JP2799242B2 - 抗高脂血性および抗アテローム動脈硬化性の尿素化合物 - Google Patents
抗高脂血性および抗アテローム動脈硬化性の尿素化合物Info
- Publication number
- JP2799242B2 JP2799242B2 JP2508304A JP50830490A JP2799242B2 JP 2799242 B2 JP2799242 B2 JP 2799242B2 JP 2508304 A JP2508304 A JP 2508304A JP 50830490 A JP50830490 A JP 50830490A JP 2799242 B2 JP2799242 B2 JP 2799242B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- methyl
- cyclopentyl
- methylethyl
- bis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/04—Derivatives of thiourea
- C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、薬理学的活性を有する化合物、これらの化
合物を含有する薬学的組成物および薬学的治療方法に関
するものである。さらに詳しくは、本発明は酵素アシル
−コエンザイムA:コレステロールアシル−トランスフェ
ラーゼ(ACAT)を阻害する置換された尿素化合物、これ
らの化合物を含有する薬学的組成物およびコレステロー
ルの腸吸収を阻害するまたはコレステロールを調節する
方法に関するものである。
合物を含有する薬学的組成物および薬学的治療方法に関
するものである。さらに詳しくは、本発明は酵素アシル
−コエンザイムA:コレステロールアシル−トランスフェ
ラーゼ(ACAT)を阻害する置換された尿素化合物、これ
らの化合物を含有する薬学的組成物およびコレステロー
ルの腸吸収を阻害するまたはコレステロールを調節する
方法に関するものである。
近年、コレステロールの血漿濃度が、ヒトの病理学的
症状において果す役割が、非常に注目されている。血管
系内におけるコレステロールの沈着は、冠状動脈性心臓
病を包含する種々な病理学的症状の原因となる。
症状において果す役割が、非常に注目されている。血管
系内におけるコレステロールの沈着は、冠状動脈性心臓
病を包含する種々な病理学的症状の原因となる。
初期に、この問題の研究は、全血清コレステロール濃
度を低下するのに有効である治療剤の発見に向けられて
いた。現在においては、コレステロールは、特定の受容
体により認識される、コレステロールエステル+トリグ
リセリドの芯および主としてリン脂質および種々の型の
蛋白質よりなる外面からなる複合粒子の形態において、
血液に運ばれるということが知られている。例えば、コ
レステロールは、低比重リポ蛋白コレステロール(LDL
コレステロール)の形態で血管中の沈着部位に運ばれそ
して高比重リポ蛋白コレステロール(HDLコレステロー
ル)によりこのような沈着部位から離れる。
度を低下するのに有効である治療剤の発見に向けられて
いた。現在においては、コレステロールは、特定の受容
体により認識される、コレステロールエステル+トリグ
リセリドの芯および主としてリン脂質および種々の型の
蛋白質よりなる外面からなる複合粒子の形態において、
血液に運ばれるということが知られている。例えば、コ
レステロールは、低比重リポ蛋白コレステロール(LDL
コレステロール)の形態で血管中の沈着部位に運ばれそ
して高比重リポ蛋白コレステロール(HDLコレステロー
ル)によりこのような沈着部位から離れる。
これらの発見によって、血清コレステロールを抑制す
る治療剤に対する研究は、作用においてより選択的であ
る化合物、すなわちHDLコレステロールの血清濃度を上
昇しおよび(または)LDLコレステロールの濃度を低下
するのに有効である治療剤の発見に向けられている。こ
のような治療剤は血清コレステロールの濃度を減速する
のに有効であるけれども、これらの治療剤は、腸壁を通
って体内に吸収される食餌コレステロールの初期吸収を
抑制することに対しては殆んど有効でない。
る治療剤に対する研究は、作用においてより選択的であ
る化合物、すなわちHDLコレステロールの血清濃度を上
昇しおよび(または)LDLコレステロールの濃度を低下
するのに有効である治療剤の発見に向けられている。こ
のような治療剤は血清コレステロールの濃度を減速する
のに有効であるけれども、これらの治療剤は、腸壁を通
って体内に吸収される食餌コレステロールの初期吸収を
抑制することに対しては殆んど有効でない。
腸粘膜細胞においては、食餌ステロールは、遊離コレ
ステロールとして吸収される。このコレステロールは、
それがキロミクロン中に包まれそれから血清中に放出さ
れる前に、酵素アシル−CoA:コレステロールアシルトラ
ンスフェラーゼ(ACAT)の作用によりエステル化されな
ければならない。すなわち、ACATの作用を有効に阻害す
る治療剤は、血流中への食餌コレステロールの腸吸収ま
たは体それ自体の調節作用を経て腸内に予め放出された
コレステロールの再吸収を阻止する。
ステロールとして吸収される。このコレステロールは、
それがキロミクロン中に包まれそれから血清中に放出さ
れる前に、酵素アシル−CoA:コレステロールアシルトラ
ンスフェラーゼ(ACAT)の作用によりエステル化されな
ければならない。すなわち、ACATの作用を有効に阻害す
る治療剤は、血流中への食餌コレステロールの腸吸収ま
たは体それ自体の調節作用を経て腸内に予め放出された
コレステロールの再吸収を阻止する。
情報の説明 nが0でありそしてR1およびR2が1〜4個の炭素原子
を有するアルキルである本発明の化合物は、1988年12月
7日に公開された欧州特許出願88108816.5(公開番号29
3,880)に包括的に開示されている。以下の文献がわず
かに関係する。
を有するアルキルである本発明の化合物は、1988年12月
7日に公開された欧州特許出願88108816.5(公開番号29
3,880)に包括的に開示されている。以下の文献がわず
かに関係する。
米国特許第4,397,868号(De Vries)は、窒素原子の
1個が例えば脂肪族、脂環式または芳香族基によりジ置
換されているコレステロールの減少に有用なフェニル尿
素化合物を開示している。
1個が例えば脂肪族、脂環式または芳香族基によりジ置
換されているコレステロールの減少に有用なフェニル尿
素化合物を開示している。
米国特許第4,410,697号(Torok)は、殺草剤、殺鼠
剤、殺菌発育阻止剤、コクシジウム抑制剤および防腐剤
として有用なフェニル尿素化合物を製造する改良法を開
示している。これらの化合物の非−アニリン窒素は、ア
ルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはフェニル
(これらの基はさらに置換されていてもよい)によりモ
ノ−またはジ−置換されていてもよい。
剤、殺菌発育阻止剤、コクシジウム抑制剤および防腐剤
として有用なフェニル尿素化合物を製造する改良法を開
示している。これらの化合物の非−アニリン窒素は、ア
ルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはフェニル
(これらの基はさらに置換されていてもよい)によりモ
ノ−またはジ−置換されていてもよい。
米国特許第4,623,662号(De Vries)は、非−アニリ
ン窒素が脂肪族、シクロアルキルアルキル、アルアルキ
ル基(アリール部分は置換されていてもよい)によりジ
置換されておりそしてアニリンフェニル部分が種々の基
により置換されているアテローム動脈硬化症の治療に有
用なフェニル尿素およびフェニルチオ尿素化合物を開示
している。
ン窒素が脂肪族、シクロアルキルアルキル、アルアルキ
ル基(アリール部分は置換されていてもよい)によりジ
置換されておりそしてアニリンフェニル部分が種々の基
により置換されているアテローム動脈硬化症の治療に有
用なフェニル尿素およびフェニルチオ尿素化合物を開示
している。
発明の要約 本発明は、構造式 〔式中、Rはフェニル環の3−位または4−位に結合し
ておりそして基 (nは0、1または2でありそしてR1およびR2は、1〜
4個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキ
ルまたは末端炭素原子がOR3基(R3は水素または1〜4
個の炭素原子を有するアルキルである)により置換され
ている1〜4個の炭素原子を有するアルキルである)で
ある〕を有するACAT阻害活性を示す化合物を提供する。
ておりそして基 (nは0、1または2でありそしてR1およびR2は、1〜
4個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキ
ルまたは末端炭素原子がOR3基(R3は水素または1〜4
個の炭素原子を有するアルキルである)により置換され
ている1〜4個の炭素原子を有するアルキルである)で
ある〕を有するACAT阻害活性を示す化合物を提供する。
詳細な説明 本発明の化合物は、酸素アシルCoA:コレステロールア
シルトランスフェラーゼ(ACAT)の阻害剤としての強力
な活性を有する特に活性な置換された尿素化合物の群を
形成する。本発明のもっとも好ましい化合物は、R1およ
びR2がメチルでありそしてnが0または1である化合物
である。nが1である化合物が、より好ましい。
