JPS6239583A - ベンゾジオキソ−ル誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬、殊に肝臓疾患の予防及び治療に有用な下
記一般式（Ｉ）で示される新規なベンゾジオキソール誘
導体及びその塩並びにそれらの製造法に関する。

「式中の記号は以下の意味を有する。

ｎｉｌ乃至５の整数 Ｒ２及びＲ２′；同−又は異って、水素原子、水酸基、
又は低級アルコキシ基。

Ａ１及びＡ２；同−又は異って、炭素原子又は窒素原子
。

Ｒ３及びＲ４；同−又は異って、水素原子、水酸基、低
級アルコキシ基、アミン基、又はモノ−若しくはジー低
級アルキルアミノ基。

Ａ３；酸素原子、硫黄原子、又はイミノ基（−ＮＨ−）
Ｒ４，Ａ５及びＡｌｌ　；同−又は異って、炭素原子、
酸素原子、硫黄原子又は窒素原子。

Ｒ５，Ｒ６及びＲ？；同−又は異って、水素原子、低級
アルキル基、水酸基、メルカプト基、低級アルキルチオ
基、カルボキシ低級アルキルチオ基、低級アルコキシカ
ルボニル低級アルチルチオ基、ベンゾジオキソリル低級
アルキルチオ基、カルボキシ基、シアノ基。

アミン基、モノ−若しくはジー低級アルキルアミノ基、
モノ−若しくはジルアラルキルＲδ：水素原子又は低級
アルキル基を。

（）　：　Ａ’、　Ａ５．　Ａ’の種類によっては、０
内のＲ６，Ｒ７，ＲＡが非存在であること。

点線の環；共鳴構造の２重結合が存在すること。

Ａｌｋ；低級アルキレン基。

Ｒ９及びＲＩＯ；同−又は異って、低級アルキル基（但
し　Ｒ９及びＲＩＯは窒素原子と一体となりピペリジン
環、ピロリジン環２モルホリン環を形成していてもよい
）。

Ｒ■；水素原子又は低級アルキル基。

Ｙ；酸素原子又は硫黄原子 Ｒ１２；低級アルキル基、ピリジル基、ピロリル基、水
酸基、低級アルコキン基、メルカプト基、又は低級アル
キルチオ基。］ （発明の背景） 従来、肝臓疾、忠、殊に種々の急性、亜急性な（・し慢
性の肝障害の治療としては、安静、高タンパク高カロリ
ーの食餌療法、起因薬物の投薬中止。

禁酒などの一般療法の他、糖液、ビタミン類。

強肝剤などの一般薬物療法、プレドニゾロンなどの副腎
皮質ステロイド、免疫賦活剤などの薬物療法が行われて
いる。

しかし、特に遷延あるいは慢性化した肝障害などに対し
ては、未だ満足すべき治療剤はないのが実情である。ま
た、ステロイド剤、免疫賦活剤などによる薬物療法にあ
っては重篤な副作用の問題６があった。

最近、肝障害改善作用、肝細胞、肝機能賦活作用を有す
る化合物として、以下の化学式で示されるマロチレート
やノスカビン等が開発されているが１本発明化合物の如
きベンゾジオキソール誘導体の構造の肝臓疾患、特に肝
障害の予防、治療活性を有する化合物は全（知られてい
（発明の詳細な説明） 本発明者らは２種々のベンゾジオキソール誘導体を合成
し、その薬理活性につ（・て鋭意研究した結果２頭記一
般式（Ｉ）で示される文献未載の新規ペンゾジオキゾー
ル誘導体が１種々の薬物により人工的に肝障害を惹起さ
せた肝障害実験モデルを用（・たスクリーニングにより
肝、覧疾患の予防、治療剤として有用であることを見出
して本発明を完成した。

本発明の目的は２頭記一般式（Ｉ）で示されろ化合物及
びその塩並びにそれらの製法を提供することにある。

本明細書において「低級」なる語は特に断わらない限り
、炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味
する。

従って、「低級アルキル基」としては、具体的には例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基。

イングロビル基、ブチル基、イソブチル基。

５ｅｅ−ブチル基、　　ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル
基（アミル基）、インペンチル基、ネオペンチル基、　
ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチ
ルブチル基、ｌ、２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基
、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基。

２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基。

１．１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基
、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル
基、２．３−ジメチルブチル基、３．３−ジメチルブチ
ル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基＋　　
１＋１＋２　　）　＋）メチルプロピル基。

１．２．２−　）リメチルプロビル基、１−エチル−１
−メチルプロピル基、１−エチル−２−、、’チルプロ
ピル基等が挙げられる。

また、「低級アルコキシ基」としては、具体的にはメト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基。

インプロポキシ基、ブトキシ基、インブトキシ基、　　
５ｅｅ−ブトキシ基、　　ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペン
チルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオ
キシ基、　　ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオ
キシ基環炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐状のアルコ
キシ基が挙げられる。

「低級アルキルチオ基」としては、具体的にはメチルチ
オ基、エチルチオ基、プロピルチオ・基、イングロピル
チオ基、ブチルチオ基、インブチルチオ基、　　５ｅｃ
−ブチルチオ基、　　ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチ
ルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、
　　ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等の炭
素数が１乃至６個の直鎖又は分岐状のものを挙げること
ができる。

さらに、「低級アルコキシカルボニル基」としては、メ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキ
シカルボニル基、インプロポキシカルボニル基、ブトキ
シカルボニル基。

インブトキシカルボニル基、　　５ｅｃ−プトキシヵル
ホニｔｖ　基、　　ｔｅｒｔ　−７’　トキシカルボニ
ル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキ
シカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｔ
ｅｒｔ−ヘンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシ
カルボニル基等カルボキシ基と炭素数が１乃至６個の直
鎖又は分岐状の低級アルコールとでエステル形成された
基が挙げられる。

ｒカルボキシ低級アルキレン基Ｊ、ｒ低級アルコキシカ
ルボニル低級アルキルチオ基」や。

「ベンゾジオキソリル低級アルキルチオ基」は。

前記に例示された「低級アルキルチオ基」の具体的な基
にお℃・てその任意の位置の水素原子が。

それぞれカルボキシ基、前記ｒ低級アルコキシカルボニ
ル基」、ベンゾジオキソリル基カ置換等のフェニル低級
アルキル基が挙げられる。　′こまた。「モノ−若しく
はジー低級アルキルアミノ基」や「モノ−若しくはジ−
アラルキルアミノ基」は。

アミン基の一つ又は二つの水素原子が前記「低級アルキ
ル基」や「アラルキル基」で置換された基を意味する。

具体的にはメチルアミン基、エチルアミノ基、プロピル
アミン基、イソプロピルアミン基。

ブチルアミノ基、インブチルアミノ基、ペンチルアミノ
基、イソペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基等炭素数
が１乃至６個の直鎖又は分岐状のアルキル基で置換され
たモノアルキルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチル
アミン基。

ジプロピルアミノ基、ジインプロピルアミノ基。

又は分岐状のアルキル基でジ置換された対称型のジアル
キルアミノ基、エチルメチルアミノ基。

メチルグロビルアミン基、エチルプロピルアミノ基、ブ
チルメチルアミノ基、ブチルエチルアミノ基、ブチルプ
ロピルアミノ基等炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐状
のアルキル基のうち相異なるアルキル基でジ置換された
非対称型のジアルキルアミン基が挙げられる。

モノ−若しくはジ−アラルキルアミノ基も同様である。

Ａｌｋが示す「低級アルキレン基」としては、メチレト
リメチレン基、Ｉ−プロピレン基、２−プロピレン基、
ｆトラメチレン基、１−メチルトリメチレン基、２−メ
チルトリメチレン基、３−メチルトリメチレン基、１−
エチルエチレン基。

２−エチルエチレン基、ペンタメチレン基、へキサメチ
レン基等が挙げられる。

Ｙ しては低級アシルアミド基、Ｎ−低級アルキル低級アシ
ルアミド基、ピリジン若しくはビロールカルボキサミド
基、Ｎ−低級アルキルーＮ−ピリジン若しくはピロール
カルボニルアミノ基。

カルバミド基、〇−低級アルキルカルハミド基（低級ア
ルコキシカルボニルアミノ基）、ジチオカルバミド基、
Ｎ−低級アルキルー〇−低級アルキルカルバミド基、Ｓ
−低級アルキルジチオカルバミド基、Ｎ−低級アルキル
ーＳ−低級アルキルジチオ力ルバミド基などである。こ
の低級アシルアミド基としては具体的にはアセトアミド
基、プロピオンアミド基、ブタンアミド基、２−メチル
プロパンアミド基、ペンタンアミド基、ヘキサンアミド
基等が挙げられる。

