JPH03275681A - ３―フェニルクマリン―７―イルオキシ酢酸誘導体とその製法及び用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬品として有用な新規３−フェニルクマリン
−７−イルオキシ酢酸誘導体もしくはその塩に関するも
のである。

〔従来の技術〕

食生活の欧米化に伴い近年糖尿病患者が激増し、その治
療対策は急務となっている。糖尿病治療薬としては従来
よりインシュリンや血糖降下剤が広く用いられているが
、糖尿病は単なる糖代謝異常のみならず種々の合併症を
随伴する疾患であるため、前記の薬物のみでは不十分で
ある。

網膜症、白内障、神経障害、腎症等の糖尿病に於ける各
種合併症の成因として、グルコースの代謝経路であるポ
リオール経路を介した細胞内ソルビトールの蓄積が注目
されている。このポリオール経路の第一段階であるアル
ドース・ポリオール間の変換を触媒する酵素をアルドー
ス還元酵素といい、この酵素がポリオール経路の律速酵
素と考えられている。このアルドース還元酵素を阻害し
、ソルビトールの産生や蓄積を低下させることにより、
前述のごとき糖尿病合併症の予防や治療が可能である（
Ｒ，Ｇ、ジュルジルミンシュ等：ニューイングランド・
ジャーナル・オプ・メディスン（ＮｅｗＥｎｇ、　Ｊ、
　Ｍｅｄ、）、　３０８巻、１１９〜１２５頁（１９８
３）　：　Ｊ、Ｈ。

キノシタ等二メタボリズム（Ｍｅ　ｔａｂｏ　ｌ　ｉｓ
ｍ）　＋　２８巻（１）。

４６２〜４６９頁（１９７９）　） 〔発明が解決しようとする課題〕 本発明の目的は上記のようなアルドース還元酵素を阻害
するのに有用な薬剤を提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明はすなわち一般式（Ｉ） （但し、式中ａｌ、Ｒ１，Ｒ３及びＲ１／　、　Ｒ１１
、Ｒ３／Ｒ４／　、　Ｒｊｌ／は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表わす、）
で示される３−フェニルクマリン−７−イルオキシ酢酸
誘導体もしくはその塩であり、これらを有効成分として
含有するアルドース還元酵素阻害剤である０本発明化合
物は次のようにして製造することができる。

すなわち一般式（ＩＩ） は、下記反応式（ａ）に示した様に置換β−レゾルシル
アルデヒドと、置換フェニル酢酸等からパーキンーオダ
リアロー反応（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｏｇｌｉａｌｏｒｏ　Ｒ
ｅａｃｔｉｏｎ）により、合成することができる（Ｎ、
　Ｒ。

Ｋｒｉｓｈｎａｓ−ｗａｒｙ、　ｅｔ、　ａｌ、＋　Ｉ
ｎｄｉａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅａｐ、、　４゜１２０、　
（１９６６）。〕 反応式（ａ） （但し、式中Ｒ’、ｌ？”、Ｒ３及びＲ”　、　Ｒｇ／
　、　Ｒ３／。

Ｒ４／　、　ＱＳＩは上記一般式（Ｉ）と同様の意味を
表わす、） で示される７−ヒドロキシ−３−フェニルクマリン誘導
体をハロゲノ酢酸エステルと反応させ、ついで加水分解
することによって得られる。なおこの明細書において「
低級」なる語は、この語が付された基の炭素原子数が６
個以下、好ましくは４個以下であることを意味する。

本発明化合物の原料となる一般式（ｆｆ）化合物一般式
（ＩＩ）化合物とハロゲン酢酸エステルを反応させて一
般式（１）化合物を台底するには、通常の方法で行われ
る０例えばアセトン中、炭酸カリウムとブロム酢酸エチ
ルを用いて反応すると一般式（Ｉ）化合物のエステルが
得られる。

得られた一般式（Ｉ）化合物のエステルを酢酸中、水又
は鉱酸により加水分解するか、塩基性で加水分解し、鉱
酸でｐＨ４附近に調整することにより、遊離酸すなわち
一般式（１）化合物の酸となり、これを無機塩基でｐＨ
９附近に調整することにより、一般式（Ｉ）化合物の無
機塩となる。

これらはいずれも公知の方法、例えば濃縮、乾固その他
の方法で単離し、再結晶で精製することができる。ここ
で用いる鉱酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸、リン酸等が挙げられ、無機塩基としては水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸
化アンモニウム等の水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸アンモニウム等の炭酸アルカリ、重
炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸アンモニウム
等の重炭酸アルカリが挙げられる。

一般式（１）で示される化合物もしくはその塩を有効成
分とするアルドース還元酵素阻害剤は、通常用いられる
キャリアーを使用し、常法にしたがって錠剤、カプセル
剤、注射剤、散剤、九剤。

顆粒剤、座剤９点眼剤等に使用してもよい。

〔実施例〕

次に実施例を挙げて本発明の化合物、その製造方法及び
アルドース還元酵素阻害作用を詳しく説明するが、本発
明は下記実施例に限定されるものではない。なお各実施
例における生成物の融点はいずれも未補正である。

参考例１ β−レゾルシルアルデヒド５．０　ｇ　（０，０３６モ
ル）とフェニル酢酸ナトリウム５．６　ｇ　（０，０３
６モル）とを無水酢酸３０　ｍ　ｌ中に加え９時間加熱
還流する。冷却後水を加え、析出する結晶を枦取し乾燥
する。次いでエタノール／アセトン再結晶後、得られる
７−アセチル−３−フェニルクマリン３．０ｇを酢酸４
９　ｍ　１　、濃塩酸１０ｍ１混液中に加え２時間加熱
還流する０反応捩水水中に流入し、析出した結晶を枦取
する。乾燥後アセトン／ベンゼンで再結晶すると７−ヒ
ドロキシ−３−フェニルクマリン２．１ｇが得られる。

