JPH0544467B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

リフアンピシン（Rifampicin）、即ち３−
〔〔（４−メチル−１−ピペラジニル）イミノ〕メ
チル〕リフアミイシンは広い抗バクテリア・スペ
クトル（antibacterial spectrum）を示す広く知
られた抗バクテリア剤であり、結核の処置におい
て、そしてまた多くの国において他の感染病の処
置に対して最初に選ばれる薬剤として世界的に広
く用いられる。 市場において得られるリフアンピシンを含む投
与形態のものは経口投与を目的としたもの（カプ
セル剤及びシロツプ）〔Martindale、“The
Extrapharmacopeia”、第28版、The
Pharmacolgical Press−London（1982）、
1582頁参照〕、そしてまた或る国においては静脈
内注射のための静脈用調製物（Phlebo
formulations）〔G.Perna、F.Natale、
“Intravenous use of rifampicin in
tuberculous diseases”、Clin.Ter.90、63−73
（1979）参照〕に限られる。 しかしながら、静脈用調製物は重い病気の患者
の処置にのみ臨床的用途に対して用いられ、静脈
内処置は、この投与経路に関連する望ましくない
副作用の可能な発展を避けるために、可能な限り
直ちに経口投与に変えられる。 この薬剤の筋肉内用調製物は現在のところ入手
し得ない。局部的に必要な許容性に適合するPH値
（3.5＜PH＜7.5）で種々な媒質におけるリフアン
ピシの溶解度は、賦形剤及び／または補溶媒の存
在下において或いはこれらなしに、事実上20mg／
mlより少であり（K.Florey、Analrtical
Profiles of Drug Substances、第５巻、489頁、
Academic Press、New York、1976、参照）、
一方、筋肉内用調製物に必要な溶解度は約100
mg／mlであるべきである。しかしなから、薬剤を
筋肉内に投与する可能性は、事実上この投与法は
経口治療が実行できない場合（例えば患者の胃腸
が弱いか、または小児の場合）でも救済でき、投
与した薬剤のより速かな且つまたより確実な（胃
腸による異なる吸収によつて影響されないため）
血中レベルを生ずると云う多くの利点を有する。
本場合におけるこれらの利点の重要性は、リフア
ムピシンが生命を救う薬剤であることを考慮して
十分に評価することができる。 リフアンピシン分子の生物学的可逆性の化学的
変更、そし更に詳細にはリフアンピシン骨格の８
−ヒドロキシまたは８−及び４−ヒドロキシ基の
１個または２個の低級アルカノイルオキシまたは
低級アルコキシ−カルボニルオキシ基による置換
によつて高い水溶解度を有する新規のリフアンピ
シン誘導体が誘導されることを見出した。これら
の誘導体は、種々なエステル結合を開裂させ得る
特異的なアシルエステラーゼが動物組織（主に血
液及び肝臓）に存在するために、生体内でリフア
ンピシンを容易に再生する。 新規のリフアンピシン誘導体の水溶解度が筋肉
内用途に対する調製物に殊に適する新規化合物と
するものである。更に、式の新規のリフアンピ
シン誘導体の水性調製物は筋肉内投与に殊に適す
るが、またこれらのものは水溶性リフアンピシン
を必要とする際に、他の投与経路にも用いること
ができる。例として、新規化合物の水性調製物を
経口投与の場合に小児用小滴として、或いは類リ
ウマチ関節炎（rheumatoid arthritis）及び合伴
した病理学的症状の処置における間接内投与とし
て有利に用いることができる。最近、有るリフア
マイシン塩がこの治療において極めて有用である
ことが立証されたことが報告された（I.Caruso
等、Annals of Rheumatic Diseases、1982、
vol.41、232〜236頁）。 従つて本発明は新規のリフアンピシン誘導体、
その製造方法並びに新規化合物を含有する製薬学
