JPS6036490A - 水溶性リフアンピシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 リファンビ’／７　（１？ｉｆａｍｐｉｃｉｎ　）、即
ち３−ｃｃ＜４−、、ｚ−ｙ−ルー１−ピペラジニル）
イミノ〕メチル〕リファミイシンは広い抗バクテリア・
スペクト／ｌ／　（ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｓｐ
ｅｃｔｒｕｍ）を示す広く知られた抗バクテリア剤であ
り、結核の処置において、そしてまた多くの国において
他の感染病の処置に対して最初に選ばれる薬剤として世
界的に広く用いられる。

市場において得られるリファンピシンを含む投与形態の
ものは経口投与を目的としたもの（カプセル剤及びシロ
ン：７″）　［Ｍａｒｔ　１ｎｄａｌｅ　、　”　Ｔｈ
、ｅＥｘｔｒａｐｈａ、ｒｍａｃｃｒｐｅｉｏ、　’、
第２．８版、Ｔｈｅ　ｐｈａｒ−ｍａｃｏｌｏｇｉｃａ
ｌ　ｐｒｅｓｓ−Ｌｏ？１．ｄｏｎ　（１９８２）、１
５８２頁参照−１、そしてまた成る国においては静脈内
注射のだめの静脈ノ朦製物（ｐｈｌｅｂ。

ｆｏｒｍｘｌａｔｉｏｎｓ　）　ＣＧ、　Ｐｅｒｎａ、
　Ｆ、　Ｎａｔａｌｅ。

１ｌＩｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ　ｕｓｅ　ｏｆ　ｒｉｆａ
ｍｐｉｃｉｎ　１ｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｕｓ　ｄｉｓｅ
ａｓｅｓ　”　、　Ｃ１１ｎ、　Ｔｅｒ、　９０　。

６３−７３　（１９７９）参照〕に限られる。

しか１７ながら、静脈用調４１ｊ、Ｖ物は重い病気の患
者の処１１りにのみ臨床的用途に対して用いられ、静脈
内処１ｆ’ｊは、この投与経路に関連する望ましくない
副作用の可能す発展を避けるために、可能な限り直ちに
経口投与に変えられる。

この薬剤の筋肉内用調製物は現在のところ人手し得ない
。局部的に必要な許容性に適合するｐ　ＩＩ値（３，５
（ｐ　Ｈ（７，５）で種々な媒質Ｖこおけるリファンピ
シンの溶解度は、賦形剤及び／−またｔ」補溶媒の存在
下において、＝２いはこれらなしに、事実上２０　％’
　／　＋ｓ！より少で６す（１（、Ｆｌｏｒｅｙ。

Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　ｐｒｏｆｉｌｅｓ　ｏｆ　Ｉ）
ｒｕｇ　、５ｕｂｓｔａｎｃｅｓ。

第５巻、４８９頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ　ｐｒｅｓｓ、　
ＮｅｗＹｏｒｊｃ、　１９７６、参照）、−力、　筋肉
内用調製物に必要な溶解度は約１００〜／　ｍｅである
べきである。しかしながら、架剤を筋肉内に投与するｉ
ｉＪ能註は、事実上この投与法は経口治療が実行できな
い場合（例えば患者の胃腸が弱いか、または小児の場合
）でも救済でき、投与した薬剤のより速かな且つまたよ
り確実な（胃騎による異なる吸収によって影響されない
ため）血中レベルを生ずると云う多くの利点を有する。

本場合におけるこれらの利点の重要性は、リファンピシ
ンが生命を救う架剤であることを考慮して十分に評価す
ることができる。

リファンピシン分子の生物学的可逆性の化学的変更、そ
して更に詳、ｉｌｉにはりファンビシン骨格の８−ヒド
ロキシまだは８−及び４−ビトロキシ基の１個または２
イ［１の低級アルカノイルオキシまたは低級アルコキシ
−カルボニルオキシ基による置換によって高い水４ｑ解
度を有する新規のりファンビシン誘導体が訪増されるこ
とを見出した。これらのａ導体は、釉／Ｚなエステル結
合を開裂させ得る特異的なアブルエステラーゼが動物組
織（主に血液及び肝臓）に存在するだめに、生体内でリ
ファンピシンを容易に再生する。

