JPS6051116A - 脂質含有ウイルスを含まない蛋白質含有組成物及びその製造方法 - Google Patents

脂質含有ウイルスを含まない蛋白質含有組成物及びその製造方法

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JPS6051116A
JPS6051116A JP59143386A JP14338684A JPS6051116A JP S6051116 A JPS6051116 A JP S6051116A JP 59143386 A JP59143386 A JP 59143386A JP 14338684 A JP14338684 A JP 14338684A JP S6051116 A JPS6051116 A JP S6051116A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) この発明は、ウィルスを含有し々い生物学的に活性な未
変性蛋白質含有組成物に関する。さらに詳しくは、この
発明は、ヒト血液、血液成分、血漿もしくは任意の両分
、濃縮物もしくは血液蛋白質を含有するその誘導体、又
は正常細胞もしくはi細胞を含む非血液源、培養におい
て増殖した癌細胞もしくは正常細胞からの滲出液、ハイ
ブリドーマ、遺伝子操作からの生成物(DNA)中のウ
ィルス、特に脂質コートウィルス、例えば肝炎Bウィル
スの、ジアルキルホスフェート又はトリアルキルホスフ
ェートを用いる不活性化、及びそれによりて得られる生
成物に関する。この発明は特に、肝炎Bウィルス及び/
1又は非−A、非−B肝炎ウィルスの感染を実質上有し
ない血漿又は他の血漿蛋白質組成物に関し、このような
血漿、又目価値ある不安定蛋白質(1abile pr
otein )を含むその両分は、例えばファクター■
である。
(従来の技術) 哺乳動物、特にヒトの血漿中のウィルス、例えば肝炎B
ウィルス(HBV)を不活性化するための多くの試みが
行われている。血漿を、肝炎Bウィルスの蛋白質部分と
架橋するタイプのウィルス不活性化剤、又はウィルスの
核酸と相互作用するタイプのウィルス不活性化剤と接触
せしめることによ)、血漿中の肝炎Bウィルスを不活性
化することが、幾つかの国において実施されている。例
えば、アルデヒド、例えばホルムアルデヒドと接触せし
めることによって蛋白質に架橋を形成することによる肝
炎Bウィルスを不活性化する試みが知られている。さら
に、ウィルスの核酸と作用する薬剤でらるβ−プロピオ
ラクトン(BPL)と接触せしめることによシウィルス
を不活性化するととも知られている。さらに、紫外fl
(UV)の使用、特にβ−プロピオラクトン処理した後
の紫外線処理も知られている。
不都合なことに、これらの薬剤はしばしば、ウィルス感
染性を有効に不活性化するのに必要とされる条件下で、
価値ある蛋白質性分、特に血漿のいわゆる「不安定(1
abile ) J血液凝固因子を変化せしめ、変性し
又は破壊する。例えば、このような不活性化操作におい
て、ファクター■は、未処理血漿中に存在するファクタ
ー■の50〜90チ又はこれ以上の程度に不活性化又は
変性される。
これらのウィルス不活性化剤の変性効果のために、患者
に投与するだめの誘導体の製剤においては、大量の血漿
を濃縮して、患者に投与されるべき材料が有効な医療処
置のだめの未変性蛋白質の十分な計度を有するようにす
る必要がある。しかしながら、このG縮は変性蛋白質の
量の減少をもたらさない。この結果、患者は未変性蛋白
質を投与されるのみ力らず、多量の、しばしば未変性蛋
白質の数倍の変性蛋白質を投与される。
例えば、β−プロピオラクトンによるヒト血漿中の肝炎
Bウィルスの不活性化においては、その結果として、フ
ァクター■が75チ不活性化された血漿が得られる。従
って、ファクター■の残シ25チは血漿それ自体に対し
て低い濃度で存在し、治療のために十分な濃度を得るた
めに大量のファクター■を濃縮する必要がある。このよ
うな分離技法によっては変性ファクター■は未変性ファ
クター■から有効に除去されないから、患者に検力され
る材料は未変性蛋白質よシ多くの変性蛋白質を含有する
であろう。言うまでもなく、このような不活性化は、肝
炎ウィルス感染の危険を減少する観点からは価値がある
。しかし力から、大量の血漿を処理する必要があシ、そ
して価値ある蛋白質成分の有意な損失をもたらす。さら
に、変性蛋白質の大量投与は宿主に対して抗原的に作用
し、そして自己免疫失意、又はおそらくリウマチ様関節
炎を生じさせる。
これらの価値ある蛋白質成分の損失は、哺乳動物血漿中
の価値ある蛋白質の最も不安定なものの1つであるファ
クター■に限らない。同様の蛋白質変性が、他の価値あ
るに漿≠=成分、すなわち凝固因子■、■、■、X1プ
ラスミン、フィブリノ−ダン(ファクター1)、15M
1ヘモグロビン、インターフェロン等についても軽鉄さ
れる。
しかしながら、ファクター■は、血漿中に存在する他の
価値ある多くの蛋白質に比べてよシ多く変性される。
上記の結果として、殺菌に対抗することができる安定な
血漿蛋白質溶液である血清アルブミンの処理を除き、米
国においてはウィルスの不活性化のだめの殺菌段階を用
いない血液蛋白質の処理が広く行われている。その結果
、ファクター■、γ−グロブリン、ファクター1)(、
フィブリノ−ダン等を投与されたものは、投与された価
値ある蛋白質成分が肝炎ウィルス及び他の感染性ウィル
スによシ汚染されているであろうという危険をこうむら
なければなら々い。その結果、これらを投与されたもの
は、これらのウィルスに感染し、そしてウィルスが引き
起こす肝臓及び他の器官系に対する損傷を受け、そして
死を導くかもしれない無能力及び病気にかかるという危
険に直面する。
上記のl3PL/UV不活性化法は多くの理由によシ米
国においてはまだ使用されていない。その理由の1つは
、BPLは不活性化後除去され得すそして血漿及び血漿
誘導体中に残留するであろうからBPLはそれ自体有害
であると多くの研究者が信じていることに基く。BPL
は動物において% 4&性があることが示されておシ、
そしにれを取扱う職員にとっても危険である。
血漿中の肝炎Bウィルスの不活性化のための他の方法が
知られているが、通常実施されていない。
他の方法は、血漿に抗体を添加して免疫校合体を形成す
ることに関する。抗体の形成及Cl’ l’fJ ’2
4のためのコストが血漿の製造コストに加わり、その上
、肝炎Bウィルス、又は非−人、非−Bウィルスの十分
量が不活性化されるという保証i、1.カい。現在、非
−A、非−B抗体の試験方法は存在しグい(ウィルスの
