〜80℃)iDIBAL−水素
化ジイソブチルアルミニウム: THF−テトラヒドロ
フラン; CH,C1,−ジクロルメタン: CHCb
−クロロホルム: CHBr3−ブロモホルム; DM
F−ジメチルホルムアミド: DMSO−ジメチルスル
ホキシド: HtOH−エタノールフMaOH−メタノ
ール;C13CN−アセトニトリル; Et、N−トリ
エチルアミン; N、T、P、−標準状態。 土! 中間体2 1−2−3−3−グロルフェノキシ −2− テトラヒ
ドロ−2H−ビラン−2−イルオキシプロポキシ −5
−ビン−2−オール l5−1aZ 2 (2S113a 5a −
(+メチル9−5−ヒ′ロキシー2−3−フェノキシ−
2−−ラヒ中間体1〜6は欧州特許第160495号に
記載の方法を使って製造した。 飽和エーテルHCI(3,5■Q)を含むEA(60m
m)中の4=ヒドロキシ安息香酸メチル(10g)の溶
液をジヒドロビラン(12sji)で処理し、この溶液
を室温で24時間放置した。さらにジヒドロビラン(1
2mjl)およびエーテルHCI(3,5mff1)を
追加して17時間放置した。 溶媒を蒸発させ残渣をER(100mjl)に溶解し、
2NNaOH溶液(2X50■幻とブライン(50mM
)で洗って乾燥させた。蒸発後の残渣をクロマトグラフ
ィー(溶離剤ER/トルエン3:97)により精製して
白色固体の表題化合物(10,2g)を得た。融点58
〜62℃。 皇皿生見 4− テトラヒドロ−2H−ビラン−2−イルオキシ5
N NaOH溶液(30mm)およびMeOH(200
mm)中の中間体?(10,0g)の懸濁液を室温で2
4時間攪拌した。この溶液を約50■Ωまで蒸発させ、
水(100mm)で希釈した。この混合物をハイフロ(
hyflo)を通して濾過し、濾液はER(2X30m
fi)で洗って5N塩酸を滴下することにより酸性化し
た。得られた沈殿物を濾取して白色固体の表題化合物(
8,25g)を得た。融点138〜139℃。 乾燥THF(200mm)中の中間体8(8,1g)の
溶液を0℃においてEt3N (6−Omfl)−次に
塩化ピバロイル(5,4−Q)で処理し、この混合物を
0℃で30分間攪拌した。 DMF(30mM)中の4−アミノフェノール(3,0
g)の溶液を加え、この混合物を室温で17時間および
80℃で1.5時間攪拌した。その混合物を濾過し、濾
液を蒸発させて残渣をER(200mりに溶解した。水
(200■Q)の中に注いで沈殿物を生じさせ、これを
濾取し、EA/MeOHから結晶化させて白色固体の表
題化合物(5,6g)を得た。融点173〜174℃。 上 乾燥CH,CN(15mfi)中の中間体1 (0,4
5g)の溶液を一10℃においてEt、N(0,2謙Q
)、次にクロルギ酸イソブチル(0,14weQ)で処
理した。45分間攪拌後p−ヒドロキシアセトフェノン
(0,23g)を加えた。−IO℃〜θ℃で2時間攪拌
を続け、混合物を水で希釈してER(3X 50+1)
で抽出した1合わせた抽出物を10%硫酸銅溶液(75
+m12)と水(10mffi)で洗い、乾燥させた。 蒸発により得た残渣をクロマトグラフィー【溶離剤ER
/PE(40〜60”) 2:1)で精製してガム質の
表題化合物(0,43g)を得た。 1、r、<CHBr、) 3550. 1753. 1
678cae−’。 (a )5” + 19.6” (MeOH)類似の方
法を使って中間体1および適当なフェノールから次の化
合物を製造した。 1、r、(CHBr3) 358G、 3425.17
50.1690cm−”。 Ca )fi” +7.9@(MaOH)1、r、(C
HBr3) 351G、 3410.1748.168
2cm−’。 〔α〕も” + 15.4°(Mealy)(d)
l5−1aZ 2 2S* 3a 5α
−+−4乾燥DMF(5@Q)中の中間体1(0,7
g)およびEt、N(0゜38g)の溶液に0℃で塩化
ピバロイル(0,18g)を加えた。10分後DMF(
2@Q)中の4−(ベンゾイルアミノ)フェノール(0
,53g)の溶液を加え、0℃で6時間および室温で1
8時間攪拌した。この反応混合物をHA(150mりで
希釈し、続いて水(2X 5αmffi)、10%硫酸
銅溶液(2X 50a+1)、水(50mff)および
ブライン(Some)で洗った。乾燥させた有機抽出物
を蒸発させ、得られた残渣をEt、 Nで失活したシリ
カでのクロマトグラフィー(溶離剤シクロヘキサン/H
A 1:1)により精製してガム質の表題化合物(0,
55g)を得た。 1、r、(CHBr、) 3520. 3425.
1750. 1673cm″″!。 〔α〕6@+20°(CHCl3 ) 中間体10dの方法と類似の方法を使って、中間体1お
よび適当なフェノールから次の化合物を製造した。 1、r、(CHBr、’) 3580.352G、 3
425.1?45.1690゜1670c謙−1 〔α]fi’+20.6” (CIC1,)1、r、(
CHBr、) 3520.3400.1755.167
2cm−”。 〔α〕bl′+20.6°(CHCl、)(g) l
5−4αZ Re 2 2S* 3a Sa−
+−4−2−アセチル ミノ−3−アミノ−3−オキソ
ロ1.r、(CHBrs) 3500. 3400
. 1745. 1690. 1660cm−’。 〔α〕′D1+24°(CIC1,) 1、r、(C)lBr、) 3700−3100.17
55.1677cm−’。 (α〕?)@+27@(CICIm) ヒドロ−2H−ビラン−2−イルオキシ シクロベンチ
ルー5−へブテノエート 1、r、(CHBra) 353Q、 1750.17
40.1626cm−’1、r、(CHBr、) 35
90.3520.1750.1715c**−1ルー5
−へブテノエート、中間体1および9から製造。 1、r、(CHBra) 3580.3420.174
8.1668cm−’。 〔α〕も’+21” (CHCI、) (1) l5−1αZ 2 2S* 3a 5a
−2−ヘンシイルアミノ フェニル7−5−ヒドロキ
シ−2−31、r、(CHBr、) 3520.344
0.1728.1688.1516cm−’1、r、(
C%(Br、) 3530.17SOem″″1ブーツ
エート、中間体12aから製造。 1、r、(CHBrs) 352G、 3430.