Ｎ−低級アルキル低級アシルアミド基は、上記低級アシ
ルアミド基の窒素原子に結合した水素原子が前記「低級
アルキル基」で置換された基である。〇−低級アルキル
カルバミド基は、カルノ（ミ）”基（ＨＯＯＣ−ＮＨ−
）　のカルボキシ基が低級アル・Ｎ−低級アルキルー〇
−低級アルキルカルバミド基は、上記〇−低級アルキル
カルパミド基のキルジチオカルバミド基は、ジチオカル
バミド基（Ｈ８３−ＮＨ−）のメルカプト基の水素原子
が低級Ｓ−ブチルジチオカルバミド基（ＣＨ３（ＣＨ２
）３Ｓ　５ＮＨ−）。

等が挙げられる。Ｎ−低級アルキルーＳ−低級アルキル
ジチオ力ルパミド基は、上記Ｓ−低級置換されていても
よ−・フェニル基あるいは少な（とも１ケの窒素原子を
有し、かつヘテロ原子が全体として１乃至４個含有し、
ベンゼン環と縮合していてもよい含窒素芳香族複素環基
であり、具体的には次の三種のタイプのベンゼン環及び
複素環を意味する。

このタイプの具体的な環基としては、ベンズが挙げられ
る。

を挙げることができる。　　　　　　　ｉ。

本発明化合物中には塩を形成するものが存在する。本発
明は上記一般式（１）の化合物の塩をも包含するもので
あり、そのような塩としては、ナトリウム、カリウム等
のアルカ２金属、マグネシウム、カルシウム等のアルカ
リ土類金属、アルミニウム等の無機塩基との塩、エチル
アミン、プロピルアミン、ジエチルアミン、トリエチル
アミン。

モルホリン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン。

ジェタノールアミン、シクロヘキンルアミン等の有機塩
基との塩、リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との
塩、アンモニウム塩や、塩酸、硫酸。

リン酸、臭化水素酸などの鉱酸塩、酢酸、シュウ酸、コ
ハク酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸。

フマール酸、酒石酸、ピクリン酸、メタンスルホ酸との
塩が挙げられる。

また９本発明化合物（１）には、不斉炭素原子の存在に
基づく光学異性体、ヘテロ環の種類や、オキソ基、ヒド
ロキシ基あるいはチオキソ基、メルカプト基の存在に基
づ（互変異性体が存在するものが含まれている。本発明
化合物には、これら異性体の分離されたもの、及びこれ
らの混合物が含まれる。

本発明化合物は９種々の方法により合成できる。

以下にその代表的な方法を例示する。

一般的合成法 Ｒ２′ に４ （Ｉ） はアリールスルホニルオキシ基を意味スル。）一般式（
Ｉ）で示される化合物は、一般式（ＩＩＩ）で示される
チオール化合物又はそのアルカリ金属置換体であるチオ
ラート化合物と、一般式（ＩＩＩ）で示される置換又は
未置換ベンゾジオキソリル低級アルキル−ハライド又は
スルホネートを反応させるリウム、カリウム、Ｘが示す
ノ・ロゲン原子としてゝζはヨウ素原子、臭素原子や塩
素原子などが挙げられる。また、低級アルキルスルホニ
ルオキシ基とＬ　−’（ｉｌ　、　　メチルスルホニル
オタシ基、エチルスルホニルオキシ基等が、アリールス
ルホニルオキシ基としてはベンゼンスルホニルオキシ基
ヤｐ−トルエンスルホニルオキシ基すどのトルエンスル
ホニルオキシ基等が挙げられる。

反応は、化合物（Ｉｌ）と化合物（Ｉｒｌ　’）とをほ
ぼ等モル、ある℃・は一方をやや過剰モルとして、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキッド、アセトン、
エチルメチルケトン、メタノール、エタノール、工ｆし
／”ロリド、クロロホルム、エーテル。

テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの有機溶媒又は水
、あるいは水と有機溶媒との混合溶媒中で行われる。

化合物（ＩＩ）として、チオール化合物を用いるときは
、塩基の存在下に行われ、そのような塩基としては、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム。

なお９本発明化合物中Ｒ５、（Ｒ６）及び（Ｒ７）が、
ベンゾジオキンジル低級アルキル基である化合物は。

Ｒ１がメルカプト基で置換された含窒素５員複素環基で
ある原料化合物（ｎ）と、化学当量の化合物（ＩＩＩ）
とを反応させることによっても製造することができる。

置換基の相互変換法 本発明化合物中、特定の置換基の化合物は、対応する置
換基の本発明化合物を原料化合物としてその置換基を特
定の置換基に変換することによって製造することができ
る。以下にその代表的な製法を以下に例示する。なお、
下記の反応式に左いては、置換基のみを表わす部分構造
式により記述する。部分構造式の置換基の数は、１個の
みに限定されるものではなく、　　Ｒ’、　（Ｒ’）、
　（Ｒ７）として３個まで置換する可能性がある。

−　Ｎ　＜　Ｒ＋４ （“１） ＋４１　−　Ｃ０ＯＲ”　　　　。　　　−ＣＯＯＨ（
Ｉｈ）　　　　　　　　（Ｉｉ） 性誘導体 （上記反応式中　ｙｌ、　　Ｙ及びＭは前記と同じ意味
を、　Ｒ”＆’！、低級ア低級アルキル基ジピリジル基
リル基、又は低級アルコキシ基を、　Ｒ＋７は低級アル
キル基を、Ｒ１８は低級アルキル基を、ＲＢＩはカルボ
キシ基、低級アルコキシカルボニル基、ベンゾジオキノ
リル基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒ。

ベリジノ基、ピロリジノ基、又はモルホリノ基で置換さ
れた低級アルキル基を、Ｘ２は・・ロゲン原子を意味す
る） （１）Ｎ−アルキル化 本発明化合物中２部分構造式（Ｉｂ）　、　（Ｉｃ）及
び（Ｉｄ）で示されるモノ若しくはジ低級アルキル化合
物（Ｉａ）と、低級アルキル（又はアラルキル）ハライ
ド又は低級アルキル（又はアラルキル）スルホネートと
を反応させるＮ−アルキル化により製造することができ
る。

原料化合物（ＩＶ）及び（Ｖ）のうち、Ｘｌがハロゲン
原子であるハライドを用いる反応は，無溶媒下あるいは
ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド
、ジクロルメタン、ジクロルエタン、メタノール、エタ
ノール等反応に関与しない有機溶媒中，室温乃至加温下
，ある（・は加熱還流下に実施するが有利である。反応
に際し，炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、ピリジン、ピコリン、　　Ｎ，　　Ｎ　−ジメ
チルアニリンなどの塩基を添加することが反応を円滑に
進行させる上で好ましい場合がある。

また、原料化合物（ＩＶ）及び（Ｖ）のうち、Ｘｌが低
級“アルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニ
ルオキシ基である化合物を使用する反応は，反応に不活
性な有機溶媒，例えばニーチル、メタノール、エタノー
ル、トルエン、テトラヒドロフラン等中，冷却下乃至室
温下に行う・のが有利である。

原料化合物（ＩＶ）の使用量は，目的物として化合物（
Ｉｃ）を製造するときは化合物（Ｉａ）に対して２倍モ
ル以上，目的物として化合物（Ｉｂ）を製造するときは
ほぼ等モルが適当である。

なお、目的物として化合物（Ｉｂ）を製造するときは，
三級アミン化を抑制して目的物を収率よく製造するため
に，化合物（Ｉａ）のアミン基に。

例エバトルエンスルホニル基，アセチル基，フェナシル
スルホニル基，）’Ｊフルオロメタンスルホニル基，ビ
スベンゼンスルホニル基等の保護基を導入して，化合物
（ＩＶ）と反応させ，反応後保護基を除去する方法を採
用するのが有利である。

非対称型ジ低級アルキル（又はアラルキル）アミン化合
物（Ｉｄ）はこのようにして得られたモノー低級アルキ
ル（又はアラルキル）アミン化合物に，化合物（Ｖ）を
同様に反応させることによって製造することができる。