シルトランスフェラーゼ(ACAT)の阻害剤としての強力
な活性を有する特に活性な置換された尿素化合物の群を
形成する。本発明のもっとも好ましい化合物は、R1およ
びR2がメチルでありそしてnが0または1である化合物
である。nが1である化合物が、より好ましい。
薬学的に許容し得る酸付加塩も、本発明の範囲に包含
される。
される。
酸付加塩は、融点および溶解度のようなある性質にお
いて、遊離塩基形態の化合物とは異なっているけれど
も、これらの酸付加塩は、本発明の目的に対して、遊離
塩基形態と同等であるとみなされる。
いて、遊離塩基形態の化合物とは異なっているけれど
も、これらの酸付加塩は、本発明の目的に対して、遊離
塩基形態と同等であるとみなされる。
これらの酸付加塩は、遊離塩基形態の化合物を適当な
非毒性の薬学基に許容し得る酸1当量と反応させ次いで
反応に対して使用した溶剤を蒸発しそして必要に応じ塩
を再結晶することによって、遊離塩基形態の化合物から
製造することができる。これらの酸付加塩を炭酸ナトリ
ウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウムなどのような適当な塩基の水溶液と反応させること
によって、これらの酸付加塩から遊離塩基を採取するこ
とができる。
非毒性の薬学基に許容し得る酸1当量と反応させ次いで
反応に対して使用した溶剤を蒸発しそして必要に応じ塩
を再結晶することによって、遊離塩基形態の化合物から
製造することができる。これらの酸付加塩を炭酸ナトリ
ウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウムなどのような適当な塩基の水溶液と反応させること
によって、これらの酸付加塩から遊離塩基を採取するこ
とができる。
限定のために示すものではないが、本発明の化合物の
酸付加塩を形成するのに適した酸は、酢酸、安息香酸、
ベンゼンスルホン酸、酒石酸、臭化水素酸、塩酸、クエ
ン酸、フマール酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタ
ミン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン
酸、パモイン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク
酸、硫酸および酒石酸を包含する。非毒性の薬学的に許
容し得る塩の形成に適した酸の級は、医薬処方技術の実
施者によく知られている〔例えば、Stephen N.Berge
等:J.Pharm.Sciences、66:1〜19(1977)参照〕。
酸付加塩を形成するのに適した酸は、酢酸、安息香酸、
ベンゼンスルホン酸、酒石酸、臭化水素酸、塩酸、クエ
ン酸、フマール酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタ
ミン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン
酸、パモイン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク
酸、硫酸および酒石酸を包含する。非毒性の薬学的に許
容し得る塩の形成に適した酸の級は、医薬処方技術の実
施者によく知られている〔例えば、Stephen N.Berge
等:J.Pharm.Sciences、66:1〜19(1977)参照〕。
本発明の化合物は、非溶媒和物ならびに水、エタノー
ルなどのような薬学的に許容し得る溶剤との溶媒和形態
で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本発
明の目的に対して、非溶媒和形態と同等であるとみなさ
れる。
ルなどのような薬学的に許容し得る溶剤との溶媒和形態
で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本発
明の目的に対して、非溶媒和形態と同等であるとみなさ
れる。
nが0である一般式Iの化合物は、チャートIに記載
された操作により製造される。反応は一般に、室温と溶
剤の沸点との間の何れかの温度において、酢酸エチルの
ような極性の非プロトン性有機溶剤中で実施される。反
応は、クロマトグラフィーのような手段による混合物の
分析反応が実質的に完了したことを示すまで、進行させ
る。反応時間は、使用される特定の試薬および反応温度
によって、約2〜24時間の間に変化することができる。
出発イソシアネート化合物は、当該技術において既知で
ある。
された操作により製造される。反応は一般に、室温と溶
剤の沸点との間の何れかの温度において、酢酸エチルの
ような極性の非プロトン性有機溶剤中で実施される。反
応は、クロマトグラフィーのような手段による混合物の
分析反応が実質的に完了したことを示すまで、進行させ
る。反応時間は、使用される特定の試薬および反応温度
によって、約2〜24時間の間に変化することができる。
出発イソシアネート化合物は、当該技術において既知で
ある。
nが1である一般式Iの化合物は、チャートIIに記載
された操作により製造される。エステル(4)を、メタ
ノール中でNaOHを使用して加水分解して酸誘導体(5)
を得る。反応は、還流温度で20時間実施する。次に、こ
の酸(5)を、THF中でボロンメチルサルファイドを使
用して還元してアルコール(6)を得る。反応は、はじ
めに4時間還流し、それから室温で20時間撹拌する。ア
ルコール(6)は、それをピリジンおよびトルエン中で
三臭化燐と反応させることによって、ブロム誘導体
(7)に変換する。反応は、はじめに0℃で(約5時間
まで)実施し次いで室温でさらに72時間撹拌することに
より実施することが好ましい。次に、ブロム誘導体
(7)を、室温で20時間メタノール中でジメチルアミン
と反応させてジメチルアミノ誘導体(8)を得る。
された操作により製造される。エステル(4)を、メタ
ノール中でNaOHを使用して加水分解して酸誘導体(5)
を得る。反応は、還流温度で20時間実施する。次に、こ
の酸(5)を、THF中でボロンメチルサルファイドを使
用して還元してアルコール(6)を得る。反応は、はじ
めに4時間還流し、それから室温で20時間撹拌する。ア
ルコール(6)は、それをピリジンおよびトルエン中で
三臭化燐と反応させることによって、ブロム誘導体
(7)に変換する。反応は、はじめに0℃で(約5時間
まで)実施し次いで室温でさらに72時間撹拌することに
より実施することが好ましい。次に、ブロム誘導体
(7)を、室温で20時間メタノール中でジメチルアミン
と反応させてジメチルアミノ誘導体(8)を得る。
nが2である式Iの化合物を得るためには、チャート
IIに示されたブロマイド(7)をシアン化ナトリウムと
反応させ次いで当該技術においてよく知られている方法
により水素添加しそして還元的アルキル化を行う。
IIに示されたブロマイド(7)をシアン化ナトリウムと
反応させ次いで当該技術においてよく知られている方法
により水素添加しそして還元的アルキル化を行う。
アミン化合物(1)および(12)は、J.Org.Chem.,36
(9):1308(1971)に詳述されているおよびチャートI
IIに図式的に示されている一般的方法により製造され
る。式中、置換分Yは−NR1R2または−C(=O)OCH3
である。置換されたフェニルアセトニトリル(9)を、
塩基の存在下において、アルファ−オメガジブロモブチ
ル化合物(10)と反応させてシクロアルキルニトリル
(11)を生成させ、この化合物を貴金属触媒上で水素の
作用により接触的に還元してアミン(1)および(12)
を得る。チャートIIに示した化合物(4)は、一般に上
述したように化合物(12)および(2)を反応させるこ
とにより製造される。
(9):1308(1971)に詳述されているおよびチャートI
IIに図式的に示されている一般的方法により製造され
る。式中、置換分Yは−NR1R2または−C(=O)OCH3
である。置換されたフェニルアセトニトリル(9)を、
塩基の存在下において、アルファ−オメガジブロモブチ
ル化合物(10)と反応させてシクロアルキルニトリル
(11)を生成させ、この化合物を貴金属触媒上で水素の
作用により接触的に還元してアミン(1)および(12)
を得る。チャートIIに示した化合物(4)は、一般に上
述したように化合物(12)および(2)を反応させるこ
とにより製造される。
上述したように、nが0でありそしてR1およびR2が1
〜4個の炭素原子を有するアルキルである本発明の化合
物は、1988年6月1日に出願された欧州特許出願881088
16.5に包括的に開示されている。一般式Iにより示され
る本発明の化合物およびその薬学的に許容し得る酸塩
は、特に強力なACAT阻害剤であることが見出された。こ
の発見は意外なことでありそして前もって予期すること
はできないものである。同族化合物以上のこれらの化合
物のこの驚くべきすぐれた活性度は、純血種の雄および
雌のビーグル犬における慢性生体内研究において証明さ
れる。犬の平均体重は、6kgでありそしてそれぞれの犬
に3週間〜±0−週間の期間、脂肪酸の高い飼料を与え
て、犬の血中コレステロール濃度を2倍に増大させる。
〜4個の炭素原子を有するアルキルである本発明の化合
物は、1988年6月1日に出願された欧州特許出願881088
16.5に包括的に開示されている。一般式Iにより示され
る本発明の化合物およびその薬学的に許容し得る酸塩
は、特に強力なACAT阻害剤であることが見出された。こ
の発見は意外なことでありそして前もって予期すること