1750. 1675c+a−’(o) l5−
1aZ 2 3a 5a −4−メトキシフェ
ニル 7−2−3−4−フルオルフェノキシ−2−ノエ
ート、中間体12bから製造。 1、r、(CHBr、) 359G−3530−17
48cm−’il玉二五、中間体12cから製造。 1、r、(CHBr、) 3580.3520.175
0cm−”ルー5−へブテノエート、中間体12dから
製造。 1、r、(CHBr、) 3520.1758cm−’
(r) l5−1(E 、2 2S* 3a
5a −4−アミ2五2玉二五、中間体12aか
ら製造。 1、r、(CHBr、) 3520.3405.360
0−3200.1960゜1.758. 1675c+
a−’ フェート、中間体12fから製造。 1、r、(CHBr、) 3520. 3430.
175G、 1678cm″″1ランー2− ルオキ
シ シクロペン ルー7−ノ ノ五二Σ、中間体12.
から製造。 1、r、(CHBr、) 3520. 3420.
1748. 1672cm−’乾燥CI、C1,(4m
Jl)および乾燥DMSO(0,4+5jl)中の中間
体10a(0,39g)の攪拌溶液をジシクロへキシル
カルボジイミド(0,5g)で処理し、次にトリフルオ
ル酢酸ピリジニウム(0,71g)で処理した。室温で
5時間後、この混合物を水(50w*ff1)中に注ぎ
、ER(3X75−n)で抽出した。抽出物を乾燥し、
蒸発させて残渣を得、これを酸洗浄(pH3,8)シリ
カでのクロマトグラフィーにより精製して無色ガム質の
表題化合物(0,27区)を得た。 1、r、(CHBr、) 1760. 1743.
1680cm−’。 (α)i、*・”−13,7” (MaOH)類似の
方法により次の化合物を製造した。 (b) IR−1aZ 22R傘3a −+−4−7上
、中間体10bから製造。 1、r、(CHBr、) 3420.1740.168
5cm−’。 〔α〕ら’・’+16.7°(MeOH)エート CI、C1!(2脂Q)中の中間体10c(0,15g
)および無水酢酸ナトリウム(0,05g)の冷たい(
0℃)攪拌懸濁液をクロロクロム酸ピリジニウム(0,
13g)で処理した。この混合物を0℃で30分、室1
時間攪拌し。 その後酸洗浄(pH3,8)シリカでのクロマトグラフ
ィー(溶離剤としてEAを使用)により精製した。ガム
質の表題生成物(0,09g)を得た。 tie EA
Rf O,3゜次の化合物を類似の方法で製造した。 エート、中間体10dから製造。 1、r、(CHBr、) 3430. 1740.
1675cm−’【α〕も@−11°(CHCl、 ) チル−5−ヘプーノエート、中間体10aから製造。 1、r、(CHBr、) 3420. 1740.
1690. 1670cm−’。 (α〕b@−5°(CHCII ) (f) IR−1aZ 2 2R* 3a −
−−4−7ミノカルポニルフエニル 7−5−オキソ−
2−3−フ・エノキシ−2−−ラヒ′ロー2H−ビラン
−2−ルエート、中間体10fから製造。 1、r、(CHBr3) 3525.3405.174
2.1675.1599cm−’。 〔α〕も@−16.3” (CICI、)体10gから
製造。 1、r、(CHBrs) 3505.3400.174
0.1690.1665cm−’。 〔α〕′D。−3,4@(C)IC1,)シー2−イル
オキシシクロペンチル −5−ヘプテノエート、中間体
10hから製造。 1、r、(CHBr、) 3430.1?42.168
0.1526cm−’。 〔α〕′D″−7@(CHCl3) テノエート、中間体10iから製造。 1、r、(CHBr、) 1740.1622c+a−
’ンゾエート、中間体10jから製造。 1、r、(CHBr、) 1745.1720cm−’
ニルカルボニルアミノ フェニル7−5−オキソ−2−
3−フェノキシ−2−−トラヒドロ−2トビラン−21
、r、(CHBr、) 3435.1745.1720
.1672cm−1〔α)Ho−8,9@(CHCl、
) 1、r、(CHBr3) 344G、 1760.17
40.1678cm−”ロベンチル−5−へブテノエー
ト、中間体10菖から製造。 1、r、(C)IBr、) 1745cm−’(n)
(IR−La(Z 2 3a −4−ペンシイ
ルア体10nから製造。 1、r、(CHBr、) 3430.1740.167
2cm−1間体10oから製造。 1、r、(CHBr、) 1744cm″″1次の化
合物を中間体11aと類似の方法で製造した。 ルオキシシクロペンチルー5−ヘプテノエート、中間体
LOPから製造。 1.r、(CHBrs) 1742cm−”テノエート
、中間体10qから製造。 1、r、(CHBr、) 1740cm”1次の化合物
を中間体11cと類似の方法で製造した。 土工中間体10rから製造。 1、r、(CHBrs) 3520. 341G、
1962. 1742. 1676c「1(8)
IR−1(!Z 2 2R傘3a −4−ベンゾイ
ルアミノ フェニル 7−5−オキソ−2−3−フェノ
キシ−2−テトラヒドロ−2H−ビラン−2−イル オ
キ中間体10sから製造。 1、r、(CHBra) 3430.1?42.167
5cs+−’中間体101から製造。 1、r、(CHBr、) 3430.1742.167
8cm−1MeOH(15tfi)中の中間体2(0,
98g)の溶液を5NNaOH溶液(6■Q)で処理し
た。30分後この混合物を水(100mA)の中に注ぎ
、IER(150mA)で抽出した。この水溶液を飽和
Nu4C1溶液(150−Q)で酸性化し、その後EA
(4X50mりで抽出した0合わせた抽出物を乾燥し、
蒸発させてガム質の表題化合物(0,88g)を得た。 1、r、(CHBr、) 3510.3400−250
0.1730.1708cm−’次の化合物を類似の方
法で製造した。 ロペンチルー5−ヘプテン 、中間体3aから製造。 1、r、(CHBr、) 3510.3400−240
0.1730.1708cm−’ロインチル−5−ヘプ
ーン 、中間体3bがら製造。 1、r、(CHBr、) 3590.3510.370
0−2400.1730゜1705cm−’ (d) l5−1αZ 2 3a 5(!