（２）　　アミド（Ｎ−アシル）化 本発明化合物中９部分構造式（Ｉｅ）で示されるアシル
アミノ化合物は、対応するアミン化合物（Ｉａ）又はモ
ノ低級アルキルアミノ化合物（Ｉｂ）に。

一般式（Ｖｌ）で示されるカルボン酸又はその反応性誘
導体を作用させて、アミド化することによって製造され
る。

化合物（Ｖｌ）の反応性誘導体としては、酸クロライド
、酸ブロマイドの如き酸ハライド；酸アニンスルホン酸
な六混合酸無水物等が挙げられる。

化合物（Ｖｌ）として遊離のカルボン酸を用いるとｌき
は、ジシクロへキシルカルボジイミドや１ｒ１′−カル
ボニルジイミダゾール等の縮合剤の存在下に反応させる
のが好ましい。

反応は、化合物（Ｉａ）又は（Ｉｂ）と化合物（Ｖｌ）
又はその反応性誘導体とをほぼ等モルあるいは一媒２例
えばピリジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エー
テル、ベンゼン、トルエン、キシレン、メチレンクロリ
ド、ジクロルエタン。

クロロホルム、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ア
セトニトリル等の溶媒中に行われる。

反応性誘導体の種類によっては９反応に際し。

トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアニリンや炭酸カリウム。

水酸化ナトリウム等の塩基を添加するのが反応を円滑に
進行させる上で有利な場合がある。

反応温度は９反応性誘導体の種類によって異なり特に限
定されない。

（３）　　ジチオカルバミド化 本発明化合物中９部分構造式（Ｉｆ）で示されるジチオ
カルバミド化合物は対応するアミン化合物（Ｉａ）又は
モノ低級アルキルアミノ化合物（Ｉｂ）に二硫化炭素（
ＶＩＩ）を作用させ、塩とすることにより、また部分構
造式（Ｉｇ）で示される　Ｓ−低級アルキルジチオカル
ノクミド化合物は、対応するアミン化合物（Ｉａ）又は
モノ低級アルキルアミノ化合物（Ｉｂ）に二硫化炭素（
Ｖｌｌ）及び一般式（Ｖｌｌ）で示される低級アルキル
ハライドを作用させることにより製造することができる
。

反応は、いずれもメタノール、エタノール。

ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド。

エーテル、テトロヒドロフラン、ジオキサン等の有機溶
媒、あるいは水あるいはこれらの混合溶媒中、塩基の存
在下通常室温下に行われる。

用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム。

水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの
無機塩基、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリ
ジン、ピコリン、ルチジン。

Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリンなど
の有機塩基が好適である。

二硫化炭素及び低級アルキルハライドの使用量は、原料
化合物（Ｉａ）又は（Ｉｂ）に対して等モル乃至過剰モ
ルが好ましい。

化合物（Ｉｆ）は、安定性に劣るのでその塩として単離
するのが望ましい。

（４）　　エステルの加水分解 本発明化合物中　Ｒ１がカルボキシ基、カルボキシ低級
アルキルチオ基で置換された含窒素５員複素環基である
部分構造式（Ｉｉ）の化合物は。

対応する低級アルキルエステル化合物（Ｉｈ）ノ加水分
解により製造される。

反応は常法に従って行うことができ１例えばメチルエス
テル、エチルエステル等の比較的短い低級アルキルエス
テルは塩基によるケン化が、好ましく、ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステルの如く、比較的長く、枝分かれしてｔ・る低
級アルキルエステルは酸によるケン化が好適である。反
応に用いられる塩基や酸としては、水酸化カリウム、水
酸化す）　ＩＪウムや塩酸、トリフルオロ酢酸等が挙げ
られる。

（１）　　エステル化 （８）の反応とは逆に９本発明化合物中Ｒ１が、低級ア
ルコキシカルボニル低級アルキルチオ基で置換された含
窒素５員複素環基である部分構造式（Ｉｈ）のエステル
化合物は９部分構造式（Ｉｆ）で示される遊離カルボン
酸又はその反応性誘導体と、一般式（ＩＸ）で示される
低級アルコール又は低級アルキルハライドなど低級アル
コール成分の反応性誘導体とを反応させることによって
製造することができる。

反応は常法に従って容易に達成できる。

（ｒｌ）　　エーテル又はチオエーテル化本発明化合物
中２部分構造式（Ｉｋ）で示されるエーテル又はスルフ
ィド化合物は２部分構造式（Ｉｊ’）で示されるヒドロ
キシ、又はチオール化合物又はそのアルカリ金属置換体
（アルコラード。

フェノラート、チオラート）と、一般式（Ｘ）で示され
るハライド又はスルホネートとを反応させることによっ
て製造できる。

反応は前記一般的製法とほぼ同様である。

一般式（１）で示される本発明化合物の塩は、当業界に
おいて慣用されてｔ・る造塩反応を適用して製造される
。

このようにして製造された本発明化合物（１）及びその
塩は、結晶化、抽出、留去、再結晶。

カラムクロマトグラフィー等通常の化学操作により単離
、精製される。

（発明の効果） 本発明によって提供される化合物（Ｉ）及びその塩は、
後述する如く、四塩化炭素等の薬物を投与することによ
って人工的に肝障害を作った病態モデルを用いた薬理効
果試験の結果、優れた肝障害の抑制作用を有することが
確認された。

従って２本発明化合物は、肝臓疾患、就中組織学的所見
により肝障害が認められる急性、亜急性。

慢性の全ての肝臓疾患の予防及び治療剤として有用であ
る。

このような肝臓疾患としては、ウィルス性肝炎。

劇症肝炎、薬剤性肝障害（中毒性肝障害及び特異体質の
過敏性肝障害の双方を含む）、アルコール性肝障害等の
小葉中心性壊死、小葉周辺性壊死。

小葉散在性の凝固壊死の如き壊死を伴なう急性及び亜急
性の肝障害、急性の肝障害から遷延した。

あるいははじめから慢性に経過した慢性の肝障害。

脂質代謝障害による脂肪肝や長期間継続した肝病。

変から進展した肝硬変病などが挙げられる。

以下に９本発明化合物の薬理効果について確認した実験
のうち、四塩化炭素の１回投与による肝炎病態モデルを
用い、その血清トランスアミナーゼ活性を指標とする薬
理効果試験の試験方法を示す。

すなわち四塩化炭素を投与すると、肝細胞膜。

ミトコンドリア膜あるいはミクロソーム膜に障害を与え
、肝細胞本来の機能を失わせ、小葉中心性２壊死を引き
起こす。肝細胞のこの様な障害時には酵素の遊出が起こ
υ１種々の酵素活性が血清中＼に出現する。従って、肝
障害の指標として血清トランスアミナーゼの活性を測定
するのは適当な方法である。

この病態モデルを用いた薬理効果試験は、被験化合物の
肝障害に対する薬理効果をスクリーニングする方法とし
て最も好適な方法である。

（試験方法） 動物は６週齢の雄性ＳＤラット（体重１６０ｇ前後）を
用いた。四塩化炭素はオリーブ油に溶解し。

２０％溶液とし、　これを５　ｒｎｌ　／　ｋｇで経口
投与した（四塩化炭素として１　ｍｌ　／　ｋｇ　）。

被験化合物は、腹腔内投与の場合、クレモフォー／／パ
ンファーに、経口投与の場合０．５％メチ背セルロース
に懸濁し、それぞれ５　ｍｌ　／　ｋｇで投与した。被
験化合物の投与は四塩化炭素投与の１時間前および３時
間後の２回行なった。四塩化炭素投与２４時間後に、エ
ーテル麻酔下のラットの腹大静脈より採血を行ない、血
清ＧＰＴを測定した。

本試験方法によれば１本発明化合物のうち、ある化合物
については、経口投与１０ｍｇ／ｋｇでも、四塩化炭素
投与によるＧＰＴ活性を有効に抑制することが確認され
た。従って本発明化合物は、肝疾患治療剤と有用である
。

一般式（Ｉ）で示される化合物及びその塩の１種または
２種以上を有効成分として含有する製剤は。

通常用いられる製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤
を用いて錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸
剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏等に調製され、経口的ま
たは非経口的に投与される。

製剤用の担体や賦形剤としては、固体又は液体状の非毒
性医薬用物質が挙げられる。これらの例としては、たと
えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、メル
ク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリー
ブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等、
その他常用のものが例示される。