はできないものである。同族化合物以上のこれらの化合
物のこの驚くべきすぐれた活性度は、純血種の雄および
雌のビーグル犬における慢性生体内研究において証明さ
れる。犬の平均体重は、6kgでありそしてそれぞれの犬
に3週間〜±0−週間の期間、脂肪酸の高い飼料を与え
て、犬の血中コレステロール濃度を2倍に増大させる。
これらの犬を、それぞれ6匹の犬からなる8つのグル
ープに分割しそして2週間、犬に同じ高含量の脂肪酸飼
料を単独で(2つのグループ)または種々の量の2種の
試験化合物と一緒に(それぞれの試験化合物について3
つのグループ)与えるようにして試験する。試験化合物
は、高含量の脂肪酸飼料中のカプセル中のバルク薬剤と
して投与する。1日1回午前8〜正午に、犬に投与す
る。血液試料は、毎日午後2時に取出す。この高含量の
脂肪酸飼料は、コレステロール1%、ラード5.5%およ
びコール酸0.2%を含有する犬飼料400gからなる。この
研究の2週間の終りの結果を表1に記載した。表1にお
いて、データはそれぞれのグループにおける処理前およ
び処理後の変化%を示す。
ープに分割しそして2週間、犬に同じ高含量の脂肪酸飼
料を単独で(2つのグループ)または種々の量の2種の
試験化合物と一緒に(それぞれの試験化合物について3
つのグループ)与えるようにして試験する。試験化合物
は、高含量の脂肪酸飼料中のカプセル中のバルク薬剤と
して投与する。1日1回午前8〜正午に、犬に投与す
る。血液試料は、毎日午後2時に取出す。この高含量の
脂肪酸飼料は、コレステロール1%、ラード5.5%およ
びコール酸0.2%を含有する犬飼料400gからなる。この
研究の2週間の終りの結果を表1に記載した。表1にお
いて、データはそれぞれのグループにおける処理前およ
び処理後の変化%を示す。
試験化合物AおよびBは、次の構造を有する。
化合物A:R3=R4=H 化合物B:R3=R4=CH3(塩酸塩) コレステロールの腸吸収を阻害するための治療剤とし
てのまたは低脂血剤または低コレステロール血剤として
の治療的使用においては、本発明の薬学的方法において
利用される化合物は、1日当り250〜1000mgの投与量で
患者に投与される。体重約70kgの通常のヒト成人に対し
ては、この量は1日につき体重1kg当り5〜20mgの投与
量に当る。しかしながら、使用される具体的な投与量
は、患者の必要条件、治療される症状の程度および使用
される化合物の活性度に依存して変化することができ
る。特定の状況に対する最適の投与量の決定は、当業者
の熟練の範囲内にある。
てのまたは低脂血剤または低コレステロール血剤として
の治療的使用においては、本発明の薬学的方法において
利用される化合物は、1日当り250〜1000mgの投与量で
患者に投与される。体重約70kgの通常のヒト成人に対し
ては、この量は1日につき体重1kg当り5〜20mgの投与
量に当る。しかしながら、使用される具体的な投与量
は、患者の必要条件、治療される症状の程度および使用
される化合物の活性度に依存して変化することができ
る。特定の状況に対する最適の投与量の決定は、当業者
の熟練の範囲内にある。
本発明の化合物からの薬学的組成物の製造に際して
は、不活性の薬学的に許容し得る担体は、固体または液
体であることができる。固体の形態の製剤は、粉末、錠
剤、分散性顆粒、カプセルおよびカシエーを包含する。
は、不活性の薬学的に許容し得る担体は、固体または液
体であることができる。固体の形態の製剤は、粉末、錠
剤、分散性顆粒、カプセルおよびカシエーを包含する。
固体の担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、
懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る1
種または2種以上の物質であることができる。それはま
た、封入物質であってもよい。
懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る1
種または2種以上の物質であることができる。それはま
た、封入物質であってもよい。
粉末においては、担体の微細な活性成分と混合される
微細な固体である。錠剤においては、活性化合物を適当
な割合で、必要な結合を有する担体と混合しそして所望
の形状および大きさに圧縮する。
微細な固体である。錠剤においては、活性化合物を適当
な割合で、必要な結合を有する担体と混合しそして所望
の形状および大きさに圧縮する。
粉末および錠剤は、好ましくは活性成分約5〜70重量
%を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖類、ペ
クチン、デキストリン、澱粉、トラガントゴム、メチル
セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルローズ、
低融点ワックス、ココアバターなどである。
%を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖類、ペ
クチン、デキストリン、澱粉、トラガントゴム、メチル
セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルローズ、
低融点ワックス、ココアバターなどである。
製剤なる用語は、活性成分(他の担体を有しているか
または有していない)が担体により囲まれそして活性成
分が担体と一緒になったカプセルを与える担体としての
封入物質と活性化合物との処方物を包含するように企図
するものである。同様に、カシエーもまた包含される。
または有していない)が担体により囲まれそして活性成
分が担体と一緒になったカプセルを与える担体としての
封入物質と活性化合物との処方物を包含するように企図
するものである。同様に、カシエーもまた包含される。
錠剤、粉末、カシエーおよびカプセルは、経口投与に
適した固体の投与形態として使用することができる。
適した固体の投与形態として使用することができる。
液体の形態の製剤は、経口投与に適した溶液または経
口投与に適した懸濁液および乳濁液を包含する。経口投
与用の水溶液は、活性成分を水に溶解しそして必要に応
じて、適当な風味料、着色剤、安定剤および濃化剤を加
えることにより製造することができる。経口的に使用さ
れる水性懸濁液は、微細な活性成分を粘稠物質、例えば
天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルローズ、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルローズおよび製薬処方技術に
おいて知られている他の懸濁剤と一緒に、水中に分散す
ることにより製造することができる。
口投与に適した懸濁液および乳濁液を包含する。経口投
与用の水溶液は、活性成分を水に溶解しそして必要に応
じて、適当な風味料、着色剤、安定剤および濃化剤を加
えることにより製造することができる。経口的に使用さ
れる水性懸濁液は、微細な活性成分を粘稠物質、例えば
天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルローズ、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルローズおよび製薬処方技術に
おいて知られている他の懸濁剤と一緒に、水中に分散す
ることにより製造することができる。
好ましくは、薬学的製剤は、単位投与形態にある。こ
のような形態においては、製剤は適当な量の活性成分を
含有する単位当量に分割される。単位投与形態は、不連
続の量の製剤例えば包装した錠剤、カプセルおよびバイ
アルまたはアンプル中の粉末を含有する包装した製剤で
あることができる。単位投与形態は、またカプセル、カ
シエーまたは錠剤それ自体であってもよく、またそれは
これらの包装した形態の何れかの適当な数であってもよ
い。
のような形態においては、製剤は適当な量の活性成分を
含有する単位当量に分割される。単位投与形態は、不連
続の量の製剤例えば包装した錠剤、カプセルおよびバイ
アルまたはアンプル中の粉末を含有する包装した製剤で
あることができる。単位投与形態は、またカプセル、カ
シエーまたは錠剤それ自体であってもよく、またそれは
これらの包装した形態の何れかの適当な数であってもよ
い。
以下の製造の実施例は、本発明を説明するために示す
ものである。
ものである。
実施例 1 N−〔2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニル〕−
N′−〔〔1−(4−ジメチルアミノフェニル)シクロ
ペンチル〕メチル〕尿素の製造 酢酸エチル30ml中の1−(4−ジメチルアミノフェニ
ル)−シクロペンチルメチルアミン(1.0g、0.0045モ
ル)の溶液に、2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニ
ルイソシアネート(0.91g、0.0045モル)を加えそして
反応混合物を室温で20時間撹拌する。揮発性物質を減圧
下で除去しそして残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結
晶化させて132〜133℃の融点を有する標記化合物を得
る。
N′−〔〔1−(4−ジメチルアミノフェニル)シクロ
ペンチル〕メチル〕尿素の製造 酢酸エチル30ml中の1−(4−ジメチルアミノフェニ
ル)−シクロペンチルメチルアミン(1.0g、0.0045モ
ル)の溶液に、2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニ
ルイソシアネート(0.91g、0.0045モル)を加えそして
反応混合物を室温で20時間撹拌する。揮発性物質を減圧
下で除去しそして残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結
晶化させて132〜133℃の融点を有する標記化合物を得
る。
分析値:C27H39N3Oに対する 計算値:C=76.92 H=9.32 N=9.97 実測値:C=77.00 H=9.37 N=9.91 出発物質〔1−(4−ジメチルアミノフェニル)シク
ロペンチル〕−メチルアミンは、次のようにして製造さ
れる。
ロペンチル〕−メチルアミンは、次のようにして製造さ
れる。
1−シアノ−1−(4−ニトロフェニル)シクロペンタ
ン DMSO 750ml中に懸濁した50%水素化ナトリウム79.2g
(1.65m)に、DMSOおよびジエチルエーテルの50:50混合
物750ml中のp−ニトロフェニルアセトニトリル121.6g
(0.75モル)および1,4−ジブロモブタン161.7ml(0.75
モル)の混合物を滴加する。温度を25〜30℃に保持す
る。反応混合物を、室温で一夜撹拌し、それから10℃に
冷却する。イソプロパノール38mlを加え次いで注意深く
水2.8を加える。空気を黒色の反応混合物に通して大
部分のエーテルを除去する。黒色の固体を濾過しそして
ジエチルエーテルで処理する。エーテル溶液を2N HClで
2回および食塩水で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥し次に
真空濃縮する。得られた暗色の固体を、沸騰ヘキサンで
6回抽出する。ヘキサン溶液を小容量に濃縮して融点76
〜77℃の生成物127.5gを得る。
ン DMSO 750ml中に懸濁した50%水素化ナトリウム79.2g
(1.65m)に、DMSOおよびジエチルエーテルの50:50混合
物750ml中のp−ニトロフェニルアセトニトリル121.6g
(0.75モル)および1,4−ジブロモブタン161.7ml(0.75
モル)の混合物を滴加する。温度を25〜30℃に保持す
る。反応混合物を、室温で一夜撹拌し、それから10℃に
冷却する。イソプロパノール38mlを加え次いで注意深く
水2.8を加える。空気を黒色の反応混合物に通して大
部分のエーテルを除去する。黒色の固体を濾過しそして
ジエチルエーテルで処理する。エーテル溶液を2N HClで
2回および食塩水で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥し次に
真空濃縮する。得られた暗色の固体を、沸騰ヘキサンで
6回抽出する。ヘキサン溶液を小容量に濃縮して融点76
〜77℃の生成物127.5gを得る。
1−シアノ−1−(4−ジメチルアミノフェニル)シク
ロペンタン 加圧反応器中に、1−シアノ−1−(4−ニトロフェ
ニル)シクロペンタン127.5g(0.59モル)およびメタノ
ール1600mlを入れる。10%Pd/C1gを反応器に加えそして
水素を充填する。反応混合物を、室温で理論量の水素が
吸収されるまで振盪する。反応器をあけそして37%ホル
ムアルデヒド100.5gおよび10%Pd/C5gを加えそして室温
で16時間振盪する。反応混合物を濾過しそして濾液を真
空濃縮して粘稠な固体を得る。この固体をエーテルにと
りそして酸性亜硫酸ナトリウム溶液で2回および食塩水
で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥し次に真空濃縮する。生
成物を、溶離剤としてヘキサン90%:酢酸エチル10%〜
ヘキサン70%:酢酸エチル30%のグラジエントを使用し
てクロマトグラフィーにより精製する。融点73〜74℃標
記化合物94gが得られる。
ロペンタン 加圧反応器中に、1−シアノ−1−(4−ニトロフェ
ニル)シクロペンタン127.5g(0.59モル)およびメタノ
ール1600mlを入れる。10%Pd/C1gを反応器に加えそして
水素を充填する。反応混合物を、室温で理論量の水素が
吸収されるまで振盪する。反応器をあけそして37%ホル
ムアルデヒド100.5gおよび10%Pd/C5gを加えそして室温
で16時間振盪する。反応混合物を濾過しそして濾液を真
空濃縮して粘稠な固体を得る。この固体をエーテルにと
りそして酸性亜硫酸ナトリウム溶液で2回および食塩水
で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥し次に真空濃縮する。生
成物を、溶離剤としてヘキサン90%:酢酸エチル10%〜
ヘキサン70%:酢酸エチル30%のグラジエントを使用し
てクロマトグラフィーにより精製する。融点73〜74℃標
記化合物94gが得られる。
分析値:C14H18N2に対する 計算値:C=78.46 H=8.47 N=13.07 実測値:C=78.48 H=8.50 N=13.03 〔1−(4−ジメチルアミノフェニル)シクロペンチ
ル〕メチルアミン 加圧反応器中に、1−シアノ−1−(4−ジメチルア
ミノフェニル)シクロペンタン281.2(1.3モル)、メタ
ノール3500ml、無水のアンモニア600gおよびラネーニッ
ケル200gを入れる。水素を、撹拌反応器中に充填する。
反応混合物を、室温で理論量の水素が吸収されるまで撹
拌する。反応混合物を濾過しそして濾液を真空濃縮して
融点87〜89℃の標記化合物284.4gを得る。
ル〕メチルアミン 加圧反応器中に、1−シアノ−1−(4−ジメチルア
ミノフェニル)シクロペンタン281.2(1.3モル)、メタ
ノール3500ml、無水のアンモニア600gおよびラネーニッ
ケル200gを入れる。水素を、撹拌反応器中に充填する。
反応混合物を、室温で理論量の水素が吸収されるまで撹
拌する。反応混合物を濾過しそして濾液を真空濃縮して
融点87〜89℃の標記化合物284.4gを得る。
分析値:C14H22N2に対する 計算値:C=77.01 H=10.16 N=12.83 実測値:C=76.81 H=10.13 N=12.63 実施例 2 N−〔2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニル〕−
N′−〔〔1−〔3−〔(ジメチルアミノ〕メチル〕フ
ェニル〕シクロペンチル〕メチル〕尿素 1−シアノ−1−〔3−(メチルカルボキシ)フェニ
ル〕シクロペンタン 実施例1における1−シアノ−1−(4−ニトロフェ
ニル)シクロペンタンと同じ方法で標記化合物を製造す
る。10:1のヘキサン/酢酸エチルを使用して粗製生成物
をクロマトグラフィー処理することによって、透明な黄
色の油として生成物を得る。
N′−〔〔1−〔3−〔(ジメチルアミノ〕メチル〕フ
ェニル〕シクロペンチル〕メチル〕尿素 1−シアノ−1−〔3−(メチルカルボキシ)フェニ
ル〕シクロペンタン 実施例1における1−シアノ−1−(4−ニトロフェ
ニル)シクロペンタンと同じ方法で標記化合物を製造す
る。10:1のヘキサン/酢酸エチルを使用して粗製生成物
をクロマトグラフィー処理することによって、透明な黄
色の油として生成物を得る。
分析値:C14H15N2に対する 計算値:C=73.34 H=6.59 N=6.11 実測値:C=72.22 H=6.24 N=5.51 〔1−〔3−(メチルカルボキシ)フェニル〕シクロペ
ンチル〕メチルアミン 加圧反応器中に、1−シアノ−1−〔3−(メチルカ
ルボキシ)フェニル〕シルロペンタン22.8G(0.099モ
ル)、メタノール200mlおよび濃硫酸9.9gを入れる。20
%Pd/C1gを反応器に加えそしてそれを水素で充填する。
反応混合物を、室温で理論量の水素が吸収されるまで振
盪する。反応混合物を濾過しそして濾液を真空濃縮して
粘稠なシロップを得る。このシロップを温水400mlにと
りそして20%NaOHで塩基製にして約13のpHにする。この
水溶液をジエチルエーテルで3回抽出する。合した有機
抽出液を、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し次に真空
濃縮して透明な無色の油19.9gを得る。
ンチル〕メチルアミン 加圧反応器中に、1−シアノ−1−〔3−(メチルカ
ルボキシ)フェニル〕シルロペンタン22.8G(0.099モ
ル)、メタノール200mlおよび濃硫酸9.9gを入れる。20
%Pd/C1gを反応器に加えそしてそれを水素で充填する。
反応混合物を、室温で理論量の水素が吸収されるまで振
盪する。反応混合物を濾過しそして濾液を真空濃縮して
粘稠なシロップを得る。このシロップを温水400mlにと
りそして20%NaOHで塩基製にして約13のpHにする。この
水溶液をジエチルエーテルで3回抽出する。合した有機
抽出液を、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し次に真空
濃縮して透明な無色の油19.9gを得る。
3−〔1−〔〔〔〔〔2,6−ビス(1−メチルエチル)
フェニル〕アミノ〕カルボニル〕アミノ〕メチル〕シク
ロペンチル〕安息香酸メチルエステル 酢酸エチル500ml中に、〔1−〔3−(メチルカルボ
キシ)フェニル〕シクロペンチル〕メチルアミン19.9g
(0.085モル)および〔2,6−ビス(1−メチルエチル)
フェニル〕イソシアネート17.3g(0.085モル)を溶解す
る。反応混合物を、室温で20時間撹拌する。混合物を、
真空中で濃縮乾固する。得られた残留物をヘキサン中で
懸濁しそして集める。濾過ケーキをかま乾燥して融点14
9〜151℃のけばだった白色の固体26.4gを得る。
