JP2799242B2 - 抗高脂血性および抗アテローム動脈硬化性の尿素化合物 - Google Patents

抗高脂血性および抗アテローム動脈硬化性の尿素化合物

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、薬理学的活性を有する化合物、これらの化
合物を含有する薬学的組成物および薬学的治療方法に関
するものである。さらに詳しくは、本発明は酵素アシル
−コエンザイムA:コレステロールアシル−トランスフェ
ラーゼ（ACAT）を阻害する置換された尿素化合物、これ
らの化合物を含有する薬学的組成物およびコレステロー
ルの腸吸収を阻害するまたはコレステロールを調節する
方法に関するものである。
近年、コレステロールの血漿濃度が、ヒトの病理学的
症状において果す役割が、非常に注目されている。血管
系内におけるコレステロールの沈着は、冠状動脈性心臓
病を包含する種々な病理学的症状の原因となる。
初期に、この問題の研究は、全血清コレステロール濃
度を低下するのに有効である治療剤の発見に向けられて
いた。現在においては、コレステロールは、特定の受容
体により認識される、コレステロールエステル＋トリグ
リセリドの芯および主としてリン脂質および種々の型の
蛋白質よりなる外面からなる複合粒子の形態において、
血液に運ばれるということが知られている。例えば、コ
レステロールは、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL
コレステロール）の形態で血管中の沈着部位に運ばれそ
して高比重リポ蛋白コレステロール（HDLコレステロー
ル）によりこのような沈着部位から離れる。
これらの発見によって、血清コレステロールを抑制す
る治療剤に対する研究は、作用においてより選択的であ
る化合物、すなわちHDLコレステロールの血清濃度を上
昇しおよび（または）LDLコレステロールの濃度を低下
するのに有効である治療剤の発見に向けられている。こ
のような治療剤は血清コレステロールの濃度を減速する
のに有効であるけれども、これらの治療剤は、腸壁を通
って体内に吸収される食餌コレステロールの初期吸収を
抑制することに対しては殆んど有効でない。
腸粘膜細胞においては、食餌ステロールは、遊離コレ
ステロールとして吸収される。このコレステロールは、
それがキロミクロン中に包まれそれから血清中に放出さ
れる前に、酵素アシル−CoA:コレステロールアシルトラ
ンスフェラーゼ（ACAT）の作用によりエステル化されな
ければならない。すなわち、ACATの作用を有効に阻害す
る治療剤は、血流中への食餌コレステロールの腸吸収ま
たは体それ自体の調節作用を経て腸内に予め放出された
コレステロールの再吸収を阻止する。
情報の説明 ｎが０でありそしてR1およびR2が１〜４個の炭素原子
を有するアルキルである本発明の化合物は、1988年12月
７日に公開された欧州特許出願88108816.5（公開番号29
3,880）に包括的に開示されている。以下の文献がわず
かに関係する。
米国特許第4,397,868号（De Vries）は、窒素原子の
１個が例えば脂肪族、脂環式または芳香族基によりジ置
換されているコレステロールの減少に有用なフェニル尿
素化合物を開示している。
米国特許第4,410,697号（Torok）は、殺草剤、殺鼠
剤、殺菌発育阻止剤、コクシジウム抑制剤および防腐剤
として有用なフェニル尿素化合物を製造する改良法を開
示している。これらの化合物の非−アニリン窒素は、ア
ルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはフェニル
（これらの基はさらに置換されていてもよい）によりモ
ノ−またはジ−置換されていてもよい。
米国特許第4,623,662号（De Vries）は、非−アニリ
ン窒素が脂肪族、シクロアルキルアルキル、アルアルキ
ル基（アリール部分は置換されていてもよい）によりジ
置換されておりそしてアニリンフェニル部分が種々の基
により置換されているアテローム動脈硬化症の治療に有
用なフェニル尿素およびフェニルチオ尿素化合物を開示
している。
発明の要約 本発明は、構造式 〔式中、Ｒはフェニル環の３−位または４−位に結合し
ておりそして基 （ｎは０、１または２でありそしてR1およびR2は、１〜
４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキ
ルまたは末端炭素原子がOR3基（R3は水素または１〜４
個の炭素原子を有するアルキルである）により置換され
ている１〜４個の炭素原子を有するアルキルである）で
ある〕を有するACAT阻害活性を示す化合物を提供する。
詳細な説明 本発明の化合物は、酸素アシルCoA:コレステロールア
シルトランスフェラーゼ（ACAT）の阻害剤としての強力
な活性を有する特に活性な置換された尿素化合物の群を
形成する。本発明のもっとも好ましい化合物は、R1およ