−7−5−ヒトから製造。 1、r、(C’HBr、) 3520.3600−25
00.1730.1708c+w−’ルー45−へブタ
ジェン 、中間体15から製造。 1、r、(CHBr3) 3500.1920.173
0c+a’″1乾燥THF(10−Ω)中の臭化(3−
カルボキシプロピル)トリフェニルホスホニウム(1,
11g)およびカリウムt−ブトキシド(0,58g)
を室温で45分間攪拌した。 乾燥THF(10mm)中の中間体19(0,58g)
の溶液を加えて室温で1時間攪拌した。この反応混合物
に予め製造したイリド化合物を同量追加し1.5時間攪
拌を続けた。水(20sffi)を加え、この混合物を
ER(3X50mQ)で洗った。有機洗液を8%NaH
CO,溶液(2X 20厘塁)で逆抽出した0合わせた
水性抽出物を飽和NH,C1(30mM)で処理し、生
成物をOR(3X50mjl)で抽出した。この抽出物
をブライン(15mjl)で洗い、乾燥し、真空濃縮し
て油状の表題化合物(0,55g)を得た。 1、r、(CHBra) 3500. 3600−2
300. 1728. 1710cm−’中間体12a
の製造方法と類似した方法で次の化合物を製造した。 1ソに辷l二しネじ4攬−1中間体6から製造。 1、r、(CHBra) 3510. 300G−2
500,1730,1710cst−1庄」口重U [ER(140履Q)中のジイソプロピルアミン(13
,8mjl)およびヘキサメチルホスホルアミド(17
,5mHの溶液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.
6M、61.5m(1)を窒素下0℃で添加した。この
溶液を一70℃に冷却し、τHF(50mM)中の4−
ペンチン酸(4,87g)ノ溶液を添加した。その後、
この混合物を室温まで暖め。 1時間ER(60sffi)中の中間体4(3,5g)
の溶液を加えた。 18時間後、水(200mm)中の蓚酸二水和物(14
g)の溶液を加えて有機相を分離した。水相をEA(2
00mlりで抽出し、合わせた有機相を乾燥して蒸発さ
せた。 残渣をDMF(30sffi)に溶解し、ヨウ化メチル
(12mm)とフッ化カリウム(8g)で処理した。3
時間後溶液をEA(200mfi)で希釈し、水(3X
200++1)およびブライ:/ (200mJ1)
’t’洗浄した。水性洗液をEA(200vQ)で逆
抽出し、合わせた有機相を乾燥して蒸発させた。 この残渣をクロマトグラフィー(溶離剤としてER/C
H,C1,(60mm)中の中間体13(2,8g)の
攪拌溶液にトリエチルアミン(8,2mff1)、無水
酢酸(6,7m1)および4−ジメチルアミノピリジン
(70■g)を加えた。2時間後、溶媒を除去し、残渣
をクロマトグラフィー〔溶離剤としてER/PH(40
〜60@)4:1を使用〕により精製して油状の表題化
合物(3,1g)を得た。 1、r、(CHBr、) 1728cm−”eアセチ
ルオキシ−2−3−フェノキシ−2−一トラヒ′ロー2
H−ビラン−2−ルオキシプロポキシ −3−窒素下に
一10℃でER(120園a)中のヨウ化第−銅(6,
8g)の攪拌懸濁液にメチルリチウム(ER中1.6M
、44.5mfi)を加えた。添加完了後透明溶液が得
られ、これを−78℃に冷却してER(Some)中の
中間体14(0,85g)の溶液を加えた。1.5時間
後飽和NH4Cl溶液(200■悲)を加え、この混合
物を室温で1時間攪拌した。有機相を飽和ブライン(2
00mjl)で洗い、水相をER(200m(1)で抽
出した。乾燥した有機抽出物を蒸発させ、残渣をクロマ
トグラフィー〔溶離剤〕としてER/PIE(40〜6
0m’) 3:1を使用〕により精製して油状の表題化
合物(1,2g)を得た。 1、r、(CHBrs) 1960.1728cm−’
eCI、CI、 (50mM)中の中間体5(2,7g
)+7)冷却(−78℃)攪拌溶液ニDよりAL(ヘキ
サン中LM、 10m1)を加えた。 2時間後DIBAL(6,7mji)を追加し、攪拌を
さらに2.5時間続けた。 MaOH(20mffi)
を滴下し、室温で15分機工−テル(60i+jl)を
加えた。得られた混合物をハイフロを通して濾過し、濾
液を蒸発させてガム質の表題化合物(2,6g)を得た
。 1、r、(CHBr、) 358G、 2720@
17g8cm−’*窒素下でTHF(40w+1)
中のカリウムt−ブトキシド(2,9g)の冷却(0℃
)溶液に塩化(メトキシメチル)トリフェニルホスホニ
ウム(8,84g)を加えた。5機工THF(25sI
Q)中の中間体16(2,6g)の溶液を加え、この混
合物を0℃で30分−拌した。 NH4Clの飽和溶液
(50tQ)を加え、この混合物をER(3*a0mj
l)で抽出した0合わせた抽出物を乾燥し、蒸発させて
油状物(9,1g)を得た。この粗生成物を0.25N
硫酸/アセトン1:1 (80■Q)中室温で48時間
攪拌した1次に有機溶媒を真空除去し、水性残留物をH
A(3X50*jl)で抽出した0合わせた有機相を飽
和ブライン(30■a)で洗い、乾−し、蒸発させた。 この残渣をクロマトグラフィー(溶離剤としてERを使
用)により精製して油状の表題化合物(1,5g)を得
た。 1、r−(CHBra) 3580.3460.272
0.1718cm−’CHsC1,(40sIQ)中の
中間体17(1,44g)の攪拌溶液にジヒドロピラン
(0,95IQ)およびトルエン−P−スルホン酸ピリ
ジニウム(0,1g)を0℃で加えた。 室温で20時間攪拌後混合物を水(2X10■Q)、8
%NaHCO,(2X 10−)およびブライン(2X
10sIQ)で洗〜ッた。溶媒を蒸発させ、残渣をク
ロマトグラフィー【溶離剤としてER/PE(40〜6