新規のりファンピシン誘導体の水溶解度が筋肉内用途に
対する調製物に殊に適する新規化合物とするものである
。更に、式Ｉの新規のりファンビシン誘導体の水性調製
物は筋肉内投乃に殊に適するが、またこれらのものは水
溶性リファンピシンを必要とする際に、他の投与経路に
も用いることができる。例として、新規化合物の水１製
物を経口投与の場合Ｉζ小児用小滴として、吠いは類リ
ウマチ関節炎（ｒｈｅｒｔｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉ
ｔｉｓ　）及び合伴した病理学的症状の処１πにおける
関節内投与として有利に用いることができる。最近、成
るリファマイシン塩がこの治療において極めて有用であ
ることが立証されたことが報告された（１゜Ｃａ、ｒｕ
ｓｏ　＠、Ａｎｎａｌｓ　ｏｆ　Ｒｈｅａｍｕ、ｔｉｃ
　Ｊ）ｉｓｅａｓｅｓ。

１９８２、υＯ１，４１，２３２〜２３６頁）。

従って本発明は新規のりファンピシン誘導体、その製造
方法並びに新規化合物を含有する製２！Ｊ玉学的調製物
、殊に筋肉内、関節内及び経［１投与に適する液体の製
薬学的調製物を枡供する。

本発明の新規のリファンピシン詩導体は次の式： ■ 式中、Ｉ（は（Ｃ，〜ｃ３）アルキル址たけ（Ｃ７〜Ｃ
３）アルコキシ基を表わし、そしてＲ１は水素徒たは炭
素原子２〜４１固を含むＩＩｉ′１肋族アシル基を表わ
すことができる。

本明細書において用いる［（ｃ１〜ｃｓ）アルキル」及
び「（Ｃ１〜Ｃ，）アルコギノ」なる用語は、炭素原子
１〜３１１副を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル及
びアルコキシ基、即ちメチル、エチル、ゾロぎル及びイ
ソプロピル並ひにメトキシ、エトキシ、プロポキシ及び
インプロポキシをそれぞれ表わし、一方、「炭素原子２
〜４個を含む脂肪族アシル基」なる用語は本質的にアセ
チル、プロピオニル、ブチリル及びインブチリル基を示
すもっとする。

本発明の化合物の好ましい群はｌ？がメチル、エチルま
たはエトキシであり、そしてＲ８が水素捷だはアセチル
である式■の化合物からなる。

本発明の化合物の最も好ましい群はＲがメチルであり、
そしてＲ１が水素まだはアセチルである式■の化合物か
らなる。

本発明の化合物はリファンピシンの直接アシル化によっ
て満足な収率及び望ましくない副生成物を含まずに製造
することができず、所望の成果を得るために、全ての実
験はアシル化剤及び失敗した反応条件を変えて行った。

次の反応式ＩＫ要約した工程を組み立てるだめに、これ
らの化合物の製造に対する新規の合成法を研究しなけれ
ばならなかった（反応式中、記号ＭｅはＣＨ３−１即ち
メチル基を表わす）。

反応式Ｉ 工程１ １　（Ｒ，＝Ｈ） ［（Ｒ，−１−Ｂ） 殊に本発明の化合物はリファンピシン（式Ｉｆの化合物
）のキノン（酸化されだ型）から出発して、このものを
上記／ｉ）に従って、式ＲＣＯＸ　〔但しｌ？は」二に
定義した通シであり、そしてＸは塩素または臭素を表わ
す〕の適当に選んだアシルハライドと反応させて製造さ
れる。２つの反応体間のモル比はこの反応の臨界的なパ
ラメータではなく、壕だ２つの反応相手を等モル量で用
いた際に良好な結果が得られる。しかしながら、リファ
ンピシン物質よシもアシルノ・ライドのやや過剰旦（約
１５〜２５モル％過剰量）が好まし７い。

この反応の第一工程は、反応過程を反作用的に妨害しな
い有極性または無極性の非プロトン性有機溶媒中で有利
に行われる。かかる溶媒の例はテトラヒドロフラン、ジ
オキサン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等
の溶媒である。