びR2がメチルでありそしてｎが０または１である化合物
である。ｎが１である化合物が、より好ましい。
薬学的に許容し得る酸付加塩も、本発明の範囲に包含
される。
酸付加塩は、融点および溶解度のようなある性質にお
いて、遊離塩基形態の化合物とは異なっているけれど
も、これらの酸付加塩は、本発明の目的に対して、遊離
塩基形態と同等であるとみなされる。
これらの酸付加塩は、遊離塩基形態の化合物を適当な
非毒性の薬学基に許容し得る酸１当量と反応させ次いで
反応に対して使用した溶剤を蒸発しそして必要に応じ塩
を再結晶することによって、遊離塩基形態の化合物から
製造することができる。これらの酸付加塩を炭酸ナトリ
ウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウムなどのような適当な塩基の水溶液と反応させること
によって、これらの酸付加塩から遊離塩基を採取するこ
とができる。
限定のために示すものではないが、本発明の化合物の
酸付加塩を形成するのに適した酸は、酢酸、安息香酸、
ベンゼンスルホン酸、酒石酸、臭化水素酸、塩酸、クエ
ン酸、フマール酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタ
ミン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン
酸、パモイン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク
酸、硫酸および酒石酸を包含する。非毒性の薬学的に許
容し得る塩の形成に適した酸の級は、医薬処方技術の実
施者によく知られている〔例えば、Stephen N.Berge
等：J.Pharm.Sciences、66:1〜19（1977）参照〕。
本発明の化合物は、非溶媒和物ならびに水、エタノー
ルなどのような薬学的に許容し得る溶剤との溶媒和形態
で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本発
明の目的に対して、非溶媒和形態と同等であるとみなさ
れる。
ｎが０である一般式Ｉの化合物は、チャートＩに記載
された操作により製造される。反応は一般に、室温と溶
剤の沸点との間の何れかの温度において、酢酸エチルの
ような極性の非プロトン性有機溶剤中で実施される。反
応は、クロマトグラフィーのような手段による混合物の
分析反応が実質的に完了したことを示すまで、進行させ
る。反応時間は、使用される特定の試薬および反応温度
によって、約２〜24時間の間に変化することができる。
出発イソシアネート化合物は、当該技術において既知で
ある。
ｎが１である一般式Ｉの化合物は、チャートIIに記載
された操作により製造される。エステル（４）を、メタ
ノール中でNaOHを使用して加水分解して酸誘導体（５）
を得る。反応は、還流温度で20時間実施する。次に、こ
の酸（５）を、THF中でボロンメチルサルファイドを使
用して還元してアルコール（６）を得る。反応は、はじ
めに４時間還流し、それから室温で20時間撹拌する。ア
ルコール（６）は、それをピリジンおよびトルエン中で
三臭化燐と反応させることによって、ブロム誘導体
（７）に変換する。反応は、はじめに０℃で（約５時間
まで）実施し次いで室温でさらに72時間撹拌することに
より実施することが好ましい。次に、ブロム誘導体
（７）を、室温で20時間メタノール中でジメチルアミン
と反応させてジメチルアミノ誘導体（８）を得る。
ｎが２である式Ｉの化合物を得るためには、チャート
IIに示されたブロマイド（７）をシアン化ナトリウムと
反応させ次いで当該技術においてよく知られている方法
により水素添加しそして還元的アルキル化を行う。
アミン化合物（１）および（12）は、J.Org.Chem.,36
（９）:1308（1971）に詳述されているおよびチャートI
IIに図式的に示されている一般的方法により製造され
る。式中、置換分Ｙは−NR1R2または−Ｃ（＝Ｏ）OCH3
である。置換されたフェニルアセトニトリル（９）を、
塩基の存在下において、アルファ−オメガジブロモブチ
ル化合物（10）と反応させてシクロアルキルニトリル
（11）を生成させ、この化合物を貴金属触媒上で水素の
作用により接触的に還元してアミン（１）および（12）
を得る。チャートIIに示した化合物（４）は、一般に上
述したように化合物（12）および（２）を反応させるこ
とにより製造される。
上述したように、ｎが０でありそしてR1およびR2が１
〜４個の炭素原子を有するアルキルである本発明の化合
物は、1988年６月１日に出願された欧州特許出願881088
16.5に包括的に開示されている。一般式Ｉにより示され
る本発明の化合物およびその薬学的に許容し得る酸塩
は、特に強力なACAT阻害剤であることが見出された。こ
の発見は意外なことでありそして前もって予期すること
はできないものである。同族化合物以上のこれらの化合
物のこの驚くべきすぐれた活性度は、純血種の雄および