フェニル〕アミノ〕カルボニル〕アミノ〕メチル〕シク
ロペンチル〕安息香酸メチルエステル 酢酸エチル500ml中に、〔1−〔3−(メチルカルボ
キシ)フェニル〕シクロペンチル〕メチルアミン19.9g
(0.085モル)および〔2,6−ビス(1−メチルエチル)
フェニル〕イソシアネート17.3g(0.085モル)を溶解す
る。反応混合物を、室温で20時間撹拌する。混合物を、
真空中で濃縮乾固する。得られた残留物をヘキサン中で
懸濁しそして集める。濾過ケーキをかま乾燥して融点14
9〜151℃のけばだった白色の固体26.4gを得る。
分析値:C27H36N2O3に対する 計算値:C=74.28 H=8.31 N=6.42 実測値:C=74.36 H=8.38 N=6.17 3−〔1−〔〔〔〔〔2,6−ビス(1−メチルエチル)
フェニル〕アミノ〕カルボニル〕アミノ〕メチル〕シク
ロペンチル〕安息香酸 メタノール800ml中に、3−〔1−〔〔〔〔〔2,6−ビ
ス(1−メチルエチル)フェニル〕アミノ〕カルボニ
ル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕安息香酸メチル
エステル24.0g(0.052モル)および1N NaOH53ml(0.053
モル)を溶解する。混合物を、20時間加熱還流し次に室
温に冷却しそして真空濃縮する。残留物を熱水600mlに
とりそして農塩酸で酸性にして約pH1にする。得られた
懸濁液を数時間冷却しそして固体を集め次にかま乾燥す
る。融点209〜211℃のけばだった白色の固体23.4gが得
られる。
フェニル〕アミノ〕カルボニル〕アミノ〕メチル〕シク
ロペンチル〕安息香酸 メタノール800ml中に、3−〔1−〔〔〔〔〔2,6−ビ
ス(1−メチルエチル)フェニル〕アミノ〕カルボニ
ル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕安息香酸メチル
エステル24.0g(0.052モル)および1N NaOH53ml(0.053
モル)を溶解する。混合物を、20時間加熱還流し次に室
温に冷却しそして真空濃縮する。残留物を熱水600mlに
とりそして農塩酸で酸性にして約pH1にする。得られた
懸濁液を数時間冷却しそして固体を集め次にかま乾燥す
る。融点209〜211℃のけばだった白色の固体23.4gが得
られる。
分析値:C26H34N2O3に対する 計算値:C=73.90 H=8.11 N=6.63 実測値:C=73.37 H=7.93 N=6.35 N−〔2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニル〕−
N′−〔〔1−〔3−(ヒドロキシメチル)フェニル〕
シクロペンチル〕メチル〕尿素 3−〔1−〔〔〔〔〔2,6−ビス(1−メチルエチル)
フェニル〕アミノ〕カルボニル〕アミノ〕メチル〕シク
ロペンチル〕安息香酸(50.3g、0.119モル)を、テトラ
ヒドロフラン750ml中に懸濁する。トリメチルボレート
(29.7ml、0.262モル)を加えそして混合物を窒素下で
加熱還流する。加熱源を除去しそしてボランメチルサル
ファイド59.8ml(0.631モル)を、還流を維持するよう
な速度で加える。完全な添加後に、混合物をさらに4時
間加熱還流し、次に室温で20時間撹拌する。次に、反応
混合物を5℃に冷却しそしてメタノール240mlを徐々に
加えることにより反応を停止する。反応混合物を濃縮し
て褐色のゴム状物を得、これを1:1のヘキサン/酢酸エ
チルを使用してクロマトグラフィー処理して融点152〜1
58℃の白色の固体42.2gを得る。
N′−〔〔1−〔3−(ヒドロキシメチル)フェニル〕
シクロペンチル〕メチル〕尿素 3−〔1−〔〔〔〔〔2,6−ビス(1−メチルエチル)
フェニル〕アミノ〕カルボニル〕アミノ〕メチル〕シク
ロペンチル〕安息香酸(50.3g、0.119モル)を、テトラ
ヒドロフラン750ml中に懸濁する。トリメチルボレート
(29.7ml、0.262モル)を加えそして混合物を窒素下で
加熱還流する。加熱源を除去しそしてボランメチルサル
ファイド59.8ml(0.631モル)を、還流を維持するよう
な速度で加える。完全な添加後に、混合物をさらに4時
間加熱還流し、次に室温で20時間撹拌する。次に、反応
混合物を5℃に冷却しそしてメタノール240mlを徐々に
加えることにより反応を停止する。反応混合物を濃縮し
て褐色のゴム状物を得、これを1:1のヘキサン/酢酸エ
チルを使用してクロマトグラフィー処理して融点152〜1
58℃の白色の固体42.2gを得る。
分析値:C26H36N2O2に対する 計算値:C=76.43 H=8.88 N=6.86 実測値:C=76.48 H=8.89 N=6.73 N−〔2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニル〕−
N′−〔〔1−〔3−(ブロモメチル)フェニル〕シク
ロペンチル〕メチル〕尿素 三臭化燐(0.12g、0.0004モル)を、窒素下でトルエ
ン50mlに溶解する。ピリジン(0.025g、0.0003モル)を
加えそして混合物を0℃に冷却する。N−〔2,6−ビス
(1−メチルエチル)フェニル〕−N′−〔〔1−〔3
−(ヒドロキシメチル)フェニル〕シクロペンチル〕メ
チル〕尿素(0.05g、0.0012モル)を、トルエン50mlに
溶解しそして温度を0〜2℃に保持しながら徐々に加え
る。反応混合物を徐々に5時間にわたって室温に加温
し、それから室温でさらに67時撹拌する。揮発性物質を
減圧下で除去しそしてゴム状残留物を、4:1のヘキサン
/酢酸エチルを使用してクロマトグラフィー処理するこ
とにより精製する。融点178〜181℃の白色の固体0.51g
が得られる。
N′−〔〔1−〔3−(ブロモメチル)フェニル〕シク
ロペンチル〕メチル〕尿素 三臭化燐(0.12g、0.0004モル)を、窒素下でトルエ
ン50mlに溶解する。ピリジン(0.025g、0.0003モル)を
加えそして混合物を0℃に冷却する。N−〔2,6−ビス
(1−メチルエチル)フェニル〕−N′−〔〔1−〔3
−(ヒドロキシメチル)フェニル〕シクロペンチル〕メ
チル〕尿素(0.05g、0.0012モル)を、トルエン50mlに
溶解しそして温度を0〜2℃に保持しながら徐々に加え
る。反応混合物を徐々に5時間にわたって室温に加温
し、それから室温でさらに67時撹拌する。揮発性物質を
減圧下で除去しそしてゴム状残留物を、4:1のヘキサン
/酢酸エチルを使用してクロマトグラフィー処理するこ
とにより精製する。融点178〜181℃の白色の固体0.51g
が得られる。
分析値:C26H35BrN2Oに対する 計算値:C=66.23 H=7.48 N=5.97 Br=16.95 実測値:C=66.18 H=7.55 N=5.85 Br=16.95 N−〔2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニル〕−
N′−〔〔1−〔3−〔(ジメチルアミノ)メチル〕フ
ェニル〕シクロペンチル〕メチル〕尿素 丸底フラスコに、メタノール中のジメチルアミンの飽
和溶液250mlを仕込む。N−〔2,6−ビス(1−メチルエ
チル)フェニル〕−N′−〔〔1−〔3−(ブロモメチ
ル)フェニル〕シクロペンチル〕メチル〕尿素(25.5
g、0.054モル)を、メタノール250mlに懸濁しそしてジ
メチルアミン溶液に加える。反応混合物を、室温で20時
間撹拌し次に真空濃縮する。残留物を、2N NaOH250mlに
とりそしてクロロホルム250mlとともに0.5時間撹拌す
る。層を分離し、水性部分をクロロホルムで2回抽出す
る。合した有機抽出液を水それから食塩水で洗浄する。
溶液を、Na2SO4上で乾燥し次に真空濃縮する。残留物を
ヘキサン下ですりつぶしそして集める。3回濾液を濃縮
しそして固体を集める。合した濾過ケーキを一定の重量
までかま乾燥する。融点111〜120℃の微細な白色固体
(21.9g)が得られる。
N′−〔〔1−〔3−〔(ジメチルアミノ)メチル〕フ
ェニル〕シクロペンチル〕メチル〕尿素 丸底フラスコに、メタノール中のジメチルアミンの飽
和溶液250mlを仕込む。N−〔2,6−ビス(1−メチルエ
チル)フェニル〕−N′−〔〔1−〔3−(ブロモメチ
ル)フェニル〕シクロペンチル〕メチル〕尿素(25.5
g、0.054モル)を、メタノール250mlに懸濁しそしてジ
メチルアミン溶液に加える。反応混合物を、室温で20時
間撹拌し次に真空濃縮する。残留物を、2N NaOH250mlに
とりそしてクロロホルム250mlとともに0.5時間撹拌す
る。層を分離し、水性部分をクロロホルムで2回抽出す
る。合した有機抽出液を水それから食塩水で洗浄する。
溶液を、Na2SO4上で乾燥し次に真空濃縮する。残留物を
ヘキサン下ですりつぶしそして集める。3回濾液を濃縮
しそして固体を集める。合した濾過ケーキを一定の重量
までかま乾燥する。融点111〜120℃の微細な白色固体
(21.9g)が得られる。
分析値:C28H41N3O・0.5H2Oに対する 計算値:C=75.63 H=9.52 N=9.45 実測値:C=75.88 H=9.22 N=8.81
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) C07C 275/28 A61K 31/17 CA(STN) REGISTRY(STN)
Claims (3)
- 【請求項1】式 〔式中、Rはフェニル環の3−位または4−位に結合し