反応中に生成するノ・ロケ゛ン化水素を結合させるため
に、ハロケ゛ン化水素受容体が必要である。この目的の
ために、アクルノ・ライド反応体に対し１少なくとも等
モル割合で第三級有機窒素塩基が一般に用いられる。ノ
・ロケ゛ン化水素受容体としてトリー（低級アルキル）
アミン、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ピコリン
、コリジン等をａ当に用いることができる。ピリジン、
ピコリンマタはコリジンを用いる場合、これらは大過剰
惟で用いることができ、従ってまた反応溶媒として作用
させることができる。

この反応の第一工程は一２５℃乃至室温間、好ましくは
一２０℃乃至＋１０℃間、そして最も好ましくは一５℃
乃至５℃間の温度で行うことができる。

一般にこの反応は２．３時間で終了する；いずれにせよ
、式ｆ１の出発化合物の消失を薄層クロマトグラフィー
によってチェックして、反応過程を容易に監視すること
ができる。

この第一工程が終了した際、式ＩＩＩの中ｒＷ１体化合
物を反応混合物から普通の方法によって回収することが
でき、この方法には濾過による第四アンモニウム塩の外
部、ろ液の少容量に濃縮及びアシル化された中間体■が
出発キノン１１よりも溶解度の小さな有機溶媒の添加に
よる粗製の生成物の沈殿化が含まれる。必要に応じて、
得られる中間体を適当な結晶化溶媒から結晶化によって
更に精製することかできる。

反応経路の第二の工程、工程Ｂ）に従い、得られる式Ｉ
ＩＩの８−アシルキノン中間体を対応するヒドロキノン
型に還元し、かくしてＲが望ましいものであり、そして
Ｒ１が水素である式■の化合物が得うれる。キノンのヒ
ドロキノンへの還元はアスコルビン酸を用いて行われ、
この酸はリファムシン分子の他の基に影響を及ぼすこと
なく該還元を行い得るリファムシン化学において公知の
ものである。２．３分間で終了する還元反応は室温で有
利に行われる。この反応は一般に、水及び温和な還元剤
の存在によって影響されぬ水と混和性または一部分のみ
水と混和性の適当な有機溶媒の存在下において行われる
。反応終了時に、均質相が存在するならば、水と混和せ
ぬ有極性の有機溶媒を加えて２相系を生じさせ、次に水
相を発成し、得られる弐Ｉの化合物を、これを少答景に
濃縮し、このものから非溶媒の添加によって目的生成物
を沈殿させることによって回収する；上記の方法を純粋
な生成物が得られるまてくり返し行うことができる。

最後に、ｌＣ１が水素と異なる式■の化合物を望む場合
、このものは上記の如くし１得られるＲｏが水素である
対応する化合物Ｉから、弐Ｒ，Ｘ’、但し１＜、は炭素
原子２〜４個の脂肪族アシルであり、そしてＸ′は塩鷲
まだは臭素を表わすことができる、の適当なアシルハラ
イドで処理して得ることができる。

工程Ｃ）のアシル化（て対する適当な反応条件は多少工
程４）に対して上に述べた条件に相当する。

またこの場合、反応にはハロケ゛ン化水素受容体及び反
応過程ケ不都合に妨害せぬ：ｍ：ｌ１ｉｌ牛の非プロト
ノ性有機溶媒を用いることが必要である。次に目的生成
物を普通の方法によって回収シ２、適当な結晶化溶媒か
ら結晶化によって精製する。

以下の実施例は本発明の成る特定な化合物及び新規化合
物の製造方法を説明するものであるが、これらは決して
本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない
。