試験方法は存在するにしても)。徒って、抗弁−A、非
−B抗体を高力価で含有する血漿を選択することは不可
能である。
血漿中には目的とする蛋白質性成分が共存しているため
、血漿中のウィルスの不活性化の問題とウィルス自体の
不活性化の問題とは別でおると理解すべきでおる。従っ
て、架橋剤、例えばグルタルアルデヒド、核酸反応物質
、例えばBPLもしくはホルムアルデヒド、又は酸化剤
、例えはクロロックス(chlorox )等によシ肝
炎Bウィルスを不活性化する方法は知られているが、こ
れらの不活性化剤のほとんどのもの(次亜塩素酸ナトリ
ウム、ホルムアルデヒド、β−グロピオラクケト)は血
肱中の価値ある蛋白質性成分を変性することが観察され
るため、これらの方法は血漿中のウィルスを不活性化す
るためには適当でないと(Hしられている。
Shanbromの米国特許第4,315,919号は
、蛋白質性生成物を非変性両親媒性物質と接触せしめる
ことによる蛋白質性生物学的生成物又は薬剤生成物の発
熱物質除去方法を記載している。
Shanbromの米国特許第4,314,997号は
、生成物を非変性両親媒性物質と接触せしめることによ
る血漿蛋白質生成物の発熱性、肝炎に(染性、及び凝固
活性を低下せしめる方法を記載している。
Shanbromの上記両特許は、両親媒性物質として
非イオン性洗剤、例えばトゥイーン80を予定している
。l・クイーン80それ自体はウィルス不活性化剤とし
て相対的に効果がないことを後で示す0 米国特許第3,962,421号は、水性媒体中のウィ
ルスを湿カ′」剤及びトリアルキルホスフェートと接触
せしめることによるサブユニットワクチンを製造するだ
めの感染性脂質含有ウィルスの破壊方法について記載し
ている。この水性婬体は、尿膜液、細胞培養液、中枢神
経系組織の水性抽出物又は懸濁物、血球溶出物、及び鳥
類の胚の水性抽出物又は懸濁液と定義している。この特
許は肝炎について記載していないのみならず、実質上ウ
ィルス感染性を有しない不安定血液蛋白質含有血液誘導
体の製造と関係ない。これはワクチン製造のだめの脂質
含有ウィルスのエンベロープ(7)破iKのみ関し、血
液誘導体への過程での蛋白質の変性の防止又は減少には
関連しない。
非血液源から価値ある蛋白質を得る場合にも問題が存在
する。これらの分離源には、限定的ではないが、哺乳動
物の乳、腹水、唾液、胎盤抽出物、組織培養細胞系及び
形質転換体を含むそれらの抽出物、並びに発酵生産物が
含まれる。例えば、α−インターフェロンを産生ずるヒ
トリンパ芽球細胞が分離された。しかし力から、今日商
業的に使用されているこの細胞系はエプスタイン−バー
ル(Epstain −Barr )ウィルス遺伝子が
含まれる。
この細胞によシ産生されたインターフェロンの使用によ
シウイルス感染が拡がり、ウィルス性の癌増殖が誘導さ
れるであろうことに大きな関心がよせられている。
(発明が解決しようとする問題点) この発明は3つの目的、すなわち(1)安全性、(2)
ウィルスが不活性化された蛋白質含有組成物、(3)蛋
白質の変性を実質上相じさせないことに向けられる。上
記のごとく、これら3つの目的は必然的に和犬れない。
なぜなら、例えば、β−プロピオラクトンはウィルス感
染性を不活性化するが安全ではなく、そしてホルムアル
デヒドのごとき物質はウィルスを不活性化するが価値あ
る血漿蛋白質、例えばファクター■をも実質上変性する
からである。
従って、価値ある蛋白質成分を実質上変性せしめず、そ
して証明された発癌剤の使用を伴わない、蛋白質含有組
成物の製造方法を提供することが望まれる。さらに詳し
くは、存在する肝炎ウィルス及び他のウィルスの実質上
すべてが不活性化されてお勺、そして血液蛋白質含有組
成物中の蛋白質の全量に対して変性された蛋白質、例え
ばファクター■が少量のみ存在する血液蛋白質含有組成
物を提供することが望まれる。
他の目的は、癌細胞もしくは正常細胞からの、又は遺伝
子の挿入稜の発酵工程からの、ウィルス、特に脂質含有
ウィルスを実質上含有しない生成物を提供することであ
る。
(問題点を解決するための手段) 全く驚くべきことに、はとんどのウィルス不活性化剤は
ファクター■及び他の価値おる血漿蛋白質を不活性化す
るが、すべてのウィルス不活性化剤がこのような効果を
有するのではないことが見出された。蛋白質含有組成物
、例えば全血、血球蛋白質、血漿、血漿沈澱画分、血漿
上清画分、寒冷沈澱物、又はこれらの部分もしくは誘導
体、血清、又は正常細胞もしくは癌細胞から(例えば組
換DNA技法を介して)生産される非血液由来生成物を
、十分な時間にわたシ、ジアルキルホスフェート又はト
リアルキルホスフェートと接触せしめた場合、組成物中
に存在する脂質含有ウィルス、例えば肝炎ウィルスが、
蛋白質の実質的な変性を伴わないで実質上完全に不活性
化されることが見出された。血液蛋白質又はその製編物
又はその画分をジアルキルホスフェート又はトリアルキ
ルホスフェートと接触ぜしめ、次にこのジアルキルホス
フェート又はトリアルキルホスフェ−トラ除去すること
により、全蛋白質の80多以上の蛋白質活性の収率を実
現しながら、肝炎ウィルスを実質上不活性化できること
、すなわち不活性化の程度の対数を4よシ大きくするこ
とができることが見出された。
全蛋白質に対して80チ以上、好ましくは85チ以上、
さらに好ましくは95%、ぞして最も好ましくは98〜
100チの多白質活性の全収率を有するl又は複数の血
液蛋白質、例えは不安定血液ファクター■の存在によル
特徴付けられる血液蛋白質含有組成物、例えば哺乳動物
全血、血球誘4体(例えはヘモグロビン、α−インター
フェロン、T−細胞成長因子、血小板由来成長因子等)
、プラスミノーゲン活性化因子、血漿、血漿画分、血漿
沈澱物(例えば、寒冷沈澱物、エタノール沈澱°物もし
くはポリエチレングリコール沈澱物)、又は上消液(例
えば、寒冷上消液、エタノール上消液もしくはポリエチ
レン上清液)が、この方法によシ提供される。
この発明の方法によシ、実質上すべてではないにしても
ほとんどの肝炎ウィルスが不活性化されるであろう。チ
ンパンジーを用いる生体内試験によ)感染性レベルを測
定する方法が、princeA 、M、 、 5tep
hen W、 、 13rotrnan B e 、及
びvander Ende M、C−、’ Evalu
ation of theEffect of Bet
a−propiolactone/Ultra−vio
let Irradiation (BPL/UV)T
reat−ment of 5ource Plasm
a on HepatitisTransmiss’i