的調製物、殊に筋肉内、関節内及び経口投与に適
する液体の製薬学的調製物を提供する。 本発明の新規のリフアンピシン誘導体は次の式
を有する： 式中、Ｒは（C₁〜C₃）アルキルまたは（C₁〜
C₃）アルコキシ基を表わし、そしてR₁は水素ま
たは炭素原子２〜４個を含む脂肪族アシル基を表
わすことができる。 本明細書において用いる「（C₁〜C₃）アルキ
ル」及び「（C₁〜C₃）アルコキシ」なる用語は、
炭素原子１〜３個を含む直鎖状または分枝鎖状の
アルキル及びアルコキシ基、即ちメチル、エチ
ル、プロピル及びイソプロピル並びにメトキシ、
エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシをそれ
ぞれ表わし、一方、「炭素原子２〜４個を含む脂
肪族アシル基」なる用語は本質的にアセチル、プ
ロピオニル、ブチリル及びイソブチリル基を示す
ものとする。 本発明の化合物の好ましい群はＲがメチル、エ
チルまたはエトキシであり、そしてR₁が水素ま
たはアセチルである式の化合物からなる。 本発明の化合物の最も好ましい群はＲがメチル
であり、そしてR₁が水素またはアセチルである
式の化合物からなる。 本発明の化合物はリフアンピシンの直接アシル
化によつて満足な収率及び望ましくない副生成物
を含まずに製造することができず、所望の成果を
得るために、全ての実験はアシル化剤及び失敗し
た反応条件を変えて行つた。次の反応式に要約
した工程を組み立てるために、これらの化合物の
製造に対する新規の合成法を研究しなければなら
なかつた（反応式中、記号MeはCH₃−、即ちメ
チル基を表わす）。 反応式 殊に本発明の化合物はリフアンピシン（式の
化合物）のキノン（酸化された型）から出発し
て、このものを上記(A)に従つて、式RCOX〔但し
Ｒは上に定義した通りであり、そしてＸは塩素ま
たは臭素を表わす〕の適当に選んだアシルハライ
ドと反応させて製造される。２つの反応体間のモ
ル比はこの反応の臨界的なパラメータではなく、
また２つの反応相手を等モル量で用いた際に良好
な結果が得られる。しかしながら、リフアンピシ
ン物質よりもアシルハライドのやや過剰量（約15
〜25モル％過剰量）が好ましい。 この反応の第一工程は、反応過程を反作用的に
妨害しない有極性または無極性の非プロトン性有
機溶媒中で有利に行われる。かかる溶媒の例はテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、
クロロホルム、四塩化炭素等の溶媒である。 反応中に生成するハロゲン化水素を結合させる
ために、ハロゲン化水素受容体が必要である。こ
の目的のために、アシルハライド反応体に対して
少なくとも等モル割合で第三級有機窒素塩基が一
般に用いられる。ハロゲン化水素受容体としてト
リ−（低級アルキル）アミン、例えばトリエチル
アミン、ピリジン、ピコリン、コリジン等を適当
に用いることができる。ピリジン、ピコリンまた
はコリジンを用いる場合、これらは大過剰量で用
いることができ、従つてまた反応溶媒として作用
させることができる。 この反応の第一工程は−25℃乃至室温間、好ま
しくは−20℃乃至＋10℃間、そして最も好ましく
は−５℃乃至５℃間の温度で行うことができる。 一般にこの反応は２、３時間で終了する；いず
れにせよ、式の出発化合物の消失を薄層クロマ
トグラフイーによつてチエツクして、反応過程を
容易に監視することができる。 もの第一工程が終了した際、式の中間体化合
物を反応混合物から普通の方法によつて回収する
ことができ、この方法には過による第四アンモ
ニウム塩の分離、液の少容量に濃縮及びアシル
化された中間体が出発キノンよりも溶解度の
小さな有機溶媒の添加による粗製の生成物の沈殿
化が含まれる。必要に応じて、得られる中間体を
適当な結晶化溶媒から結晶化によつて更に精製す
ることができる。 反応経路の第二の工程、工程(B)に従い、得られ
る式の８−アシルキノン中間体を対応するヒド
ロキノン型に還元し、かくしてＲが望ましいもの
であり、そしてR₁が水素である式の化合物が
得られる。キノンのヒドロキノンへの還元はアス