実施例１ １．４−ジデオキシ−１，４−ソヒドロー３−［（４−
メチル−１−ピペラジニル）イミノ」メチル］−１．４
−＆オキソリファマイシン８−トリエチルアミン（３，
５ｍ／！、約２５ミリモル）を無水テトラヒドロフラン
（５００ｒｎ／：ｌ中の１゜４−ジデオキシ−１，４−
ソヒドロ−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）イ
ミノ］メチルＪ−１，４−ソオキソリファマイシン（１
６，４Ｆ、２０ミリモル）の溶液に０℃で４１拌し２な
がら加えた。その後、無水テトラヒドロフラン（１５０
ｒ＋／り中のアセチルクロライド（１，７８ｍｅ、２５
ミリモル）の溶液を一５℃で攪拌しながら滴下した。次
に反応混合物を−ｓｏ’ｃで２時間、そして室温で更に
３時間放置した。生じた懸濁液を濾過し、Ｐ液を真空下
にて３５℃で受容量に濃縮した。ｎ−ヘヘキンを添加し
た際、固体が分離し、このものを濾過によって捕集し、
少量の酢酸エチルに溶解した。次に酢酸エチル溶液にエ
ーテル及びｎ−ヘキサノ’Ａ　（ｖ　／　ｖ　）の混合
物を加え、分離した固体を漣過によって捕集し、η、−
ヘキサンで洗浄し、酢酸エチルから再結晶し、表題の化
合物１５．５　ｆ（収率９０％）を得た。後記の第１及
び１１１表に示しだＩ　、　Ｒ、及びＮ、Ａｉ、Ｒ，ス
ペクトルにより定めた構造式を確認した。

実施例２及び３ 実質的に実施例１と同様の方法に従い、但し適当なアシ
ルクロライドを用いて、次の化合物を製造した。

２）１．４−ジデオキシ−１，４−ソヒドロー３−ＣＣ
［ａ−メチル−１−ピペラジニル）イミノコメチル）−
１，４−ジオキソーリ（収率：８２％） ３）１．４−ジデオキシ−１，４−１／ヒドロ−５−Ｃ
（（４−メチル−１−ピペラジニル）イミノ〕メチル］
−１，４−ソオキソリファマイシン８−エチルカルボネ
ート （収率：６５％） 次の第１．ＩＩ及び■ｆ表に示した実施例２及び３の化
合物に対する物理化学的データにより定めた構造式を確
認した。

第１表 １、Ｒ，スペクトル 式■の出発リファンピシン−キノンと比較して実施例１
．２及び３の化合物のＣＤＣｌ３溶液において得られた
１、Ｒ，スペクトルデータ（ｃ！ｎ−’）を次の表に示
した。

第１Ｉ表 式１■の出発リファンピシン−キノンと比較して、ｐＨ
値７．３８の水溶液における実施例２及び３の化合物の
ＵＶ−ＶＩＳスペクトルデータを次の表に示した。

第ＴＩＩ表 １ノｌ−ＮＭＲスペクトル 式■の出発リファンピシン−キノンと比較して、実施例
１．２及び３の化合物に対するＣＤＣｌ、溶液における
成るＩＨ−ＮＭＲデークを次の表に示した。化学シフト
における意味のある差異は他のプロトンによって示され
なかった。

ｂ−巾広い ｂ　ｓ　＝　ｄ〕広い単一線 ８−単一線 ｄ−二重線 ｄｄ−二重線の二重線 ｄｄｑ＝四重線の二重線の＝１Ｆ線 １１１−ＮＭＲスペクトルは内部基準（δ＝ｏ）（δ”
　７”Ｐｍｒ　Ｊ　＝　Ｈｚ　）　としてＴＭ、５を用
いてブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ　）Ｉ（’Ｊｉ　−２７
０低温分光器（ｃｒｙｏｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ　）
　Ｋ　ヨッテ２７０　Ｍｌｌｚ　テ記録した。

実施例　４ 水（８００１）中のＬ−（＋）−アスコルビン１１　（
３，５２ｏ　、２０ミリモル）の溶液を酢酸エチル（８
００ｍｌ）中の実施例１の化合物（８，６ｇ１１０ミリ
モル）の溶液に室温で攪拌しながら加えた。この反応混
合物を３０分間室温に保存し、その後、水層を分離し、
有機相を水（８００ｍｌ）で再抽出した。水層を合液し
、酢酸エチル（４００ｍ１）で洗浄し、次にＩＩＨ値７
．３８乃至７．２までの０．５Ｍリン酸塩緩衝剤で処理
し、塩化メチレン（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。塩化
メチレン層をプールし、水（１０００ｍｌ＞で洗浄し、
ＣａＣ１ｔ上で乾燥し、そして少容量に濃縮した。

石油エーテルを添加した際、固体が分離し、このものを
ｔ濾過によって捕集し、酢酸エチル（２６０ｍｌ＞に溶
解した。次いで酢酸エチル溶液にエーテル（７５０ｍｌ
）を加え、沈殿した固体をｒ別した。

