JPS6075497A - Ν−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造法 - Google Patents
Ν−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造法Info
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- JPS6075497A JPS6075497A JP58182529A JP18252983A JPS6075497A JP S6075497 A JPS6075497 A JP S6075497A JP 58182529 A JP58182529 A JP 58182529A JP 18252983 A JP18252983 A JP 18252983A JP S6075497 A JPS6075497 A JP S6075497A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
- C07K5/0613—Aspartame
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- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルとＮ−
カル？ベンゾキシーＬ−アスハラギン酸無水物との反応
において、微細なＮ−カル？ベンゾキシーＬ−アスパラ
ギン酸無水物を使用することを特徴とするＮ−カルがベ
ンゾキシ−α−Ｌ−アスｄ’ルチルーＬ−フェニルア２
ニンメチルエステルの製造法に関する。
カル？ベンゾキシーＬ−アスハラギン酸無水物との反応
において、微細なＮ−カル？ベンゾキシーＬ−アスパラ
ギン酸無水物を使用することを特徴とするＮ−カルがベ
ンゾキシ−α−Ｌ−アスｄ’ルチルーＬ−フェニルア２
ニンメチルエステルの製造法に関する。
α−Ｌ−アスＡ！ルチルーＬ−フェニルア２二ンメンメ
チルエステル下、α−ＡＰＭと略記する。）は、優れた
甘味剤として知られておシ、その製造法も各積卸られて
いる。その一つに、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパ
ラギン酸無水物（以下、Ｚ −Ｌ −ＡＩ！Ｐ無水物と
略記する。）とＬ−フェニルアラニンメチルエステルと
を水溶媒あるいは有１機溶媒中で、縮合反応させて、Ｎ
−カルがベンゾキシ−α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェ
ニルア２ニンメチルエステル（以下、２−α−ＡＰＭと
略記する。）とし、ついで、この反応生成物からＮ−保
護基を脱離して目的のα−ＡＰＭを得る方法が知られて
いる。
チルエステル下、α−ＡＰＭと略記する。）は、優れた
甘味剤として知られておシ、その製造法も各積卸られて
いる。その一つに、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパ
ラギン酸無水物（以下、Ｚ −Ｌ −ＡＩ！Ｐ無水物と
略記する。）とＬ−フェニルアラニンメチルエステルと
を水溶媒あるいは有１機溶媒中で、縮合反応させて、Ｎ
−カルがベンゾキシ−α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェ
ニルア２ニンメチルエステル（以下、２−α−ＡＰＭと
略記する。）とし、ついで、この反応生成物からＮ−保
護基を脱離して目的のα−ＡＰＭを得る方法が知られて
いる。
しかしながら、この方法においては、縮合反応の際に２
−α−ＡＰＭの異性体であるＮ−カルがベンゾキシ−β
−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエス
テル（以下、２−β−ＡＰＭと略記する。）の副生は避
けられない。２−β−ＡＰＭの副生は、２−α−ＡＰＭ
、ひいては、最終目的物であるα−ＡＰＭの収率を低下
させる原因ともなっている。また、副生した２−β−Ａ
ＰＭは、最終目的物であるα−ＡＰＭへのβ−Ｌ−アス