0” )1:1を使用〕により精製してガム質の表題化
合物(1,9g)を得た。 1、r、(CHBr、) 272G、 1720c
m−” mEA(50■a)中の中間体18(0,94
g)の溶液を予備還元した10%パラジウム/炭素(0
,97g)を用いてN、τ。 P、で22時間水素添加した。触媒と溶媒を除き、残留
油状物(0,75g)をクロマトグラフィー〔溶離剤と
してER/PR(40〜6G) 3:1を使用〕により
精製して油状の表題化合物(0,49g)を得た。 1、r、(CHBr、) 3570cm−1゜以下の実
施例において、実験の細部が説明されない場合は実施例
1と類似の方法で製造したものである。 フェニル 7−3−ヒドロキシ−2−2−ヒドロキシ−
3−フェノキシプロポキシ−5−オキソシクロペンチル
酢酸/水パHF 20:10:3の混合溶媒(2,5m
jl)中の中間体11a(0,24g)の溶液を40℃
で4時間加熱した。 溶媒を真空中セ除去し、残渣を酸洗浄(pH3,8)シ
リカでのクロマトグラフィー(溶離剤としてER/Me
OH75:1を使用)により精製して白色固体の表題化
合物(0,14g)を得た。融点55〜56.5℃、酢
酸メチル/PHから結晶化させて融点64〜65℃の白
色固体を得た。 (a )il” ・’−18−1’ (Neon) *
元素分析(C*sHa*Osとして) 実測値 C,68,02; H,6,63゜計算値 C
,68,22; H,6,71%。 酢酸l水/THF 2G:10:3の混合溶媒(:3*
a)中の中間体11b(0,3g)の溶液を40〜43
℃で4時間加熱した。 溶媒を真空中で除去し、残渣を酸洗浄(pH3,8)シ
リカでのクロマトグラフィーにより精製して白色固体の
表題化合物(0,12g)を得た。融点60〜63℃。 t−ブチルメチルエーテルから結晶化させて融点74.
5〜75℃の白色固体を得た。 〔α〕も”−19,4@(MaO)l)。 元素分析(CsJatNOsとして) 実測値 C,65,86; H,6,71; N、 2
.66゜計算値 C,66,27; H,6,71;
N、 2.57%。 中間体11c(0,09g)から製造し、溶離剤として
EA/にeOH20:1を使用して精製した(0.04
g)。 tie HA/MeOH20:I Rf o、zs;1
、r、(C)lBr、) 3570. 350G、
3400. 174(1,1680cm−’大l負工 IR−La Z 2 Re 3a −−−4
−ヘ’Jシイ酢酸/水/THF 20:10:3の混合
溶媒(3a+fi)中の中間体11d(0,24g)の
溶液を40〜42℃で3時間加熱した。 溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を酸洗浄(pH3,8)
シリカでのクロマトグラフィー(EA/シクロヘキサン
マ:1を溶離剤として使用)により精製し、ERで細か
くつぶした後に白色粉末の表題化合物(0,07g)を
得た。融点125〜127℃; 〔α〕も’ −29,3°(CHCl、)。 元素分析(CsJatNOsとして) 実測値 C,69,4; H,6,4; N、 2.3
゜計算値 C,69,5: H,6,4; N、 2.
4%。 ホキシー5−オキソシクロペンチル−5−ヘブテノエ:
二E 酢酸/水パIF 20:10:3の混合溶媒(3am)
中の中間体11e(0,24g)の溶液を40〜42℃
で4時間加熱した。 溶媒を真空中で除去し、得られた固体残渣を酸洗浄(p
H3,8)シリカでのクロマトグラフィー(溶離剤とし
てEAを使用)により精製し、ERで細かくすりつぶし
た後に白色粉末の表題化合物(0,06g)を得た。融
点150〜154℃; 〔α〕も’ 10@(MeOH)。 元素分析(CxsH4aN*o*として)実測値 C,
66,7; H,6,3; N、 4.5゜計算値 C
,67,1: H,6,3; N、 4.4%、 ・
酢酸l水/THF 20:10:3(F)混合溶媒(5
sJl)中の中間体1ff(0,44g)の溶液を40
℃で3時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酸
洗浄(PH3,8)シリカでのクロマトグラフィー(溶
離剤としてEA/EtOH95:5を使用)により精製
した。 ERで細かくすりつぶした後HA/PEから結
晶化させて白色固体の表題化合物(0,14g)を得た
。融点104〜105℃;〔α〕ら”−13,2@(E
tOH)。 元素分析(CzsHiiNO−として)実測値 C,6
6,65: H,6,7: N、 2.7゜計算値 C
,65,7; H,6,5; N、 2.7%。 この 体11g(0,37g)の溶液を40℃で3時間加熱し
だン唸媒を真空中で除去し、残渣の一部(0,19g)
を酸洗浄(PH3,8)シリカゲルでのクロマトグラフ
ィー(溶離剤としてCH,CI、/EtOH9:1を使
用)により精製した。 ERで細かくすりつぶした後H
A/PHから結晶化して白色固体の表題化合物(0,0
4g)を得た。融点105℃; 〔α〕i)@+3.5°(HtOH):1、 r、(ヌ
ジョール)1740.1720.1660.1645c
m″″1゜酢酸/水/THF 20:10:3の混合溶
媒(5mffi)中の中間体11h(0,35g)の溶
液を40〜42℃で2.5時間加熱した。溶媒を真空中
で除去し、残渣を酸洗浄(pH3,8)シリカでのクロ
マトグラフィー(溶離剤としてEA/シクロヘキサン3
:1を使用)により精製し、ERで細かくすりつぶした
後に白色粉末の表題化合物(0,16g)を得た。融点
89〜91℃;(a )i+” 25.7@(CHC
la )−元素分析(CsJstNOsとして) 実測値 C,69,3: H,6,4; N、 2.2
゜計算値 C,69,5; H,6,4; N、 2.