ておりそして基 (nは0、1または2でありそしてR1およびR2のそれぞ
れは1〜4個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状
のアルキル基または末端炭素原子がOR3基(R3は水素ま
たは1〜4個の炭素原子を有するアルキルである)によ
り置換されている1〜4個の炭素原子を有するアルキル
である)である〕の化合物およびその薬学的に許容し得
る酸塩。 - 【請求項2】N−〔2,6−ビス(1−メチルエチル)フ
ェニル〕−N′−〔〔1−(4−ジメチルアミノフェニ
ル)シクロペンチル〕メチル〕尿素、 N−〔2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニル〕−
N′−〔〔1−(4−ジメチルアミノフェニル)シクロ
ペンチル〕メチル〕尿素塩酸塩、 N−〔2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニル〕−
N′−〔〔1−(4−ジエチルアミノフェニル)シクロ
ペンチル〕メチル〕尿素、 N−〔2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニル〕−
N′−〔〔1−(4−ジイソプロピルアミノフェニル)
シクロペンチル〕メチル〕尿素、および N−〔2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニル〕−
N′−〔〔1−(4−ジ−n−ブチルアミノフェニル)
シクロペンチル〕メチル〕尿素 からなる群より選択されるnが0である請求項1記載の
化合物。 - 【請求項3】N−〔2,6−ビス(1−メチルエチル)フ
ェニル〕−N′−〔〔1−〔3−〔(ジメチルアミノ)
メチル〕フェニル〕シクロペンチル〕メチル〕尿素、 N−〔2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニル〕−
N′−〔〔1−〔4−〔(ジメチルアミノ)メチル〕フ
ェニル〕シクロペンチル〕メチル〕尿素、 N−〔2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニル〕−
N′−〔〔1−〔3−〔(ジエチルアミノ)メチル〕フ
ェニル〕シクロペンチル〕メチル〕尿素、および N−〔2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニル〕−
N′−〔〔1−〔4−〔(ジメチルアミノ)メチル〕フ
ェニル〕シクロペンチル〕メチル〕尿素 からなる群より選択されるnが1である請求項1記載の
化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US359,830 | 1989-06-01 | ||
US07/359,830 US5015644A (en) | 1987-06-02 | 1989-06-01 | Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic urea and carbamate compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04505617A JPH04505617A (ja) | 1992-10-01 |
JP2799242B2 true JP2799242B2 (ja) | 1998-09-17 |
Family
ID=23415467
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2508304A Expired - Fee Related JP2799242B2 (ja) | 1989-06-01 | 1990-05-31 | 抗高脂血性および抗アテローム動脈硬化性の尿素化合物 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5015644A (ja) |
EP (1) | EP0474733B1 (ja) |
JP (1) | JP2799242B2 (ja) |
AT (1) | ATE110713T1 (ja) |
AU (1) | AU5675990A (ja) |
CA (1) | CA2054209C (ja) |
DE (1) | DE69012116T2 (ja) |
DK (1) | DK0474733T3 (ja) |
IE (1) | IE64603B1 (ja) |
PT (1) | PT94231A (ja) |
WO (1) | WO1990015048A1 (ja) |
ZA (1) | ZA904231B (ja) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5290814A (en) * | 1988-11-21 | 1994-03-01 | Burroughs Wellcome Co. | Anti-atherosclerotic diaryl compounds |
IL100915A (en) * | 1991-02-19 | 1996-03-31 | Erba Carlo Spa | Double-transformed urea and theories, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
FR2679555B1 (fr) * | 1991-07-25 | 1993-11-19 | Fabre Medicament Pierre | Nouveaux derives de l'uree, leur preparation et leur application en therapeutique. |
CA2134359C (en) * | 1992-05-28 | 1997-07-01 | Ernest S. Hamanaka | New n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat) |
IL110151A (en) * | 1993-06-30 | 1998-10-30 | Sankyo Co | Amid and urea histories and pharmaceutical preparations containing them |
US5362744A (en) * | 1993-11-22 | 1994-11-08 | Warner-Lambert Company | Tetrazole-substituted urea acat inhibitors |
US5441984A (en) * | 1994-01-06 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Urea, thiourea and guanidine derivatives |
US5461049A (en) * | 1994-05-27 | 1995-10-24 | Warner-Lambert Company | Amide tetrazole ACAT inhibitors |
US6133326A (en) | 1994-08-31 | 2000-10-17 | Pfizer Inc | Compositions and methods for decreasing sebum production |
EP0742208A1 (en) * | 1995-05-05 | 1996-11-13 | Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Ureido-benzamide derivatives |
CA2253502A1 (en) * | 1996-05-06 | 1997-11-13 | Stephen Warren Kaldor | Anti-viral compounds |
DE69704180T2 (de) | 1996-05-06 | 2001-08-30 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Antivirusverbindungen |
DE69703672T2 (de) * | 1996-05-06 | 2001-05-17 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Antivirusverbindungen |
US6156924A (en) * | 1996-05-06 | 2000-12-05 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
US6103923A (en) * | 1996-05-06 | 2000-08-15 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
US6127422A (en) * | 1996-05-06 | 2000-10-03 | Eli Lilly And Company | Anti-viral method |
EP0811600A3 (en) * | 1996-05-06 | 1998-06-03 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
US6096917A (en) * | 1997-05-02 | 2000-08-01 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