パルチルーム−フェニルアラニンメチルエステル（以下
、β−ＡＰＭと略記する。）の随伴を意味するが、β−
ＡＰＭは、甘味を呈さないため、β−ＡＰＭが混入した
α−ＡＰＭは、これを精製してβ−ＡＰＭを除去しなけ
ればならない。以上のように、最終目的物であるα−Ａ
ＰＭを収率よく得るためには、２−β−ＡＰＭの生成を
抑え、２−β−ＡＰＭに対する２−α−ＡＰＭの生成比
（以下、α／β比と略記する。）を高めることがきわめ
て重要な点であった。
−α−ＡＰＭの異性体であるＮ−カルがベンゾキシ−β
−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエス
テル（以下、２−β−ＡＰＭと略記する。）の副生は避
けられない。２−β−ＡＰＭの副生は、２−α−ＡＰＭ
、ひいては、最終目的物であるα−ＡＰＭの収率を低下
させる原因ともなっている。また、副生した２−β−Ａ
ＰＭは、最終目的物であるα−ＡＰＭへのβ−Ｌ−アス
パルチルーム−フェニルアラニンメチルエステル（以下
、β−ＡＰＭと略記する。）の随伴を意味するが、β−
ＡＰＭは、甘味を呈さないため、β−ＡＰＭが混入した
α−ＡＰＭは、これを精製してβ−ＡＰＭを除去しなけ
ればならない。以上のように、最終目的物であるα−Ａ
ＰＭを収率よく得るためには、２−β−ＡＰＭの生成を
抑え、２−β−ＡＰＭに対する２−α−ＡＰＭの生成比
（以下、α／β比と略記する。）を高めることがきわめ
て重要な点であった。
本発明者は、とのα／β比を高め、かかる欠点を無くす
べく鋭意検討した結果、驚くべきことにＬ−フェニルア
ラニンメチルエステルとの縮合反応に供するＺ−Ｌ−Ａ
ｓｐ無水物として微細な結晶、または、その懸濁液を用
いれば、α／β比が予想されぬほど飛躍的に向上し、ひ
いては、α−ＡＰＭの収率も向上することを見い出し、
本発明を完成するに至った。
べく鋭意検討した結果、驚くべきことにＬ−フェニルア
ラニンメチルエステルとの縮合反応に供するＺ−Ｌ−Ａ
ｓｐ無水物として微細な結晶、または、その懸濁液を用
いれば、α／β比が予想されぬほど飛躍的に向上し、ひ
いては、α−ＡＰＭの収率も向上することを見い出し、
本発明を完成するに至った。
本発明の方法において用いられるＺ−Ｌ−Ａｓｐ無水物
は、例えば、Ｎ−カル？ベンゾキシーＬ−アスパラギン
酸を、有機溶媒に溶解、もしくは懸濁し、脱水剤を作用
せしめることにより得られることは公知である。
は、例えば、Ｎ−カル？ベンゾキシーＬ−アスパラギン
酸を、有機溶媒に溶解、もしくは懸濁し、脱水剤を作用
せしめることにより得られることは公知である。
本発明者は、かくして得られるＺ−Ｌ−Ａｓｐ無水物結
晶を用い、結晶粒径とα／β比の関係を調べた。
晶を用い、結晶粒径とα／β比の関係を調べた。
すなわち、実施例１に示す如き方法でＺ−Ｌ−Ａｓｐ無
水物の乾燥結晶（粒径２００〜３００ミクロン）を得て
、これを乳鉢で微粉化した後、篩分して各釉粒径のＺ−
Ｌ−Ａｓｐ無水物結晶を調製した。これらの各種粒径の
Ｚ−Ｌ−Ａｓ ｐ無水物と、Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステルとを実施例１に示す如き縮合条件下で反応を
行った。この反応液中に生成した２−α−ＡＰＭと２−
β−ＡＰＭを高速液体クロマトグラフィーで定量しα／
β比をめた。
水物の乾燥結晶（粒径２００〜３００ミクロン）を得て
、これを乳鉢で微粉化した後、篩分して各釉粒径のＺ−
Ｌ−Ａｓｐ無水物結晶を調製した。これらの各種粒径の
Ｚ−Ｌ−Ａｓ ｐ無水物と、Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステルとを実施例１に示す如き縮合条件下で反応を
行った。この反応液中に生成した２−α−ＡＰＭと２−
β−ＡＰＭを高速液体クロマトグラフィーで定量しα／
β比をめた。
その結果は、第１図に示す如く、Ｚ−Ｌ−Ａｓｐ無水物
結晶の粒径が小さくなるほどＶβ比は、予想源れぬほど
飛躍的に向上した。すなわち、第１図より明らかなどと
（、Ｚ−Ｌ−Ａｓｐ無水物結晶を粉砕することなく使用