雌のビーグル犬における慢性生体内研究において証明さ
れる。犬の平均体重は、6kgでありそしてそれぞれの犬
に３週間〜±０−週間の期間、脂肪酸の高い飼料を与え
て、犬の血中コレステロール濃度を２倍に増大させる。
これらの犬を、それぞれ６匹の犬からなる８つのグル
ープに分割しそして２週間、犬に同じ高含量の脂肪酸飼
料を単独で（２つのグループ）または種々の量の２種の
試験化合物と一緒に（それぞれの試験化合物について３
つのグループ）与えるようにして試験する。試験化合物
は、高含量の脂肪酸飼料中のカプセル中のバルク薬剤と
して投与する。１日１回午前８〜正午に、犬に投与す
る。血液試料は、毎日午後２時に取出す。この高含量の
脂肪酸飼料は、コレステロール１％、ラード5.5％およ
びコール酸0.2％を含有する犬飼料400gからなる。この
研究の２週間の終りの結果を表１に記載した。表１にお
いて、データはそれぞれのグループにおける処理前およ
び処理後の変化％を示す。
試験化合物ＡおよびＢは、次の構造を有する。
化合物A:R3＝R4＝Ｈ 化合物B:R3＝R4＝CH3（塩酸塩） コレステロールの腸吸収を阻害するための治療剤とし
てのまたは低脂血剤または低コレステロール血剤として
の治療的使用においては、本発明の薬学的方法において
利用される化合物は、１日当り250〜1000mgの投与量で
患者に投与される。体重約70kgの通常のヒト成人に対し
ては、この量は１日につき体重1kg当り５〜20mgの投与
量に当る。しかしながら、使用される具体的な投与量
は、患者の必要条件、治療される症状の程度および使用
される化合物の活性度に依存して変化することができ
る。特定の状況に対する最適の投与量の決定は、当業者
の熟練の範囲内にある。
本発明の化合物からの薬学的組成物の製造に際して
は、不活性の薬学的に許容し得る担体は、固体または液
体であることができる。固体の形態の製剤は、粉末、錠
剤、分散性顆粒、カプセルおよびカシエーを包含する。
固体の担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、
懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る１
種または２種以上の物質であることができる。それはま
た、封入物質であってもよい。
粉末においては、担体の微細な活性成分と混合される
微細な固体である。錠剤においては、活性化合物を適当
な割合で、必要な結合を有する担体と混合しそして所望
の形状および大きさに圧縮する。
粉末および錠剤は、好ましくは活性成分約５〜70重量
％を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖類、ペ
クチン、デキストリン、澱粉、トラガントゴム、メチル
セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルローズ、
低融点ワックス、ココアバターなどである。
製剤なる用語は、活性成分（他の担体を有しているか
または有していない）が担体により囲まれそして活性成
分が担体と一緒になったカプセルを与える担体としての
封入物質と活性化合物との処方物を包含するように企図
するものである。同様に、カシエーもまた包含される。
錠剤、粉末、カシエーおよびカプセルは、経口投与に
適した固体の投与形態として使用することができる。
液体の形態の製剤は、経口投与に適した溶液または経
口投与に適した懸濁液および乳濁液を包含する。経口投
与用の水溶液は、活性成分を水に溶解しそして必要に応
じて、適当な風味料、着色剤、安定剤および濃化剤を加
えることにより製造することができる。経口的に使用さ
れる水性懸濁液は、微細な活性成分を粘稠物質、例えば
天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルローズ、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルローズおよび製薬処方技術に
おいて知られている他の懸濁剤と一緒に、水中に分散す
ることにより製造することができる。
好ましくは、薬学的製剤は、単位投与形態にある。こ
のような形態においては、製剤は適当な量の活性成分を
含有する単位当量に分割される。単位投与形態は、不連
続の量の製剤例えば包装した錠剤、カプセルおよびバイ
アルまたはアンプル中の粉末を含有する包装した製剤で
あることができる。単位投与形態は、またカプセル、カ
シエーまたは錠剤それ自体であってもよく、またそれは
これらの包装した形態の何れかの適当な数であってもよ
い。
以下の製造の実施例は、本発明を説明するために示す
ものである。
実施例 １ Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
Ｎ′−〔〔１−（４−ジメチルアミノフェニル）シクロ
ペンチル〕メチル〕尿素の製造 酢酸エチル30ml中の１−（４−ジメチルアミノフェニ