on by factor IV Complex i
nChimpanzees 、 Thrombosis
 and Haemostasis s。
44:138−142.1980によυ検討されている
肝炎ウィルスは、この明細書に記載するジアルキルホス
フェート又はトリアルキルホスフェートで処理するとと
によシネ活性化されるが、肝炎ウィルスと結合して免疫
複合体を形成する抗体を血漿に注入することによっては
不活性化しない。
ウィルスの不活性化の程度の対数は少なくとも4程度に
得られる。す々わち、感染試験によシ測定した場合に、
未処理血清中には10に稀釈した後々おウィルス活性が
測定できる濃度でウィルスが存在したが、これが全体的
に不活性化された。
(発明の具体的な記載) 血液は固形物(細胞、例えば赤血球、白血球、及び血小
板)、並びに液体(血漿)から成る。細胞はヘモグロビ
ンのごとき潜在的に価値ある物質を金層し、セして細胞
を、館の潜在的に画@ある物質、例えばインターフェロ
ン、成長因子、他の生物学的反応改良物質を産生ずるよ
うに誘導することができる。血漿は主として水、塩類、
脂外及び蛋白質から構成されている。蛋白質は、フィブ
リノ−ダン、血清グロブリン、及び血清アルブミンと呼
ばれる群に分けられる。ヒト血漿中に存在する典型的な
抗体(免疫グロブリン)は感染性肝炎、インフルエンザ
H等に対して向けられている抗体を含む。
病気又は出血から生ずる貧血、血漿蛋白質の欠損又は循
環容積の欠損によシ生ずるショック、血漿蛋白質の適切
なレベルが維持されない疾患、例えば血友病の治療のた
め、並びに受動免疫を与えるために輸血が用いられる。
全血は投与前に注意深くタイプ分けし、交差適合させな
ければならない。しかしながら血漿は予備試験を必要と
しない。ある適用のためには血漿の適切な両分のみが必
要であシ、例えば血友病又はwon Wi 11 eb
rad病の治療のためにはファクター■が必要である。
ある病気の場合、1又は数種類の血液成分が欠損してい
るであろう。従って、適当な両分の投与で十分でアシ、
そして他の両分は患者の上に捨てられるのではなく、他
の患者のために使用することができよう。血液のその成
分への分離、及びそれに続く画分によシ蛋白質が濃縮さ
れることが可能となシ、そして決縮物を処理することが
可能となる。血漿画分は全血よシ非常に長期間貯蔵する
ことが可能であシ、そしてこれらを液中に分散し、凍結
し、又は乾燥状態にすることが可能である。
最後に、全血として投与するために安全でない期間が経
過した全血の血漿部分を血液銀行から救出することがで
きる。
ヒト血漿中に見出される蛋白質には、プレアルブミン、
レチノール結合蛋白質、アルブミン、α−グロブリン、
β−グロブリン、r−グロブリン(免疫血清グロブリン
)、凝固蛋白質(アンチスロンビンIII、プロスロン
ビン、フラ名ミノーダン、抗血友病因子−フアクタ−■
、フィブリン安定化因子−7アクタ−X■、フィブリノ
−ダン)、免疫グロブリン(免疫グロブリンG、A、M
、D、及びE)、並びに補体成分が含まれる。現在、記
載されている100以上の血漿蛋白質が存在する。
包括的なリストが’ The Plasma Prot
eins ’。
putnam F、W編、アカデミツクプレス、ニュー
ヨーク(1975)に記載されている。
血球画分に見出される蛋白質にはヘモグロビン、フィブ
ロネクチン、フィブリノ−ダン、炭水化物及び蛋白質代
謝のための酵素等が含まれる。さらに、他の蛋白質、例
えばインターフェロン、及び成長因子の合成を誘導する
ことができる。
誘導性白血球蛋白質の包括的リストが、5tanley
Cohen 、 Edgar Plck 、 J 、 
J 、Oppenheim 。
” Biology of the L)ymphok
ines ”、アカデミツクプレス、ニューヨーク(1
979)に記載されている。
血漿の両分においては一般に有機溶剤、例えばエタノー
ル、エーテル及びポリエチレングリコールを低温及び制
御されたpH値において使用し、1又は複数の血漿蛋白
質を含有する特定の両分の沈澱を行う。得られた上滑液
それ自体を沈澱せしめることができ、これを所望の両分
段階に達するまで行う。さらに最近では、分離はクロマ
トグラフ法に基礎を置いている。血液の両分についての
卓ザイエンスバプリッシャー、Vo14,25〜62頁
に見られる。この全記載を引用によシこの明細書に繰シ
入れる。
冷エタノール画分の主な成分は次の通シである。
以下余白 両分 蛋白質 I フィブリノ−ダン、冷不溶性グロブリン、ファクタ
ー■、フロペルディン; ■及びm IgG、 IgM、 IgA、フィブリノー
ゲン、β−IJyt’フロティン、グロスロンビン、プ
ラスミノ−ダン、プラスミン阻害物 質、ファクターv1ファクター■、フ ァクター■、ファクターX1スロンビ ン、アンチスロンビン、イソアグルチ ニン、セルトフラスミン、補体C′1、C10; ■−工 α1−リボプロティン、セルトグラスミン、プ
ラスミン阻害物質、ファクター ■、ペプチダーゼ、α−及びβ−クロ プリン; [V−4)ランスフェリン、スロンボキシン結合グロブ
リン、血清エステラーゼ、 α、−リボプロティン、アルブミン、アルカリホスファ
ターゼ; ■ アルブミン、α−グロブリン; ■ α、−酸グリコプロテイン、アルブミン0 上記の両分方式は、さらに画分するための基礎とな)得
る。例えば画分■及び■はさらに画分して免疫血清グロ
ブリン(ISG)を得ることができる。
他の両分方式においては凍結した血清を使用し、これを
解凍して、AHF(抗血友病因子)及びフィブロネクチ
ンを含有する寒冷沈澱物、と寒冷上清液とに分ける。寒
冷沈澱物はさらにフィブロネクチンとAHFK画分され
る。
高純度AHF及び非−凝集ISGを製造するためにポリ
エチレングリコールが使用されている。
肝炎B1及び肝炎弁−人1非−Bの伝染の観点から危険
性の品い生成物はフィブリノ−ダン、AHF及びグロス
ロンピン複合体、並びに免疫血清グロブリン以外の他の
すべての血液止白質標品及び、これらはパスツール殺菌
されるだめ、アルブミン溶液である。現在用いることが
できる肝炎試験は肝炎8表面抗原の存在を示すことがで
きるが、非−A、非−B肝炎についてのスクリーニング
試験は現在の所存布しない。
との発明は、血液蛋白質含有組成物、例えは全哺乳動物
血、その血球、血球蛋白質、その血漿、該血漿の任意の
沈澱画分、該血漿からの任意の上清画分、寒冷沈澱物、
寒冷上清液、又は血液蛋白質を含有する上記のものの任
意の部分又は訪導体、例えばグロスロンピン複合体(フ
ァクター■、■、■、及びX)、並びに寒冷沈澱物(フ
