KR0181945B1 - N,n'-비스(알콕시알킬)-피리딘-2,4-디카복실산 디아미드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

N,n'-비스(알콕시알킬)-피리딘-2,4-디카복실산 디아미드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

N,N'-비스(알콕시알킬)-피리딘-2,4-디카복실산 디아미드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 N,N'-비스(알콕시알킬)-피리딘-2,4-디카복실산 디아미드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
프롤린 하이드록실라제 및 리신 하이드록실라제를 억제하는 화합물은 콜라겐-특이적 하이드록실화 반응에 영향을 주어 콜라겐 생합성을 매우 선택적으로 억제할 수 있다. 이러한 과정에서, 단백질-결합 프롤린 또는 리신이 프롤린 하이드록실라제 또는 리신 하이드록실라제에 의해 하이드록시화된다. 상기 반응이 억제제에 의해 억제되는 경우, 비-작용성 저하이드록실화된 콜라겐 분자가 형성되며,이는 세포에 의해서 단지소량만이 세포의 공간으로 방출될 수 있다. 저하이드록실화된 콜라겐은 또한 콜라겐 매트릭스에 혼입될 수 없으며 단백질 분해에 의해 대단히 용이하게 분해된다. 이들 효과의 결과로, 세포외에 침착된 콜라겐의 양이 전체적으로 감소한다.
α, α'-디피리딜과 같은 공지된 억제제에 의한 프롤린 하이드록실라제의 억제는 대식세포의 Clq 생합성을 억제하는 것으로 공지되어 있다[참조: W. Muller et al., FEBS Lett. 90(1978), 218; 및 Immunbiology 155 (1978) 47]. 이는 전형적인 보체 활성화 루트의 손상으로 나타난다. 그러므로 프롤린 하이드록실라제 억제제는 또한 예를 들어 면역 복합질환의 경우에 면역 억제제로서 작용한다.
프롤린 하이드록실라제는 피리딘-2,4-디카복실산 및 피리딘-2,4-2,5-디카복실산에 의해 효과적으로 억제된다는 것이 공지되어 있다[참조: K. Majamaa et al., Eur, J. Biochem. 138(1184) 239-245]. 그러나, 세포 배양에서 이들 화합물은 매우 고농도에서만 억제제로서 효과적이다[참조: Tschank, G. et al., Biochem. J. 238, 625-633, 1987].
독일연방공화국 특허 제A-3,432,094호에는 에스테르 알킬 부분에 탄소수 1내지 6을 갖는, 프롤린 하이드록실라제 및 리신 하이드록실라제 억제용 약제로서의 피리딘-2,4-디카복실산 및 피리딘-2,4--2,5-디카복실산 디에스테르가 기술되어 있다.
그러나, 이들 저급 알킬화 디에스테르는 이들의 생체 내에서 지나치게 신속하게 분해되어 산을 제공하며 세포 중의 작용부위에 충분하게 고농도로 도달하지 못하여 약제로서 가능한 투여에 대한 적합성이 적은 단점이 있다.
독일연방공화국 특허 제A-3,703,959호, 독일연방공화국 특허 제A-3,703,962호 및 독일연방공화국 특허 제A-3,703,963호에는 일반적 형태로, 동물 모델에서 콜라겐 생합성을 효과적으로 억제하는 피리딘-2,4-디카복실산 및 피리딘-2,4-2,5-디카복실산의 혼합된 에스테르-아미드, 고급 알킬화 디에스테르 및 디아미드가 기술되어 있다.
독일연방공화국 특허 제A-3,703,959호에는 특히, 구조식(III)의 N,N'-비스(2-메톡시에틸)-피리딘-2,4-디카복실산 디아미드 및 구조식 (IV)의 N,N'-비스(3-이소프로폭시프로필)-피리딘-2,4-디카복실산 디아미드가 기술되어 있다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
N,N'-비스(2-메톡시에틸)-피리딘-2,4-디카복실산 디아미드(III)의 개선된 제조방법이 독일연방공화국 특허원 제P38 26 471.4호 및 제P38 28 140.6호에 기술되어 있다.
그러나, 독일연방공화국 특허 제A-3,703,959호에 기술되어 있는 수많은 화합물의 장내 흡수성은 여전히 만족스럽지 못하며, 따라서 저 투여량으로도 경구 투여 후, 프롤린 하이드록실라제 및 리신 하이드록실라제를 효과적으로 억제하는 화합물을 제공할 필요성이 있다.
일반식(I)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염[단, N,N'-비스(2-메톡시에틸)-피리딘-2,4-디카복실산 디아미드 및 N,N'-비스(2-하이드록시에틸)-피리딘-2,4-디카복실산 디아미드는 제외]이 상기한 목적을 달성할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
Figure kpo00003
상기 식에서, R1은 직쇄 또는 측쇄 C1-C4-알칸디일이고,
R2는 직쇄 C1-C4-알킬 또는 수소이며,
n은 1 또는 2이고,
R1', R2' 및 n'는 R1, R2및 n과 동일한 의미를 가지며,
R1과 R1' 및 R2와 R2' 및 n과 n'는 동일하거나 상이하다.
독일연방공화국 특허 제A-3,703,959호에 기술된 화합물 N,N-비스(2-메톡시에틸)-피리딘-2,4-디카복실산 디아미드 및 N,N'-비스(3-이소프로폭시프로필)-피리딘-2,4-디카복실산 디아미드와 비교할 경우, 일반식(I)의 화합물은 더 우수한 약리학적 활성 및 더 우수한 장내 흡수성 둘 다를 갖는다.
본 발명은 또한, 피리딘-2,4-디카복실산 할라이드와 알콕시알킬아민 또는 하이드록시알킬아민을 반응시킴을 포함하여 일반식(I)의 N,N-비스(알콕시알킬)-피리딘-2,4-디카복실산 디아미드를 제조하는 방법을 기술하고 있다.
Figure kpo00004
상기 식에서, R1은 직쇄 또는 측쇄 C1-C4-알칸디일이고,
R2는 직쇄 C1-C4-알킬 또는 수소이며,
n은 1 또는 2이고,
R1', R2' 및 n'는 R1, R2및 n과 동일한 의미를 가지며,
R1과 R1' 및 R2와 R2' 및 n과 n'는 동일하거나 상이하며, N,N'-비스(2-메톡시에틸)-피리딘-2,4-디카복실산 디아미드 및 N,N'-비스(2-하이드록시에틸)-피리딘-2,4-디카복실산 디아미드는 제외한다.
본 발명은 또한 먼저,
A) (1) 피리딘-2,4-디카복실산에 할로겐화제를 2당량 이상 가하고, (2) 용매에 일반식(II) 또는 (II')의 하이드록시알킬아민 또는 알콕시알킬아민을 2당량 이상 용해시키고, (3) 단계(1)에서 제조된 용액을 단계(2)에 따라 제조한 용액과 반응시키거나,
B) 생성된 N,N'-비스(알콕시알킬)-피리딘-2,4-디카복실산 디아미드를 비스(하이드록시알킬)화합물로 전환시키거나,
C) A) 1에 따라서 제조한 피리딘-2,4-디카복실산 할라이드를, 치환되거나 비치환된 벤질 알콜과 반응시켜 벤질 피리딘-2,4-디카복실레이트를 수득하고, 피리딘의 2-위치에서 벤질 에스테르를 선택적으로 가수분해시켜, 2-위치에서 유리 카복실산을 방법 A) 1에 따라서 산 할라이드로 다시 전환시키고, 일반식(II')의 화합물을 사용하여 A) 2에 따라서 제조한 용액을 상기 수득한 화합물에 가하여, 피리딘-4-(카복실산 벤질 에스테르)-2-카복실산 아미드를 형성시킨 다음, 4-위치의 벤질 보호 그룹을 가수소분해 반응으로 분해시키고, 다시 유리 카복실산을 방법 A) 1에 따라서 산 클로라이드로 전환시키고, 이어서 일반식(II)의 화합물을 사용하여 방법 A) 2에 따라서 제조한 용액을 가하여, 비대칭적으로 치환된 일반식(I)의 화합물을 형성시킨 다음, 경우에 따라, 생성된 일반식(I)의 화합물을 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 N,N'-비스(알콕시알킬)-피리딘-2,4-디카복실산 디아미드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
상기 식에서, R1은 직쇄 또는 측쇄 C1-C4-알칸디일이고,
R2는 직쇄 C1-C4-알킬 또는 수소이며,
n은 1 또는 2이고,
R1', R2' 및 n'는 R1, R2및 n과 동일한 의미를 가지며,
R1과 R1' 및 R2와 R2' 및 n과 n'는 동일하거나 상이하지만, 일반식(II) 및 (II')는 상이하다.
일반식(I) 화합물의 제조방법에 있어서, 출발물질로서 시판되는 피리딘-2,4-디카복실산을 용매(예: 톨루엔) 중에 현탁시키고, 실온에서 할로겐화제, 바람직하게는 염소화제(예: SOCl2)를 가한다. 할로겐화제는 사용된 피리딘-2,4-디카복실산의 분자량을 기준으로 2 내지 3당량, 바람직하게는 2.5당량을 사용한다. 생성된 반응 혼합물을 더 이상 가스 방출이 관찰되지 않고 투명 용액이 형성될 때까지 90 내지 110℃, 바람직하게는 100℃에서 가열한다. 그 후 상기 용액 10%를-바람직하게는 고진공(약 10-3㎜Hg로 감압)하에서 증발제거시키고 생성된 카복실산 할라이드를 더 반응시킨다.
이제, 사용된 피리딘-2,4-디카복실산의 몰량을 기준으로, 시판되는 알콕시알킬아민 또는 하이드록시알킬아민 2 내지 4배 몰량을 용매(예: 톨루엔)에 용해시키고 2 내지 4배 몰량의 염기(예: 트리에틸아민)을 바람직하게 가한다. 상기 카복실산 할라이드를 알콕시알킬아민 또는 하이드록시알킬아민과 반응시킨다. 이는 상기 언급한 알킬아민 용액을 용해된 피리딘-2,4-디카복실산 할라이드에 적가함으로써 바람직하게 수행된다. 그러나, 카복실산 할라이드 용액을 알콕시알킬아민 또는 하이드록시알킬아민의 용액에 가할 수도 있다. 적가는 -5 내지 +5℃, 바람직하게는 0℃에서 수행한다. 그 다음 반응 혼합물을 예를 들어, 실온으로 가온하고 계속해서 2시간, 바람직하게는 3시간 동안 교반시켜 후-반응시킬 수 있다. 생성된 산물을 산성화시켜 목적 생성물로 부터 과량의 하이드록시- 또는 알콕시알킬아민을 제거한다. 산성화는 예를 들면 시트르산 0.2몰로 수행할 수 있다. 그 다음 유기상을 분리하고 물로 세척한다. 이어서 유기상을, 바람직하게는 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 최종적으로 용매로부터 분리시킨다. 용매가 제거되며, 백색 고체 또는 오일로서 생성물이 수득된다.
N,N'-비스(하이드록시알킬)-피리딘-2,4-디카복실산 디아미드를 제조하기 위하여, 상응하는 비스(알콕시알킬)디아미드, 바람직하게는 비스(메톡시알킬)디아미드를 문헌에 공지된 방법으로, 예를 들면 삼브롬화 붕소를 사용하여 상응하는 비스(하이드록시알킬)디아미드로 전환시키는 방법을 수행하는 것이 바람직하다.
비대칭적으로 치환된 일반식(I)의 화합물은 예를 들면 다음과 같이 합성할 수 있다: 피리딘-2,4-디카복실산 할라이드, 바람직하게는 클로라이드와 치환 또는 비치환된 벤질 알콜을 반응시켜 벤질 피리딘-2,4-디카복실레이트를 수득한 다음, 상기 에스테르를 2-위치에서[예를 들면 구리 촉매의 존재하에서, 참조: Acta Helv. 44, 1963, page 637], 선택적으로 가수분해시키고 상기 유리산을 2-위치에서 산 할라이드로 전환시켜, 일반식(II')의 화합물과 반응시켜 피리딘-4-(카복실산 벤질 에스테르)-2-카복실산 아미드를 수득한 다음, 가수소분해[예를 들면 H2/Pd를 사용, 참조: Houben-Weyl Volume IV/Ic (1980), pages 381-82]시켜 나머지 벤질 보호 그룹을 분리 제거하고 유리산을 피리딘 환의 4-위치에서 산 할라이드로 전환시킨다.
산 할라이드는 아민(II)와 혼합된 디아미드(I)로 전환시킬 수 있다(참조: 반응식).
Figure kpo00008
경우에 따라, 생성물을 예를 들면, 실리카 겔 상에서 추출 또는 크로마토그라피로 후처리할 수 있다. 분리된 생성물은 재결정화할 수 있으며 경우에 따라 적합한 산과 반응시켜 생리학적으로 허용되는 염을 수득할 수 있다. 가능한 접합한 산의 예는 다음과 같다: 무기산(예: 염산, 브롬산 뿐만 아니라 황산, 인산, 질산 또는 과염소산) 또는 유기산(예: 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타타르산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 페닐아세트산, 벤조산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 옥살산, 4-아미노벤조산, 나프탈렌-1,4-디설폰산 또는 아스코르브산).
일반식(I)의 화합물은 경우에 따라 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 이들을 함유하는 약제학적 제제 형태의 약물로서 사용할 수 있다. 본 화합물은 이들 화합물을 장내, 피하 또는 비경구 투여에 적합한, 약제학적 유기 또는 무기 부형제(예: 물, 아라비아 검, 젤라틴, 락토오즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물성 오일, 폴리알킬렌 글리콜, 바셀린 등)와의 혼합물로서 함유하는 약제학적 제제 형태로서의 약물로서 사용될 수 있다.
상기 약제학적 제제는 고형, 예를 들어 정제, 제피제, 좌제 또는 캡슐제; 연고와 같은 반-고체형, 또는 액제, 현탁제 또는 유제와 같은 액체형일 수 있다. 경우에 따라, 이들은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제와 같은 보조제, 삼투압 조절용 염 또는 완충물질을 함유한다. 이들은 또한 기타의 치료학적 활성인 물질을 추가로 함유할 수 있다.
일반식(I)의 화합물이 예외적으로 우수한 장내 흡수성을 가짐을 발견하였다. 흡수성은 본 발명에 따르는 화합물을 위장 내에 투여한 위스타 래트에서 시험한다. 상기 물질 투여 후 첫 시간에는 혈청 수준이 저하되고, 약 5시간 후, 단지 약간만 저하되는 평준 상태에 도달한다. 물질의 양호한 흡수성은 물질 직접 투여후 초기에 매우 높은 혈청 수준으로부터 판정할 수 있다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명된다.
[실시예 1]
[피리딘-2,4-디카복실산 비스-N,N'-(메톡시프로필)-아미드]
피리딘-2,4-디카복실산 3g을 처음에 톨루엔 50㎖ 및 디메틸포름아미드 1㎖중에 도입하고 티오닐 클로라이드 2.7㎖를 상기 용액에 적가한다. 상기 혼합물은 더 이상 가스 방출이 관찰되지 않을 때까지 가열(약 2.5시간)한다. 냉각시키고, 톨루엔 5㎖를 증류 제거한 다음, 3-메톡시프로필아민 4.6㎖ 및 트리에틸아민 5㎖를 상기 용액에 적가한다. 상기용액을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, 증발시키고, 잔사를 물에 용해시켜 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 4회 추출한다. 혼합된 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시킨다. 조 생성물을 실리카겔로 크로마토그라피(용매: 에틸 아세테이트)시킨다.
수율: 4.3g 오일
Figure kpo00009
[실시예 2]
[피리딘-2,4-디카복실산 비스-N,N'-(에톡시프로필)-아미드]
실시예 1의 방법을 참조; 아민 성분: 에톡시 프로필아민
수율: 4.5g,
융점: 46 내지 48℃
Figure kpo00010
[실시예 3]
[피리딘-2,4-디카복실산 비스-N,N'-(2-디메톡시에틸)아미드]
실시예 1의 방법을 참조; 아민 성분: 2-디메톡시 에틸아민
수율: 1.6g(피리딘-2,4-디카복실산 3g으로부터), 오일
Figure kpo00011
[실시예 4]
[피리딘-2,4-디카복실산 비스-N,N'-(2-메톡시이소프로필)아미드]
실시예 1의 방법을 참조; 아민 성분: 2-메톡시 이소프로필 아민;
수율: 3.3g(피리딘-2,4-디카복실산 3g으로부터), 오일
Figure kpo00012
[실시예 5]
[피리딘-2,4-디카복실산 비스-N,N'-(2-에톡시에틸)아미드]
실시예 1의 방법을 참조; 아민 성분: 에톡시에틸 아민,
수율:7.8g(피리딘-2,4-디카복실산 10g으로부터),
융점: 42 내지 44℃
Figure kpo00013
[실시예 6]
[피리딘-2,4-디카복실산 비스-N,N'-(3-하이드록시에틸)아미드]
피리딘-2,4-디카복실산 비스-N,N'-(3-메톡시 에틸)아미드 0.5g을 메틸렌 클로라이드 10㎖에 용해시키고, 삼브롬화 붕소(11㎖, 메틸렌 클로라이드중 1몰 용액)를 -78℃에서 적가한다. 적가 완료후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반시킨다. 이를 포화 중탄산염 용액 100㎖에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 혼합된 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시킨다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그라피시킨다.
수율: 0.45g; 오일
Figure kpo00014
[실시예 7a]
[피리딘-2,4-디카복실산 디벤질 에스테르]
피리딘-2,4-디카복실산 30g을 실시예 1과 유사하게 티오닐 클로라이드 30㎖를 사용하여 산 클로라이드로 전환시키고 산 클로라이드를 벤질알콜 43.8g과 반응시킨다. 생성물을 디이소프로필에테르로 부터 재결정화시킨다.
수율:42.1g
융점 : 63 내지 65℃
[실시예 7b]
[피리딘-2,4-카복실산 벤질 에스테르]
실시예 7a로 부터의 피리딘-2,4-디카복실산 디벤질 에스테르 40g을 메탄올 700㎖중 질산구리(II) 27.8g의 현탁액에 가한다. 혼합물을 환류에서 1시간 동안 비등시키고, 냉각시킨 후, 구리 착물을 여과 제거한다. 착물을 디옥산 중에 현탁시킨 다음 이황화탄소를 통과시킨다. 침전되는 이황화구리를 여과 제거하고 유기상을 농축시킨다. 생성물을 석유 에테르와 교반시킨다.
수율: 25.3g
융점: 113 내지 115℃
[실시예 7c]
[피리딘-2-[3-메톡시프로필)-카복실산 아미드]-4-카복실산 벤질 에스테르]
실시예 7b로 부터의 피리딘-2-(카복실산)-4-카복실산 벤질 에스테르 3.9g을 실시예 1과 유사하게 티오닐 클로라이드 1.2㎖를 사용하여 산 클로라이드로 전환시킨 다음 산 클로라이드를 3-메톡시프로필아민과 반응시켜 아미드를 수득한다. 정제를 위해, 상기 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트의 혼합물(1:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그라피 시킨다.
수율: 4.3g 오일
[실시예 7d]
[피리딘-4-(카복실산)-2-(3-메톡시프로필)-카복실산 아미드]
실시예 7c로부터의 화합물 4.3g을 디옥산 100㎖에 용해시키고 상압하에 팔라듐/목탄(10% 강도) 500㎎을 사용하여 4시간 동안 수소화 시킨다. 수소 흡수가 종결되면 촉매를 흡인여과로 제거하고 용매를 스트리핑 제거시킨다.
수율: 3.5g
융점: 124 내지 126℃
[실시예 7e]
[피리딘-4-[카복실산-(2-메톡시에틸)-아미드]-2-카복실산 (3-메톡시프로필)-아미드]
실시예 7d로부터의 화합물 1.8g을 실시예 1에 따라서 티오닐 클로라이드 0.6㎖를 사용하여 산 클로라이드로 전환시키고 산 클로라이드를 2-메톡시에틸 아민과 반응시킨다. 정제를 위해, 생성물을 메틸렌 클로라이드/메탄올(20:1)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그라피시킨다.
수율: 1.0g 오일
Figure kpo00015
[실시예 8]
[피리딘-2-[카복실산-(2-메톡시에틸)-아미드]-4-카복실산 (3-메톡시프로필)-아미드]
실시예 8에 따르는 화합물을 실시예 7c의 반응 단계에서의 2-메톡시에틸아민 및 실시예 7e의 반응단계에서의 3-메톡시프로필아민을 사용하여 실시예 7a-e와 유사하게 제조한다.
융점: 69 내지 72℃
Figure kpo00016
[실시예 9]
[장내 흡수성]
체중이 약 150g인 암컷 위스타 래트에게 위 프로브(stomach probe)를 사용하는 시험 하에서 본 물질 50㎎/㎏을 위내에 투여한다.. 각 경우 4마리 래트를 5; 10; 15; 30; 60; 120; 180 및 240분 후 마취시키고 베나 카바(Vena Cava)를 통하여 채혈한다. 혈액을 즉시 원심분리시키고 투여한 화합물을 에테르를 사용하여 혈청으로부터 분리한다. 에테르를 증발시킨 후, 잔사를 이동상 100㎖ 중에 취한다. 이동상은 0.05M 인산 및 아세토니트릴(4:1)로 구성된다. 상기 샘플 50㎕를 고성능 액체 크로마토그라피 컬럼에 주입한다. 검출은 200㎚ UV하에 보유 시간 2.2분으로 수행한다. 결과는 표1에 나타낸다.
Figure kpo00017
x = 4개 측정치의 평균값
SD = 표준 편차
DL = 검출 한계 이하
[실시예 10]
[약리학적 활성]
본 발명에 따르는 화합물에 의한 프롤린 하이드록실라제 및 리신 하이드록실라제의 효과적인 억제를 증명하기 위하여,
a) 비처리 래트(대조군)
b) 사염화탄소를 투여한 래트(CCl대조군)
c) 먼저 CCl, 그 다음 본 발명에 따르는 화합물을 투여한 래트의 간에서의 하이드록시프롤린 농도 및 혈청중 7s-(IV)-콜라겐 농도를 측정한다[상기 시험 방법은 문헌에 기술되어 있다: Rouiller, C., experimental toxic injury of the liver; in The Liver, C. Rouiller, Volume 2, pages 335-476, New York, Academic Press, 1964].
본 발명에 따르는 화합물의 작용 역가는 사염화탄소만을 투여한 대조 동물(CCl대조군)과 비교하여 경구투여한 후 간 하이드록시프로린 합성 및 혈청 7s-(IV)-콜라겐 합성의 억제%로서 측정한다. 결과는 표2에 나타내었다. 독일연방공화국 특허 제A-3,703,959호의 실시예 2 및 3으로 부터의 화합물[N,N'-비스(2-메톡시에틸)-피리딘-2,4-디카복실산 디아미드 및 N,N'-비스(3-이소프로폭시프로필)-피리딘-2,4-디카복실산 디아미드]도 비교물질과 마찬가지로 나타내었다. 놀랍게도, 본 발명에 따르는 화합물은 경구 투여한 후라도 독일연방공화국 특허 제A-3,703,959호의 실시예2로 부터의 복강내 투여한 화합물보다 더 좋은 활성을 나타낸다.
Figure kpo00018
p. o. = 경구
i. p. = 복강내
[독성 시험]
1. HOE 077[HOE 077은 R 및 R '가 둘 다 프로필이고 R 및 R '가 둘 다 메틸인 일반식(I)의 화합물이다]:
마우스 수컷 2마리로 이루어진 2개의 시험군, 마우스 암컷 2마리로 이루어진 2개의 시험군 및 마우스 암수 각각 1마리로 이루어진 하나의 시험군 각각에 증류수 속에 용해시킨 HOE 077를, 마우스 체중 1㎏당 500 내지 1,600㎎의 양으로 단일 용량 형태로 정맥내 투여한다.
모든 마우스에서 강직 간대성 경련이 관측된다. 또한, 투여 용량이 마우스 1㎏당 1,000㎎인 경우 호흡 증가, 운동량 감소 및 엎드린 자세로 드러누움이 관측된다.
투여후 3분 내지 5분 사이에 치사가 일어난다.
생존 동물 중의 체중의 발육은 규칙적이다.
치사된 마우스 및 시험이 끝난 후 치사시킨 마우스를 해부하여 육안 검사하는 경우 아무런 형태학적 변화도 관측되지 않았다.
정맥내 투여시 HOE 077의 LD은 마우스 체중 1㎏당 1499㎎(934㎎ 내지 2405㎎)이다.
2. HOE 277[HOE 277은 R1, R1', R2 및 R2'가 모두 프로필인 일반식(I)의 화합물이다]:
마우스 수컷 2마리로 이루어진 2개의 시험군, 마우스 암컷 2마리로 이루어진 하나의 시험군 및 마우스 암수 각각 1마리로 이루어진 하나의 시험군 각각에 증류수 속에 용해시킨 HOE 077를, 마우스 체중 1㎏당 500 내지 1,000㎎의 양으로 단일 용량 형태로 정맥내 투여한다.
당해 HOE 277의 투여는 다음과 같은 증후를 유도한다: 강직 간대성 경련, 드러누움, 죽기 직전의 늑골 호흡, 운동 실조성 걸음걸이, 크롤링(crawling), 운동량 저하 및 가쁜 호흡.
투여후 2분 내지 3분 사이에 치사가 일어난다.
생존 동물 중의 체중의 발육은 규칙적이다.
치사된 마우스 및 3주 경과후 치사시킨 마우스를 해부하여 육안 검사하는 경우 아무런 형태학적 변화도 관측되지 않았다.
정맥내 투여시 HOE 277의 LD은 마우스 체중 1㎏당 500㎎ 내지 1,000㎎이다.

Claims (18)

  1. N,N'-비스(2-메톡시에틸)-피리딘-2,4-디카복실산 디아미드 및 N,N'-비스(2-하이드록시에틸)-피리딘-2,4-디카복실산 디아미드를 제외한, 일반식(I)의 N,N'-비스(알콕시알킬)-피리딘-2,4-디카복실산 디아미드 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00019
    상기 식에서, R1은 직쇄 또는 측쇄 C1-C4-알칸디일이고, R2는 직쇄 C1-C4-알킬 또는 수소이며, n은 1 또는 2이고, R1', R2' 및 n'는 R1, R2및 n과 동일한 의미를 가지며, R1과 R1' 및 R2와 R2' 및 n과 n'는 서로 동일하거나 상이하다.
  2. 제1항에 있어서, 각각의 경우 R1과 R1', R2와 R2' 및 n과 n'가 서로 동일한 일반식(I)의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 라디칼 -(R1)-(OR2)n과 -(R1')-(OR2')n'가 서로 상이한 일반식(I)의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬이고, R2가 직쇄 C1-C2-알킬 또는 수소인 일반식(I)의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 구조식
    Figure kpo00020
    의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, 구조식
    Figure kpo00021
    의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, 구조식
    Figure kpo00022
    의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 구조식
    Figure kpo00023
    의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, 구조식
    Figure kpo00024
    의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, 구조식
    Figure kpo00025
    의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, 구조식
    Figure kpo00026
    의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, 구조식
    Figure kpo00027
    의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  13. 피리딘-2,4-디카복실산 하라이드를 알콕시알킬아민 또는 하이드록시알킬아민과 반응시킴을 포함하여, N,N'-비스(2-메톡시에틸)-피리딘-2,4-디카복실산 디아미드 및 N,N'-비스(2-하이드록시에틸)-피리딘-2,4-디카복실산 디아미드를 제외한 일반식(I)의 N,N'-비스(알콕시알킬)-피리딘-2,4-디카복실산 디아미드를 제조하는 방법.
    Figure kpo00028
    상기 식에서, R1은 직쇄 또는 측쇄 C1-C4-알칸디일이고, R2는 직쇄 C1-C4-알킬 또는 수소이며, n은 1 또는 2이고, R1', R2' 및 n'는 R1, R2및 n과 동일한 의미를 가지며, R1과 R1' 및 R2와 R2' 및 n과 n'는 서로 동일하거나 상이하다.
  14. 제13항에 있어서, 피리딘-2,4-디카복실산 할로겐화제를 2당량 이상 가하는 단계(1), 용매에 일반식(II) 또는 (II')의 하이드록시알킬아민 또는 알콕시알킬아민을 2당량 이상 용해시키는 단계(2) 및 단계(1)에서 제조된 용액을 단계(2)에 따라 제조한 용액과 반응시키는 단계(3)을 포함하여, 일반식(I)의 N,N'-비스(알콕시알킬)-피리딘-2,4-디카복실산 디아미드를 제조하는 방법.
    Figure kpo00029
    상기 식에서, R1은 직쇄 또는 측쇄 C1-C4-알칸디일이고, R2는 직쇄 C1-C4-알킬 또는 수소이며, n은 1 또는 2이고, R1', R2' 및 n'는 R1, R2및 n과 동일한 의미를 가지며, R1과 R1' 및 R2와 R2' 및 n과 n'는 서로 동일하거나 상이한데, 이 때 일반식(II)의 화합물과 일반식(II')의 화합물은 서로 상이하다.
  15. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 일반식(I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유하는, 프롤린 하이드록실라제 및 리신 하이드록실라제 억제용 약제학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 일반식(I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유하는, 섬유억제제 및 면역억제제로서의 약제학적 조성물.
  17. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 일반식(I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유하는, 콜라겐 및 콜라겐-유사 물질의 생합성 또는 Clq의 생합성에 영향을 주기 위한 약제학적 조성물.
  18. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 일반식(I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유하는, 콜라겐 및 콜라겐-유사 물질의 생합성 또는 Clq의 생합성 장해 치료용 약제학적 조성물.
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