した場合のα／β比（４，０３）を１００として、微細
化した場合は、α／βが１２０〜１５０までも向上した
。
結晶の粒径が小さくなるほどＶβ比は、予想源れぬほど
飛躍的に向上した。すなわち、第１図より明らかなどと
（、Ｚ−Ｌ−Ａｓｐ無水物結晶を粉砕することなく使用
した場合のα／β比（４，０３）を１００として、微細
化した場合は、α／βが１２０〜１５０までも向上した
。
結晶粒径は小さいほどよいが、１３０ミクロン以下、望
ましくは１００ミクロン以下であ、！１１．５０ミクロ
ン以下が最も好ましい。ここに１３０ミクロン以下とい
っても、１３０ミクロン以上のものが少量（１０％程度
以下）混入していてもかまわない。因みに、実施例１の
如き条件下で得られるＺ−Ｌ−Ａｓｐ無水物結晶の粒径
は、通常１５０〜３５０ミクロン程度である。
ましくは１００ミクロン以下であ、！１１．５０ミクロ
ン以下が最も好ましい。ここに１３０ミクロン以下とい
っても、１３０ミクロン以上のものが少量（１０％程度
以下）混入していてもかまわない。因みに、実施例１の
如き条件下で得られるＺ−Ｌ−Ａｓｐ無水物結晶の粒径
は、通常１５０〜３５０ミクロン程度である。
Ｚ−Ｌ−Ａｓｐ無水物の微細な結晶を得ることは、容易
であシ、その微細化手段は、種々の方法を用いることが
できる。たとえばＺ−Ｌ−Ａｓｐ無水物結晶を粉砕機に
より微粉化する方法、Ｚ−Ｌ−Ａｓｐ無水物結晶を含む
懸濁液をホモジ〆ナイザー等で乳化状にする方法等の機
械的手段によっても行うことができる。
であシ、その微細化手段は、種々の方法を用いることが
できる。たとえばＺ−Ｌ−Ａｓｐ無水物結晶を粉砕機に
より微粉化する方法、Ｚ−Ｌ−Ａｓｐ無水物結晶を含む
懸濁液をホモジ〆ナイザー等で乳化状にする方法等の機
械的手段によっても行うことができる。
また、無水物化反応させてＺ−Ｌ−Ａｓｐ無水物スラリ
ーを得る際に低温下（例えば、０〜４０℃、好適には１
０〜３５℃）で反応させるなど反応条件を選ぶ方法等物
理化学的手段で行なうこともできる。
ーを得る際に低温下（例えば、０〜４０℃、好適には１
０〜３５℃）で反応させるなど反応条件を選ぶ方法等物
理化学的手段で行なうこともできる。
（５）
縮合反応を行うには、例えば、微細なＺ−Ｌ−Ａｓｐ無
水物結晶、又は、その微細結晶を含む懸濁液とフェニル
アラニンメチルエステルを含む溶液とを混合すればよい
。この際の条件は、常法の条件で特に支障はない。Ｚ−
Ｌ−Ａｓｐ無水物の微細な結晶あるいはフェニルアラニ
ンメチルエステルを含有させる溶媒としては、反応物及
び生成物に特に活性なものでなければ、いかなる溶媒も
用いることができる。
水物結晶、又は、その微細結晶を含む懸濁液とフェニル
アラニンメチルエステルを含む溶液とを混合すればよい
。この際の条件は、常法の条件で特に支障はない。Ｚ−
Ｌ−Ａｓｐ無水物の微細な結晶あるいはフェニルアラニ
ンメチルエステルを含有させる溶媒としては、反応物及
び生成物に特に活性なものでなければ、いかなる溶媒も
用いることができる。
アセトン、メチルエテルケトンの如きケトン類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンの如キエ
ーテル類、アセトニトリルの如きニトリル類、酢酸エチ
ル、プロピオン酸メチルの如きエステル類、ギ酸、酢酸
、ｆロビオン酸の如き力ｋＭ７ＨｆＬ クロロホルム、
ジクロルメタン。
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンの如キエ
ーテル類、アセトニトリルの如きニトリル類、酢酸エチ
ル、プロピオン酸メチルの如きエステル類、ギ酸、酢酸
、ｆロビオン酸の如き力ｋＭ７ＨｆＬ クロロホルム、
ジクロルメタン。
エチレンジクロリドの如きハロゲン化炭化水素類、トル
エン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンの如き炭化
水素類、その他ジメチルホルムアミドの如きアミド類、
ジメチルスルホキシド、γ−ブチロラクトン、ニトロメ
タン、水などが代表的な（６） ものである。これらのうちの任意の２稲類以上からなる