ル）−シクロペンチルメチルアミン（1.0g、0.0045モ
ル）の溶液に、2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ルイソシアネート（0.91g、0.0045モル）を加えそして
反応混合物を室温で20時間撹拌する。揮発性物質を減圧
下で除去しそして残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結
晶化させて132〜133℃の融点を有する標記化合物を得
る。
分析値:C27H39N3Oに対する 計算値:C＝76.92 Ｈ＝9.32 Ｎ＝9.97 実測値:C＝77.00 Ｈ＝9.37 Ｎ＝9.91 出発物質〔１−（４−ジメチルアミノフェニル）シク
ロペンチル〕−メチルアミンは、次のようにして製造さ
れる。
１−シアノ−１−（４−ニトロフェニル）シクロペンタ
ン DMSO 750ml中に懸濁した50％水素化ナトリウム79.2g
（1.65m）に、DMSOおよびジエチルエーテルの50:50混合
物750ml中のｐ−ニトロフェニルアセトニトリル121.6g
（0.75モル）および1,4−ジブロモブタン161.7ml（0.75
モル）の混合物を滴加する。温度を25〜30℃に保持す
る。反応混合物を、室温で一夜撹拌し、それから10℃に
冷却する。イソプロパノール38mlを加え次いで注意深く
水2.8を加える。空気を黒色の反応混合物に通して大
部分のエーテルを除去する。黒色の固体を濾過しそして
ジエチルエーテルで処理する。エーテル溶液を2N HClで
２回および食塩水で２回洗浄し、MgSO4上で乾燥し次に
真空濃縮する。得られた暗色の固体を、沸騰ヘキサンで
６回抽出する。ヘキサン溶液を小容量に濃縮して融点76
〜77℃の生成物127.5gを得る。
１−シアノ−１−（４−ジメチルアミノフェニル）シク
ロペンタン 加圧反応器中に、１−シアノ−１−（４−ニトロフェ
ニル）シクロペンタン127.5g（0.59モル）およびメタノ
ール1600mlを入れる。10％Pd/C1gを反応器に加えそして
水素を充填する。反応混合物を、室温で理論量の水素が
吸収されるまで振盪する。反応器をあけそして37％ホル
ムアルデヒド100.5gおよび10％Pd/C5gを加えそして室温
で16時間振盪する。反応混合物を濾過しそして濾液を真
空濃縮して粘稠な固体を得る。この固体をエーテルにと
りそして酸性亜硫酸ナトリウム溶液で２回および食塩水
で２回洗浄し、MgSO4上で乾燥し次に真空濃縮する。生
成物を、溶離剤としてヘキサン90％：酢酸エチル10％〜
ヘキサン70％：酢酸エチル30％のグラジエントを使用し
てクロマトグラフィーにより精製する。融点73〜74℃標
記化合物94gが得られる。
分析値:C14H18N2に対する 計算値:C＝78.46 Ｈ＝8.47 Ｎ＝13.07 実測値:C＝78.48 Ｈ＝8.50 Ｎ＝13.03 〔１−（４−ジメチルアミノフェニル）シクロペンチ
ル〕メチルアミン 加圧反応器中に、１−シアノ−１−（４−ジメチルア
ミノフェニル）シクロペンタン281.2（1.3モル）、メタ
ノール3500ml、無水のアンモニア600gおよびラネーニッ
ケル200gを入れる。水素を、撹拌反応器中に充填する。
反応混合物を、室温で理論量の水素が吸収されるまで撹
拌する。反応混合物を濾過しそして濾液を真空濃縮して
融点87〜89℃の標記化合物284.4gを得る。
分析値:C14H22N2に対する 計算値:C＝77.01 Ｈ＝10.16 Ｎ＝12.83 実測値:C＝76.81 Ｈ＝10.13 Ｎ＝12.63 実施例 ２ Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
Ｎ′−〔〔１−〔３−〔（ジメチルアミノ〕メチル〕フ
ェニル〕シクロペンチル〕メチル〕尿素 １−シアノ−１−〔３−（メチルカルボキシ）フェニ
ル〕シクロペンタン 実施例１における１−シアノ−１−（４−ニトロフェ
ニル）シクロペンタンと同じ方法で標記化合物を製造す
る。10:1のヘキサン／酢酸エチルを使用して粗製生成物
をクロマトグラフィー処理することによって、透明な黄
色の油として生成物を得る。
分析値:C14H15N2に対する 計算値:C＝73.34 Ｈ＝6.59 Ｎ＝6.11 実測値:C＝72.22 Ｈ＝6.24 Ｎ＝5.51 〔１−〔３−（メチルカルボキシ）フェニル〕シクロペ
ンチル〕メチルアミン 加圧反応器中に、１−シアノ−１−〔３−（メチルカ
ルボキシ）フェニル〕シルロペンタン22.8G（0.099モ
ル）、メタノール200mlおよび濃硫酸9.9gを入れる。20
％Pd/C1gを反応器に加えそしてそれを水素で充填する。
反応混合物を、室温で理論量の水素が吸収されるまで振
盪する。反応混合物を濾過しそして濾液を真空濃縮して
粘稠なシロップを得る。このシロップを温水400mlにと
りそして20％NaOHで塩基製にして約13のpHにする。この
水溶液をジエチルエーテルで３回抽出する。合した有機