ァクターI及び■)と、ジアルキルホスフェート又はト
リアルキルホスフェートとを接触せしめることに向けら
れる。この発明はまた、ジアルキルホスフェート又はト
リアルキルホスフェートと1又は複数の血液蛋白質とを
接触せしめることに関する。さらに、この発明は、ジア
ルキルホスフェート又はトリアルキルホスフェートと、
少なくとも1種の血液蛋白質、例えばファクター■、フ
ァクター■1、ファクター■、ファクター■、ファクタ
ーX1フィブリノ−ダン又はIgMを含有する血液蛋白
質含有画分とを接触せしめることに向けられる。さらに
、この発明は、細胞溶解物、又は血球中で誘導された蛋
白質をジアルキルホスフェート又はトリアルキルホスフ
ェートと接触せしめることに関する。
このような蛋白質含有組成物を、炭素原子数1〜10個
、特に2〜10個のアルキル基を有するジアルキルホス
フェート又はトリアルキルホスフェートと接M=、せし
める。この発明において使用するトリアルキルホスフェ
ートの代表にはトリ(n−ブチル)ホスフェート、トリ
ー(tert−ブチル)ホスフェート、トリー(n−ヘ
キシル)ホスフェート、トリー(2−エチルヘキシル)
ホスフェート、トリー(n−デシル)ホスフェート等が
含まれる。特に好ましいトリアルキルホスフェートはト
リー(n−ブチル)ホスフェートである。異るトリアル
キルホスフェートの混合物、及び異るアルキル鎖のアル
キル基を有するホスフェート、例えばエチルージ(n−
ブチル)ホスフェートを使用することもできる。同様に
して、それぞれのジアルキルホスフェート(異るアルキ
ル基を有するものを含む)を使用することができる。さ
らに、ジアルキルホスフェートとトリアルキルホスフェ
ートの混合物を使用することもできる。
この発明に使用するためのジアルキルホスフェート又は
トリアルキルホスフェートは、約0.01rn9/l〜
約1oomy7mi:o範囲oi、好tt、<u約Q、
1mg/ml〜約10m97m1の範囲(7)量K オ
イ−(使用される。
ジアルキルホスフェート又はトリアルキルホスフェート
は湿潤剤の添加を伴って又は伴わないで使用することが
できる。しかしながら、ジアルキルホスフェート又はト
リアルキルホスフェートを湿潤剤と組合わせて使用する
のが好丑しい。この湿潤剤は、ジアルキルホスフェート
又はトリアルキルホスフェートが血液蛋白質含有組成物
と接触する前、同時、又は後に添加するこ5とができる
湿潤剤の機能は、血液蛋白質含有組成物中のウィルスと
ジアルキルホスフェート又はトリアルキルホスフェート
との接触を強化することである。湿潤剤単独ではウィル
スを適切に不活性化し々い。
好ましい湿潤剤は非参性洗剤である。予定され。
る非イオン性洗剤には、100m1の溶液に1g−の洗
剤が導入された場合に、これを含有する水溶液中に少な
くとも0.1重量−の脂肪を常温において分散せしめる
ものが含まれる。特に、脂肪酸のポリオキシエチレン誘
導体、ソルビトール無水物の部分エステル、例えば「ト
ゥイーン80」、「トクィーン20」及び「ポリソルベ
ート80」として商業的に知られているもの、及び非イ
オン性油溶水洗剤、例えば[トリトンX100Jの商標
のもとに市販されているもの(オキシエチル化アルキル
フェノール)を含む洗剤が予定される。さらに、デオキ
シコール酸ナトリウム、及び「スルホベタイン」として
知られている合成ツブイッテルイオン洗剤である[zw
ittergents j、例えばN−ドデシル−N、
N−ジメチル−2−アンモニオ−1−エタンスルホネー
ト、及びその同族体、又は非イオン性洗浄、例えばオク
チル−β、D−グルコピラノシドが予定される。
アルキルホスフェートの効果を強化すると考えもれる物
質には環元剤、例えばメルカプトエタノール、ジチオス
レイトール、ジチオエリスリトール、及びジチオオクタ
ン酸が含まれる。適当な非イオン性界面活性剤はオキシ
エチル化アルキルフェノール、ポリオキシエチレンンル
ビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン酸、ポリオ
キシエチレンアルコール、ポリオキシエチレン油、及ヒ
ポリオキシエチレンオキシプロピレン脂肪Hである。幾
つかの特定の例として次のものが牟げられる。
アルキルフェノキシポリエトキシ(30)エタノール ポリオキシエチレン(2)モノラウレートポリオキシエ
チレン(20)ンルビタンモノパルミテート ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリステアレー
ト ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリステアレー
ト ポリオキシエチレン(20)ンルビタンモノオレエート
ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリオレエート
ポリオキシエチレン(20)パルミテートポリオキシエ
チレン(20)ラウリルエーテルポリオキシエチレン(
20)セチルエーテルポリオキシエチレン(20)ステ
アリルエーテルポリオキシエチレン(20)オレイルエ
ーテルポリオキシエチレン(25)水素化ヒマシ油ポリ
オキシエチレン(25)オキシプロピレンモノステアレ
ート 湿潤剤を使用する場合、その量は臨界的ではなく、例え
ば約0.001%〜約10俤、好ましくは約0.01%
〜1.5条の範囲で使用することができる。
ジアルキルホスフェート及びトリアルキルホスフェート
は、湿潤剤の共存を伴って又は伴わないで、他の不活性
化剤、例えばアルコール又はエーテルと組合わせて使用
することもできる。
エーテル又はアルコールは、処理すべき血漿、濃縮物、
又は他の血漿蛋白質含有組成物の容量に対して1〜50
重量ヂ、好ましくは5〜25を量チの景で添加すること
ができる。
特に、この発明に従って使用される不活性化のために予
定されるエーテルは、次の式 %式% (式中、R及びRは、それぞれ独立に鎖中にO又はS原
子を含有していてもよいC4〜C18アルキル又はアル
ケニルであシ、好ましくはC1〜C8アルキル又はアル
ケニルである) で表わされる。特に好ましいエーテルはジメチルエーテ
ル、ジエチルエーテル、エチルグロビルエーテル、メチ
ルブチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル又はメ
チルインブチルエーテルでありる。
予定されるアルコールには次の式 (式中、R5は鎖中に1個又は初数個の酸素又は硫黄原
子を含有することができ、そして1個又は複数個のヒド
ロキシ基によジ置換されていてもよいC1〜C48アル
キル又はアルケニル基である)で表わされるアルコール