4%。 去11」− 中間体11i(0,24g)から製造し、溶離剤として
EAを使用して精製した(0.08g)。 1、r、(CHBr、) 3580.3420.1?4
5.1624cwa−1゜〔α〕も6−29°(CHC
l、)。 元素分析(Ca。H3,No、とじて)実測値 C,6
6,53; H,7,04; N、 2.53゜計算値
C,66,77; H,6,91; N、 2.60
%。 酢酸l水パHF 20:10:3の混合溶媒(10朧Q
)中の中間体11j(0,19g)の溶液を40℃で3
時間加熱した。 溶媒を真空中で除去し、残渣を酸洗浄(PH3,8)シ
リカでのクロマトグラフィー(溶離剤としてERを使用
)により精製して白色固体の表題化合物(0,1g)を
得た。融点45〜47℃; 〔α〕′D@−33@(CHClお)。 元素分析(C!1IH1401として)実測値 C,6
6,25; H,6,63゜計算値 C,66,15:
H,6,51%酢酸l水/THF 20:10:3の
混合溶媒(10+++ff1)中の中間体11k (0
、57g)の溶液を40℃で3.5時間加熱した。 溶媒を真空中で除去し、残渣を酸洗浄(PH3,8)シ
リカでのクロマトグラフィー(溶離剤としてHR/PH
4=1を使用)により精製し、ERで細かくすりつぶし
た後に白色粉末(0,22g)を得た。 HA/PRか
ら結晶化させて融点が108〜110℃の゛白色固体の
表題化合物(0,18g)を得た。 〔α〕も@−13,9@(EtOH) 元素分析(CsJa7NOsとして) 実測値 C,67,35; H,6,1; N、 2.
2゜計算値 C,67,65; H,6,2; N、
2.3%。 中間体114(0,056g)から製造し、EA/シク
ロヘキサン2:lで溶離して精製した(0.029g)
、 tlc HA/シクロヘキサン2:I Rf O,
2; 1、r、(CHBr、) 3580.3440.174
2.1675cm−”ノ・エート 酢酸l水パHF 20:10:3の混合溶媒(12tQ
)中の中間体11m(0,44g)の溶液を40〜42
℃で3時間、加熱した、溶媒を真空中で除去し、残渣を
酸洗浄(pH3,8)シリカでのクロマトグラフィー(
溶離剤としてER/HA 3:lを使用)により精製し
、ERで細かくすりつぶした後に白色粉末の表題化合物
(0,15g)を得た。 融点71〜73℃; 〔α〕も@−35°(CHCI、)。 元素分析(CslHa*Otとして) 実測値 C,?1.79; H,6,60゜計算値 C
,?1.79: H,6,61%。 中間体11n(0,11g)から製造し、ERで溶離す
ることにより精製した(0.06g)。 1、r、(CHBr、) 35110.3420.17
42.1672cm−’。 (α)M 7°(にeOH) 元素分析(CasHssNOsとして)実測値 C,6
9,42: H,6,85; N、 2.21゜計算値
C,69,87; H,6,53; N、 2.3%
。 中間体11o(1,09g)から製造し、ER/MeO
H97:3で溶離することにより精製した(Oa06g
)−1、r、(CHBr、) 3580.3450.1
745cm−’。 元素分析(CaJaaFOsとして) 実測値 C,64,フ5; H,6,59゜計算値 C
,65,10; H,6,44%。 中間体11p(0,16g)から製造し、ER/MaO
H98°:2で溶離することにより精製した(0.1g
)。 1、r、(CHBr、) 3580. 3440.
1742cm−’;tie ER/MaOH98:2
Rf O,25゜酢酸l水/THF 20:10
:3の混合溶媒(3ml)中の中間体11q(0,14
g)の溶液を40〜42℃で3時間加熱した。 溶媒を真空中で除去し、残渣を酸洗浄(pH3,8)シ
リカでのクロマトグラフィー(溶離剤として[EA/E
R75:25〜90:10の勾配を使用)により精製し
て白色固体の表題化合物(0,09g)を得た。融点7
3〜76℃。 1、r、(CHBr、) 3580.3440.174
2cm+−’ 、’中間体11r(0,35g)か
ら製造し、 HA/CHsCN 3:2で溶離すること
により精製した(0.19g)。 tie HA/CH,CN 3:2 Rf O,3;I
−r−(CHBrs) 358G、3520s 340
0− 1960− 1740−1672c■−1゜ 〔α〕も@−21,0” (CICI、)酢酸l水パH
F 20:10:3の混合溶媒(loal)中の中間体
11g(0,17g)の溶液を40℃で2時間加熱した
。 溶媒を真空中で除去し、残渣を酸洗浄(pH3,8)シ
リカでのクロマトグラフィー(溶離剤としてHA/シク
ロヘキサンz;1を使用)により精製して固体の表題化
合物(0,11g)を得た。融点85〜88℃。 1、r、(CHBrs) 3580.3430.174
5.1675゜〔α)5@−27” (CICIハ ルアミノ フェニル 9−3−ヒ′ロキシー2−2−ヒ
