JPS596880B2 - D−ホモステロイドの製造方法 - Google Patents
D−ホモステロイドの製造方法Info
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- JPS596880B2 JPS596880B2 JP57147864A JP14786482A JPS596880B2 JP S596880 B2 JPS596880 B2 JP S596880B2 JP 57147864 A JP57147864 A JP 57147864A JP 14786482 A JP14786482 A JP 14786482A JP S596880 B2 JPS596880 B2 JP S596880B2
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- JP
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- formula
- acid
- dione
- homopregna
- homosteroid
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はD−ホモステロイドの製造方法に関する。
本発明によつて提供されるD−ホモステロイドは、一般
式〔式中、R6は水素またはフツ素原子を表わし;Rl
lはフツ素原子またはヒドロキシ基を表わし:R9はR
llがヒドロキシ基を表わす場合には、水素、フツ素ま
たは塩素原子であり、そしてR9はRllがフツ素原子
を表わす場合には、塩素原子を表わし;R2lはハロゲ
ン原子を表わし: Rl7αはヒドロキシまたはアシルオキシ基を表わし;
そして1・2一位置における破線は任意の結合を表わす
〕を有する。
式〔式中、R6は水素またはフツ素原子を表わし;Rl
lはフツ素原子またはヒドロキシ基を表わし:R9はR
llがヒドロキシ基を表わす場合には、水素、フツ素ま
たは塩素原子であり、そしてR9はRllがフツ素原子
を表わす場合には、塩素原子を表わし;R2lはハロゲ
ン原子を表わし: Rl7αはヒドロキシまたはアシルオキシ基を表わし;
そして1・2一位置における破線は任意の結合を表わす
〕を有する。
本明細書において用いる「ハロゲン]なる語はフツ素、
塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
アシルオキシ基は好ましくは炭素原子15個までを含む
飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸、環式脂肪族
、芳香脂肪族または芳香族モノカルボン酸から誘導され
得る。かかる酸の例はギ酸、酢酸、ピバリン酸、プロピ
オン酸、酪酸、カプロン酸、工ナット酸(0enant
hicacid)、ウンデシレン酸、オレイイ酸、シク
ロペンチルプロピオン酸、シクロヘキシルプロピオン酸
、フエニル酢酸及び安息香酸である。特に好適なアシル
オキシ基は炭素原子1〜7個を含むアルカノイルオキシ
基である。ジカルボン酸またはトリカルボン酸の残基は
、例えばシユウ酸、マロン酸、コ・・ク酸、フマル酸、
リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、好ましくはコハク酸
から誘導され得る。かかる酸残基の好適な水溶性塩はア
ルカリ金属塩例えばナトリウム及びカリウム塩並びにア
ンモニウム塩である。上記式(1)は一般式 及び 〔式中、R6は水素またはフツ素原子を表わし;R9l
は水素、フツ素または塩素原子を表わし;R92は塩素
原子を表わし;RllOはフツ素原子を表わし; R2lはハロゲン原子を表わし: Rl7ctはヒドロキシまたはアシルオキシ基を表わし
:そして1・2一位置における破線は任意の結合を表わ
す〕のD−ホモステロイドを包含することは明らかであ
ろう。
飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸、環式脂肪族
、芳香脂肪族または芳香族モノカルボン酸から誘導され
得る。かかる酸の例はギ酸、酢酸、ピバリン酸、プロピ
オン酸、酪酸、カプロン酸、工ナット酸(0enant
hicacid)、ウンデシレン酸、オレイイ酸、シク
ロペンチルプロピオン酸、シクロヘキシルプロピオン酸
、フエニル酢酸及び安息香酸である。特に好適なアシル
オキシ基は炭素原子1〜7個を含むアルカノイルオキシ
基である。ジカルボン酸またはトリカルボン酸の残基は
、例えばシユウ酸、マロン酸、コ・・ク酸、フマル酸、
リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、好ましくはコハク酸
から誘導され得る。かかる酸残基の好適な水溶性塩はア
ルカリ金属塩例えばナトリウム及びカリウム塩並びにア
ンモニウム塩である。上記式(1)は一般式 及び 〔式中、R6は水素またはフツ素原子を表わし;R9l
は水素、フツ素または塩素原子を表わし;R92は塩素
原子を表わし;RllOはフツ素原子を表わし; R2lはハロゲン原子を表わし: Rl7ctはヒドロキシまたはアシルオキシ基を表わし
:そして1・2一位置における破線は任意の結合を表わ
す〕のD−ホモステロイドを包含することは明らかであ
ろう。
6一位置において置換されている上記式のD−ホモステ
ロイドの中では6α一異性体が好ましい。
ロイドの中では6α一異性体が好ましい。
本発明によつて提供される方法に従えば、上記式1f)
D−ホモステロイドは、一般式〔式中、R6、R9、R
ll、Rl7α及び1・2一位置における破線は上記の
意味を有し;そして R2Oはメチル又はヒドロキシメチル基を表わす〕のD
−ホモステロイドを21一位置においてハロゲン化する
ことにより製造される。
D−ホモステロイドは、一般式〔式中、R6、R9、R
ll、Rl7α及び1・2一位置における破線は上記の
意味を有し;そして R2Oはメチル又はヒドロキシメチル基を表わす〕のD
−ホモステロイドを21一位置においてハロゲン化する
ことにより製造される。
本発明方法に従う21一位置における式()のD−ホモ
ステロイドのハロゲン化は、R2Oがメチル基を表わし
そして3−ケト−△4または3−ケト−Δ14系が保護
されていてもよい(例えば3−ピロリジニウムーエナミ
ンの如き3−エナミニウム塩の形態で)式()のD−ホ
モステロイドを、酸性溶液中で、元素状塩素、臭素また
はヨウ素と反応させて行なうことができる。
ステロイドのハロゲン化は、R2Oがメチル基を表わし
そして3−ケト−△4または3−ケト−Δ14系が保護
されていてもよい(例えば3−ピロリジニウムーエナミ
ンの如き3−エナミニウム塩の形態で)式()のD−ホ
モステロイドを、酸性溶液中で、元素状塩素、臭素また
はヨウ素と反応させて行なうことができる。
しかしながらまたこのハロゲン化は21一位置にヒドロ
キシ基をもつD−ホモステロイドから出発して、適当に
はタンレートまたはトンレートを経て、アルカリ金属ハ
ライド例えばフツ化ナトリウム、塩化ナトリウムもしく
は塩化リチウムとの反応或℃・はトリフエニルホスフイ
ン/ジメチルホルムアミド中の四塩化炭素との反応によ
つて行なうこともできる。前記の方法に必要な出発物質
は、これらが未知のものまたは以下に記載されていなく
とも、公知の方法に従つてまたは後記実施例に述べた方
法と同様にして製造することができる。
キシ基をもつD−ホモステロイドから出発して、適当に
はタンレートまたはトンレートを経て、アルカリ金属ハ
ライド例えばフツ化ナトリウム、塩化ナトリウムもしく
は塩化リチウムとの反応或℃・はトリフエニルホスフイ
ン/ジメチルホルムアミド中の四塩化炭素との反応によ
つて行なうこともできる。前記の方法に必要な出発物質
は、これらが未知のものまたは以下に記載されていなく
とも、公知の方法に従つてまたは後記実施例に述べた方
法と同様にして製造することができる。
上記式([)のD−ホモステロイドは内分泌活性(En
dOcrinalactivity)、特に抗炎症活性
を有する。
dOcrinalactivity)、特に抗炎症活性
を有する。
本化合物は選択的活性を有することに特色がある。式(
1)の9・11−ジハロ一D−ホモステロイドは例えば
特に強い局部的活性を有し、全身的活性は弱い。式(1
)のD−ホモステロイドは例えば適合し得る薬剤上の担
体との配合物として該ステロイドを含む薬剤調製物の形
態において薬物として用いることができる。
1)の9・11−ジハロ一D−ホモステロイドは例えば
特に強い局部的活性を有し、全身的活性は弱い。式(1
)のD−ホモステロイドは例えば適合し得る薬剤上の担
体との配合物として該ステロイドを含む薬剤調製物の形
態において薬物として用いることができる。
この担体は経腸、経皮または非経腸投与に適する有機ま
たは無機の不活性物質、例えば水、ゼラチン、アラビア
ゴム、ラクトース、殿粉、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、黄色ワセ
リン等であることができる。この薬剤調製物は固体の形