が含まれる。
特に好ましいアルコールはアルキル基が1〜8個の炭素
原子を有するものである。特に好ましいアルコールには
、メタノール、エタノール、グロパノール、インプロパ
ツール、n−ブタノール、イソブタノール、n−ペンタ
ノール及びインペンタノールが含壕れる。さらに、エチ
レングリコール、1,2−プロピレングリコール、1,
3−プロパンジオール、1.4−7’クンジオール、2
−ヒドロキシイソブタノール(2−メチル−1,2−ジ
ヒドロキシプロパン)のごとき化合物も好ましい。
トリアルキルホスフェートによる血液蛋白質含有組成物
の処理は、−5℃〜70℃、好ましくは0℃〜60℃の
間の温度において行う。この処理(接触)の時間は1分
間以上、好ましくは1時間以上、そして一般に4〜24
時間である。処理は、常圧よシ低い圧力及び高い圧力に
おいて行うこともできるが、通常は常圧において行われ
る。
一般に、処理後、トリアルキルホスフェート及び他の不
活性化剤、例えばエーテルは除去される。
但し、とれはすべての場合に必要なのではなく、ウィル
ス不活性化剤の種類、及びその後に予定される血漿蛋白
質含有組成物の処理に依存する。
血漿からエーテルを除去するため、血漿を、残留エーテ
ルを除去するだめのわずかな真空を伴って4℃〜37℃
の温度に付す。好ましくは、エーテルの最大接触と除去
を保証するため、血漿を薄膜として拡げる手段を用いる
。不活性化剤中のエーテルを除去するための他の方法と
して、(リ 窒素ガスの泡立て; (2)エーテル不溶性の(例えばテフロン製の)、血漿
蛋白質を保持する細孔膜を用いる透析;(3)クロマト
グラフ支持体又はアフィニティークロマトグラフ支持体
への目的血漿成分の吸着;(4)血漿蛋白質の例えば塩
析による沈澱;(5)凍結乾燥;等 を挙げることができる。
アルコール又は非イオン性洗剤をトリアルキルホスフェ
ートと共に使用した場合、これらは上記の(2)〜(5
)の方法により除去される。
ジアルキルホスフェート又はトリアルキルホスフェート
は次のようにして除去することができる。
(a) AHFからの除去は、2.2Mグリシン及び2
.0M塩化ナトリウムによ、9AHFを沈澱せしめるこ
とによシ行うことができる。
C#)) フィブロネクチンからの除去は、フィブロネ
クチンを不溶化ゼラチンのカラム上に結合せしめ、そし
て結合したフィブロネクチンから試薬を洗浄除去するこ
とによシ行うことができる。
一般的に言って、存在するすべてのエーテルはすべての
洗剤の除去に先立って除去される。当業界においてよく
知られている適描な蒸留/凝縮系を使用することによシ
、エーテルを再使用のために除去することができる。
アルコールは一般に洗剤と一緒に除去される。
洗剤がアルコール及びエーテルの両者を含む場合、エー
テルは通常アルコールの前に除去される。
この発明の方法は、非−脂質コートウィルスのための方
法を含むウィルス不活性化のための他の方法と組合わせ
ることができる。例えば、蛋白質安定剤、例えば熱によ
る不活性化に対して不安定蛋白質(AHF )を安定化
する薬剤の存在下で加熱段階を行うことができる。さら
に、加熱を十分に長い時間、例えば5時間以上、そして
好ましくは10時間以上、50℃〜70℃、特に60℃
において行う場合、ウィルスの成分を含む全蛋白質を熱
に対して保護するだめの安定剤を使用して加熱を行うこ
ともできる。このようにしてウィルスを優先的に不活性
化し、他方蛋白質を実質的な加、例えばその蛋白質活性
の約80チ以上を残留せしめる。熱論、最適な処理を、
アルキルポスフェート処理と同時に行うことができる。
この発明に従う血漿、その濃縮物、両分又は誘導体の処
理は、固体担体に固定化したジアルキルホスフェート又
はトリアルキルホスフェートを用いて行うことができる
。この物質は巨大分子構造、例えばイオン交換反応の基
材として使用されるもののいずれかに固定し、これによ
って血漿又は血Mi濃縮物からのトリアルキルホスフェ
ートの易容な除去を可能にすることができる。この方法
に代えて、7ラン又はシロキサンカップリング剤を用い
てホスフェートを固体支持体、例えばガラスピーズ等の
上に不溶化又は固定化することができる。
この発明の方法によシ、ヒト血漿の貯蔵、及び貯蔵さt
た形での処理が可能になる。さらに、感染性肝炎又は他
のウィルスをはとんど、又は全く含有しない血液生成物
誘導体、例えばファクター■、γ−グロブリ/、ファク
ター■、又はプロスロンビン複合体(ファクター■、■
、IX、X)、フィブリノ−ダン、及びHBVワクチン
の製造のために使用されるHBsAgを含む他の任意の
血液誘堝。
体を実現することができる。
この発明は特に、感染性ウィルスを実質上含有しないが
実質的な量の不安定(未変性)催白質を含有する血漿蛋
白質含有組成物、例えば血液、血漿、血漿画分等の製造
に向けられる。さらに詳しくは、この発明は、脂質含有
ウィルスの不7占性イヒ、並びに肝炎Bウィルス、及び
非−A1非−Bウィルスの選択的不活性化に向けられる
。この発明の方法によシネ活性化される他のウィルスに
は、例えばサイトメガロウィルス、エプスタインノ(−
ル(]1Epstein Barr )ウィルス、ラク
テ4yクデヒドログナーゼウイルス、ヘルペス群ウィル
ス、ラブドウィルス、ロイコウィルス、ミクソウィルス
、アルファウィルス、アルボウィルス(5群)、ノくラ
ミクツウィルス、アレナウイルス、及びコロナウィルス
が含まれる。
この発明に従えば、ウィルスの不活性化の程度の対数が
、ウィルス、例えば肝炎Bウィルス、及び肝炎非−A1
非−Bウィルスについて4よシ大であり、そして全蛋白
質に対する蛋白質活性の収率が80チ以上、好ましくは
95%以上、そして最も好ましくは98〜100%であ
るk、白a自廂組成物、すなわち正常なもしくは癌細胞
から又は正常なもしくは癌細胞によシ(例えば組接、D
NA技法を介して)生産される生成物、例えば咄flJ
物血、血漿、血漿画分、血液画分からの沈腔物及び血液
画分からの上清涼が提供される。
さらに、この発明によフ、ウィルス不活性化の程度の対
数が4よシ大であって肝炎ウィルスを実質上含有せず、
そして全蛋白質に対する蛋白質活性の収率が80裂以上
、好ましくは85チ以上、さらに好ましくは95チ以上
、そして最も好ましくは98係〜100φでちるファク
ター■含有組成物が提供される。
この発明の方法を、血漿、血漿画分、血漿濃縮物又はそ
の成分に関して記載した。しかしながら、この方法は、
血液の固形成分、溶解物、又は細胞によシ分泌された蛋
白質の処理のためにも有用である。従って、血l」\板
濃縮物、白血球濃縮物、及び白血球低含有パックド赤血