抽出液を、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し次に真空
濃縮して透明な無色の油19.9gを得る。
３−〔１−〔〔〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）
フェニル〕アミノ〕カルボニル〕アミノ〕メチル〕シク
ロペンチル〕安息香酸メチルエステル 酢酸エチル500ml中に、〔１−〔３−（メチルカルボ
キシ）フェニル〕シクロペンチル〕メチルアミン19.9g
（0.085モル）および〔2,6−ビス（１−メチルエチル）
フェニル〕イソシアネート17.3g（0.085モル）を溶解す
る。反応混合物を、室温で20時間撹拌する。混合物を、
真空中で濃縮乾固する。得られた残留物をヘキサン中で
懸濁しそして集める。濾過ケーキをかま乾燥して融点14
9〜151℃のけばだった白色の固体26.4gを得る。
分析値:C27H36N2O3に対する 計算値:C＝74.28 Ｈ＝8.31 Ｎ＝6.42 実測値:C＝74.36 Ｈ＝8.38 Ｎ＝6.17 ３−〔１−〔〔〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）
フェニル〕アミノ〕カルボニル〕アミノ〕メチル〕シク
ロペンチル〕安息香酸 メタノール800ml中に、３−〔１−〔〔〔〔〔2,6−ビ
ス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕カルボニ
ル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕安息香酸メチル
エステル24.0g（0.052モル）および1N NaOH53ml（0.053
モル）を溶解する。混合物を、20時間加熱還流し次に室
温に冷却しそして真空濃縮する。残留物を熱水600mlに
とりそして農塩酸で酸性にして約pH1にする。得られた
懸濁液を数時間冷却しそして固体を集め次にかま乾燥す
る。融点209〜211℃のけばだった白色の固体23.4gが得
られる。
分析値:C26H34N2O3に対する 計算値:C＝73.90 Ｈ＝8.11 Ｎ＝6.63 実測値:C＝73.37 Ｈ＝7.93 Ｎ＝6.35 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
Ｎ′−〔〔１−〔３−（ヒドロキシメチル）フェニル〕
シクロペンチル〕メチル〕尿素 ３−〔１−〔〔〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）
フェニル〕アミノ〕カルボニル〕アミノ〕メチル〕シク
ロペンチル〕安息香酸（50.3g、0.119モル）を、テトラ
ヒドロフラン750ml中に懸濁する。トリメチルボレート
（29.7ml、0.262モル）を加えそして混合物を窒素下で
加熱還流する。加熱源を除去しそしてボランメチルサル
ファイド59.8ml（0.631モル）を、還流を維持するよう
な速度で加える。完全な添加後に、混合物をさらに４時
間加熱還流し、次に室温で20時間撹拌する。次に、反応
混合物を５℃に冷却しそしてメタノール240mlを徐々に
加えることにより反応を停止する。反応混合物を濃縮し
て褐色のゴム状物を得、これを1:1のヘキサン／酢酸エ
チルを使用してクロマトグラフィー処理して融点152〜1
58℃の白色の固体42.2gを得る。
分析値:C26H36N2O2に対する 計算値:C＝76.43 Ｈ＝8.88 Ｎ＝6.86 実測値:C＝76.48 Ｈ＝8.89 Ｎ＝6.73 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
Ｎ′−〔〔１−〔３−（ブロモメチル）フェニル〕シク
ロペンチル〕メチル〕尿素 三臭化燐（0.12g、0.0004モル）を、窒素下でトルエ
ン50mlに溶解する。ピリジン（0.025g、0.0003モル）を
加えそして混合物を０℃に冷却する。Ｎ−〔2,6−ビス
（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔〔１−〔３
−（ヒドロキシメチル）フェニル〕シクロペンチル〕メ
チル〕尿素（0.05g、0.0012モル）を、トルエン50mlに
溶解しそして温度を０〜２℃に保持しながら徐々に加え
る。反応混合物を徐々に５時間にわたって室温に加温
し、それから室温でさらに67時撹拌する。揮発性物質を
減圧下で除去しそしてゴム状残留物を、4:1のヘキサン
／酢酸エチルを使用してクロマトグラフィー処理するこ
とにより精製する。融点178〜181℃の白色の固体0.51g
が得られる。
分析値:C26H35BrN2Oに対する 計算値:C＝66.23 Ｈ＝7.48 Ｎ＝5.97 Br＝16.95 実測値:C＝66.18 Ｈ＝7.55 Ｎ＝5.85 Br＝16.95 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