コルビン酸を用いて行われ、この酸はリフアムシ
ン分子の他の基に影響を及ぼすことなく該還元を
行い得るリフアムシン化学において公知のもので
ある。２、３分間で終了する還元反応は室温で有
利に行われる。この反応は一般に、水及び温和な
還元剤の存在によつて影響されぬ水と混和性また
は一部分のみ水と混和性の適当な有機溶媒の存在
氏において行われる。反応終了時に、均質相が存
在するならば、水と混和せぬ有極下の有機溶媒を
加えて２相系を生じさせ、次に水相を分離し、得
られる式の化合物を、これを少容量に濃縮し、
このものから非溶媒の添加によつて目的生成物を
沈殿させることによつて回収する；上記の方法を
純粋な生成物が得られるまでくり返し行うことが
できる。 最後に、R₁が水素と異なる式の化合物を望
む場合、このものは上記の如くして得られるR₁
が水素である対応する化合物から、式R₁X′、
但しR₁は炭素原子２〜４個の脂肪族アシルであ
り、そしてX′は塩素または臭素を表わすことが
できる、の適当なアシルハライドで処理して得る
ことができる。 工程(C)のアシル化に対する適当な反応条件は多
少工程(A)に対して上に述べた条件に相当する。ま
たこの場合、反応にはハロゲン化水素受容体及び
反応過程を不都合に妨害せぬ有極性の非プロトン
性有機溶媒を用いることが必要である。次に目的
生成物を普通の方法によつて回収し、適当な結晶
化溶媒から結晶化によつて精製する。 以下の実施例は本発明の或る特定な化合物及び
新規化合物の製造方法を説明するものであるが、
これらは決して本発明の範囲を限定するものとし
て解釈すべきではない。 実施例 １ １，４−ジデオキシ−１，４−ジヒドロ−３−
〔〔（４−メチル−１−ピペラジニル）イミノ〕
メチル〕−１，４−ジオキソリフアマイシン８
−アセテート トリエチルアミン（3.5ml、約25ミリモル）を
無水テトロヒドロフラン（500ml）中の１，４−
ジデオキシ−１，４−ジヒドロ−３−〔〔（４−メ
チル−１−ピペラジニル）イミノ〕メチル〕−１，
４−ジオキソリフアマイシン（16.4ｇ、20ミリモ
ル）の溶液に０℃で撹拌しながら加えた。その
後、無水テトラヒドロフラン（150ml）中のアセ
チルクロライド（1.78ml、25ミリモル）の溶液を
−５℃で撹拌しながら滴下した。次に反応混合物
を−50℃で２時間、そして室温で更に３時間放置
した。生じた懸濁液を過し、液を真空下にて
35℃で少容量に濃縮した。ｎ−ヘキサンを添加し
た際、固体が分離し、このものを過によつて捕
集し、少量の酢酸エチルに溶解した。次に酢酸エ
チル溶液にエーテル及びｎ−ヘキサン1/4（υ／
υ）の混合物を加え、分離した固体を過によつ
て捕集し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、酢酸エチルか
ら再結晶し、表題の化合物15.5ｇ（収率90％）を
得た。後記の第及び表に示したI.R.及びN.
M.R.スペクトルにより定めた構造式を確認した。 実施例 ２及び３ 実質的に実施例１と同様の方法に従い、但し適
当なアシルクロライドを用いて、次の化合物を製
造した。 (2) １，４−ジデオキシ−１，４−ジヒドロ−３
−〔〔（４−メチル−１−ピペラジニル）イミノ〕
メチル〕−１，４−ジオキソ−リフアマイシン
８−プロピノエート （収率：82％） (3) １，４−ジデオキシ−１，４−ジヒドロ−３
−〔〔（４−メチル−１−ピペラジニル）イミノ〕
メチル〕−１，４−ジオキソリフアマイシン８
−エチルカルボネート （収率：65％） 次の第、及び表に示した実施例２及び３
の化合物に対する物理化学的データにより定めた
構造式を確認した。 第表 I.R.スペクトル 式の出発リフアンピシン−キノンと比較して
実施例１、２および３の化合物のCDCl₃溶液にお
いて得られたI.R.スペクトルデータ（cm^-1）を次
の表に示した。

【表】 第表 式の出発リフアンピシン−キノンと比較し
て、PH値7.38の水溶液における実施例２及び３の
化合物のUV−VISスペクトルデータを次の表に
示した。