球、並びに血小板高含有血漿、血小板濃縮物、及びパッ
クド赤血球上の白血球から成る白色バフィーコートを含
んで成るパックド細胞塊を含む血小板高含有血漿の処理
が予定される。さらに、顆粒球、単球、インターフェロ
ン、及び転移因子を含有する塊の処理も予定される。
この発明に従って、血漿それ自体、新鮮な凍結血漿、解
凍された血漿、寒冷沈澱物、寒冷上清液、及び凍結血漿
からの濃縮物、並びにその稀釈生成物を処理することが
できる。
上記と同じ操作段階によシ、正常な又は癌細胞の生成物
中に存在するウィルスを不活性化し、他方でこの生成物
中の不安定な蛋白質活性を保持することができる。例え
ば、同じジアルキルホスフェート又はトリアルキルホス
フェート処理によシ、正常な又は癌細胞を用いて製造し
た生成物、正常な又は癌細胞からの滲出物、ハイブリド
ーマ、及び遺伝子操作によシ製造される生成物を不活性
化することができる。このような処理は目的蛋白質に実
質上悪影響を与えない。熱論、目的■白質の製造のため
に使用される細胞は哺乳動物細胞でも非−哺乳動物細胞
でもよい。
ファクター■及びファクター■の凝固活性は、ファクタ
ー■−及びファクター■−不足血漿のAPTT時間の正
常化の程度を測定することによシ検定される。 J 、
 G 、 Lenahan 、 Ph1llips及び
Ph1llips 、 C11n 、Chern、 、
Vol 12 、269頁(1966)。
酵素である蛋白質の活性はその酵素活性を測定すること
によシ決定される。ファクター■の活性はこの方法によ
シ測定することができる。
結合蛋白質は、その天然基質への結合の速度及び親和性
を決定するととによって測定される活性を有することが
できる。
リンホカイン活性は、細胞系において生物学的に、典型
的には細胞培養におけるその生物学的活性を測定するこ
とにより測定される。
蛋白質活性は一般に、蛋白質又は蛋白質のタイプの活性
を測定するための公知の標準的方法によシ測定される。
この発明の特徴及び実施方法を次の非限定的な例によシ
さらに詳細に記載する。
例I AHF溶液を、0.1俤のTNPS及び1%のトゥイー
ン80と共に4℃にて18時間インキュベートした。こ
れらの溶液をまずVSVウィルス、シンドビス(5in
dbis )ウィルス及びセンダイウィルスと接触せし
め、そして次に0.1重量%のトリ(n−プチル)ホス
フェ−) (TNBP)及び1,0重量%の洗剤(トゥ
イーン80)を含有する水溶液と接触ぜしめ、これによ
シ次のようなウィルスの不活性化が達成された。ノ」・
水痘性口内炎ウィルス(VSV)(対数が4.7);シ
ンドビスウイルス(対数が5.8);センダイウィルス
(対数が5.0)。
ウィルスはTNBP−)ウィーン80の添加の直前に加
えた。AHF(不安定蛋白質/全蛋白質)の収率は86
%であった。
TNBP及びトクイーン80が除去されている対照は、
ウィルス不活性化をほとんど示さなかった。
例工の結果を次の第1表に示す。
第1表 4℃ 出発 10.4(100) 4.7 5.8 5
.03 − − 0.9−0.42.2 6 二 −〇、6−0.51.5 188.9 86 (−0,50,5−0,5第1,2
、及び3図に例1の結果をプロットし、そしてエーテル
(20襲)/トウイーン80(1%)を用いるウィルス
不活性化と比較する。vSvウィルス(第1図)、シン
ドビスウイルス(第2図)、及びセンダイウィルス(第
3図)について、この発明の処理(TNBPを用いる)
においてはエーテル/トウシーン80処理に比べて不活
性化が犬(力価の対数が低い)であった。
第2表に、「トゥイーン80Jのみのウィルス不活性化
効果を示す。トゥイーン80による不活性化は、生ずる
としても非常に弱いことを示している。
以下余白 第2表 ウィルスの不活性化に対する トゥイーン80(1%)の効果 1 0℃ 3 0.3 0.0 0.0 0.420℃
 18 ND(2) −0,10,70,522℃ 1
8 ND(2) −0,1−0,30,0注:(1)対
照力価の対数−処理後の力価の対数。
(2)実施せず。
例2 例1を反後した。但し22℃において行った。
例2の結果を次の第3表に要約する。
以下余白 第3表 温度 時間 AHF ウィルス力価の対数(時) U/
ml収率(%) VSV 汐)物−ylイ22℃処理せ
ず 8.3 (100) 4A 5.1 5.03 8
.2 99 (−0,4(−0,5,1,8この発明は
、その本質から逸脱することなく他の特定の形態におい
ても具体化することができよう。従って前記の具体的な
記載によってこの発明の範囲が限定されるものではない
【図面の簡単な説明】
第1図は、この発明に従って処理されたVSV(/」・
水痘性口内炎)ウィルス及びエーテル/トウイーン80
で処理されたVSVについての力価の対数二時間の関数
として、ウィルスの不活性化を示し; 第2図は、この発明に従って処理されたシンドピスウイ
ルス、及ヒエーチル/トウイーン80で処理されたシン
ドビスウイルスについての、力価の対数:時間の関数と
して、ウィルスの不活性化を示し; 第3図は、この発明に従って処理されたセンダイウィル
ス、及びエーテル/トゥイーン80で処理されたセンダ
イウィルスについて、力価の対数二時間の関数として、
ウィルスの不活性化を示し;第4図は、この発明に従っ
て処理されたEMCウィルス(非−脂質コートウィルス
)、及びエーテル/トゥイーン80で処理されたEMC
ウィルスについて、力価の対数二時間の関数として、ウ
ィルスの不活性化を示し; 第5図は、TNBP/)ウィーン80(0℃、及び室温
)、並びにTNBPのみ(室温)について、■SVウィ
ルスの力価の対数を時間に対してプロットしたものであ
り; 第6図は、TNBP/)ウィーン80(0℃及び室温)
、並びにTNB Pのみ(室温)について、シンドビス
ウイルスの力価の対数を時間に対してプロットしたもの
であシ; 第7図は、TNBP/ トクイーン80(0℃、及び室
温)、並びにTNBPのみ(室温)について、センダイ
ウィルスの力価の対数を時間に対してプロットしたもの
であシ; 第8図は、TNBP/)ウィーン80(0℃、及び室温
)、並びにTNB Pのみ(室温)について、EMCウ
ィルスの力価の対数を時間に対してプロットしたもので
ある。 図に示したシンドビスウイルス、センダイウィルス、及
びVSVウィルスは典型的な脂肪含有ウィルスであシ、
ここでは脂質コートウィルスに対するジアルキルホスフ
ェート又はトリアルキルホスフェートの効果を測定する