本発明化合物の臨床的投与量は、適用される患者の症状
２体重１午令や性別等を考慮して適宜法定されるが２通
常成人１人あたり経口投与で１０〜６００　ｍｇ／ｋｇ
であり、これを１回あるいは数回に分けて投与する。

（実施例） 以下に実施例を掲記し２本発明を更に詳細に説明する。

しかし９本発明は以下の実施例のみに限定されるもので
はない。

なお、実施例中、ＮＭＲは核磁気共鳴スペクトルヲ、　
　Ｍａｓｓはマススペクトルを、　Ａｎａｌは元素分析
を意味する。

実施例１゜ リド３．４１ｇ（２０ｍＭ）を加えた。室温にて３０分
間攪拌し、エーテル２００ｍ１を加えかきまぜエーテル
層を分離し、水２０ｎ＋ｌ、飽和食塩水２０＋ｎｔの順
に洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥後エーテルを留去し
た。得られた帯黄色固体をｎ−ヘキサンで再結晶し融点
５８〜５９°Ｃを示すほとんど無色の２−（ピペロニル
チオ）ベンズオキサゾールの結晶３，７ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ　、　　Ｄ　Ｍ　Ｓ　ＯＩＦａ
　）４．５５（２Ｈ，Ｓ、　−９ＣＨ２−）、　６．０
０（２Ｈ，ｓ、　−０ＣＨ２０−）６．７０−７．８０
　（７Ｈ，ｍ、ベンゼン環プロトン）Ｍａｓｓ（Ｍ／ｚ
） ２８５（Ｍ＋）　　２５２，１３５゜ 実施例２゜ 実施例１と同様に２−メルカプトベンゾチアゾール（２
０ｍＭ）をビペロニルクロリドとを反応させ同様に処理
し、酢酸エチル−〇−ヘキサンで再結晶し融点６４〜６
５°Ｃを示す２−（ピペロニルチオ）ベンゾチアゾール
の結晶を３１ｇ得た。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＤＭＳ　Ｏ−ｄａ　）４．５７
（２Ｈ，ｓ、　　５ＣＨ２）、６．００（２Ｈ，Ｓ、　
　０ＣＨ２０−）６．７０−８．１０　（７Ｈ，ｍ、ベ
ンゼン環プロトン）Ｍａｓｓ（Ｍ／ｚ） ３０１（Ｍ＋）、　２６８．１３５゜ 実施例３゜ 実施例１と同様に２−メルカプトベンズイミダゾール（
２０ｍＭ）と、ピベロニルクロリドとを反応させ同様に
処理し、酢酸−エーテルで再結晶し融点１６４〜１６５
℃ヲ示ｆ　２−　（ヒベロニルチオ）ベンズイミダゾー
ルの結晶を２．６ｇ得た。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌｓ　） ４．４８（２Ｈ，Ｓ、　−８ＣＨ２−）、　５．９２（
２Ｈ，ｓ、　−０ＣＨ２０−）６．６０−７．７０　（
８Ｈ，ｍ、ベンゼン環プロトン、−ＮＨ−）Ｍａｓｓ（
Ｍ／ｚ） ２８４（Ｍ＋）、　２５１．１３５゜ 実施例４゜ ２−アミノ−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾ
ール１．１３　ｇ　（１０ｍＭ）を０．５Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液２０ｍ７．アセトン２０ｍ１の混液に溶
解し水冷下ピベロニルクロリド１．７１ｇ（１０ｍＭ）
を加えた。室温にて３０分間攪拌した後析出した結晶を
沢取した。風乾後アセトンで再結晶し融点１５９〜１６
１℃を示す２−アミノ−５−（ビペロニルチオ）　−１
，３，４−チーアジアゾールの帯黄色結晶を２．２ｇ得
た。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＤＭＳ　Ｏ−ｄｅ　）４．２０
（２Ｈ，８，−３ＣＨ２）、　６．００（２Ｈ，３，−
０ＣＨ２０−）６．８０　（２Ｈ，ｓ、ベンゼン環プロ
トン）、　　６．９０　（ＬＨ，ｓ。

ベンゼン環プロトン）、　７．２４（２Ｈ，３，−ＮＨ
，）Ｍａｓｓ（Ｍ／ｚ） ２６７（Ｍ＋）２３４，１９２，１３５゜Ａｎａｌ　（
ＣｌｏＨｇＮｉ０２Ｓｔとして）Ｃ（％）　　Ｈ（％）
　　　Ｎ（チ）　　　Ｓ（％）理論値　４４．９３　　
３．３９　　１５．７２　　２３．９９実測値　４５．
１１　　３．３３　　１５．７７　　２３．８３実施例
５゜ 実施例４と同様に３−メルカプ１−−１．２．４−　）
　’Ｊアゾール（１０ｍＭ）とピペロニルクロリドを反
応させ同様に処理し、メタノール水で再結晶し融点１２
３〜１２４℃を示す３−（ビペロニルチオ）　−１，２
，４−トリアゾールの無色の結晶を１．３ｇ得た。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＤＭＳ　Ｏ−ｄａ　）４．２７
（２Ｈ，ｓ、−８ＣＨｔ−）、５．９７（２Ｈ，ｓ、　
−０ＣＲ２０−）。

６．７０−７．００　（３Ｈ，ｍ、ベンゼン環プロトン
）、　６．５０　（ＬＨ，Ｓ。

トリアゾール環プロトン）、１４．０４（ＬＨ，−ＮＨ
−）Ｍａｓｓ（Ｍ／Ｚ） ２３５（Ｍ”）　　２０２．１３５゜ 実施例６゜ ２−エトキシカルボニルメチルチオ−５−メルｍｌの混
液に溶解し、水冷下ピペロニルクロリド　＼１．７１　
ｇ　（１０ｍＭ）を加えた。室温にて３０分間攪拌後、
エーテル１００ｍ１を加えかきまぜた後エーテル層を分
離した。水層をエーテル１００ｍ１で抽出しエーテル抽
出液を合し水３０ｍ１．飽和食塩水３０ｍ１で洗い無水
硫酸マグネシウムで乾燥後エーテルを留去した。得られ
た帯黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液；ベンゼン）で精製し、酢酸エチル−れ−へキ
サンで再結晶しｓ点４ｏ〜４１℃を示すエチル［［５−
（ピペロニルチオ）　−１，３，４−チアジアゾール−
２−イルコチオコアセテートの無色結晶１．４ｇを得た
。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ６，） １．２６　（３Ｈ，ｔ、−ＣＨａ）、４．０６　（２Ｈ
，ｓ、　−５ＣＨ２ＣＯ−）。

Ｍａｓｓ（Ｍ／Ｚ） ３７０（Ｍ”）３３７，１９２，１３５゜実施例７゜ ２．５−ジメルカフ゛ト−１，３，４〜チアジアン゛−
ル１．５０　ｇ　（１０ｍＭ）をＩＮ−水酸化ナトリウ
ム水溶液２０ｍ１．アセトン２０ｍｔの混液に溶解し、
水冷下ピペロニルクロリド３．４１　ｇ　（２０ｍＭ　
）　’ｋ　加えた。

室温にて３０分間攪拌し析出した結晶を２取した。

風乾後、酢酸エチルエステルで再結晶し融点１１７〜１
１８℃を示ｔ２．５−ビス（ヒベロニルチオ）−１、３
，４−チアジアゾールの結晶を２．５ｇ得だ。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１，） ４．４０（４Ｈ，ｓ、　　５ＣＨｚ−）、５．９２（４
Ｈ，Ｓ、　−０ＣＨ２０−）。

６．６０〜７．ＯＯ（６Ｈ，ｍ、ベンゼン環プロトン）
Ｍａｓｓ（Ｍ／ｚ） ４１８（Δ（＋）　　２９８．２５２．１９２．１３５
゜実施例８゜ ２−カルボキンメチルチオ−５−メルカプト−１、３，
４−チアジアゾール２．０８ｇ（１０ｍＭ）をＩＮ−水
酸化ナトリウム水溶液２０ｍｔ、アセトン２０ｍ１の混
液に溶かし、水冷下ビペロニルクロリド１．７１ｇ（１
０ｍＭ）を加えた。室温にて１５分間攪拌した後、アセ
トンを留去しＩＮ−塩酸水溶液で酸性とし酢酸エチル３
０ｒｎｌで２回抽出した。抽出液を合せ水、飽和食塩水
で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後酢酸エチル
を減圧留去した。得られたやや黄色油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム−メ
タノール（７：３）］で精製し、酢酸エチルで再結晶し
融点１１４〜１１５℃を示す［［５−（ピペロニルチオ
）−１、３，４−チアジアゾール−２−イル］チオコ酢
酸の無色結晶を２．０ｇ得た。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＤＭＳ　Ｏ−ｄａ　）４．１２
（２Ｈ，！！、−８ＧＨｚＣＯ−）、４．４２（２Ｈ，
ｓ、−８ＣＨｚ−）。