ドロキシー3−フェノキシプロポキシ −5−オキソシ
フ酢酸l水パHF 20:10:3 ・の混合溶媒(1
5mjl)中の中間体11t(0,55g)の溶液を4
0℃で4時間加熱した。 溶媒を真空中で除去し、残渣を酸洗浄(PH3,8)シ
・リカでのクロマトグラフィー(HA/シクロヘキサ
ンフ=3を使用)により精製し、 ERで細かくすりつ
ぶした後に白色固体の表題化合物(0,24g)を得た
。融点121〜122℃; 〔α〕モo−34°(CHCI、)。 元素分析(Cs@tktNOsとして)実測値 C,7
0,23; H,6,66; N、 2.17゜計算値
C,7G、22; H,6,71; N、 2.27
%。 EA(35■Q)中の実施例4の化合物(0,1g)の
溶液を予備還元した10%パラジウム/炭素(0,03
g)を用いてN、T、P、で40分間水素添加し、その
後溶媒と触媒を除去した。白色固体の表題化合物(0,
07g)を得た。融点127〜130℃; 〔α〕も’−29,3” (CHCIs)。 元素分析(CaJasNOsとして) 実測値 C,69,38; H,6,69: N、 2
.15゜計算値 C,69,25: )l、 6.67
: N、 2.38%。 CI、CH(3mjl)およびベンゼン(3mlり中の
実施例6の化合物(0,15g)、チオフェノール(0
,461〇)およびアゾビスイソブチロニトリル(0,
1g)の溶液を還流下に6.5時間攪拌した。酸洗浄(
PH3,8)シリカでのクロマトグラフィー(HA/C
H,CN 9:1を使用)により精製してガム質の表題
化合物(0,13g)を得た。 1、r、(CHBr) 358G、 3515.340
0.1742.1672cm−”。 〔α〕も@−30@(CHCIs) 元素分析(Ca、HsaNOsとして)実測値 C,6
6,12; H,6,8: N、 2.52゜計算値
C,65,74: H,6,5: N、 2.74%。 乾燥DMF(1m+jl)中の中間体1(0,03g)
およびEt、N(0,0l−Q)の溶液に塩化ピバロイ
ル(0,01■Q)を0℃において添加した。10分機
工MF(1mjl)中の4−(ベンゾイルアミノ)フェ
ノール(o、i7g)およびEtsN(0,01■a)
の溶液を加え、0℃で2時間および室温で3.5時間攪
拌した。この反応混合物をHA(30■Q)で希釈し、
水(10■Q)、10%硫酸銅溶液(15■Q)、水(
10mffi)およびブライン(15■Q)で順次洗浄
した。乾燥した有機抽出物を蒸発させ、得られた残渣を
酸洗浄(pH3,8)シリカでのクロマトグラフィー(
溶離°剤としてシクロヘキサン/EA 1:1を使用)
により精製した。白色固体の表題化合物(0,05g)
を得た。 1、r、(CHBr) 3580. 3430. 17
45. 1675cm−’;tieシクロヘキサン/E
A 1:I Rf O,15次に述べるものは本発明化
合物を含有する医薬組成物の例である9例において、′
活性成分″という用語は前記の実施例に記載されるよう
な本発明化合物(例えば実施例4の化合物)を意味する
。 U肘 これらは直接圧縮により調製される。 −5」に 活性成分 0.015〜0.2
ステアリン酸マグネシウム、BP 1.5微結晶質
セルロース、USP 150.0(圧縮重量に対
して) 活性成分を約10%の微結晶質セルロースと混合し1次
に残りの微結晶質セルロースおよびステアリン酸マグネ
シウムと混合する。この混合物をその後適当な錠剤機の
直径6朧鴎のパンチを使って錠剤へ圧縮する。この錠剤
は標準技術により適当な皮膜形成物質(例えばメチルセ
ルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)
で皮膜二一ティングされうる。 活性成分 0.015〜0.2
ステアリン酸マグネシウム、BP 1.0傘澱粉1
500 100.0(充填重量に対
して) 一直接圧縮が可能な澱粉の形体。 活性成分を澱粉1500の一部と予備混合し、次に残り
の澱粉1500およびステアリン酸マグネシウムと混合
する。その後この混合物を適当なカプセル充填機を使っ
てサイズNc2の硬質ゼラチンカプセル内に充填する。 本発明の化合物のヒスタミンによって誘起される胃酸の
分泌を抑制する能力はPersons、 M、[E、に
よって改良された(ロンドン大学学位論文1969)G
hosh、 M、N、と5childの方法(Br、J
、 Pharmacol、。 1958、13.54)によって、潅流されたラットの
胃について試験された。胃酸分泌抑制のHD、、値は供
試化合物の1回投与分を1匹のラットに投与し。 これを少くとも4匹のラットについて、3以上の投与レ
ベルの各々について繰り返すことによって決定された。 得られた結果は標準的最小二乗法によってEDs、値を
決定するのに使用された。かくして例えば、実施例2.