ES2227896T3 (es) * | 1997-12-16 | 2005-04-01 | Warner-Lambert Company Llc | Derivados de 1-aminometil-cicloalcanos sustituidos en 1 (=analogos de gabapentina), su preparacion y su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos. |
US6605623B1 (en) | 1998-12-18 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Pharma Co. | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
MXPA02002578A (es) | 1999-09-08 | 2002-10-23 | Guilford Pharm Inc | Compuestos de union a ciclofilina no peptidicos, y su uso. |
KR20020073574A (ko) * | 2000-02-02 | 2002-09-27 | 워너-램버트 캄파니 | 피지선 장애 치료용 콜레스테롤 에스테르 및 왁스에스테르 합성 이중 억제제 |
US6175034B1 (en) | 2000-04-10 | 2001-01-16 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
GB2368579A (en) * | 2000-10-31 | 2002-05-08 | Parke Davis & Co Ltd | Azole pharmaceutical agents |
CA2435829A1 (en) | 2001-01-25 | 2002-08-01 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use |
US20040072903A1 (en) * | 2001-05-08 | 2004-04-15 | Auerbach Bruce Jeffrey | Carboxyalkylether-acat inhibitors combinations |
US7173151B2 (en) * | 2003-02-27 | 2007-02-06 | Sanofi-Aventisdeutschand Gmbh | Cycloalkyl-substituted alkanoic acid derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
SI1725234T1 (sl) | 2004-03-05 | 2013-04-30 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Postopki zdravljenja nepravilnosti ali bolezni povezanih s hiperlipidemijo in hiperholesterolemijo z minimiziranjem stranskih uäśinkov |
ES2594156T3 (es) * | 2006-01-06 | 2016-12-16 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Cicloalquilaminas como inhibidores de la recaptación de monoaminas |
US8604244B2 (en) | 2010-07-02 | 2013-12-10 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives |
BRPI0716952A2 (pt) * | 2006-09-15 | 2013-10-29 | Reviva Pharmaceuticals Inc | Composto, métodos para tratar e/ou prevenir obesidade ou indicação co-mórbida relacionada à obesidade, e para sintetizar derivado de cicloalquilmetilamina |
CL2007002958A1 (es) * | 2006-10-12 | 2008-05-09 | Epix Delaware Inc | Compuestos derivados de heteroaril-carboxamida, antagonistas del receptor de quimioquina; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento o prevencion de enfermedades tales como rechazo de transplante de organos, artritis reumatoidea, lupus, entr |
US20080161279A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Wisler Gerald L | Methods of Treating Obesity |
AU2008335135A1 (en) | 2007-12-11 | 2009-06-18 | Cytopathfinder, Inc. | Carboxamide compounds and their use as chemokine receptor agonists |
EP3025727A1 (en) | 2008-10-02 | 2016-06-01 | The J. David Gladstone Institutes | Methods of treating liver disease |
AU2013235535B2 (en) | 2012-03-22 | 2017-09-21 | Millendo Therapeutics, Inc. | Compounds and methods for treating aberrant adrenocortical cell disorders |
MX2016010095A (es) | 2014-02-03 | 2017-02-15 | Quadriga Biosciences Inc | Beta-aminoacidos beta-sustituidos y sus analogos como agentes quimioterapeuticos. |
EP3102194A1 (en) | 2014-02-03 | 2016-12-14 | Quadriga Biosciences, Inc. | Beta-substituted gamma-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents |
BR112017006287A2 (pt) | 2014-09-26 | 2017-12-12 | Millendo Therapeutics Inc | forma de fármaco sólida de cloridreto de n-(2,6-bis(1-metiletil)fenil)-n?-((1-(4-(dimetilamino)fenil)ciclopentil)metil)ureia e composições, métodos e kits relacionados à mesma |
WO2016164476A2 (en) | 2015-04-06 | 2016-10-13 | Millendo Therapeutics, Inc. | Combination therapy for treating disorders associated with excess cortisol production |
AU2016302243B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-07-11 | Quadriga Biosciences, Inc. | Beta-substituted Beta-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents and uses thereof |
CN112441941B (zh) * | 2020-12-03 | 2022-08-02 | 浙江荣耀生物科技股份有限公司 | 一种1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈的制备方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3852343A (en) * | 1970-07-22 | 1974-12-03 | Labofina Sa | A process for the production of benzene carboxylic acids from ethyl substituted benzens |
EP0049538A3 (de) * | 1979-07-14 | 1982-10-13 | Bayer Ag | Verwendung von Thioharnstoffderivaten als Arzneimittel bei der Behandlung von Fettstoffwechselstörungen |