６．００（２Ｈ，ｓ、　−ＯＣＨ，Ｏ”）、　６．７０
〜７．１０（３Ｈ，ｍ、ベンゼン環プロトン）、３．０
０〜５．００（ＩＨ，−ＣＯＯＨ）Ｍａｓｓ（Ｍ／ｚ） ３４２（Ｍ”）、３０９，１９２，１３５゜実施例９゜ ４−メルカプトピリジン１．１１　ｇ　（１０ｍＭ）を
ＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液１０ｍ１．　　アセトン
１０ｍ１の混液に溶かし、水冷下ピペロニルクロリド１
．７１　ｇ　（１０ｍＭ）を加えた。　室温にて３０分
間攪拌後、酢酸エチル３０ｍ１で２回抽出した。抽出液
を合せ水、飽和食塩水の順に洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、酢酸エチルを留去した。得られた油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロ
ホルム）で精製し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶
し融点７７〜７８℃を示す４−（ピベロニルチオ）ピリ
ジンの無色結晶を１．４ｇ得た。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤ（ｊ、ン ４．１２（２Ｈ，ｓ、　　５ＣＨ２）、５．９４（２Ｈ
，３，−０ＣＨ２０−）。

６．６０〜７．ＯＯ（３Ｈ，ｍ、ベンゼン環プロトン）
、　７．１０　（２Ｈ。

ピリジン環プロトン）、　８．３７　（２Ｈ，ｍ、ピリ
ジン環プロトン） Ｍａｓｓ（Ｍ／ｚ） ２４５（Ｍ”）、１３５゜ 実施例１０゜ ４−ヒドロキシ−２−メルカプトピリミジン１．２８ｇ
（１０ｍＭ）を０．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２０
ｍｔ、アセトン２０ｍ１の混液にとかし氷冷下。

ピペロニルクロリド１．７１　ｇ　（１０ｍＭ）を加え
た。室温にて３０分間攪拌後、水２０ｍ１を加え析出し
た結晶を沢取した。風乾後ジメチルホルムアミドで再結
晶し融点２２１〜２２２°Ｃを示す４−ヒドロキシ−２
−（ビペロニルチオ）ピリミジンの無色結晶を２．２ｇ
得た。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　Ｐｙｒｉｄｉｎｅ　−ｄ５　）
４．５６（２Ｈ９ｓ、−３ＣＨ，−）、５．９４（２Ｈ
９ｓ、０ＣＨ２０−）。

６．３８（ＩＨ，ｄ、ピリミジン環プロトン）、６．７
０〜７．３０（３Ｌ　ｍ＋ベンゼン環プロトン）、　８
．００（ＬＨ，ｄ、　　ピリミジン環プロトン） Ｍａｓｓ（Ｍ／ｚ） ２６２（Ｍ”）、２２９，１３５゜ 実施例１１゜ ３−ヒドロ苺シー５−メルカプトー４−インチアゾール
カルボン酸トリポタジウム塩５．８２ｇ（２０ｍＭ）を
水２０　ｍｌに溶かし、ピペロニルクロリド３．４１（
２０ｍＭ）のアセトン２０ｍ４の溶液を加え室温にて３
０分間かきまぜた。アセトン１５０ｍ４を加え析出結晶
を沢取した。得た結晶を水１５０ｍｌに溶かし不溶物を
ｒ去しｆ液を濃塩酸で酸性とし析出した結晶を瀝取した
。風乾後、ジメチルホルムアミド−メタノール混液で再
結晶し２３４〜２３５℃の分解点を示す３−ヒドロキシ
−５−（ピペロニルチオ）−４−インチアゾールカルボ
ン酸の結晶を１．８ｇ得た。

ＮＭ　Ｒ（９０ＭＨｚ、　ＤＭＳ　Ｏ−ｄ、　）４．２
４（２Ｈ，！１．−８ＣＨ２−）、　６．００（２Ｈ，
８，−ＯＣＨ，Ｏ−）。

６．７　Ｃ１−７，１０（３Ｈ，ｍ、ベンゼン環プロト
ン）Ｍａｓｓ（Ｍ／ｚ） ３１１（Ｍ”）、　２９３．１７６、１３５゜Ａｎａｌ
　（（＋ｔＨｅＮＯｓＳｚとして）Ｃ（チ）　　Ｈ（＠
　Ｎ（％）　　　Ｓ（％）理論値　　４６．２９　　２
．９１　　４．５０　　２０．６０実測値　　４６．３
４　　２．９９　　４．５１　　２０．６９実施例１２
゜ ３−ヒドロキシ−５−メルカプト−４−インチアゾール
力ルポニトリルジボタジウム塩２．３４ｇ（１０ｍＭ）
をジメチルホルムアミド３５ｍ１に溶かし。

０〜５℃でピベロニルクロリド１．７１　ｇ　（１０ｍ
Ｍ　）を加え一夜同温度で放置した。ジメチルホルムア
ミドを減圧下に留去し、残留物を水４０ｍｔに溶かし、
酢酸エチル４０１１Ｉｔとふり混ぜ水層を採りＩＮ−塩
酸水溶液１０ｍＡを加え酸性とし酢酸エチル３００　ｍ
ｌで抽出し抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、酢酸エチルを留去した。

得られた無色結晶をエタノールで再結晶し、融点２０５
〜２０６℃を示す３−ヒドロキシ−５−（ピペロニルチ
オ）−４−インチアゾールカルボニトリルの結晶を２，
１ｇ得た。

ＮＭＲ（９°ＯＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ　）４．４０
　（２Ｈ，ｓ、−５ＣＨｔ−）、６．００　（２Ｈ，ｓ
、　−０ＣＨｔＯ−）。

６．８０〜７．１０　（３Ｈ，ｍ、ベンゼン環プロトン
）ｔ　　１３．１（ＬＨ。

−０Ｈ） Ａｎａｌ　（Ｃ，２Ｈ，ｌＮ２Ｃ，Ｓ２としてンＣ（％
）　　　Ｈ（チ）　　Ｎ（チ）　　　　　Ｓ（チ）理論
値　　４９．３０　　２．７６　　９．５８　　２１．
９４実測値　　４９．４９２．６６　　９．４５　　２
２．２２実施例１３゜ ２−メトキシチオフェノール１．４０ｇ　（１０ｍＭ）
を０．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２０ｍ１．　アセ
トン２０ｍ１の混液に溶かし水冷攪拌下ビベロニルクロ
リド１．７１　ｇ　（１０ｍＭ　）を加えた。室温にて
３０分間攪拌しアセトンを減圧下留去し水溶液を酢酸エ
チル１００ｍ１で抽出した。酢酸エチル溶液を水、飽和
食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後酢酸エチ
ルを留去した。得られた固形物をｎ−ヘキサンにて再結
晶し融点７９〜８０℃を示す　２−（ビベロニルチオ）
アニソールの結晶を１．９ｇ得た。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ、　）３．８８（３Ｈ
，Ｓ、−ＯＣＨ，）、　４．００（２Ｈ，８，−８ＣＨ
，−）。

５．９’Ｏ（２Ｈ，Ｓ、　−ＯＣＨ，Ｏ−）、　６．６
０−７．３０　（７Ｈ，ｍ、ベンゼン環プロトン） Ｍａｓｓ（Ｍ／ｚ） ２７４（Ｍ”）、１３５゜ 実施例１４゜ ３−アミノ−５−メルカプト−１，２，４−）リアゾー
ル１．１６ｇ　（１０ｍＭ　）を０．５Ｎ−水酸化ナト
リウム溶液２０ｍ１．アセトン２０ｍ７の混液に溶かし
、水冷下ピペロニルクロリド１．７１ｇ（１０ｍＭ）を
加えた。