ために使用された。 以下余白 2 4 6 FIG、3 (“″) 4°0 トl (帽 23 手続補正書(自発) 昭和59年10月3日 特許庁長官 志 賀 学 殿 1、事件の表示 昭和59年特許願第143386号 2、発明の名称 脂質含有ウィルスを含−1:ない蛋白質含有組成物及び
その製造方法 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 ニューヨーク ブラッド センター。 インコーホレイティド 4、代理人 住所 〒105東京都港区虎ノ門−丁目8番10号静光
虎ノ門ビル 電話(504)0721明爬晋の1待針M
釆の車α凹」の欄 6、補正の内容 特許請求の範囲を別紙の通り補正する。 7、添付書類の目録 補正特許請求の範囲 1通 2、特許請求の範囲 1、蛋白質含有組成物を十分な時間にわたって有効量の
ジアルキルホスフェート又はトリアルキルホスフェート
と接触せしめることを特徴とする蛋白質の変性を実質上
受けることなく脂質含有ウィルスが実質上除去されてい
る蛋白質含有組成物の製造方法。 2、前記ジアルキルホスフェート又はトリアルキルホス
フェートが炭素原子数1〜10個のアルキル基を有する
特許請求の範囲第1項記載の方法。 3、前記トリアルキルホスフェートが炭素原子数2〜1
0個のアルキル基を有する特許請求の範囲第2項記載の
方法。 4、前記トリアルキルホスフェートがトリーn−ブチル
ホスフェートである特許請求の範囲第2項記載の方法。 5、前記の接触を湿潤剤の存在下で行う特許請求の範囲
第1項記載の方法。 6、前記湿潤剤が非イオン性洗剤である特許請求の範囲
第5項記載の方法。 7、前記湿潤剤を、前記蛋白質含有組成物と前記シアル
キシホスフェート又はトリアルキルホスフェートとの接
触に先立って、前記蛋白質含有組成物に添加する特許請
求の範囲第5項記載の方法。 8、前記湿潤剤を、前記ジアルキルホスフェート又はト
リアルキルホスフェートと同時に前記蛋白質含有組成物
に加える特許請求の範囲第5項記載の方法。 9、前記湿潤剤を、前記ジアルキルホスフェート又はト
リアルキルホスフェートと前記蛋白質含有組成物とを接
触せしめた後に加える特許請求の範囲第5項記載の方法
。 10、前記洗剤がソルビトール無水物の部分エステルで
ある特許請求の範囲第6項記載の方法。 11、前記の接触を、エーテル及びアルコールから成る
群から選ばれた不活性化剤の存在下で行う特許請求の範
囲第1項記載の方法。 12、前記の接触を、エーテル及びアルコールから成る
群から選ばれた不活性化剤の存在下で行う特許請求の範
囲第5項記載の方法。 13、前記蛋白質含有組成物が全血、血漿、血漿濃縮物
、該血漿の任意の沈澱物画分、該血漿の任意の上清液画
分、血清、寒冷沈澱物、細胞溶解物、及び血球中で誘導
された蛋白質から成る群から選ばれる特許請求の範囲第
1項記載の方法。 14、前記血液蛋白質含有組成物が、フィブリノ−ダン
、ファクター■、ファクター■、ファクター■、ファク
ター■、ファクター■、ファクターX1フアクター11
イムノグロビン、プレアルブミン、レチノール結合蛋白
質、アルブミン、α−グロブリン、β−グロブリン、γ
−グロブリン、ファクター■及び補体成分、フィブロネ
クチン、アンチスロンビン■、ヘモグロビン、インター
フェロン、T−細胞成長因子、シラスミノ−ダン活性化
因子から成る群から選ばれる1又は複数の蛋白質を含有
する特許請求の範囲第1項記載の方法。 15、前記蛋白質含有組成物が血球以外の正常細胞もし
くは癌細胞の生産物、又は遺伝子操作の生産物である特
許請求の範囲第1項記載の方法。 16、前記のジアルキルホスフェート又はトリアルキル
ホスフェートとの接触に続いて該ジアルキルホスフェー
ト又はトリアルキルホスフェートを除去する特許請求の
範囲第1項記載の方法。 17、前記の時間が約1分間〜約30時間である特許請
求の範囲第1項記載の方法。 18、前記の接触を約り℃〜約70℃の温度において行
う特許請求の範囲第1項記載の方法。 19、前記ジアルキルホスフェート又はトリアルキルホ
スフェートが約0.001%〜約1%の量で存在する特
許請求の範囲第1項記載の方法。 20、前記蛋白質含有組成物がファクター■を含んで成
る特許請求の範囲第13項記載の方法。 21、前記蛋白質含有組成物がファクター■を含んで成
る特許請求の範囲第1項記載の方法。 22、前記蛋白質含有組成物をさらに50℃〜70℃に
おいて少なくとも5時間加熱する特許請求の範囲第1項
記載の方法。 詔、加熱される組成物が、加熱による変性に対して蛋白
質を安定化する蛋白質安定化剤を含んで成る特許請求の
範囲第22項記載の方法。 246脂質含有ウイルスの不活性化の程度の対数が4よ
υ犬であシ、そして全蛋白質に対する蛋白質活性の収率
が80%以上である蛋白質含有組成物O 25、全蛋白質に対する蛋白質活性の収率が85チ以上
である特許請求の範囲第24項記載の蛋白質含有組成物
。 26、全蛋白質に対する蛋白質活性の収率が95チ以上
である特許請求の範囲第24項記載の蛋白質含有組成物
。 27、全蛋白質に対する蛋白質活性の収率が約98チ〜
約100係である特許請求の範囲第24項記載の蛋白質
含有組成物。 詔、前記蛋白質含有組成物が、全血、血漿、血漿濃縮物
、該血漿からの任意の沈澱物画分、該血漿からの任意の
上清液画分、血清、寒冷沈澱物、及び寒冷上清液から成
る群から選ばれる特許請求の範囲第24項記載の蛋白質
含有組成物。 29、前記血漿蛋白質含有組成物が、フィブリノ−ダン
、ファクター■、ファクター■、ファクター■、ファク
ター■、ファクターX1フアクター■、イムノグロビン
、プレアルブミン、レチノール結合゛蛋白質、アルブミ
ン、α−グロブリン、β−グロブリン、r−グロブリン
、ファクター■、ヘモグロビン、T−細胞成長因子、血
小板由来成長因子、インターフェロン、アンチスロンビ
ン■、フィブロネクチン、プラスミノーゲン活性化因子
及び補体成分から成る群から選ばれた1又は複数の血漿
蛋白質を含有する特許請求の範囲第24項記載の蛋白質
含有組成物。 30、ファクター■を含んで成る特許請求の範囲第24
項記載の蛋白質含有組成物。 31、ファクター■を含んで成る特許請求の範囲第24
項記載の蛋白質含有組成物。 32、γ−グロブリンを含んで成る特許請求の範囲第2
4項記載の血漿蛋白質含有組成物。 33、感染性脂質含有ウィルスを実質上含有しない特許
請求の範囲第24項記載の蛋白質含有組成物。 34、活性蛋白質及び不活性化ウィルスを含んで成り、
活性蛋白質の量が全蛋白質の80%以上である特許請求
の範囲第24項記載の蛋白質含有組成物。゛

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、蛋白質含有組成物を十分な時間にわたって有効量の