4.5.6.7.8.9.10.14゜15、17およ
び22の化合物は0.08〜0.4μg/kg/■iれ
(30分)の範囲のEDsll値を有することが示され
た。 特に実施例4と6の化合物は、それぞれ0.26および
0.35ug/kg/5in(30分)のE!D、。値
を有することが示された。 本発明の化合物は治療的に有効な投与量でおおむね無毒
である。かくして例えば、実施例4の化合物は2H/k
gまでの投与量でラットに径口的に投与される時、いか
なる有害な影響も生じなかった。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式( I )の化合物およびR^2が水素である
化合物の塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 式中、nは1または2であり; mは2〜5でありそしてXはシスまたはトランス−CH
=CH−もしくは−CH_2−CH_2−であり、ある
いはmは1〜4でありそしてXは−CH=C=CH−で
あり;R^1は (a)フェニル基〔C_1_−_4アルキル基、C_1
_−_4アルコキシ基、C_1_−_4アルカノイル基
、メチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホ
ニル基、ハロゲン原子、−CO_2R^2(ここでR^
2は水素原子またはC_1_−_4アルキル基またはフ
ェニル基である)、−NHCOR^2(ここでR^2は
上記定義通りであるか、またはヒドロキシ基、CH_3
CONH−またはベンゾイルアミノ基で任意に置換され
たフェニル基である)、−CONR^3R^4(ここで
R^3およびR^4は同一かまたは異なり、各々水素原
子またはC_1_−_4アルキル基である)、−NHC
ONH_2、−CH_2CH(CONH_2)NHCO
CH_3または▲数式、化学式、表等があります▼ で任意に置換されたもの〕、 または (b)2−ナフチル基であり; Yは ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここでR^5、R^6およびR^7は各々水素原子ま
たはメチル基であるが、これらのうち少なくとも1つは
水素原子であり、そしてArはフェニル基(1個または
2個のC_1_−_4アルキル基、C_1_−_4アル
コキシ基、C_1_−_4アルキルチオ基、C_1_−
_4アルキルスルフィニル基、C_1_−_4アルキル
スルホニル基、ハロゲン原子またはトリフルオルメチル
基で任意に置換されたもの)である〕である。 2、Xが−CH=CH−または−CH_2−CH_2−
であり、nが1であるときmは3であり、またはnが2
であるときmは2または4であり;あるいはXが −CH=C=CH−であり、nが1であるときmは2で
あり、またはnが2であるときmは1または3である特
許請求の範囲第1項記載の化合物。 3、R^1がC_1_−_4アルコキシ基、C_1_−
_4アルカノイル基、メチルチオ基、メチルスルホニル
基、−CO_2R^2、−NHCOR^2、−CONR
^3R^4、−NHCONH_2または−CH_2CH
(CONH_2)NH−COCH_3基で置換されたフ
ェニル基であるか、またはR^1が2−ナフチル基であ
る特許請求の範囲第1項または第2項記載の化合物。 4、R^1がメトキシ基、アセチル基、−CO_2CH
_3−、−NHCOCH_3、ベンゾイルアミノ基、−
CONH_2−、−CON(CH_3)_2または−C
H_2CH(CONH_2)NHCOCH_3で置換さ
れたフェニル基であるか、またはR^1が2−ナフチル
基である特許請求の範囲第1項または第2項記載の化合
物。 5、R^5、R^6およびR^7が水素原子であり、A
rがフェニル基もしくはフルオルまたはクロルで置換さ
れたフェニル基である特許請求の範囲第1〜4項のいず
れかに記載の化合物。 6、Xが−CH=CH−または−CH_2CH_2−で
あり、nが1およびmが3であるか、またはnが2およ
びmが2または4であり;あるいはXが−CH=C=C
H−であり、nが1およびmが2であるか、またはnが
2およびmが1または3であり; R^1がメトキシ基、アセチル基、−CO_2CH_3
、−NHCOCH_3、ベンゾイルアミノ基、−CON
H_2、−CON(CH_3)_2または−CH_2C
H(CONH_2)NHCOCH_3で置換されたフェ
ニル基であるか、またはR^1が2−ナフチル基であり
; R^5が水素原子またはメチル基であり; R^6およびR^7が水素原子であり;そしてArがフ
ェニル基もしくはフルオルまたはクロルで置換されたフ
ェニル基である; 特許請求の範囲第1項記載の化合物。 7、基−(CH_2)_nX(CH_2)_mCO_2
R^1を有する炭素原子がR−立体配置である特許請求
の範囲第1〜6項のいずれか1項に記載の化合物。 8、前記化合物が、〔1R〔1α(Z)、2β(R*)
、3α〕〕−(−)−4−(ベンゾイルアミノフェニル
7−〔3−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−3−フ
ェノキシプロポキシ)−5−オキソシクロペンチル〕−
5−ヘプテノエートである特許請求の範囲第1項記載の
化合物。 9、1種またはそれ以上の製剤上の担体と共に特許請求
の範囲第1〜8項のいずれか1項に記載の化合物を含有
してなる医薬組成物。 10、特許請求の範囲第1項記載の化合物の製造方法で
あって、 (a)環ヒドロキシ基と基Y中のヒドロキシ基とが保護
されている対応化合物の保護基を除去し;(b)R^1
が水素原子である対応化合物をエステル化し; (c)Xが−CH_2−CH_2−である化合物を製造
する場合には、Xが−CH=CH−またはアセチレン基
である対応化合物を還元し; (d)Xが−CH=CH−である化合物を製造する場合
には、Xがアセチレン基である対応化合物を選択的に還
元し;または (e)Xがトランス−CH=CH−である化合物を製造
する場合には、Xがシス−CH=CH−である対応化合
物を異性化する; ことからなる上記方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8510277 | 1985-04-23 | ||
GB858510277A GB8510277D0 (en) | 1985-04-23 | 1985-04-23 | Carbocyclic compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61249951A true JPS61249951A (ja) | 1986-11-07 |
Family
ID=10578043
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61092446A Pending JPS61249951A (ja) | 1985-04-23 | 1986-04-23 | シクロペンチルエ−テル類、それらの製法および医薬組成物 |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS61249951A (ja) |
KR (1) | KR860008132A (ja) |
CN (1) | CN1011783B (ja) |
AT (1) | AT395421B (ja) |
AU (1) | AU593797B2 (ja) |
BE (1) | BE904656A (ja) |
CA (1) | CA1275094A (ja) |
CH (1) | CH667265A5 (ja) |
DE (1) | DE3613573A1 (ja) |
DK (1) | DK183986A (ja) |
ES (3) | ES8802137A1 (ja) |
FI (1) | FI85368C (ja) |
FR (1) | FR2580632B1 (ja) |
GB (2) | GB8510277D0 (ja) |
GR (1) | GR861060B (ja) |
HK (1) | HK51691A (ja) |
HU (1) | HU199411B (ja) |
IL (1) | IL78552A (ja) |
IT (1) | IT1190277B (ja) |
LU (1) | LU86404A1 (ja) |
MY (1) | MY100829A (ja) |
NL (1) | NL8601025A (ja) |
NO (1) | NO165069C (ja) |
NZ (1) | NZ215910A (ja) |
PH (1) | PH23597A (ja) |
PT (1) | PT82440B (ja) |
SE (1) | SE460193B (ja) |
SG (1) | SG92990G (ja) |
ZA (1) | ZA863006B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005009468A1 (ja) | 2003-07-25 | 2005-02-03 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 軟骨関連疾患治療剤 |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8625321D0 (en) * | 1986-10-22 | 1986-11-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
EP0265247B1 (en) * | 1986-10-22 | 1990-08-08 | Glaxo Group Limited | Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation |
GB8625325D0 (en) * | 1986-10-22 | 1986-11-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8625322D0 (en) * | 1986-10-22 | 1986-11-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8625326D0 (en) * | 1986-10-22 | 1986-11-26 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
JP2696933B2 (ja) * | 1987-06-16 | 1998-01-14 | 日産化学工業株式会社 | 置換環状ケトン及び置換環状エノン並びにそれらの製造法 |
US5227505A (en) * | 1987-06-16 | 1993-07-13 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same |
US5231208A (en) * | 1987-06-16 | 1993-07-27 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same |
US5254708A (en) * | 1987-06-16 | 1993-10-19 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same |
GB8822141D0 (en) * | 1988-09-21 | 1988-10-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