【表】 た。
第表¹ H−NMRスペクトル 式の出発リフアンピシン−キノンと比較し
て、実施例１、２及び３の化合物に対するCDCl₃
溶液における或る¹H−NMRデータを次の表に示
した。化学シフトにおける意味のある差異は他の
プロトンによつて示されなかつた。

【表】 実施例 ４ ３−［［（４−メチル−１−ピペラジニル）イミ
ノ］メチル］リフアマイシン８−アセテート 水（800ml）中のＬ−（＋）−アスコルビン酸
（3.52ｇ、20ミリモル）の溶液を酢酸エチル（800
ml）中の実施例１の化合物（8.6ｇ、10ミリモル）
の溶液に室温で撹拌しながら加えた。この反応混
合物を30分間室温に保存し、その後、水層を分離
し、有機相を水（800ml）で再抽出した。水層を
合液し、酢酸エチル（400ml）で洗浄し、次にPH
値7.38乃至7.2までの0.5Mリン酸塩緩衝剤で処理
し、塩化メチレン（３×500ml）で抽出した。塩
化メチレン層をプールし、水（1000ml）で洗浄
し、CaCl₂上で乾燥し、そして少容量に濃縮し
た。石油エーテルを添加した際、固体が分離し、
このものを過によつて捕集し、酢酸エチル
（260ml）に溶解した。次いで酢酸エチル溶液にエ
ーテル（750ml）を加え、沈殿した固体を別し
た。残つた溶液を室温で３日間放置し、分離した
結晶を過によつて回収し、純粋な化合物として
３−［［（４−メチル−１−ピペラジニル）イミノ］
メチル］リフアマイシン８−アセテート（7.35
ｇ、85％）を得た。 後記の第、及び表に示したI.R.、UV−
VIS及び¹H−NMRデータにより、定めた構造式
を確認した。 実施例 ５ ３−［［（４−メチル−１−ピペラジニル）イミ
ノ］メチル］リフアマイシン８−プロパノエー
ト 実質的に上記の実施例と同様の方法に従い、但
し実施例２の化合物から出発して、表題の化合物
を製造した。収率：62％。 得られた化合物に対するIR、UV−VIS及び¹H
−NMRデータを第、及び表に示した。 実施例 ６ ３−［［（４−メチル−１−ピペラジニル）イミ
ノ］メチル］リフアマイシン８−エチルカルボ
ネート メタノール（175ml）中の実施例３の化合物
（3.57ｇ、４ミリモル）の撹拌された溶液にＬ−
（＋）−アスコルビン酸（0.7ｇ、４ミリモ）を室
温で一部づつ加えた。反応混合物を室温に30分間
保存し、次に半分の容量に濃縮した。冷却した
際、固体が分離し、このものを過によつて捕集
し、塩化メチレン（50ml）に溶解した。得られた
溶液にメタノール（80ml）を加え、塩化メチレン
を真空下にて20℃で蒸発させた。室温で一夜放置
した際、、表題の化合物が橙色結晶として分離し、
このものを捕集し、エーテルで洗浄し、次に真空
下にて室温で乾燥した。収率：56％。 表題の化合物の物理化学的データを第、及
び表に示した。 実施例 ７ ３−［［（４−メチル−１−ピペラジニル）イミ
ノ］メチル］リフアマイシン４，８−ジアセテ
ート 塩化メチレン（170ml）中の実施例４の化合物
（1.73ｇ、２ミリモル）の撹拌された溶液に室温
でトリエチルアミン（0.28ml、約２ミリモ）を加
えた。その後、無水テトラヒドロフラン（1.5ml）
中のアセチルクロライド（0.14ml、２ミリモル）
の溶液を−20℃で撹拌しながら滴下した。反応混
合物を０℃に１時間、そして室温に３時間保持
し、次に水（200ml）で抽出した。有機層を分離
し、CaCl₂上で乾燥し、少容量に濃縮した。ｎ−
ヘキサンを添加した際に固体が分離し、このもの
を捕集し、酢酸エチル／エーテル１／１（ｖ／ｖ）
の混合物から結晶化させ、橙色結晶として表題の
化合物（1.29ｇ、71％）を得た。 定めた構造式を確認した表題の化合物の物理化
学的データ次の表に示した。 第表 IRスペクトル リフアンピシンと比較して、実施例４、５、６
及び７の化合物のCDCl₃溶液において得られたIR
スペクトルデータ（cm^-1）を以下に示した：

【表】 第表 リフアンピシンと比較して、実施例４、５及び
６の化合物のUV−VISスペクトルをPH値7.38で
リン酸塩緩衝剤水溶液において記録した。スペク