室温にて３０分攪拌し、酢酸エチル１００ｍ１を加え振
り混ぜた後、酢酸エチル層を取り水洗乾燥後。

酢酸エチルを留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離液　クロロホルム−メタノール（
１０：１））で精製し酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結
晶し融点１４２〜１４３℃を示す　３−アミノ−５−（
ピベロニルチオ）　−１，２，４−）リアゾールの結晶
を１．０ｇ得た。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＤＭＳ　Ｏ−ｄａ　）４．１３
　（２Ｈ９ｓ、−５ＣＨ２−）１６．００　（２Ｈ９ｓ
、−□ｃＨ２０−）ｙ６．４０（２Ｈ，ｓ、　−ＮＨ２
）、　６．７（１−７，００（３Ｈ，ｍ、ベンゼンｍ７
°ロト７）、１１．９（ＬＨ，ｓ、−ＮＨ−）Ｍａｓｓ
（Ｍ／ｚ） ２５０（Ｍ”）、　１３５゜ 実施例　１４ ４．６−ジアミツー２−メルカプトピリミジン１．４２
ｇ　（１０ｍＭ）を０．５　Ｎ−水酸化ナトリウム水溶
液２０　ｍｌ、　７　セトン２０　ｒｎｌの混液て溶が
し、ビベロニルクロリド１．７１ｇ　（１０ｍＭ　）を
加え室温にて３０分間攪拌した。水３０ｍ１を加え析出
した結晶をｆ取し風乾後、アセトン−ｎ−ヘキサンで再
結晶し融点１６６〜１６７Ｃを示す４，６−ジアミツー
２−（ピベロニルチオ）ピリミジンの結晶　２．０　ｇ
を得た。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　　ＤＭＳＯ−ｄ６　）４．１６
（２Ｈ７ｓ、　　−８ＣＨ２）　　５．１６（ＩＨ，ｓ
、　　ピリミジン環プロトン６．００Ｃ２Ｈ，９，−０
ＣＨ２０−’）　６．１２（４Ｈ，ｓ、　−ＮＨ２Ｘ２
　）６．６Ｃ）−７，１０（３Ｈ，ｍ、ベンゼン環プロ
トン）Ｍａｓｓ　（Ｍ／Ｚ　） ２７６（Ｍ＋）、　　２４３．　１３５実施例　１５ ２．５−ジメルカプト−１，３，４−チアジアゾール３
．０ｇ　（２０ｍＭ　）をＩＮ−水酸化ナトリウム水溶
液２０ｍＺ、７セトン１０ｍ１の混液に溶解し氷水冷却
下ビペロニルクロリド３．４１ｇ　（２０ｍＭ　）のア
セトン１０ｍ１の溶液を滴下した。室温圧て３０分間攪
拌後、水３０　ｍｌを加え析出した結晶をｒ取した。風
乾後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ク
ロロホルム）で精製後、　クロロホルム−ｎ−ヘキサン
で再結晶し融点１２１〜１２２Ｃを示す２−メルカプト
−５−（ビペロニルチオ）　−１，３，４−チアジアゾ
ールの結晶　３．５ｇを得た。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、　ＤＭＳＯ−ｄｏ　）４．３６
（２Ｈ，ｓ、　−５ＣＨ２−）、　６．００（２Ｈ，ｓ
、　−０ＣＨ２０−）６．８０〜７．００（３Ｈ，ｍ、
ベンゼン環プロトン）Ｍａｓｓ　（Ｍ／ｚ　） ２８４　（Ｍ”）、　２５２．１３５ 実施例１６ ６６５　ＩＴｌｇ　（５ｍＭ　）を０．５　Ｎ−水酸化
ナトリウム水、８ＸＪ。

１０ｍｔＫとかし氷水冷却下、３−メトキン−４，５−
メチレンジオキシベンジルクロリド１．１ｇ　（５ｍＭ
　Ｘｌ、１）のアセトン１５ｍ乙の溶液を滴下した。室
温シてて３０分間攪拌後氷水５ｍｔ、酢酸エチルエステ
ル５０　ｍｌを加え攪拌後、有機層を分離し飽和食塩水
２０　ｍｌで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去した。得られた帯黄色結晶をベンゼンで再結晶
し融点１１５〜１１６Ｃを示すほとんど無色の２−アミ
ノ−５−［［（７−メドキシー１．３−ベンゾジオキソ
ール−５−イル）メチルコチオ］　−１，３゜４−チア
ジアゾールの結晶　１．２ｇを得た。

Ａｎａｌ　（ＣＨＨＨＮ３０３Ｓ２として）Ｃ（粥　Ｈ
（チ）　　　Ｎ（彌　　Ｓ（幅計算値　４４．４３　３
．７３　１４．１３　２１．５７実測値　４４．５３　
３．６１３　１４．０５　２１．４５ＮＭＲ（９０ＭＨ
ｚ　、　　ＤＭＳＯ−ｄ、）３．７６（３Ｈ，ｓ、　−
０ＣＨ３）　　４．２０（２Ｈ，Ｓ、　　　５ＣＨ２）
５．９６（２Ｈ，ｓ、　　−ＯＣＨ，０−）６．６０（
２Ｈ，ｄｄ、　ベンゼン環プロトン）７．２６　（２Ｈ
、ｓ　、　−ＮＨ２）Ｍａｓｓ　（Ｍ／ｚ　） ２９７（Ｍ”）　　２６４，２２２，１６５実施例１７ ２−メルカプトベンズオキサゾール７５６１Ｔ］ｇ　（
５ｍＭ　）を０．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１０ｍ
ｔに溶かし氷水冷却下、３−メトキシ−４，５−メチレ
ンジオキシベンジルクロリド１．１ｇ　（５ｍＭＸ　１
．１　）のアセトン１５ｎｎ７の溶液を滴下した。室温
にて３０分間攪拌後氷水５ｍ４．酢酸エチルエステル５
０　ｍｌを加えふりまぜた。

有機層を分離し飽和食塩水２０　ｍｌで洗い無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後溶媒を留去した。得られた油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶ｍＷ：　ｎ−
ヘキサン−酢飯エチルエステル（２：１））で精製した
後エタノールから再結晶し融点８３〜８４Ｃを示す２−
［［（７−メドキシー１．３−ベンゾジオキソール−５
−イル）メチルコチオ］ベンズオキサゾールの結晶１．
１ｇを得た。

Ａｎａｌ　（Ｃ１６Ｈｌ３ＮＯ４Ｓとして）Ｃ（（６）
　　Ｈ（％）　　　Ｎ（搬　　５（（６）計算値６０．
９４　　４．１６　　４．４４　　１０．１７実測値６
０，９５　　４，００　　４．２７　　９．９９ＮＭＲ
（９０ＭＨｚ　、　　ＤＭＳＯ−ｄ６　）３．８０　（
３Ｈ、ｓ　＋　　０ＣＨｓ　）４．５２（２Ｈ，ｓ、　
−８ＣＨ２−）５．９６（２Ｈ，ｓ、　　０ＣＨ２０−
）６．７０〜６．９０（２Ｈ，ｄ、ｄ、ベンゼン環プロ
トン）７．２０〜７．５０（２Ｈ，ｍ、ベンゾオキサゾ
ール環プロトン）７．５（１−７，８０（２Ｈ，ｍ、ベ
ンゾオキサゾール環プロトン）Ｍａｓｓ　（Ｍ／ｚ　） ３１５　（Ｍ”）、　　２８２，１９８，１６５実施例
１８ ２−メルカプト−５−（ピペロニルチオ）　　１゜３．
４−チアジアゾール（実施例１５で得られたもの）２．
４２ｇ　（８，５ｍＭ　）、　　Ｎ　−（２−クロロエ
チル）ピペリジン塩酸塩１．７２ｇ　（８，５ｍＭ　Ｘ
　１．１　）無水炭酸カリウム２．５８ｇ　（８，５ｍ
ＭＸ　２．２　）をジメチルホルムアミド５０ｍ乙に懸
濁し６５〜７０Ｃに加熱下、１時間攪拌した。

特 ゝ−ｌノ 冷後不溶物をｒ去し、ジメチルホルムアミドラ減圧下に
留去し残留物を酢酸エチル５０　ｍｌに溶かし水３０ｍ
１．飽和食塩水３０　ｍｌの順に洗℃・無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた結晶を８０
％−エタノールで再結晶し融点６４〜６５Ｃを示す２−
［（２−ピペリジノエチル）チオ］−５−（ピペロニル
チオ）　−１，３，４−チアジアゾールの結晶２．９ｇ
を得た。