収率７７．７％。

ｍｐ　２０９〜２１０℃、〔第１表〕中の化合物１゜参
考例２ 参考例１と同様の方法で第１表中の化合物２〜１２が得
られる。このようにして得られた一般式（Ｉｔ）の物性
値を第１表に示す。

実施例１ ７−ヒドロキシ−３−フェニルクマリン２．０ｇ（０，
００８モル）、ブロモ酢酸エチル１．４ｇ（０，００８
モル）、ヨウ化カリウム０．１ｇ及び無水炭酸カリウム
１０ｇをアセトン５０　ｍ　ｌ！中に加え、撹拌下、４
時間加熱還流する。冷却後、不溶物を堀割し、溶媒を留
去して得られる残渣をエーテルに溶解する。このエーテ
ル溶液を水、５重量％水酸化ナトリウム水溶液、水の順
に洗浄し、エーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する
。溶媒を留去し、得られる残渣をアセトン／ヘキサンよ
り再結晶し、３−フェニルクマリン−７−イルオキシ酢
酸エチル１．９５ｇ（収率７１．６％）を得る。

上記エステル１．９５ｇをエタノール３０　ｍ　ｌと５
重量％水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｊ！の混液中に加
え、３０分間加熱還流する。放冷後、不溶物を堀割し、
炉液を塩酸酸性にする。析出する結晶を枦取する。乾燥
後、アセトンで再結晶すると３−フェニルクマリン−７
−イルオキシ酢酸１、４５　ｇが得られる。収率８０．
０％、ｍｐ２１２〜２１４℃、〔第２表〕中の化合物１
゜実施例２ 実施例１と同様の手法で第２表中の化合物２〜１２が得
られる。このようにして得られた一般式（Ｉ）化合物の
誘導体の物性値を第２表に示す。

また一般式（Ｉ）化合物のアルドース還元酵素阻害活性
はＩＣ，。で第２表に併記する。

〈アルドース還元酵素阻害作用〉 ７週齢のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラットをエ
ーテル麻酔下に犠殺し、直ちに水晶体を摘出した。

水晶体は１．０ｍＭ　　２−メルカプトエタノール及び
１．ＯｍＭ　　ＮＡＤＰ　（酸化型ｎｉｃｏｔｉｎａｍ
ｉｄｅａｄｅｎｉｎｅ　ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｐ
ｈｏｓｐｈａｔｅ）を含む１００ｍＭナトリウム−カリ
ウム−リン酸緩衝液（ｐＨ６，８）にてホモジナイズし
た。ついで、１２．００Ｏｒｐｍで１５分間遠心分離、
その上清をアルドース還元酵素活性測定の検体とした。

また以上の操作はすべて４℃で行い検体は一８０℃で保
存した。

アルドース還元酵素の活性の測定はカドア（ＫＡＤＯＲ
）らの方法［Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ８　（１９７Ｂ）８１−８５参照］に準じて行った
。すなわち補酵素として０．１ｍＭ　　ＮＡＤＰＨ（還
元型ｎ１ｃｏｔｉｎａｓｉｄｅ　　ａｄｅｎｉｎｅ　　
ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）　
　及び基質として２．９ｍＭ　　ＤＬ−グリセルアルデ
ヒドを含む１００ｍＭナトリウム−カリウム−リン酸緩
衝液（ｐＨ６，２）９７０μｌに、本発明化合物の各種
濃度溶液１０μｌ添加し、ついで上記検体２０μｌを加
え、２５℃で反応を行った。対照として基質のみを欠い
たものを用い、３４０ｎｍにおいて吸光度の減少を２０
０秒間測定した。また試料溶液を加える代わりに溶媒の
みを加えて、上記と同様に反応させ測定したものをコン
トロール値とした。吸光度の測定はＵＶ・−２６０（株
式会社島津製作所製）を用いた。その結果、アルドース
還元酵素に対する阻害活性は第２表に示したように、５
０％阻害時のモル濃度０．１８〜５．５（Ｉ　Ｘ　１０
−’Ｍ）が認められた。

（以下余白） 〈急性毒性〉 上記各側で得られた一般式（１）化合物の経口投与での
急性毒性試験をｄｄｙ系マウス（体重２３〜２５ｇ）を
用いて行ったところ、２ｇ／ｋｇの経口投与でも死亡例
は認められなかった。

〔発明の効果〕

以上の結果から明らかなように、本発明の新規３−フェ
ニルクマリン−７−イルオキシ酢酸誘導体はアルドース
還元酵素阻害作用を有し、かつ安全性の高い糖尿病性合
併症治療薬として有用である。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾１′、Ｒ
   ＾２′、Ｒ＾３′、Ｒ＾４′、Ｒ＾５′は水素原子、ハ
   ロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表
   わす）で示される３−フェニルクマリン−７−イルオキ
   シ酢酸誘導体もしくはその塩。
2. （２）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但し、式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾１′、Ｒ
   ＾２′、Ｒ＾３′、Ｒ＾４′、Ｒ＾５′は上記一般式（
   I ）と同様の意味を表わす） で示される７−ヒドロキシ−３−フェニルクマリン誘導
   体をハロゲノ酢酸エステルと反応させ、ついで加水分解
   することを特徴とする上記一般式（ I ）で示される３
   −フェニルクマリン−７−イルオキシ酢酸誘導体もしく
   はその塩の製法。
3. （３）上記一般式（ I ）で示される３−フェニルクマ
   リン−７−イルオキシ酢酸誘導体もしくはその塩を有効
   成分として含有するアルドース還元酵素阻害剤。