トルデータ（λmax及びE¹%₁cm）を次の表に示し
た：

【表】 第表¹ H−NMRスペクトル リフアンピシンと比較して、実施例４、５、６
及び７の化合物に対するいくつかの意味のある
¹H−NMRデータを次の表に示した。リフアンピ
シン並びに実施例４、６及び７の化合物はCDCl₃
に溶解し、一方実施例５の化合物はCD₃ODに溶
解した。

【表】 本発明の化合物は水並びに水と混和し得る他の
製薬学的に許容し得る溶媒の混合物において顕著
な溶解度を示す。殊に、リフアンピシンと比較し
て本発明の化合物の溶解度を２％アスコルビン酸
を含む水（溶液Ａ）並びに２％アスコルビン酸及
び10％プロピレングリコールを含む水（溶液Ｂ）
において評価し、生ずる溶液のPH値を記録した。 得られた結果は、いずれかの溶液におけるリフ
アンピシン溶解度はPH値約3.5〜3.6で50mg／ml以
下であるが、本発明の化合物の溶解度及び得られ
た溶液のPHはより高いことを示した。例として、
実施例４の化合物は溶液ＡにおいてPH値4.0で100
mg／ml及び溶液ＢにおいてPH値4.2で150mg／mlの
溶解度を有し、一方実施例７の化合物はPH値4.5
で溶液Ａに300mg／mlより大の溶解度を有してい
た。 本発明の化合物の良好な生体内リフアンピシン
放出特性をマウスにおける血液レベル検査によつ
て確かめた。その結果、マウスにおいて本発明の
化合物20mg／Kgの１回の皮下投与で、リフアンピ
シンを直接投与して得られるレベルよりもわずか
に低い、血液レベルを生じ（エステルから放出さ
れたリフアンピシンの血清濃度によつて測定した
際）、投与から約１時間後にリフアンピシンと同
じ最大レベルを生ずることが示された。予想した
通り、この生体内加水分解におけるわずかな遅延
は、リフアンピシンに対するよりもいくぶん高い
式の化合物に対する中間有効投薬量（ED₅₀）
を示す。殊に本発明の化合物の抗バクテリア活性
を黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus
Tour）に感染したマウスにおいて試験した。皮
下投与した際の実施例４、５、６及び７の化合物
のED₅₀を次の第表に示す。

【表】 活性成分として式の化合物を含有する経口、
筋肉内または関節内用途に対する製薬学的的液体
調製物は用いる特定の化合物の適当な薬量学及び
溶解特性と一致する量で活性成分を含有するであ
ろう。 しかしながら、殊に望ましい組成物は投与単位
形態として、即ち単位当り式の化合物約50〜
1000mg、好ましくは約150〜約500mgを含む液体組
成物の定められた容量の形態として製造したもの
である。 本発明の液体調製物に対して使用し得る溶媒は
一般に水または水並びに多価脂肪族アルコール、
例えばエチルアルコール、液体系のポリエチレン
グリコール及びプロピレングリコールの混合物で
ある。抗バクテリア的活性成分に加えて、生成物
の品質を改善または保護するために、組成物に追
加の物質を加えることができる。殊に、本発明の
製薬学的液体調製物には酸化防止剤、代表的には
酸化されたキノン型の生成を防止するアスコルビ
ン酸、保存剤、分散もしくは湿潤剤、緩衝剤及び
所望の特定の組成物の製造において有用であるこ
とが公知の他の適当な添加物を含ませることがで
きる。更に必要に応じて、また本発明の液体組成
物には他の活性成分を含ませることができる。他
の活性成分には例えば、リフアンピシンと協同さ
せた際に相乗効果を生する他の水溶性抗バクテリ
ア剤、並びに筋肉内または関節内用途に対する調
製物を望む場合には、局部麻酔剤及び鎮痛剤が含
まれ得る。 組成物は経口用途に対する溶液または無菌の注
射用組成物の製造に対する当該分野において公知
の方法によつて製造することができる（例えば
Remington′s Pharmaceutical Sciences、13th
Ed.、Mack Publishing Co.Easton、
Pennsylvania参照）。 組成物は調製済溶液（solutions ready for