残った溶液を室温で３日間放置し、分離した結晶をｒ過
によって回収し、純粋な化合物として３−［［く４−メ
チル−１−ピペラジニル）イミノ］メチル］リファマイ
シン８−アセテート（７，３５ｇ、８５％）を得た。

後記ノ第１ｖ、、■及ヒ■■表に示した１、Ｒ１、ＵＶ
−ＶＩ　Ｓ４びｌ　Ｈ−ＮＭＲデータニより、定めた構
造式を確認した。

実施例　５ 実質的に上記の実施例と同様の方法に従い、但し実施例
２の化合物から出発して、表題の化合物を製造した。収
率：６２％。

得られた化合物に対するＩＲ，ＩＪＶ−ＶＩＳ及び”　
Ｈ−ＮＭＲデータを第１Ｖ、Ｖ及び■表に示した。

実施例　６ １辷 メタノール（１７５ｍｌ＞中の実施例３の化合物（３，
５７ｇ、４ミリモル）の攪拌された溶液にＬ−（＋）−
アスコルビン酸（０，７１１，４ミリモ）を室温で一部
づつ加えた。反応混合物を室温に３０分間保存し、次に
半分の容量に濃縮した。

冷却した際、固体が分離し、このものをｒ過によって捕
集し、塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解した。

得られた溶液にメタノール（８０ｍｌ＞を加え、塩化メ
チレンを真空下にて２０℃で蒸発させた。室温で一夜放
置した際１、表題の化合物が橙色結晶として分離し、こ
のものを捕集し、エーテルで洗浄し、次に真空下にて室
温で乾燥した。収率：５６％。

表題の化合物の物理化学的データを第１ＶＩ／及び■表
に示した。

実施例　７ ２トー 塩化メチレン（１７０ｍｌ）中の実施例４の化合物（１
，７３ｇ、２ミリモル）の攪拌された溶液にＶ瀉でトリ
エチルアミン（０，２８ｍ１、約２ミリモ〉を加えた。

その後、無水テ１〜ラヒドロフラン（１，５ｎ＋ｌ）中
のアセチルクロライド（ｏ、１４１．２ミリモル）の溶
液を−２０”Ｃで攪拌しながら滴下した。反応混合物を
０℃に１時間、そして室温に３時間保持し、次に水（２
００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、ＣａＣｌ１上
で乾燥し、受容量に濃縮した。ｎ−ヘキサンを添加した
際に固体が分離し、このものを捕集し、酢酸エチル／エ
ーテル１／１　（ｖ／ｖ　）の混合物から結晶化させ、
偕色結晶として表題の化合物（１，２９Ｑ、７１％）を
得た。

定めた構造式を確認した表題の化合物の物理化学的デー
タを次の表に示した。

リファンピシンと比較して、実施例４．５．６及び７の
化合物のＣＤ’ＣＩｓ溶液において得られたＩＲスペク
トルデータ（ｃｍ−１）を以下に示した。

且−ｙ二」」 リファンピシンと比較して、実施例４．５及び６の化合
物のｕｖ−ｖｒｓスペクトルをｌｌＨ値７゜３８でリン
酸塩緩衝剤水溶液において記録した。

スペクトルデータ（λｍａｘ及びＥ１８）を次の表１隔 に示した： 且−Ｊ二」配 ”　Ｈ−ＮＭＲスペクトル リファンピシンと比較して、実施例４．５．６及び７の
化合物に対するいくつかの意味のあるλＨ−ＮＭＲデー
タを次の表に示した。リファンピシン並びに実施例４．
６及び７の化合物はＣＤＣｌ　ａに溶解し、一方実施例
５の化合物はＣＤ５ＯＤに溶解した。

本発明の化合物は水並びに水及び水と混和し得る池の製
薬学的に許容し得る溶媒の混合物において顕著な溶解度
を示す。殊に、リファンピシンと比較して本発明の化合
物の溶解度を２％アスコルビン酸を含む水（溶液Ａ）並
びに２％アスコルビン酸及び１０％プロピレングリコー
ルを含む水（溶液Ｂ）において評価し、生ずる溶液のｐ
　Ｉ−１値を記録した。

得られた結果は、いずれかの溶液におけるリファンピシ
ン溶解度は１）Ｉ」値約３．５〜３．６で５０ＩｎＦｉ
／ｌ１１１以下であるが、本発明の化合物の：序解度及
び得られた溶液の１）Ｉ］はより高いことを示した。

例として、実施例４の化合物は溶液Ａにおいて１）１」
値４．（）で１００＋ｎｇ／ｍｌ及び溶液Ｂにおいて＋
）　Ｉ−１値４．２で１５０　ｍｇ乙１１の溶解度を有
し、一方実施例７の化合物はＩ）　Ｉ−１値・１．５で
溶液ノ〜に：（０＋Ｊ＋Ｂ／ｍｌより大の溶解度を有し
ていた。

本発明の化合物の良好な生体内リファンピシン放出特性
をマウスにおける血液レベル検査にょって確かめた。そ
の結果、マウスにおいて本発明の化合物２０ｍｇ／に８
の１回の皮下投与で、す７アンピシンを直接投与して得
られるレベルよりもわずかに低い、血液レベルを生じ（
エステルから放出されたり７アンピシンの血清濃度によ
って測定した際）、投与から約１時間後にリファンピシ
ンと同じ最大レベルを生ずることか示された。予想した
通り、この生体内加水分解におけるわずかな遅延は、す
７アンビシンに対するよりもいく４ｆん高い式■の化合
物に対する中間有効投薬量（ＥＤ５ｏ）を示す。殊に本
発明の化合物の抗バクテリア活性を黄色ブドウ球菌（Ｓ
ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　’ｌ’０
Ｌｌ−ｒ）に感染したマウスにおいて試験した。皮下投
与した際の実施例４、狙６及び７の化合物のＥＤ５ｏを
次の第Ｖｌ１表に示す。

第Ｖ１１表 活性成分として式Ｉの化合物を含有する経口、筋肉内ま
たは関節的用途に対する製薬学的的液体調製物は用いる
特定の化合物の適当な薬量学及び溶解特性と一致する量
で活性成分を含有するであろう。

しかしながら、殊に望ましい組成物は投与単位形態とし
て、即ち単位当り式Ｉの化合物的５０〜１　（，１（，
１（ｌ　ＩＩＩｇ、好ましくは約１５　（１−約５４１
　ｆ、’ｌ　ｍＢを含む液体組成物の定められた容量の
形態として製造したものである。

本発明の液体調製物に対して１史用しイｑる溶媒は一般
に水または水並びに多価脂肪族アルコール、例えばエチ
ルアルコール、液体系のポリエチレングリコール及びプ
ロピレングリコールの混合物である。抗バクテリア的活
性成分に加えて、生成物の品質を改善または保護するた
めに、組成物に追加の物質を加えることができる。殊に
、本発明の製薬学的液体調製物には酸化防ＩＬ剤、代表
的には酸化されたキ７ン型の生成を防止するアスコルビ
ン酸、保存剤、分散もしくは湿潤剤、緩衝剤及び所望の
特定の組成物の製造において有用であることが公知の池
の適当な添加物を含ませることができる。更に必要に応
じて、また本発明の液体組成物には他の活性成分を含ま
せることかできる。他の活性成分には例えば、す７アン
ビシンと協同さぜな際に相乗効果を生する池の水溶性抗
バクテリア剤、並びに筋肉内または関節的用途にｊｌＪ
する調製物を望む場合には、局部麻酔剤及び鎮痛剤が含
まれ得る。

組成物は経口用途に対する溶液または無菌の注射用組成
物の製造に対する当該分野において公知の方法によって
製造することができる（例えばＲ，ｅ−＋ｎｉｎｇｔｏ
ｎ’ｓ　Ｐｂａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃ
ｅｓ、１３ｔｈＩＥｄ、、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉ
ｎｇ　Ｃｏ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎ５ｙトｖａｎｉａ
参照）。

組成物は調製済溶液（ｓｏｌｕＬｉｏｎｓ　ｒｅａｄｙ
　ｆｏｒ　ｕｓｅ）の形態或いは使用直前に適当な水性
賦形剤と配合するように用意された乾燥した可溶性生成
物の形態であることができる。例として、即座の筋肉内
偵用に対する適当な投与単位は、実施例４の化合物３０
０ｍＨを含む凍結乾燥した物質の小びんの内容物をアス
コルビン酸２％を含む注射用の無菌の水３＋ｎｌに溶解
するか、或いは実施例５の化合物の５００ｍＨを含む凍
結乾燥した小びんの内容物をプロピレングリコール１５
％及びアスコルビン酸２％を含む注射用の無菌の水４．
ｍｌに溶解し′Ｃ製造することができる。