WO1999032441A1 (en) * | 1997-12-22 | 1999-07-01 | Alcon Laboratories, Inc. | 13-oxa prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2082176B (en) * | 1980-08-12 | 1984-07-11 | Sanofi Sa | Heteroprostaglandin derivatives and processes for preparing them |
NZ197729A (en) * | 1980-08-12 | 1985-03-20 | Sanofi Sa | 13-oxaprostanoic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
GB8410396D0 (en) * | 1984-04-24 | 1984-05-31 | Glaxo Group Ltd | Carbocyclic compounds |
-
1985
- 1985-04-23 GB GB858510277A patent/GB8510277D0/en active Pending
-
1986
- 1986-04-21 IL IL78552A patent/IL78552A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 IT IT47919/86A patent/IT1190277B/it active
- 1986-04-22 PT PT82440A patent/PT82440B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 GR GR861060A patent/GR861060B/el unknown
- 1986-04-22 CN CN86102778A patent/CN1011783B/zh not_active Expired
- 1986-04-22 CH CH1622/86A patent/CH667265A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 NL NL8601025A patent/NL8601025A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-04-22 ES ES554238A patent/ES8802137A1/es not_active Expired
- 1986-04-22 SE SE8601852A patent/SE460193B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 AT AT0106986A patent/AT395421B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 DK DK183986A patent/DK183986A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-04-22 NZ NZ215910A patent/NZ215910A/xx unknown
- 1986-04-22 LU LU86404A patent/LU86404A1/fr unknown
- 1986-04-22 BE BE0/216578A patent/BE904656A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 DE DE19863613573 patent/DE3613573A1/de not_active Withdrawn
- 1986-04-22 NO NO861584A patent/NO165069C/no unknown
- 1986-04-22 GB GB08609821A patent/GB2174702B/en not_active Expired
- 1986-04-22 FR FR868605781A patent/FR2580632B1/fr not_active Expired
- 1986-04-22 AU AU56461/86A patent/AU593797B2/en not_active Ceased
- 1986-04-22 ZA ZA863006A patent/ZA863006B/xx unknown
- 1986-04-22 CA CA000507274A patent/CA1275094A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-22 FI FI861687A patent/FI85368C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 PH PH33693A patent/PH23597A/en unknown
- 1986-04-22 KR KR1019860003086A patent/KR860008132A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-04-23 JP JP61092446A patent/JPS61249951A/ja active Pending
- 1986-10-03 HU HU864173A patent/HU199411B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 MY MYPI86000259A patent/MY100829A/en unknown
-
1987
- 1987-08-12 ES ES557659A patent/ES8900044A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-04-12 ES ES557828A patent/ES9000022A1/es not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-11-15 SG SG929/90A patent/SG92990G/en unknown
-
1991
- 1991-07-04 HK HK516/91A patent/HK51691A/xx unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005009468A1 (ja) | 2003-07-25 | 2005-02-03 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 軟骨関連疾患治療剤 |
EP2422814A1 (en) | 2003-07-25 | 2012-02-29 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedy for cartilage-related diseases |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1424730A3 (ru) | Способ получени метилсульфонамидофенилалкиламинов или их фармацевтически приемлемых солей | |
DE69522676T2 (de) | Naphtalen-derivate als prostaglandin i2 agonisten | |
DE69410956T2 (de) | Naphthylessigsäurederivate als PGEZ Agonisten und Antagonisten | |
EP0223593B1 (en) | Phenoxyalkylcarboxylic acids and esters and their preparation and pharmaceutical formulation | |
JPS61249951A (ja) | シクロペンチルエ−テル類、それらの製法および医薬組成物 | |
KR870001917B1 (ko) | 피리딜화합물의 제조방법 | |
JPH10182583A (ja) | 新規ヒドロキサム酸誘導体 | |
KR100192622B1 (ko) | 페네타놀아민 화합물 | |
CH633250A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen polyprenylderivaten. | |
US3985875A (en) | ω-(N-acylamino)alkylphosphoryl ethanolamines, pharmaceutical compositions containing them, and their uses | |
HU215953B (hu) | Eljárás indolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
JP2709415B2 (ja) | アズレン誘導体、トロンボキサンa▲下2▼及びプロスタグランジンエンドペルオキシド受容体拮抗剤並びにその製法 | |
US4086362A (en) | Prostenoic acid derivatives | |
EP0460924A1 (en) | Dichloroaniline compound | |
RU2103261C1 (ru) | Изобутилзамещенные амиды метансульфонилхинолилметоксифенилциклоалкилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемые соли | |
US4902811A (en) | Benzodioxane prostacyclin analogs | |
US4292444A (en) | Sulfonyl prostaglandin carboxamide derivatives | |
US4847370A (en) | Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation | |
EP0094738B1 (en) | Pharmaceutical benzodioxane compounds and process for their manufacture | |
WO1981003021A1 (en) | Bis-hydroxybenzyl derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical composition containing same | |
US4824993A (en) | Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation | |
PL150839B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych eterów cyklopentylowych | |
JPS63122663A (ja) | シクロペンチルエーテル,その製法およびその医薬組成物 | |
EP0361772A2 (en) | Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation | |
JPS61268657A (ja) | フエニル酢酸誘導体およびその製造法 |