DE2945530A1 (de) * | 1979-11-10 | 1981-06-04 | Chemische Werke Hüls AG, 4370 Marl | Harnstoffe mit cyclischen substituenten, ihre herstellung und verwendung als herbizide |
CH649078A5 (de) * | 1980-01-25 | 1985-04-30 | Reanal Finomvegyszergyar | Verfahren zur herstellung von n-mono- oder disubstituierten n-aryl-harnstoff-derivaten. |
US4387105A (en) * | 1982-01-26 | 1983-06-07 | American Cyanamid Company | Methods of treating atherosclerosis with dialkylureas and dialkylthioureas |
US4623662A (en) * | 1985-05-23 | 1986-11-18 | American Cyanamid Company | Antiatherosclerotic ureas and thioureas |
US4397868A (en) * | 1982-01-26 | 1983-08-09 | American Cyanamid Company | Method of treating atherosclerosis with trisubstituted ureas |
IE61716B1 (en) * | 1987-06-02 | 1994-11-30 | Warner Lambert Co | Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic urea compounds |
-
1989
- 1989-06-01 US US07/359,830 patent/US5015644A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-05-31 WO PCT/US1990/003055 patent/WO1990015048A1/en active IP Right Grant
- 1990-05-31 AU AU56759/90A patent/AU5675990A/en not_active Abandoned
- 1990-05-31 AT AT90908860T patent/ATE110713T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-31 JP JP2508304A patent/JP2799242B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-31 EP EP90908860A patent/EP0474733B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-31 CA CA002054209A patent/CA2054209C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-31 DE DE69012116T patent/DE69012116T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-31 DK DK90908860.1T patent/DK0474733T3/da active
- 1990-06-01 ZA ZA904231A patent/ZA904231B/xx unknown
- 1990-06-01 IE IE198390A patent/IE64603B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-01 PT PT94231A patent/PT94231A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2054209A1 (en) | 1990-12-02 |
EP0474733A1 (en) | 1992-03-18 |
DE69012116T2 (de) | 1994-12-22 |
IE901983L (en) | 1990-12-01 |
EP0474733B1 (en) | 1994-08-31 |
US5015644A (en) | 1991-05-14 |
CA2054209C (en) | 2002-01-15 |
IE64603B1 (en) | 1995-08-23 |
AU5675990A (en) | 1991-01-07 |
PT94231A (pt) | 1991-02-08 |
JPH04505617A (ja) | 1992-10-01 |
WO1990015048A1 (en) | 1990-12-13 |
IE901983A1 (en) | 1991-01-02 |
DK0474733T3 (da) | 1994-11-21 |
DE69012116D1 (de) | 1994-10-06 |
ZA904231B (en) | 1992-02-26 |
ATE110713T1 (de) | 1994-09-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2799242B2 (ja) | 抗高脂血性および抗アテローム動脈硬化性の尿素化合物 | |
JP2575183B2 (ja) | 抗高脂血性および抗アテローム性動脈硬化性の尿素およびカルバメート化合物 | |
WO2005108381A1 (en) | Synthesis and uses of synephrine derivatives | |
US10071989B2 (en) | Substituted cinnamamide derivative, preparation method and use thereof | |
JP2931410B2 (ja) | 置換ベンズアミジン類、その製法及びそれらの医薬品としての使用 | |
CS221845B2 (en) | Method of making the ethanolamine derivatives | |
EP0125783A1 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
US4309442A (en) | Method for controlling fertility in mammals | |
JPH0678298B2 (ja) | N‐〔〔(2,6‐ジ置換)フエニル〕‐n′‐アリールアルキル〕尿素 | |
JPH0825879B2 (ja) | 抗うつまたは抗パーキンソン病薬 | |
JPH078851B2 (ja) | 3−フエニルチオメチルスチレン誘導体 | |
US4308399A (en) | O-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
EP0043940A1 (de) | 3,1-Benzoxazin-2-one, ihre Herstellung und Verwendung | |
US3689504A (en) | N-substituted -alpha-methyl-3,4-(methylenedioxy) phenethylamines | |
JPH0153266B2 (ja) | ||
JPH04128271A (ja) | 4−ベンジル−5−フェニル−2,4−ジヒドロ−3h−1,2,4−トリアゾール−3−オン類の鎮痙剤としての用途 | |
US4764617A (en) | Quinaldinamide derivatives | |
JPH0686436B2 (ja) | 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物 | |
US5945455A (en) | Amine and amidine containing compounds as weight reducing agents | |
CS234003B2 (en) | Method of aryl-phenylindenes and aryl-phenylnaphalenes preparation | |
CZ380596A3 (en) | Salts of 2-(2,6-dichlorophenyl)amino)phenylacetoxyacetic acid with cations of organic bases, process of their preparation, pharmaceutical compositions containing thereof and their use | |
JPS6214528B2 (ja) | ||
DE3828566A1 (de) | Neue benzolsulfonamido-verbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
JPS63290852A (ja) | 化合物 | |
US3502687A (en) | Dioxinopiperidines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |