JPS6110511A - 低酸素細胞放射線増感剤 - Google Patents
低酸素細胞放射線増感剤Info
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- JPS6110511A JPS6110511A JP13245084A JP13245084A JPS6110511A JP S6110511 A JPS6110511 A JP S6110511A JP 13245084 A JP13245084 A JP 13245084A JP 13245084 A JP13245084 A JP 13245084A JP S6110511 A JPS6110511 A JP S6110511A
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- hypoxic
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は低酸素細胞放射線増感剤に関し、更に詳しくは
５−チオテトラゾール誘導体を有効成分として含有する
低酸素細胞放射線増感剤に関する。
５−チオテトラゾール誘導体を有効成分として含有する
低酸素細胞放射線増感剤に関する。
本発明において有効成分である５−チオテトラゾール誘
導体は一般式（Ｉ）で表わされる。
導体は一般式（Ｉ）で表わされる。
Ｎ
４′、、、Ｎ、￥−５−Ｒ２，（Ｉ）
式中Ｒは低級アルキル基、フェニル基または一般式−Ａ
２−ＣＯＲ４で表わされる基を示す。
２−ＣＯＲ４で表わされる基を示す。
＜ ＡＩは低級アルキレン基を、Ｒ３は水酸基または低
級アルコキレ基を示す。）Ｒ２は低級アルキル基または
一般式−Ａ２−ＣＯＲ４で表わされる基を示す。（Ａ
は低級アルキレン基を、Ｒ４は水酸基、低級アルコキシ
基または一般式Ｒ６は互いに同−又は相異なって水素原
子、置換されていてもよい低級アルキル基、またはシク
ロアルキル基を示すか、またはＲ５およびＲ６た低級ア
ルキル基で置換されていてもよいピペラジノ基を示す。
級アルコキレ基を示す。）Ｒ２は低級アルキル基または
一般式−Ａ２−ＣＯＲ４で表わされる基を示す。（Ａ
は低級アルキレン基を、Ｒ４は水酸基、低級アルコキシ
基または一般式Ｒ６は互いに同−又は相異なって水素原
子、置換されていてもよい低級アルキル基、またはシク
ロアルキル基を示すか、またはＲ５およびＲ６た低級ア
ルキル基で置換されていてもよいピペラジノ基を示す。
本明細書において低級アルキル基としては例えば炭素数
１〜４個の直鎖状又は分校状のアルキル基が挙げられ、
さらに具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基
、ｉｓｏ −フロビル基、ｎ−ブチル基、５ｅｃ−ブチ
ル基、１ｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ −ブチル基等が
例示できる。低級アルキレン基としては、例えば炭素数
１〜４個の直鎖状または分校状のアルキレン基が挙げら
れ、さらに具体的にはメチレン基、エチレン基、トリメ
チレン基、テトラメチレン基、メチルメチレン基、２−
メチルトリメチレン基、２．２−ジメチルトリメチレン
基、１−メチルトリメチレン ＃基等が例示できる。低級アルコキシ基としては、例え
ば炭素数１〜４個の直鎖状または分校状のアルキル基を
持つアルコキシ基が挙げられ、さらに具体的にはメトキ
シ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、１ｓｏ−プロポ
キシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等が例示でき
る。
１〜４個の直鎖状又は分校状のアルキル基が挙げられ、
さらに具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基
、ｉｓｏ −フロビル基、ｎ−ブチル基、５ｅｃ−ブチ
ル基、１ｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ −ブチル基等が
例示できる。低級アルキレン基としては、例えば炭素数
１〜４個の直鎖状または分校状のアルキレン基が挙げら
れ、さらに具体的にはメチレン基、エチレン基、トリメ
チレン基、テトラメチレン基、メチルメチレン基、２−
メチルトリメチレン基、２．２−ジメチルトリメチレン
基、１−メチルトリメチレン ＃基等が例示できる。低級アルコキシ基としては、例え
ば炭素数１〜４個の直鎖状または分校状のアルキル基を
持つアルコキシ基が挙げられ、さらに具体的にはメトキ
シ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、１ｓｏ−プロポ
キシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等が例示でき
る。
置換されていてもよい低級アルキル基における置換基と
しては、例えば水酸基等が挙げられる。シクロアルキル
基としては、例えば炭鎖数８〜１０個のシクロアルキル
基が挙げられ、さらに具体的にはシクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
シクロへブチル基、シクロオクチル基、シクロアルキル
基、シクロデカニル基等が例示できる。
しては、例えば水酸基等が挙げられる。シクロアルキル
基としては、例えば炭鎖数８〜１０個のシクロアルキル
基が挙げられ、さらに具体的にはシクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
シクロへブチル基、シクロオクチル基、シクロアルキル
基、シクロデカニル基等が例示できる。
一般に、低酸素環境下にある腫瘍細胞は、同細胞が正酸
素（好気的）環境下にある場合に比して放射線感受性が
低下する。ａｍ型Ｉｌ瘍がある程度の［！瘤径に達する
と、その中心部はいわゆる中心壊死に陥り、腫瘤の最外
縁部は酸素分圧と栄養補給が血行により良好に保たれ腫
瘤細胞は旺盛に増殖している。中心部と最外縁部との中
間部には低酸素下に生存している細胞がある。斯かる中
間部細胞は低酸素環境下にあるため最外縁部細胞に比べ
て放射縁抵抗性であり、従って放射線治療後腫瘍再発の
原因となるので、この中間部低酸素腫瘍細胞の放射線感
受性を増強することが強く望まれている。
素（好気的）環境下にある場合に比して放射線感受性が
低下する。ａｍ型Ｉｌ瘍がある程度の［！瘤径に達する
と、その中心部はいわゆる中心壊死に陥り、腫瘤の最外
縁部は酸素分圧と栄養補給が血行により良好に保たれ腫
瘤細胞は旺盛に増殖している。中心部と最外縁部との中
間部には低酸素下に生存している細胞がある。斯かる中
間部細胞は低酸素環境下にあるため最外縁部細胞に比べ
て放射縁抵抗性であり、従って放射線治療後腫瘍再発の
原因となるので、この中間部低酸素腫瘍細胞の放射線感
受性を増強することが強く望まれている。
このような作用を有する代表的な薬剤としてミソニダゾ
ールのような２−ニトロイミダゾール誘導体（Ｊ、Ｃ，
Ａｔｑｕｉｔｈ 、 Ｍ、 Ｗａｔｔｓ ｅｔ ａｌ、
。
ールのような２−ニトロイミダゾール誘導体（Ｊ、Ｃ，
Ａｔｑｕｉｔｈ 、 Ｍ、 Ｗａｔｔｓ ｅｔ ａｌ、
。
Ｒａｄｉａｔ、 Ｒｅｓ、、 ６０１０８〜１１８ （
１９７４）） 等が知られているが、現在のところ、
その低酸素綿放射線増感効果は充分なものとはいえず、
更に２−ニトロイミダゾール誘導体は中枢毒性を有する
など種々の問題点があった。
１９７４）） 等が知られているが、現在のところ、
その低酸素綿放射線増感効果は充分なものとはいえず、
更に２−ニトロイミダゾール誘導体は中枢毒性を有する
など種々の問題点があった。
そこで低酸素細胞放射線増感剤として優れた化合物を見
い出すべく各種化合物を合成し、その作用を検討した結
果、前記一般式（Ｉ）で示される５−チオテトラゾール
誘導体が低酸素細胞放射線増感剤として優れたものであ
ることを見出し本発明を完成した。すなわち本発明の有
効成分である５−チオテトラゾール誘導体は強い低酸素
細胞放射線増感作用を有すると共に、組織移行性、水に
対する溶解性に優れ、また代謝により不活性化されに＜
＜、副作用が少ない等、低酸素細胞放射線増感剤として
優れた性質を持つ化合物である。
い出すべく各種化合物を合成し、その作用を検討した結
果、前記一般式（Ｉ）で示される５−チオテトラゾール
誘導体が低酸素細胞放射線増感剤として優れたものであ
ることを見出し本発明を完成した。すなわち本発明の有
効成分である５−チオテトラゾール誘導体は強い低酸素
細胞放射線増感作用を有すると共に、組織移行性、水に
対する溶解性に優れ、また代謝により不活性化されに＜
＜、副作用が少ない等、低酸素細胞放射線増感剤として
優れた性質を持つ化合物である。
キル基またはフェニル基を示すものについては抗潰瘍作
用を有する事が知られている（特開昭５６−１２２８６
２号公報、特開昭５８−８２８２２号公報）。
用を有する事が知られている（特開昭５６−１２２８６
２号公報、特開昭５８−８２８２２号公報）。
本発明者は新しい低酸素細胞放射線増感剤を開発すべく
探索を行ったところ、一般式（Ｉ）で示される５−チオ
テトラゾール誘導体が優れた低酸素細胞放射線増感作用
を有することを新たに見い出した。
探索を行ったところ、一般式（Ｉ）で示される５−チオ
テトラゾール誘導体が優れた低酸素細胞放射線増感作用
を有することを新たに見い出した。
本発明の化合物は各種の公知方法（例えば特開昭５６−
１２２８６２号公報、特開昭５８−８２８２２号公報）
で製造され、例えばＲ４が物（Ｉａ） は下記反応式
に示す方法により製造できる。
１２２８６２号公報、特開昭５８−８２８２２号公報）
で製造され、例えばＲ４が物（Ｉａ） は下記反応式
に示す方法により製造できる。
反応式１
（式中Ｒは水素原子又は低級アルキル基を示し、Ａ２
、 Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は前記に同じ。）反応式２ （式中Ｘはハロゲン原子を示し、Ａ２ 、 Ｒ１、Ｒ５
”およびＲ６は前記に同じ。） 一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、酸性基を有す
る化合物は薬理的に許容し得る塩基性化合物と塩を形成
し得る。かかる塩基性化合物としては例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどの金属水酸化物などが挙げ
られる。
、 Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は前記に同じ。）反応式２ （式中Ｘはハロゲン原子を示し、Ａ２ 、 Ｒ１、Ｒ５
”およびＲ６は前記に同じ。） 一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、酸性基を有す
る化合物は薬理的に許容し得る塩基性化合物と塩を形成
し得る。かかる塩基性化合物としては例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどの金属水酸化物などが挙げ
られる。
また一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、塩基性基
を有する化合物は通常の薬理的に許容し得る酸と容易に
塩を形成し得るうかかる酸としては、例えば、硫酸、硝
酸、塩酸、臭化水素酸などの無機酸、酢酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、マレイン
酸、コハク酸、安息香酸などの有機酸が挙げられる。
を有する化合物は通常の薬理的に許容し得る酸と容易に
塩を形成し得るうかかる酸としては、例えば、硫酸、硝
酸、塩酸、臭化水素酸などの無機酸、酢酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、マレイン
酸、コハク酸、安息香酸などの有機酸が挙げられる。
前記一般式（Ｉ）で表わされる５−チオテトラゾール誘
導体およびその塩は経口的または非経口的に投与するこ
とができる。すなわち通常用いられる投与形態例えば錠
剤、カプセル剤、シロップ剤、＠濁液等の型で経口的に
投与することができ、あるいはその溶液、乳剤、懸濁液
等の液剤の型にしたものを注射の型で非経口投与するこ
とができる。串刺の型で直腸投与することもできる。
導体およびその塩は経口的または非経口的に投与するこ
とができる。すなわち通常用いられる投与形態例えば錠
剤、カプセル剤、シロップ剤、＠濁液等の型で経口的に
投与することができ、あるいはその溶液、乳剤、懸濁液
等の液剤の型にしたものを注射の型で非経口投与するこ
とができる。串刺の型で直腸投与することもできる。
また、前記の適当な投与剤型は許容される通常の担体、
賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合するこ
とにより製造することができる。また注射剤型で用いる
場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添
加することもできる。投与量、投与回数は症状、年令、
体重、投与形態等によって異なるが、通常は成人に対し
１日当たり、体重Ｉ Ｋｑ当たり約０．１〜１００ｖと
するのが良い。
賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合するこ
とにより製造することができる。また注射剤型で用いる
場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添
加することもできる。投与量、投与回数は症状、年令、
体重、投与形態等によって異なるが、通常は成人に対し
１日当たり、体重Ｉ Ｋｑ当たり約０．１〜１００ｖと
するのが良い。
以下に本発明増感剤の薬理効果を試験例を挙げて説明す
る。
る。
供試化合物
（１）２−（（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イル）チオ〕酢酸メチルエステル （２）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（１−メチ
ル−１，２，８，４−テトラゾール−５−イル）チオ−
アセトアミド （８）Ｎ−（ｎ−プロピル）−２−（１−メチル−１，
２，８，４−テトラゾール−５−イル）チオ−アセトア
ミド ＋４）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（１−フェ
ニル−１，２，８，４−テトラゾール−５−イル）チオ
−アセトアミド （５）２−（５−メルカプト−１，２，８，４−テトラ
ゾール−１−イル）酢酸メチルエステｌし く６）Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−（１−メチル−１゜２．
８．４−テトラゾール−５−イル）チオ−アセトアミド （７）Ｎ−シタ口へキシル−２−（１−メチル−１，２
，８，４−テトラゾール−５−イル）チオ−アセトアミ
ド （８）５−（モルホリノカルボニルメチルチオ）＝１−
メチル−１，２，８，４−テトラゾール （９） ５−（４−メチルピペラジノカルボニルメチル
チオ）−１−メチル−１，２，８，４−テトラゾール 放射線増感作用 試験方法。
ール−５−イル）チオ〕酢酸メチルエステル （２）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（１−メチ
ル−１，２，８，４−テトラゾール−５−イル）チオ−
アセトアミド （８）Ｎ−（ｎ−プロピル）−２−（１−メチル−１，
２，８，４−テトラゾール−５−イル）チオ−アセトア
ミド ＋４）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（１−フェ
ニル−１，２，８，４−テトラゾール−５−イル）チオ
−アセトアミド （５）２−（５−メルカプト−１，２，８，４−テトラ
ゾール−１−イル）酢酸メチルエステｌし く６）Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−（１−メチル−１゜２．
８．４−テトラゾール−５−イル）チオ−アセトアミド （７）Ｎ−シタ口へキシル−２−（１−メチル−１，２
，８，４−テトラゾール−５−イル）チオ−アセトアミ
ド （８）５−（モルホリノカルボニルメチルチオ）＝１−
メチル−１，２，８，４−テトラゾール （９） ５−（４−メチルピペラジノカルボニルメチル
チオ）−１−メチル−１，２，８，４−テトラゾール 放射線増感作用 試験方法。
哺乳動物細胞培養において所定の処理後生存細胞集落形
成でみた生存率を指標とし、嫌気的及び好気的環境下に
当該薬剤を添加した系及び無添加系で放射線照射を行う
。
成でみた生存率を指標とし、嫌気的及び好気的環境下に
当該薬剤を添加した系及び無添加系で放射線照射を行う
。
この四条件下（上の２種の条件をそれぞれ組み合わせる
と４種の条件が設定できる）での放射線線量と生存率と
の関係を求め好気的及び嫌気的条件における当該薬剤の
毒性と嫌気的条件下での当該薬剤における低酸素細胞放
射線増感効果（Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｒａｔｉｏ ）
を計算した。
と４種の条件が設定できる）での放射線線量と生存率と
の関係を求め好気的及び嫌気的条件における当該薬剤の
毒性と嫌気的条件下での当該薬剤における低酸素細胞放
射線増感効果（Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｒａｔｉｏ ）
を計算した。
（Ｅ、Ｒ，） を得ることができた。
試験結果・
イン・ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ ） での増感効果
を求めた結果を表１に示す。
を求めた結果を表１に示す。
表−１
マウスに腹腔内投与し、急性毒性
（ＬＤ５０ ）を求めた結果を表２に示す。
表 ２
次に本発明有効成分である前記一般式（１）で表わされ
る５−チオテトラゾール誘導体の製法を製造例を挙げて
説明する。
る５−チオテトラゾール誘導体の製法を製造例を挙げて
説明する。
〔ｔｓ造例１）２−（（１−メチル−１，２゜３．４−
テトラゾール−５−イル） チオ〕酢酸メチルエステル １−メチル−５−メルカプト−１，２，８゜４−テトラ
ゾール・ナトリウム塩６．９０ｆをアセトニトリル５０