Ｎ′−〔〔１−〔３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フ
ェニル〕シクロペンチル〕メチル〕尿素 丸底フラスコに、メタノール中のジメチルアミンの飽
和溶液250mlを仕込む。Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエ
チル）フェニル〕−Ｎ′−〔〔１−〔３−（ブロモメチ
ル）フェニル〕シクロペンチル〕メチル〕尿素（25.5
g、0.054モル）を、メタノール250mlに懸濁しそしてジ
メチルアミン溶液に加える。反応混合物を、室温で20時
間撹拌し次に真空濃縮する。残留物を、2N NaOH250mlに
とりそしてクロロホルム250mlとともに0.5時間撹拌す
る。層を分離し、水性部分をクロロホルムで２回抽出す
る。合した有機抽出液を水それから食塩水で洗浄する。
溶液を、Na2SO4上で乾燥し次に真空濃縮する。残留物を
ヘキサン下ですりつぶしそして集める。３回濾液を濃縮
しそして固体を集める。合した濾過ケーキを一定の重量
までかま乾燥する。融点111〜120℃の微細な白色固体
（21.9g）が得られる。
分析値:C28H41N3O・0.5H2Oに対する 計算値:C＝75.63 Ｈ＝9.52 Ｎ＝9.45 実測値:C＝75.88 Ｈ＝9.22 Ｎ＝8.81
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 275/28 A61K 31/17 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中、Ｒはフェニル環の３−位または４−位に結合し
    ておりそして基 （ｎは０、１または２でありそしてR1およびR2のそれぞ
    れは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状
    のアルキル基または末端炭素原子がOR3基（R3は水素ま
    たは１〜４個の炭素原子を有するアルキルである）によ
    り置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキル
    である）である〕の化合物およびその薬学的に許容し得
    る酸塩。
  2. 【請求項２】Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フ
    ェニル〕−Ｎ′−〔〔１−（４−ジメチルアミノフェニ
    ル）シクロペンチル〕メチル〕尿素、 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    Ｎ′−〔〔１−（４−ジメチルアミノフェニル）シクロ
    ペンチル〕メチル〕尿素塩酸塩、 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    Ｎ′−〔〔１−（４−ジエチルアミノフェニル）シクロ
    ペンチル〕メチル〕尿素、 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    Ｎ′−〔〔１−（４−ジイソプロピルアミノフェニル）
    シクロペンチル〕メチル〕尿素、および Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    Ｎ′−〔〔１−（４−ジ−ｎ−ブチルアミノフェニル）
    シクロペンチル〕メチル〕尿素 からなる群より選択されるｎが０である請求項１記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フ
    ェニル〕−Ｎ′−〔〔１−〔３−〔（ジメチルアミノ）
    メチル〕フェニル〕シクロペンチル〕メチル〕尿素、 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    Ｎ′−〔〔１−〔４−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フ
    ェニル〕シクロペンチル〕メチル〕尿素、 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    Ｎ′−〔〔１−〔３−〔（ジエチルアミノ）メチル〕フ
    ェニル〕シクロペンチル〕メチル〕尿素、および Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    Ｎ′−〔〔１−〔４−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フ
    ェニル〕シクロペンチル〕メチル〕尿素 からなる群より選択されるｎが１である請求項１記載の
    化合物。
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