即座の筋肉内偵用に対する他の投与単位は、本発明の凍
結乾燥したまたは粉末にした活性物質の小びんの内容物
（例えばアスコルビン酸１０％と配合した実施例４の化
合物３１５ｍ８または実施例５の化合物３２０ｍｇ）を
注射用の無菌の水（例えば実施例４の化合物３１．５１
１１ｇに対しては３．５ｍｌまたは実施例５の化合物３
２０　ｍＢに月しては４＋ｎｌ）、或いは注射用の無菌
の水＋１０％ポリプロピレングリコール（例えば実施例
４の化合物３１５＋ｎｇに対しては４ｍｌまたは実施例
５の化合物３２０ｍ８に対しては３．５ｍ１）に溶解し
て製造することかできる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式■ 式中、Ｉ？は（Ｃ＋〜Ｃ３）アルキルマノζは（Ｃ，〜
   Ｃｓ　）アルコキシ基を；ｌ（わし、Ｒ１は水素まだは
   炭素原子２〜４個を含む脂肪族アシル基を表すことがて
   き、そしてＡｆ　ｅＵよメチル基を表わす、 の化合物。 ２、Ｒがメチル、エチルまたはエトキシであり、そして
   Ｒ１が水素またはアセチルである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ３、Ｊ？がメチルまだはエチルであり、そし７てＲが水
   素である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、式■ 式中、Ｒは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル （Ｃ１〜Ｃ　Ｓ　）アルコキシ基を表わし、１ハは水素
   または炭素原子２〜４個を含む脂肪族アシル基を表わす
   ことができ、そしてノＶｅはメチル基を表わす、 の化合物を製造するにあたり、式１■ の１，４−ジデオキシ−１，４−ソヒドロー３−［（４
   −メチル−１−ピペラジニル）イミノ〕メチル〕−１，
   ４−ソオキソリファマイシンを、ハロゲン化水素受容体
   の存在下において、式ｉ＜ｃｏｘ　ｃ俳しＲは上に定義
   した通りであり、そしてＸは塩索せたは臭メ・七を表わ
   す〕の化合物と反応させ、得られる式１１１ ％式％ 式中、Ｒは上に定義した通りである、 の中＋Ｖ＋体をアメコルビン眩で還元し、これによって
   ｌ？が上に定義した通りであり、ぞしてＲ８が水素であ
   る式■の化付物を得、そしてＲ，が水素とは巣立る式■
   の化合物を望む際には、かくして得られるＲ、が水素で
   ある対応する式Ｉの化合物を、ハロゲン化水素受容体の
   存在下において、式／＜、Ｘ’〔但しＲ５は炭素原子２
   〜４個の脂肪族アシルであわ、そしてＸ′は塩素または
   臭素である〕の化合物との反応によってアンル化するこ
   とを特徴とする上記式■の化合物の製造方法。 ５　式ＩＩＩ ｅＯ 式中、Ｒは（Ｃ＋〜Ｃｓ　）アルギルまたは（Ｃ，〜Ｃ
   ３）アルコキシ基に衣わす、の中間体化合物。 ６、　活性成分として特許請求の範囲第１項記載の化合
   物を含翁することを特徴とする筋肉内投与に適する一Ｉ
   ｌｌ！薬学的組成物。 ７、活性成分として特許請求の範囲第１項記載の化合物
   並びに製薬学的に許容し得る溶媒として水または水及び
   多価脂肪族アルコールの混合物を含有することを特徴と
   する液体の製薬学的組成物。 ８、活性成分として特許請求の範囲第１項記載の化合物
   並びに更に酸化防止剤を含む製薬学的に許容し得る溶媒
   として水またｌ（Ｊ、水及び多価脂肪族アルコールの混
   合物を含翁することを特徴とする液体の製薬学的組成物
   。 ９、酸化防止剤がアスコルビン酸である特許請求の範囲
   第８項記載の如き製薬学的組成物。