―に加え、２−ブロモ酢酸メチルエステル５．２０−を
徐々に滴下した。
テトラゾール−５−イル） チオ〕酢酸メチルエステル １−メチル−５−メルカプト−１，２，８゜４−テトラ
ゾール・ナトリウム塩６．９０ｆをアセトニトリル５０
―に加え、２−ブロモ酢酸メチルエステル５．２０−を
徐々に滴下した。
その後室温で１時間攪拌した。不溶物を沖取後溶媒を減
圧留去し、残渣をクロロホルムを溶出液とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色
結晶の掲題化合物８．４７９を得た。
圧留去し、残渣をクロロホルムを溶出液とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色
結晶の掲題化合物８．４７９を得た。
融点 ４７〜４８°Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣ１Ｂ） δ（ｐ、ｐ、ｍ、） ： ８
．７Ｂ（８Ｈ，Ｓ）。
．７Ｂ（８Ｈ，Ｓ）。
８．９６（８Ｈ，ｓ）、４．０６（２Ｈ，ｓ）〔製造例
２ＪＮ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（１−メチル
−１，２，８゜ ４−テトラゾール−５−イル）チ オーアセトアミド ２−（（１−メチル−１，２，８，４−テトラゾール−
５−イル）チオ〕酢酸メチルエステル５．１９ｆをアセ
トニトリル５ｏ−に溶かし、２−アミノエタノール５．
ｏｓｙを加工、室温で５時間攪拌した。その後溶媒を減
圧留去し、残渣をクロロホルム／メタノール９５１５
を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製することにより白色結晶の掲題化合物４．２Ｏｆ
を得た。
２ＪＮ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（１−メチル
−１，２，８゜ ４−テトラゾール−５−イル）チ オーアセトアミド ２−（（１−メチル−１，２，８，４−テトラゾール−
５−イル）チオ〕酢酸メチルエステル５．１９ｆをアセ
トニトリル５ｏ−に溶かし、２−アミノエタノール５．
ｏｓｙを加工、室温で５時間攪拌した。その後溶媒を減
圧留去し、残渣をクロロホルム／メタノール９５１５
を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製することにより白色結晶の掲題化合物４．２Ｏｆ
を得た。
融点 ５８．５〜５４．５°Ｃ
ＮＭＲ（ｄａ −ＤＭＳＯ） ａ （ｐ、ｐ、ｒｎ、）
：２．９７〜８．５１ （４Ｈ、ｍ ）、８．９５（
８Ｈ，Ｓ）、４．０１（２Ｈ，８）、４．６０（ｔＨ，
ｔ）、８．１７（ＩＨ，ｂｒ） 〔製造例３）−Ｎ−（ｎ−プロピル）−２＝（１−メチ
ル−１，２，８，４− テトラゾール−５−イル）チオ− アセトアミド ２−（（１−メチル−１，２，８，４−テトラゾール−
５−イル）チオ〕酢酸メチルエステル６、Ｏｆをアセト
ニトリル５０ｍに溶かし、ｎ−プロピルアミン９．４ｆ
を加え、室温で８時間攪拌した。その後溶媒を減圧留去
し、残渣をクロロホルム／メタノール９８／２ ｆｔ
溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製することにより白色結晶の掲題化合物５．８ｇを得た
。
：２．９７〜８．５１ （４Ｈ、ｍ ）、８．９５（
８Ｈ，Ｓ）、４．０１（２Ｈ，８）、４．６０（ｔＨ，
ｔ）、８．１７（ＩＨ，ｂｒ） 〔製造例３）−Ｎ−（ｎ−プロピル）−２＝（１−メチ
ル−１，２，８，４− テトラゾール−５−イル）チオ− アセトアミド ２−（（１−メチル−１，２，８，４−テトラゾール−
５−イル）チオ〕酢酸メチルエステル６、Ｏｆをアセト
ニトリル５０ｍに溶かし、ｎ−プロピルアミン９．４ｆ
を加え、室温で８時間攪拌した。その後溶媒を減圧留去
し、残渣をクロロホルム／メタノール９８／２ ｆｔ
溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製することにより白色結晶の掲題化合物５．８ｇを得た
。
融点 ８６．０〜８６．５°Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ ） ａ （ｐ、ｐ、ｍ、） ：
０．８７（８Ｈ，ｔ ）、１．５０（２Ｈ，ｍ）、８．
２０（２Ｈ，ｑ）、８．９１（２Ｈ，Ｓ）、８．９４（
８Ｈ，Ｓ）、７．０９（ＩＨ，ｂｒ） 〔製造例４）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（１
−フェニル−１，２゜ ３．４−テトラゾール−５−イ ル）チオ−アセトアミド １−フェニル−５−メルカプト−１，２゜８．４−テト
ラゾール１．７８ｙ、）リエチルアミン１．２１Ｆをア
セトニトリル８０−に加え２−ブロモ酢酸メチルエステ
ル１．５８Ｎを徐々に滴下し、室温で７時間攪拌した。
０．８７（８Ｈ，ｔ ）、１．５０（２Ｈ，ｍ）、８．
２０（２Ｈ，ｑ）、８．９１（２Ｈ，Ｓ）、８．９４（
８Ｈ，Ｓ）、７．０９（ＩＨ，ｂｒ） 〔製造例４）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（１
−フェニル−１，２゜ ３．４−テトラゾール−５−イ ル）チオ−アセトアミド １−フェニル−５−メルカプト−１，２゜８．４−テト
ラゾール１．７８ｙ、）リエチルアミン１．２１Ｆをア
セトニトリル８０−に加え２−ブロモ酢酸メチルエステ
ル１．５８Ｎを徐々に滴下し、室温で７時間攪拌した。
その後溶媒を減圧留去し残渣をクロロホルムを溶出液と
するカラムクロマトグラフィーで精製することにより白
色結晶の２−（（１−フェニル−１，２，８，４−テト
ラゾール−５−イル）チオ〕酢酸メチルエステル１．７
９ｇを得た。 。
するカラムクロマトグラフィーで精製することにより白
色結晶の２−（（１−フェニル−１，２，８，４−テト
ラゾール−５−イル）チオ〕酢酸メチルエステル１．７
９ｇを得た。 。
融点 ８１４．０〜８５．０ ’Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ ） ａ （ｐ、ｐ、ｍ、） ：
８．７７（３Ｈ，ｓ ）、４．２１（２Ｈ，ｓ）、７．
５４（５Ｈ，ｓ）このようにして得られた２−（（１−
フェニル−１，２，８，４−テトラゾール−５−イル）
チオ〕酢酸メチルエステル３．Ｏｆおよび２−アミノエ
タノール４，４ｆをアセトニトリル８０−に加え室温で
１０時間攪拌した。
８．７７（３Ｈ，ｓ ）、４．２１（２Ｈ，ｓ）、７．
５４（５Ｈ，ｓ）このようにして得られた２−（（１−
フェニル−１，２，８，４−テトラゾール−５−イル）
チオ〕酢酸メチルエステル３．Ｏｆおよび２−アミノエ
タノール４，４ｆをアセトニトリル８０−に加え室温で
１０時間攪拌した。
その後溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルム／メタノ
ール９５１５ を溶出液とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製することにより白色結晶の掲題化
合物８．２１を得た。
ール９５１５ を溶出液とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製することにより白色結晶の掲題化
合物８．２１を得た。
融点 ９５〜９６°Ｃ
ＮＭＲ（ｄ＋、−ＤＭＳＯ）δ（１）４＋、ｍ、） ：
８．１７（２Ｈ，ｔ）、８．８９（２Ｈ，ｔ）、４．１
８（２Ｈ，Ｓ）、４．６４（ＩＨ，ｔ）、７．６８（５
Ｈ，ｓ）、８．２９ （ＩＨ，ｔ ）〔製造例５）２−
（５−メチルチオ−１，２゜３．４−テトラゾール−１
−イル） 酢酸メチルエステル ２−（５−メルカプト−１，２，８，４−テトラゾール
−１−イル）酢酸６．４ｆをアセトニトリル２００ｍｇ
に溶かし無水炭酸カリウム１２．４９およびヨウ化メチ
ル１２．８ｆを加え、７０℃にて８．５時間攪拌した。
８．１７（２Ｈ，ｔ）、８．８９（２Ｈ，ｔ）、４．１
８（２Ｈ，Ｓ）、４．６４（ＩＨ，ｔ）、７．６８（５
Ｈ，ｓ）、８．２９ （ＩＨ，ｔ ）〔製造例５）２−
（５−メチルチオ−１，２゜３．４−テトラゾール−１
−イル） 酢酸メチルエステル ２−（５−メルカプト−１，２，８，４−テトラゾール
−１−イル）酢酸６．４ｆをアセトニトリル２００ｍｇ
に溶かし無水炭酸カリウム１２．４９およびヨウ化メチ
ル１２．８ｆを加え、７０℃にて８．５時間攪拌した。
室温に戻した後不溶物を枦去し溶媒を減圧留去した。残
渣をクロロホルムを溶出液とするシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製することにより黄色液体の掲題化合物６
．９１を得た。
渣をクロロホルムを溶出液とするシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製することにより黄色液体の掲題化合物６
．９１を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ ） ａ （ｐ、ｐ、ｍ、） ：２
．８１（８Ｈ，Ｓ）、８．８１（８Ｉ（、Ｓ）、５．０
２（２Ｈ，５） ｎＤ＝ １．５１８８ 〔製造例句 Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−（１−メチル−１
，２，８，４−テトラゾー ル−５−イル）チオ−アセトアミド ２−（ｌ−メチル−１，２，８，４−テトラゾール−５
−イル）チオ−酢酸１．Ｏｆに塩化チオニル１０−を加
えて５０℃で８０分攪拌した。過剰の塩化チオニルを減
圧留去後残渣に無水ベンゼンを加え共沸させて残存する
塩化チオニルを除去する。残渣をテトラヒドロフラン５
−に溶解し、氷冷下ジエチルアミン２−およびテトラヒ
ドロフラン２０−からなる溶液に滴下する。滴下終了後
室温で１時間攪拌する。その後溶媒を減圧留去し、残渣
をクロロホルムを溶出液とするシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製することにより黄色液体の掲題化合
物０．８６１を得た。
．８１（８Ｈ，Ｓ）、８．８１（８Ｉ（、Ｓ）、５．０
２（２Ｈ，５） ｎＤ＝ １．５１８８ 〔製造例句 Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−（１−メチル−１
，２，８，４−テトラゾー ル−５−イル）チオ−アセトアミド ２−（ｌ−メチル−１，２，８，４−テトラゾール−５
−イル）チオ−酢酸１．Ｏｆに塩化チオニル１０−を加
えて５０℃で８０分攪拌した。過剰の塩化チオニルを減
圧留去後残渣に無水ベンゼンを加え共沸させて残存する
塩化チオニルを除去する。残渣をテトラヒドロフラン５
−に溶解し、氷冷下ジエチルアミン２−およびテトラヒ
ドロフラン２０−からなる溶液に滴下する。滴下終了後
室温で１時間攪拌する。その後溶媒を減圧留去し、残渣
をクロロホルムを溶出液とするシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製することにより黄色液体の掲題化合
物０．８６１を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ ） ａ （ｐ、ｐ、ｍ、） 二１
．１５（８Ｈ，ｔ）、１．２７（８Ｈ，ｔ）、８．４８
（４Ｈ，ｑ）、８．９８（８Ｈ，ｓ）、４．４８（２Ｈ
，ｓ） ｎＤ＝” １．５２４７ 〔製造例７〜９〕 製造例６と同様にして適当な原料を用いて下記の化合物
を得る。
．１５（８Ｈ，ｔ）、１．２７（８Ｈ，ｔ）、８．４８
（４Ｈ，ｑ）、８．９８（８Ｈ，ｓ）、４．４８（２Ｈ
，ｓ） ｎＤ＝” １．５２４７ 〔製造例７〜９〕 製造例６と同様にして適当な原料を用いて下記の化合物
を得る。
〔７〕Ｎ−シクロへキシル−２−（１−メチル−１，２
，８，４−テトラゾール−５−イル）チオ−アセトアミ
ド 白色結晶（クロロホルム／メタノール ４０／１で溶出） ｍ、Ｉ）、１１２〜１１４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ ａ ） δ（ｐ、ｐ、ｍ、 ）：１
．０９−１．８４（ＩＯＨ，ｍ）、８．７８（ＩＨ，ｍ
）８．８８（２Ｈ，ｓ）、８．９６（８Ｈ，ｓ）６．９
２（ＩＨ，ｂｓ） （８） ５−（モルホリノカルボニルメチルチオ）−
１−メチル−１，２，８，４−テトラゾール 白色結晶（クロロホルム／メタノール ２０／１で溶出） ｍ、ｐ、 １０９〜１１１°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ ） δ（ｐ−ｐ、ｍ） ：８．６
１〜８．７６（８Ｈ，ｍ）、 １９８（８Ｈ，Ｓ）４．
４０（２Ｈ，５） （９） ５− （４−メチルピペラジノカルボニルメ
チルチオ）−１−メチル−１，２゜８．４−テトラゾー
ル 白色結晶（クロロホルム／メタノール １ｏ／１で溶出） ｍ、ｐ、 ８７〜８８℃
，８，４−テトラゾール−５−イル）チオ−アセトアミ
ド 白色結晶（クロロホルム／メタノール ４０／１で溶出） ｍ、Ｉ）、１１２〜１１４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ ａ ） δ（ｐ、ｐ、ｍ、 ）：１
．０９−１．８４（ＩＯＨ，ｍ）、８．７８（ＩＨ，ｍ
）８．８８（２Ｈ，ｓ）、８．９６（８Ｈ，ｓ）６．９
２（ＩＨ，ｂｓ） （８） ５−（モルホリノカルボニルメチルチオ）−
１−メチル−１，２，８，４−テトラゾール 白色結晶（クロロホルム／メタノール ２０／１で溶出） ｍ、ｐ、 １０９〜１１１°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ ） δ（ｐ−ｐ、ｍ） ：８．６
１〜８．７６（８Ｈ，ｍ）、 １９８（８Ｈ，Ｓ）４．
４０（２Ｈ，５） （９） ５− （４−メチルピペラジノカルボニルメ
チルチオ）−１−メチル−１，２゜８．４−テトラゾー
ル 白色結晶（クロロホルム／メタノール １ｏ／１で溶出） ｍ、ｐ、 ８７〜８８℃
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は低級アルキル基、フェニル基、または
一般式−Ａ＾１−ＣＯＲ＾３で表わされる基を示す。 （Ａ＾１は低級アルキレン基を、Ｒ＾３は水酸基または
低級アルコキシ基を示す。） Ｒ＾２は低級アルキル基または一般式 −Ａ＾２−ＣＯＲ＾４で表わされる基を示す。 （Ａ＾２は低級アルキレン基を、Ｒ＾４は水酸基、低級
アルコキシ基または一般式▲数式、化学式、表等があり
ます▼で 表わされる基を示し、Ｒ＾５およびＲ＾６は互いに同一
又は相異なって水素原子、置換されていてもよい低級ア
ルキル基またはシクロアルキル基を示すか、またはＲ＾
５およびＲ＾６は互いに結合して▲数式、化学式、表等
があります▼でモルホリノ基または低 級アルキル基で置換されていてもよいピペラジノ基を示
す。）〕 で示される５−チオテトラゾール誘導体またはその塩を
有効成分として含有する低酸素細胞放射線増感剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13245084A JPS6110511A (ja) | 1984-06-26 | 1984-06-26 | 低酸素細胞放射線増感剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13245084A JPS6110511A (ja) | 1984-06-26 | 1984-06-26 | 低酸素細胞放射線増感剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6110511A true JPS6110511A (ja) | 1986-01-18 |
Family
ID=15081640
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13245084A Pending JPS6110511A (ja) | 1984-06-26 | 1984-06-26 | 低酸素細胞放射線増感剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6110511A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3236971A1 (de) | 1981-10-07 | 1983-04-28 | Kabushiki Kaisha Toyoda Jidoshokki Seisakusho, Kariya, Aichi | Wirbelduese zum einwirken auf ein faserbuendel |
| EP2181704A2 (en) | 2002-12-30 | 2010-05-05 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| KR100980328B1 (ko) | 2007-12-14 | 2010-09-06 | 한국생명공학연구원 | 단백질 포스파타제의 활성을 억제하는트리아졸릴-티오-에타논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용조성물 |
-
1984
- 1984-06-26 JP JP13245084A patent/JPS6110511A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3236971A1 (de) | 1981-10-07 | 1983-04-28 | Kabushiki Kaisha Toyoda Jidoshokki Seisakusho, Kariya, Aichi | Wirbelduese zum einwirken auf ein faserbuendel |
| EP2181704A2 (en) | 2002-12-30 | 2010-05-05 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| KR100980328B1 (ko) | 2007-12-14 | 2010-09-06 | 한국생명공학연구원 | 단백질 포스파타제의 활성을 억제하는트리아졸릴-티오-에타논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용조성물 |
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