混合溶媒を使用することもできる。
エン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンの如き炭化
水素類、その他ジメチルホルムアミドの如きアミド類、
ジメチルスルホキシド、γ−ブチロラクトン、ニトロメ
タン、水などが代表的な（６） ものである。これらのうちの任意の２稲類以上からなる
混合溶媒を使用することもできる。
また、Ｚ−Ｌ−Ａｓｐ無水物とＬ−フェニルアラニンメ
チルエステルのモル比を０．８〜１．２とし、反応温度
は、生成物のラセミ化を極力抑制する観点よシ１００℃
以下、好ましくは８０℃以下とする。
チルエステルのモル比を０．８〜１．２とし、反応温度
は、生成物のラセミ化を極力抑制する観点よシ１００℃
以下、好ましくは８０℃以下とする。
本発明は、α／β比の向上をはかるとともに、２−α−
ＡＰＭの収率も向上するため、最終目的物であるα−Ａ
ＰＭの収率を大巾に向上させることができ、さらに、副
生物である２−β−ＡＰＭを抑制させる結果にもなるた
め、工業的にきわめて有利なものである。
ＡＰＭの収率も向上するため、最終目的物であるα−Ａ
ＰＭの収率を大巾に向上させることができ、さらに、副
生物である２−β−ＡＰＭを抑制させる結果にもなるた
め、工業的にきわめて有利なものである。
以下、実施例によシ本発明の方法を更に詳しく説明する
。尚、実施例における２−α−ＡＰＭ及び２−β−ＡＰ
Ｍの定量は、高速液体クロマトグラフィー（機種：島津
■ＬＣ−３Ａ、カラム充填剤：ガスクロ工業■ユニシル
ＱＣ−１８）を使用した。
。尚、実施例における２−α−ＡＰＭ及び２−β−ＡＰ
Ｍの定量は、高速液体クロマトグラフィー（機種：島津
■ＬＣ−３Ａ、カラム充填剤：ガスクロ工業■ユニシル
ＱＣ−１８）を使用した。
実施例Ｉ
Ｎ−カル日？ベンゾキシーＬ−アスｉ４ ラギン酸１０
０Ｆ（０，３７４モル）、無水酢酸４１．４ 、！ｉ’
（０，４’０５−ＥＪし）及びトルエン１００ｇを混
合し、攪拌下に５５℃で５時間反応させた。得られた反
応液を濾過し、トルエンで洗浄後、乾燥し、Ｚ−Ｌ−Ａ
ｓｐ無水物結晶８６．３ ｇ（０，３４６モル）を得た
。
０Ｆ（０，３７４モル）、無水酢酸４１．４ 、！ｉ’
（０，４’０５−ＥＪし）及びトルエン１００ｇを混
合し、攪拌下に５５℃で５時間反応させた。得られた反
応液を濾過し、トルエンで洗浄後、乾燥し、Ｚ−Ｌ−Ａ
ｓｐ無水物結晶８６．３ ｇ（０，３４６モル）を得た
。
取得した結晶５０＆をとり、乳鉢で０．１〜２０ミクロ
ンまで微細化した。粒径は、顕微鏡で測定した。
ンまで微細化した。粒径は、顕微鏡で測定した。
この微細化したＺ−Ｌ−Ａｓｐ無水物結晶の１０ｇ（０
，０４モル）にトルエン２０−と酢酸５−を加えて懸濁
した後、５℃に冷却したし一フェニルアラニンメチルエ
ステル８．６ ｇ（０，０４８モル） ’ｅ含ｔｒ ）
ルエン溶液１００ｇを添加し、常温で１時間攪拌した。
，０４モル）にトルエン２０−と酢酸５−を加えて懸濁
した後、５℃に冷却したし一フェニルアラニンメチルエ
ステル８．６ ｇ（０，０４８モル） ’ｅ含ｔｒ ）
ルエン溶液１００ｇを添加し、常温で１時間攪拌した。
得られた縮合液中の２−α−ＡＰＭと２−β−ＡＰＭを
定量シタところ、２−α−ＡＰＭ １４．６ ＃ （０
，０３４１モル）、Ｚ−β−ＡＰＭ ２．５．９ （０
，００５８４モル）が生成し、そのα／β比は、Ｓ、Ｓ
４であった。
定量シタところ、２−α−ＡＰＭ １４．６ ＃ （０
，０３４１モル）、Ｚ−β−ＡＰＭ ２．５．９ （０
，００５８４モル）が生成し、そのα／β比は、Ｓ、Ｓ
４であった。
実施例２
実施例１で微細化したＺ−Ｌ−Ａｓｐ無水物結晶よｊ９
１０ｇ（０，０４モル）をとり、これを５℃に冷却シた
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル８．６ｙｃｏ、０
４８モル）と酢酸５ｇを含むトルエン溶液１００ｇに加
え、常温下、１時間攪拌した。
１０ｇ（０，０４モル）をとり、これを５℃に冷却シた
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル８．６ｙｃｏ、０
４８モル）と酢酸５ｇを含むトルエン溶液１００ｇに加
え、常温下、１時間攪拌した。
反応液中の２−α−ＡＰＭと２−β−ＡＰＭを定量した
とこ口ｚ−α−ＡＰＭ １４．５ 、＠ （０，０３３
８モ＃） 、Ｚ−β−ＡＰＭ ２．５１ （０，００５
８４モル）が生成しておシ、そのα／β比は５．８０で
あった〇 実施例３ Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン酸６゜、Ｐ（
０，２２５モル）に無水酢酸２４゜８．５Ｊ（０，２４
３モル）、トルエン１２ｏｇを混合し、攪拌下に５５℃
で３時間反応させた。
とこ口ｚ−α−ＡＰＭ １４．５ 、＠ （０，０３３
８モ＃） 、Ｚ−β−ＡＰＭ ２．５１ （０，００５
８４モル）が生成しておシ、そのα／β比は５．８０で
あった〇 実施例３ Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン酸６゜、Ｐ（
０，２２５モル）に無水酢酸２４゜８．５Ｊ（０，２４
３モル）、トルエン１２ｏｇを混合し、攪拌下に５５℃
で３時間反応させた。
反応液全量をホモジナイザーで１５分間処理し、反応液
中のＺ−Ｌ−Ａ＠ｐ無水物結晶を微細化した。
中のＺ−Ｌ−Ａ＠ｐ無水物結晶を微細化した。
結晶を微量とシ顕微鏡で粒径を測定したところ０．０５
〜１５ミクロンであった。
〜１５ミクロンであった。
微細化した反応液全量に、攪拌下５℃に冷却したＬ−フ
ェニルアラニンメチルエステル４１．４＆（０，２３１
モル）を含むトルエン溶液６００＃を添加し、縮合反応
させた。
ェニルアラニンメチルエステル４１．４＆（０，２３１
モル）を含むトルエン溶液６００＃を添加し、縮合反応
させた。
（９）
この縮合反応液２ｇをとｐｚ−α−ＡＰＭと２−β−Ａ
ＰＭを定量したところ、２−α−ＡＰＭ ８２．３ ｇ
（０，１９２モ＃ ） 、Ｚ−β−ＡＰＭ １ ３．６
ｇ （０，０３１７モル）が縮合反応液中に生成して
いたことがわかった。
ＰＭを定量したところ、２−α−ＡＰＭ ８２．３ ｇ
（０，１９２モ＃ ） 、Ｚ−β−ＡＰＭ １ ３．６
ｇ （０，０３１７モル）が縮合反応液中に生成して
いたことがわかった。
このα／β比は、６．０５であった。
因みに、縮合反応液に水を１２０Ｃｌ加え、６０℃に加
温後、２％□５ゾウムー炭素１．５ｇを加え、攪拌下に
、水素ガスを毎分４００ゴの割合で１時間液中に吹込ん
だ。反応液を濾過し、トルエン層と水層に分離した後、
水層を冷却し、５℃で一夜放置した。析出した結晶を濾
過で分離し、３℃の冷水６０−で洗浄後、乾燥したとこ
ろα−ＡＰＭ４．６．２ Ｆ （０，１５７モル）得ら
れた。
温後、２％□５ゾウムー炭素１．５ｇを加え、攪拌下に
、水素ガスを毎分４００ゴの割合で１時間液中に吹込ん
だ。反応液を濾過し、トルエン層と水層に分離した後、
水層を冷却し、５℃で一夜放置した。析出した結晶を濾
過で分離し、３℃の冷水６０−で洗浄後、乾燥したとこ
ろα−ＡＰＭ４．６．２ Ｆ （０，１５７モル）得ら
れた。
比較例１
無水物化反応によって得られた反応液全量を、ホモジナ
イザー処理することなしに実施例４を繰シ返した。
イザー処理することなしに実施例４を繰シ返した。
無水物化反応液を微量とシ顕微鏡で粒径を測定したとこ
ろ、１５０−’２５０ミクａ ｙ （７） Ｚ−Ｌ−Ａ
Ｉｊｐ無水物結晶が９０チ以上占めていた。
ろ、１５０−’２５０ミクａ ｙ （７） Ｚ−Ｌ−Ａ
Ｉｊｐ無水物結晶が９０チ以上占めていた。
（１０）
縮合反応液中には、２−α−ＡＰＭ ７６．５ Ｆ（０
，１７９モ＃）、Ｚ−β−ＡＰＭ １８．８１１ （０
，０４３９モル）が生成しておシ、とのα／β比は、４
．０７であった。取得したα−ＡＰＭは、３８．９１１
（０，１３２モ＃） テｈ ッたＯ 実施例４ Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスｉ４ラギン酸６０１１
（０，２２５モル） Ｋ無水酢酸２４．８ Ｆ （０
，２４３モル）、トルエン１２０ｇを混合し、攪拌下に
２８℃で２４時間反応させた。得られた反応液中のＺ−
Ｌ−Ａｓｐ無水物結晶を微量とシ、顕微鏡で粒径を測定
したところ、２０〜８０ミクロンの結晶が８０％以上を
しめていた。
，１７９モ＃）、Ｚ−β−ＡＰＭ １８．８１１ （０
，０４３９モル）が生成しておシ、とのα／β比は、４
．０７であった。取得したα−ＡＰＭは、３８．９１１
（０，１３２モ＃） テｈ ッたＯ 実施例４ Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスｉ４ラギン酸６０１１
（０，２２５モル） Ｋ無水酢酸２４．８ Ｆ （０
，２４３モル）、トルエン１２０ｇを混合し、攪拌下に
２８℃で２４時間反応させた。得られた反応液中のＺ−
Ｌ−Ａｓｐ無水物結晶を微量とシ、顕微鏡で粒径を測定
したところ、２０〜８０ミクロンの結晶が８０％以上を
しめていた。
この無水物化反応液全量に、撹拌下５℃に冷却したフェ
ニルアラニンメチルエステル４１．４．！ｉ’（０，２
３１モル）を含むトルエン溶液６００Ｆを添加し、縮合
反応させた。
ニルアラニンメチルエステル４１．４．！ｉ’（０，２
３１モル）を含むトルエン溶液６００Ｆを添加し、縮合
反応させた。
との縮合反応液２ｇをとＩｚ−α−ＡＰＭと２−β−Ａ
ＰＭを定量したところ２−α−ＡＰＭ ８０．５１０．
１８８モ／Ｉ／）、Ｚ−β−ＡＰＭ １５．５ 、！ｉ
’ （０，０３６２モル）が生成していた。α／β比は
５．１９であった。
ＰＭを定量したところ２−α−ＡＰＭ ８０．５１０．
１８８モ／Ｉ／）、Ｚ−β−ＡＰＭ １５．５ 、！ｉ
’ （０，０３６２モル）が生成していた。α／β比は
５．１９であった。
因みに縮合反応液に水を１２００Ｆ加え、６０℃に加温
後、２％パラジウム−炭素２．０ｇを加え、攪拌下に水
素ガスを毎分４００−の割合で１．５時間液中に吹込ん
だ。
後、２％パラジウム−炭素２．０ｇを加え、攪拌下に水
素ガスを毎分４００−の割合で１．５時間液中に吹込ん
だ。
反応液を濾過し、トルエン層と水層に分離した後、水層
を冷却し、５℃で一夜放置した。析出した結晶を濾過し
、３℃の冷水６０−で洗浄後、乾燥したトコろα−ＡＰ
Ｍ ４５．６ ｇ（０，１５５モ＃）得られた。
を冷却し、５℃で一夜放置した。析出した結晶を濾過し
、３℃の冷水６０−で洗浄後、乾燥したトコろα−ＡＰ
Ｍ ４５．６ ｇ（０，１５５モ＃）得られた。
第１図は、Ｚ−Ｌ−Ａｓｐ無水物の粒径（単位：ミクロ
ン）（横軸）と２−α−ＡＰＭ ／ｚ−β−ＡＰＭ比（
縦軸）との関係を示す。なお、α／β比は、未粉砕のＺ
−Ｌ−Ａｓｐ無水物結晶（２００〜３ｏｏミクロン）を
用いて縮合反応（実施例１と同様に行った）を行なった
時のα／β比（４，０３）を１００として示したＯ 特許出願人 味の素株式会社
ン）（横軸）と２−α−ＡＰＭ ／ｚ−β−ＡＰＭ比（
縦軸）との関係を示す。なお、α／β比は、未粉砕のＺ
−Ｌ−Ａｓｐ無水物結晶（２００〜３ｏｏミクロン）を
用いて縮合反応（実施例１と同様に行った）を行なった
時のα／β比（４，０３）を１００として示したＯ 特許出願人 味の素株式会社
Claims (1)
- Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルと微細なＮ−カル
？ベンゾキシーＬ−アスパラギン酸無水物とを反応せし
めることを特徴とするＮ−カルゴベンゾキシーα−Ｌ−
アスノ臂ルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
の製造法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58182529A JPS6075497A (ja) | 1983-09-30 | 1983-09-30 | Ν−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造法 |
| US06/650,498 US4824994A (en) | 1983-09-30 | 1984-09-14 | Method for production of N-protected-alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58182529A JPS6075497A (ja) | 1983-09-30 | 1983-09-30 | Ν−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6075497A true JPS6075497A (ja) | 1985-04-27 |
| JPH0363557B2 JPH0363557B2 (ja) | 1991-10-01 |
Family
ID=16119897
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58182529A Granted JPS6075497A (ja) | 1983-09-30 | 1983-09-30 | Ν−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4824994A (ja) |
| JP (1) | JPS6075497A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3144430B2 (ja) * | 1991-08-27 | 2001-03-12 | 味の素株式会社 | 有機溶媒の分離方法 |
| JP6789617B2 (ja) * | 2015-06-25 | 2020-11-25 | キヤノン株式会社 | カルボン酸無水物の製造方法、カルボン酸イミドの製造方法および電子写真感光体の製造方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3492131A (en) * | 1966-04-18 | 1970-01-27 | Searle & Co | Peptide sweetening agents |
| US3786039A (en) * | 1969-04-30 | 1974-01-15 | Ajinomoto Kk | Method of producing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine lower alkyl esters |
| BE791544A (fr) * | 1971-11-19 | 1973-05-17 | Stamicarbon | Preparation d'esters alkyliques de dipeptide |
| US3933781A (en) * | 1973-11-05 | 1976-01-20 | Monsanto Company | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine alkyl esters |
| JPS5113737A (en) * | 1974-07-23 | 1976-02-03 | Ajinomoto Kk | Arufua ll asuparuchiru ll fueniruaraninteikyuarukiruesuteruno seizoho |
| US4173562A (en) * | 1976-12-27 | 1979-11-06 | Monsanto Company | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester |
-
1983
- 1983-09-30 JP JP58182529A patent/JPS6075497A/ja active Granted
-
1984
- 1984-09-14 US US06/650,498 patent/US4824994A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0363557B2 (ja) | 1991-10-01 |
| US4824994A (en) | 1989-04-25 |
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