use）の形態或いは使用直前に適当な水性賦形剤
と配合するように用意された乾燥した可溶性生成
物の形態であることができる。例として、即座の
筋肉内使用に対する適当な投与単位は、実施例４
の化合物300mgを含む凍結乾燥した物質の小びん
の内容物をアスコルビ酸２％を含む注射用の無菌
の水３mlに溶解するか、或いは実施例５の化合物
の500mgを含む凍結乾燥した小びんの内容物をプ
ロピレングリコール15％及びアスコルビン酸２％
を含む注射用の無菌の水４mlに溶解して製造する
ことができる。 即座の筋肉内使用に対する他の投与単位は、本
発明の凍結乾燥したまたは粉末にした活性物質の
小びんの内容物（例えばアスコルビン酸10％と配
合した実施例４の化合物315mgまたは実施例５の
化合物320mg）を注射用の無菌の水（例えば実施
例４の化合物315mgに対しては3.5mlまたは実施例
５の化合物320mgに対しては４ml）、或いは注射用
の無菌の水＋10％ポリプロピレングリコール（例
えば実施例４の化合物315mgに対しては４mlまた
は実施例５の化合物320mgに対しては3.5ml）に溶
解して製造することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、Ｒは（C₁〜C₃）アルキルまたは（C₁〜
   C₃）アルコキシ基を表わし、R₁は水素または炭
   素原子２〜４個を含む脂肪族アシル基を表すこと
   ができ、そしてMeはメチル基を表わす、 の化合物。 ２ Ｒがメチル、エチルまたはエトキシであり、
   そしてR₁が水素またはアセチルである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｒがメチルまたはエチルであり、そしてR₁
   が水素である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ４ 式 式中、Ｒは（C₁〜C₃）アルキルまたは（C₁〜
   C₃）アルコキシ基を表わし、R₁は水素または炭
   素原子２〜４個を含む脂肪族アシル基を表わすこ
   とができ、そしてMeはメチル基を表わす、 の化合物を製造するにあたり、式 の１，４−ジデオキシ−１，４−ジヒドロ−３−
   ［［（４−メチル−１−ピペラジニル）イミノ］メ
   チル］−１，４−ジオキソリフアマイシンを、ハ
   ロゲン化水素受容体の存在下において、式
   RCOX［ここで、Ｒは上に定義した通りであり、
   そしてＸは塩素または臭素を表わす］の化合物と
   反応させ、得られる式 式中、Ｒは上に定義した通りである、 の中間体をアスコルビン酸で還元し、これによつ
   てＲが上に定義した通りであり、そしてR₁が水
   素である式の化合物を得、そしてR₁が水素と
   は異なる式の化合物を望む際には、かくして得
   られるR₁が水素である対応する式の化合物を、
   ハロゲン化水素受容体の存在下において、式
   R₁X′［ここで、R₁は炭素原子２〜４個の脂肪族ア
   シル基であり、そしてX′は塩素または臭素であ
   る］の化合物との反応によつてアシル化すること
   を特徴とする上記式の化合物の製造方法。 ５ 式 式中、Ｒは（C₁〜C₃）アルキルまたは（C₁〜
   C₃）アルコキシ基を表わし、R₁は水素または炭
   素原子２〜４個を含む脂肪族アシル基を表すこと
   ができ、そしてMeはメチル基を表わす、 の化合物を有効成分として含有することを特徴と
   する筋肉内投与に適した抗バクテリア剤。 ６ 式の化合物並びに製薬学的に許容し得る溶
   媒として水または水及び多価脂肪族アルコールの
   混合物を含有する液体の形態の特許請求の範囲第
   ５項記載の抗バクテリア剤。 ７ 式の化合物並びに更に酸化防止剤を含む製
   薬学的に許容し得る溶媒として水または水及び多
   価脂肪族アルコールの混合物を含有する液体の形
   態の特許請求の範囲第５項記載の抗バクテリア
   剤。 ８ 酸化防止剤がアスコルビン酸である特許請求
   の範囲第７項記載の抗バクテリア剤。