Ａｎａｌ　（Ｃ，７Ｈ２１Ｎ３０２Ｓ３　として）Ｃ（
＠Ｈ（−Ｎ（チ）Ｓ（＠ 計算値　５１．６２　５．３５　１０．６２　２４．３
２実測値　５１，５７　５．２２　１０．５８　２４．
２ＯＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、　　ＣＤＣｌ３　）１．２
０〜１．７０（６Ｈ，ｍ、　　ピペリジン環プロトン）
２．３０〜２．６０（４Ｈ，ｍ、　　ピペリジン環プロ
トン）２．７０　（２Ｈ、ｔ　、　　ＮＣＨ２）３．４
４（２Ｈ，ｔ、　　　５ＣＨ２）４．４０（２Ｈ，Ｓ、
−８ＣＨ２−） ５．９３（２Ｈ，ｓ、　　−０ＣＨ２０−）６．６０〜
７．００　（３Ｈ、ｍ　、ベンゼン環プロトン）Ｍａｓ
ｓ　（Ｍ／ｚ　） ３９５（Ｍ＋）、　　１３５ 実施例１９ ２−メルカプト−５−メチル−１，３，４−チアジアゾ
ール１．３２ｇ　（１０ｍＭ）をＩＮ−水酸化ナトリウ
ム水溶液１０ｍＡ、アセトン１０ｍｔの混液圧溶解し氷
水冷却下ピペロニルクロリド１．７１ｇ　（１０ｍＭ）
を加え。

室温にて３０分間攪拌した。水１５ｍＺ、酢酸エチル５
０　ｍｌを加え振りまぜ分離した有機層を水２０ｍ１飽
和食塩水２０　ｍｌの順に洗い無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶離液；１％メタノール含有クロロ
ホルム）にて精製し得られた結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンで再結晶し融点４５〜４６Ｃを示す２−メチル−
５−（ビペロニルチオ）−１，３，４−チアジアゾール
の結晶１．１ｇを得た。

Ａｎａｌ　（ＣＩｌ　ＨＩＯＮ２０２Ｓ２として）Ｃ（
＠Ｈ（彌　　Ｎ（慢　　Ｓ（（転）計算値　４９．６１
　３．７８　１０．５２　２４．０８実測値　４９．６
６　３．６６　１０．５７　２３．９６ＮＭＲ（１００
ＭＨｚ　、　　ＣＤＣｌ、　）２．７１（３Ｈ，ｓ、−
ＣＦ！３） ４．４３（２Ｈ，ｓ　、　−８ＣＨ２−）５．９３（２
Ｈ，ｓ、　−０ＣＨ２０−）６．６０〜６．９０（３Ｈ
，ｍ、ベンゼン環プロトン）Ｍａｓｓ　（Ｍ／ｚ　） ２６６　（Ｍ”）、　　２３３．１９２．１３５実施例
２０ ２−アミノ−５−メルカプトトリアゾール５８０ｍｇ　
（５ｍＭ　）を０．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１１
ｍ７アセトン１５ｍＺの混液に溶かし　３−メトキシ−
４゜５−メチレンジオキシベンジルクロリド１．１ｇ　
（５ｍＭ　Ｘ　１．１　）を加え室温にて３０分間攪拌
した。水１５ｍｔ、酢酸エチルエステル５０　ｍｌを加
え振りまぜた。

分離した有機層を水２０　ｍｌ　＋飽和食塩水２０　ｍ
ｌの順に洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離数；酢酸エチルエステル）で精製し酢酸エチルエ
ステル−ｎ−へキサンで再結晶してル）メチルコチオ］
　−１，３，４−チアジアゾールの無色結晶１．０ｇを
得た。

Ａｎａｌ　（ＣＢＨ１２Ｎ４０３Ｓとして）Ｃ（チ）　
　　Ｈ（％）　　　Ｎ（幡　　　５（（６）計算値　４
７，１３　４．３２　１９．９９　　１１．４４実測値
　４７．００　４．１１　１９．８０　　１１．４１Ｎ
ＭＲ（９０ＭＨｚ　、　　ＤＭＳ　Ｏ−ｄｏ　、　）３
．８０　（３Ｈ，ｓ　、　　０ＣＨ１）４．１２（２Ｈ
，ｓ　、　　５ＣＨ２）５．９３（２Ｈ，ｓ、　−０Ｃ
Ｈ２０−）６．０４　（２Ｈ，ｓ　、　−ＮＨ２）６．
５０〜６．７０（２Ｈ，ｄｄ　、ベンゼン環プロトン）
１１．９０（ＩＨ，ｓ、　−ＮＨ−） Ｍａｓｓ　（Ｍ／ｚ　）＋　　２８０　（Ｍ＋）、２４
７，１９５＋　　１６５実施例２１ エチル［（２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾー
ル−５−イル）チオ］ブチレート１．３２ｇ（５ｍＭ　
）を０．５　Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１１ｍ１アセト
ン１１ｍ１に溶解し、ピペロニルクロリド９３８１１１
ｇ　（５ｍＭ　Ｘ　１．１　）を加え室温にて３０分間
攪拌した。水１５ｍ１．酢酸エチル５０　ｍｌを加え振
りまぜた後静置し９分離した有機層を水２０ｍｔ、　　
飽和食塩水２０　ｍｌの頭に洗い無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチルエステル−ｎ
−ヘキサン（１：３）］で精製し、無色油状物の２−［
［３−（エトキシカルボニル）プロピルコチオ］−５−
（ピベロニルチオ）　−１，３゜４−チアジアゾールを
１．３ｇ得た。

ＮＭＲ（１００ＭＨｚ　、　　ＣＤＣｌ５　）１゜２５
（３Ｈ，ｔ、　−ＣＨ，） １．９０〜２．３０（２Ｈ，ｍ、　　ＣＨ２−）２．３
０−２．６０（２Ｈ，ｍ、　−ＣＨ２Ｃｏ−）３．３２
（２Ｈ，ｔ　、　−５ＣＨ２−）４．１３　（２Ｈ、ｑ
　＋　　ＯＣＲ２）４．４２（２Ｈ，ｓ　、　−８ＣＨ
，−）５．９６（２Ｈ，ｓ　、　　０ＣＨ２０）６．６
０〜７．００（３Ｈ，ｍ、ベンゼン環プロトン）Ｍａｓ
ｓ　（Ｍ／ｚ　） ３９８（Ｍ＋）、３５３，２６４，１９２，１３５実施
例　２２ ２−アミノ−４−メチル−５−メルカプト−１゜３−チ
アゾール０．８９　ｇをＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液
６．７４　ｒｎｌとアセトン６．７４　ｒｎｌの混液に
溶解し。

水冷攪拌下にビベロニルクロリド１．１５ｇを加えた後
、３０分間攪拌を続けた。反応液に酢酸エチルを加え、
かきまぜた後、酢酸エチル層を分離した。

得られた酢酸エチル層を飽和食塩水てて洗浄後。

無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルカラム［溶離液；トルエン−アセトン（３：
１）］にて精製した。得られた淡黄色シロップを５　ｍ
ｌのメタノールに溶解し、水冷下に塩／−４−メチルー
５−ピペロニルチオ−１，３−チアゾール　塩酸塩の無
色結晶を０．２５’ｇ得た（融点１５５Ｃ分解）。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）１．９０（３
Ｈ，ｓ、　−ＣＨ，） ３．８３（２Ｈ，ｓ、　−８ＣＨ，−）５、０　（２Ｈ
，ｓ　＋　　０ＣＨ２０）５．３０−５．９０（３Ｈ，
ｍ、　　ベンゼン環プロトン）Ｍａｓｓ　（ＦＡＢ　） 計算値　４５，４９　４．１４　　８．８４　２０．２
４　１１．１９実測値　４５．２８　４．１９　　８．
７５　２０．５０　１１．２７実施例　２３ 晶。

５−メルカプト−１−メチルテトラン゛−ル１．３６ｇ
をＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液１１．７　ｍｌとアセ
トン１１．７　ｍｌの混液に溶解し、水冷攪拌下にヒヘ
ロニルクロリド２．０ｇを加えた。反応液を室温に戻し
。

３０分反応を続けた後、酢酸エチルを加え力・きまぜた
後、酢酸エチル層を分離した。得られた酢酸エチル層を
飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃
縮した。得られた残渣を７１ツカゲルカラ、ム［溶離液
；トルｘン−２−７”：ｊ’／７（６：１）］Ｋて精製
後、メタノールで再結晶し。