    ジアルキルホスフェート又はトリアルキルホスフェート
    と接触せしめることを特徴とする蛋白質の変性を実質上
    受けることなく脂質含有ウィルスが実質上除去されてい
    る蛋白質含有組成物の製造方法。 2、前記ジアルキルホスフェート又はトリアルキルホス
    フェートが炭素原子数1〜1(lのアルキル基を有する
    特許請求の範囲第1項記載の方法。 3、前記トリアルキルホスフェートが炭素原子数2〜1
    0個のアルキル基を有する特許請求の範囲第2項記載の
    方法。 4、前記)リアルキルホスフェートがトリーn−ブチル
    ホスフェートである特許請求の範囲第2項記載の方法。 5、前記の接触を湿潤剤の存在下で行う特許請求の範囲
    第1項記載の方法。 6、前記湿潤剤が非イオン性洗剤である特許請求の範囲
    第5項記載の方法。 7、前記湿潤剤を、前記蛋白質含有組成物と前記ジアル
    キルホスフェート又はトリアルキルホスフェートとの接
    触に先立って、前記蛋白質含有組成物に添加する特許請
    求の範囲第5項記載の方法。 8、前記湿潤剤を、前記ジアルキルホスフェート又はト
    リアルキルホスフェートと同時に前記i1−白質含有組
    成物に加える特許請求の範囲第5項記載の方法。 9、前記湿潤剤を、前記ジアルキルホスフェート又はト
    リアルキルホスフェートと前記蛋白質含有組成物とを接
    触せしめた後に加える重訂請求の範囲第5項記載の方法
    。 10、前記洗剤がソルビトール無水物の部分エステルで
    ある特許請求の範囲第6項記載の方法。 11、前記の接触を、エーテル及びアルコールから成る
    群から選ばれた不活性化剤の存在下で行う特許請求の範
    囲第1項記載の方法。 12.前記の接触を、エーテル及びアルコールから成る
    群から選ばれた不活性化剤の存在下で行う特許請求の範
    囲第5項記載の方法。 13、前記蛋白質含有組成物が全血、血漿、血漿濃縮物
    、該血漿の任意の沈澱物画分、該血漿の任意の上清液画
    分、血清、寒冷沈澱物、細胞溶解物、及び血球中で誘導
    された蛋白質から成る群から選ばれる特許請求の範囲第
    1項記載の方法。 14、前記血液蛋白質含有組成物が、フィブリノ−ダン
    、ファクター■、ファクター■、ファクター■、ファク
    ター■、ファクター■、ファクターX1フアクター11
    イムノグロビン、プレアルブミン、レチノール結合蛋白
    質、アルブミン、α−グロブリン、β−グロブリン、γ
    −グロブリン、ファクター■及び補体成分、フィブロネ
    クチン、アンデスロンビン■、ヘモグロビン、インター
    フェロン、T−細胞成長因子、プラスミノーゲン活性化
    因子から成る群から選ばれる1又は複数の蛋白質を含有
    する特許請求の範囲第1項記載の方法。 15、前記蛋白質含有組成物が血球以外の正常細胞もし
    くはa#l胞の生産物、又は遺伝子操作の生産物である
    特許請求の範囲第1項記載の方法。 16、前記のジアルキルホスフェート又ハトリアルキル
    ホスフェートとの接触に続いて該ジアルキルホスフェー
    ト又はトリアルキルホスフェートを除去する特許請求の
    範囲第1項記載の方法。 17、前記の時間が約1分間〜約30時間である特許請
    求の範囲第1項記載の方法。 18、前記の接触を約り℃〜約70℃の温度において行
    う特許請求の範囲第1項記載の方法。 19、前記ジアルキルホスフェート又はトリアルキルホ
    スフェートが約0.001%〜約1チの量で存在する特
    許請求の範囲第1項記載の方法。 20、前記蛋白質含有組成物がファクター■を含んで成
    る特許請求の範囲第13項記載の方法。 21、前記蛋白質含有組成物がファクター■を含んで成
    る特許請求の範囲泳1項記載の方法。 22、前記蛋白質含有組成物をさらに50℃〜70℃に
    おいて少なくとも5時間加熱する特許請求の範囲第1項
    記載の方法。 23、加熱される組成物が、加熱による変性に対して蛋
    白質を安定化する蛋白質安定化剤を含んで成る特許請求
    の範囲第22項記載の方法。 24、脂質含有ウィルスの不活性化の程度の対数が4よ
    シ太であシ、そして全蛋白質に対する蛋白質活性の収率
    が80%以上でおる蛋白質含有組成物。 25、全蛋白質に対する蛋白質活性の収率が85チ以上
    である特許請求の範囲第24項記載の蛋白質含有組成物
    。 26、全蛋白質に対する蛋白質活性の収率が95饅以上
    である特許請求の範囲第24項記載の蛋白質含有組成物
    。 27、全蛋白質に対する蛋白質活性の収率が約98チ〜
    約100条である特許請求の範囲第24項記載の蛋白質
    含有組成物。 詔、前記蛋白質含有組成物が、全血、血漿、血漿製絹物
    、該血漿からの任意の沈澱物画分、該血漿からの任意の
    上清液画分、血清、寒冷沈澱物、及び寒冷上清液から成
    る群から選ばれる特許請求の範囲第24項記載の蛋白質
    含有組成物。 29、前記血漿蛋白質含有組成物が、フィブリノ−ダン
    、ファクター■、ファクター■、ファクター■、ファク
    ター■、ファクターX1フアクター■、イムノグロビン
    、プレアルブミン、レチノール結合蛋白質、アルブミン
    、α−グロブリン、β−グロブリン、γ−グロブリン、
    ファクター■、ヘモグロビン、T−細胞成長因子、血小
    板由来酸−& 因子、インターフェロン、アンデスロン
    ビン■、フィブロネクチン、プラスミノーゲン活性化因
    子及び補体成分から成る群から選ばれた1又は複数の血
    漿蛋白質を含有する特許請求の範囲第24項記載の蛋白
    質含有組成物。 30、ファクター■を含んで成る特許請求の範囲第24
    項記載の蛋白質含有組成物。 31、ファクター■を含んで成る特許請求の範囲第24
    項記載の蛋白質含有組成物。 32、γ−グロブリンを含んで成る特許請求の範囲第2
    4項記載の血漿蛋白質含有組成物。 33、感染性脂質含有ウィルスを実質上含有しない特許
    請求の範囲第24項記載の蛋白質含有組成物。 具、活性蛋白質及び不活性化ウィルスを含んで成シ、活
    性蛋白質の量が全蛋白質の80チ以上である特許請求の
    範囲第24項記載の蛋白質含有組成物。
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