融点７７〜７８　Ｃを示す１−メチル−５−（ビペロニ
ルチオ）テトラゾールの無色結晶を２，８ｇ得た。

ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ、　）Ｎ ３．８５（３Ｈ，ｓ　、　　−ＣＨ５）４．４８　（２
Ｈ、ｓ　＋　　Ｓ　ＣＨ２）５．９６（２Ｈ，ｓ、　　
−０ＣＨ２０−）６．６４〜６．９６（３Ｈ，ｍ、　　
ベンゼン環プロトン）Ｍａｓｓ　（Ｍ／ｚ　） ２５０　（Ｍ”）、　　１８９．　１３５Ａｎａｌ、　
　（Ｃ１６Ｈ１（ＩＮ４０２Ｓとして）Ｃ（彌　　　Ｈ
（９１９Ｎ（＠Ｓ（チ）計算値　４７．９９　４．０３
　２２．３９　１２．８１実測値　４８．１９　３．８
０　２２．４０　１２．６５実施例２４ ２−アミノ−５−（ピペロニルチオ）　−１，３，４−
チアジアゾール２．０ｇを２０　ｒｎｌの無水ジメチル
ホルムアミドに溶解し、無水炭酸カリウム３．１ｇを加
え、水冷攪拌下にベンジルプロミド１．０７　ｍｌを滴
下した。反応液を室温に戻しさらＫ　１０時間攪拌を続
けた。反応液をろ過し得られたろ液を濃縮後。

酢酸エチルに溶解し２回水洗した。酢酸エチル層を無水
硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラム［トルエン−２−ブタノン（５：１）］
にて精製し淡黄色シロップを得た。得られたシロップを
１０ｍＡのメタノールに溶解し、水冷下に塩酸ガスを吹
き込んだ後、濃縮した。得られた残渣をメタノール−ア
セトンから再結晶して融点１７９　Ｃ（分解）を示す　
２−ベンジルアミノ−５−（ピベロニルチオ）　−１，
３，４−チアジアゾール塩酸塩の無色結晶を０．３　ｇ
得た。

ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ　）４．３２
（２Ｈ，ｓ、　−８ＣＨ，−）５．２０（２Ｈ，ｓ、　
−ＮＣＨ２−）５．９９（２Ｈ，ｓ、　−０ＣＨ２０−
）７．３６（５Ｈｔｓ＋＠　　） Ｍａｓｓ　（ＦＡＢ　）　（Ｍ／Ｚ） ３５８　（Ｍ＋）、　　１３５．９１ Ａｎａ１．（Ｃ１７Ｈ１６Ｎ３０２Ｓ２Ｃ１として）Ｃ
（＠Ｈ（−Ｎ（＠Ｓ（％Ｉ　　ｃｔ（＠計算値　５１．
８３　４．０９　１０．６７　１６．２８　９．００実
測値　５１．８６　３．９０　１０．６１　１６．００
　８．９１実施例２５ ２−アミノ−５−（ビベロニルチオ）　−１，３，４−
チアジアゾール４．０　ｇを４０ｍ１の無水ジメチルホ
ルムアミドに溶解し、無水炭酸カリウム６．２ｇを加え
、水冷攪拌下にヨウ化メチル１．４　ｍｌを滴下した。

反応液を室温に戻し、さらに３時間攪拌を続けた後反応
液をろ過した。得られたろ液を濃縮後、得られた残直に
酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ去後、得られたろ
液を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮した。

得られた残渣を２０ｍ乙のメタノールに溶解し、水冷下
に塩酸ガスを吹き込むと融点１９５１：’　（分解）を
示す２−メチルアミノ−５−（ピペロニルチオ）　−１
，３，４−チアジアゾール塩酸塩の無色結晶を０．９ｇ
得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ＾１；式▲数式、化学式、表等があります▼で示され
   る基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示される
   基、又は式▲数式、化学式、表等があります▼で示され
   る基、 ｎ；１乃至５の整数 Ｒ＾２及びＲ＾２′；同一又は異って、水素原子、水酸
   基、又は低級アルコキシ基、 Ａ＾１及びＡ＾２；同一又は異って、炭素原子又は窒素
   原子、Ｒ＾３及びＲ＾４；同一又は異って、水素原子、
   水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、又は モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基、Ａ＾３；酸
   素原子、硫黄原子、又はイミノ基（−ＮＨ−）Ａ＾４、
   Ａ＾５及びＡ＾６；同一又は異って、炭素原子、酸素原
   子、硫黄原子又は窒素原子、 Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７；同一又は異って、水素原子
   、低級アルキル基、水酸基、メルカプト基、低 級アルキルチオ基、カルボキシ低級アルキ ルチオ基、低級アルコキシカルボニル低級 アルキルチオ基、ベンゾジオキソリル低級 アルキルチオ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、
   モノ−若しくはジ−低級アルキ ルアミノ基、モノ−若しくはジ−アラルキルアミノ基、
   式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基、 又は式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基 Ｒ＾８；水素原子又は低級アルキル基、 （　）；Ａ＾４、Ａ＾５、Ａ＾６の種類によっては、（
   　）内のＲ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８が非存在であること。 点線の環；共鳴構造の２重結合が存在すること、Ａｌｋ
   ；低級アルキレン基、 Ｒ＾９及びＲ＾１＾０；同一又は異って、低級アルキル
   基（但しＲ＾９及びＲ＾１＾０は窒素原子と一体となり
   ピペリジン環、ピロリジン環、モルホリン環 を形成していてもよい）。 Ｒ＾１＾１；水素原子又は低級アルキル基、Ｙ；酸素原
   子又は硫黄原子 Ｒ＾１＾２；低級アルキル基、ピリジル基、ピロリル基
   、水酸基、低級アルコキシ基、メルカプ ト基、又は低級アルキルチオ基。］ で示されるベンゾジオキソール誘導体又はその塩（２）
   一般式 Ｒ＾１−ＳＭ ［式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ＾１；式▲数式、化学式、表等があります▼で示され
   る基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示される
   基、又は式▲数式、化学式、表等があります▼で示され
   る基、 Ｍ；水素原子又はアルカリ金属原子 Ａ＾１及びＡ＾２；同一又は異って、炭素原子又は窒素
   原子、 Ｒ＾３及びＲ＾４；同一又は異って、水素原子、水酸基
   、低級アルコキシ基、アミノ基、又はモ ノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基、 Ａ＾３；酸素原子、硫黄原子、又はイミノ基（−ＮＨ−
   ）Ａ＾４、Ａ＾５及びＡ＾６；同一又は異って、炭素原
   子、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子、 Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７；同一又は異って、水素原子
   、低級アルキル基、水酸基、メルカプト基、低 級アルキルチオ基、カルボキシ低級アルキ ルチオ基、低級アルコキシカルボニル低級 アルキルチオ基、ベンゾジオキソリル低級 アルキルチオ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、
   モノ−若しくはジ−低級アルキ ルアミノ基、モノ−若しくはジ−アラルキルアミノ基、
   式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基、 又は式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基
   、 Ｒ＾８：水素原子又は低級アルキル基、 （　）；Ａ＾４、Ａ＾５、Ａ＾６の種類によっては、（
   　）内のＲ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８が非存在であること、 点線の環；共鳴構造の２重結合が存在すること、Ａｌｋ
   ；低級アルキレン基、 Ｒ＾９及びＲ＾１＾０；同一又は異って、低級アルキル
   基（但しＲ＾９及びＲ＾１＾０は窒素原子と一体となり
   ピペリジン環、ピロリジン環、モルホリン環 を形成していてもよい）、 Ｒ＾１＾１；水素原子又は低級アルキル基、Ｙ；酸素原
   子又は硫黄原子 Ｒ＾１＾２；低級アルキル基、ピリジル基、ピロリル基
   、水酸基、低級アルコキシ基、メルカプ ト基、又は低級アルキルチオ基。］ で示されるチオール又はそのアルカリ金属置換体と、一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ＾２及びＲ＾２′；同一又は異って、水素原子、水酸
   基、又は低級アルコキシ基、 ｎ；１乃至５の整数 ｘ＾１；ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ
   基、又はアリールスルホニルオキシ 基。） で示される置換又は未置換のベンゾジオキソリルアルキ
   ル−ハライド又は−スルホネートとを反応させることを
   特徴する一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾２′及びｎは、前記の意
   味を有する。）で示されるベンゾジオキソール誘導体の
   製造法。