態(例えば錠剤、糖衣丸、坐薬もしくはカプセル剤)、
半固体の形態(例えば軟膏)或いは液体の形態(例えば
溶液剤、懸濁液剤もしくは乳液剤)にすることができる
。薬剤調製物は無菌にすることができ及び/または補助
剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を
変えるための塩または緩衝剤を含ませることができる。
また薬剤調製物には本発明によつて提供されるD−ホモ
ステロイド以外に治療的に価値ある物質を含ませること
もできる。一般に局部投与に対する薬剤調製物の場合に
おける投薬量範囲は約0.01〜1%であり、全量投与
に対する調剤の場合における投薬量範囲は投与単位当り
約0.1〜10ηであることができる。
たは無機の不活性物質、例えば水、ゼラチン、アラビア
ゴム、ラクトース、殿粉、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、黄色ワセ
リン等であることができる。この薬剤調製物は固体の形
態(例えば錠剤、糖衣丸、坐薬もしくはカプセル剤)、
半固体の形態(例えば軟膏)或いは液体の形態(例えば
溶液剤、懸濁液剤もしくは乳液剤)にすることができる
。薬剤調製物は無菌にすることができ及び/または補助
剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を
変えるための塩または緩衝剤を含ませることができる。
また薬剤調製物には本発明によつて提供されるD−ホモ
ステロイド以外に治療的に価値ある物質を含ませること
もできる。一般に局部投与に対する薬剤調製物の場合に
おける投薬量範囲は約0.01〜1%であり、全量投与
に対する調剤の場合における投薬量範囲は投与単位当り
約0.1〜10ηであることができる。
薬剤調製物はそれ自体公知の方法において、式(1)の
D−ホモステロイドを薬剤調製物において通常の且つ治
療投与に適する無毒性の固体及び/または液体の担体物
質(例えば上記の如き担体物質)と混合し、必要に応じ
てこの混合物を所望の薬剤投薬形態に変えることにより
製造することができる。
D−ホモステロイドを薬剤調製物において通常の且つ治
療投与に適する無毒性の固体及び/または液体の担体物
質(例えば上記の如き担体物質)と混合し、必要に応じ
てこの混合物を所望の薬剤投薬形態に変えることにより
製造することができる。
以下の実施例は本発明によつて提供される方法をさらに
説明するものである。
説明するものである。
実施例1
9−フルオル−11β・17α・21−トリヒドロキシ
−D−ホモプレグナ一1・4−ジエン3・20−ジオン
590mg及びトリフエニルホスフイン590ηをジメ
チルホルムアミド6m1に溶解し、四塩化炭素0.5m
1で処理した。
−D−ホモプレグナ一1・4−ジエン3・20−ジオン
590mg及びトリフエニルホスフイン590ηをジメ
チルホルムアミド6m1に溶解し、四塩化炭素0.5m
1で処理した。
室温で1時間撹拌した後、この混合物を水に注ぎ込み、
塩化メチレンで抽出した。蒸発後に得られた油をトルエ
ンに採り入れ、再び蒸発させた。残つた残渣をシリカゲ
ル上でクロマトグラフイ一にかけた。21−クロル−9
−フルオル−11β・17αジヒドロキシ−D−ホモプ
レグナ一1・4−ジエン一3・20−ジオン405ワが
得られた:融点259〜26『C(分解);〔α〕D=
+110(c=0.1%、ジオキサン中);UV:ε2
40=15050。
塩化メチレンで抽出した。蒸発後に得られた油をトルエ
ンに採り入れ、再び蒸発させた。残つた残渣をシリカゲ
ル上でクロマトグラフイ一にかけた。21−クロル−9
−フルオル−11β・17αジヒドロキシ−D−ホモプ
レグナ一1・4−ジエン一3・20−ジオン405ワが
得られた:融点259〜26『C(分解);〔α〕D=
+110(c=0.1%、ジオキサン中);UV:ε2
40=15050。
実施例 2
ピロリジン0.4m1をアルゴン下にて60℃で、メタ
ノール10m1中の11β・17α−ジヒドロキシ−D
−ホモプレグン一4−エン一3・20−ジオン1.17
の溶液に加えた。
ノール10m1中の11β・17α−ジヒドロキシ−D
−ホモプレグン一4−エン一3・20−ジオン1.17
の溶液に加えた。
次にこの溶液を放冷した。分離したエナミンを吸引沢別
し、そして乾燥した。臭化水素0.87を含む無水アル
コール50mj中の上記エナミン1.0yの溶液に、ア
ルコール10m1中の臭素0.18m1の溶液を30分
間にわたり滴下した。この混合物を蒸発させた。21ブ
ロム−11β・17α−ジヒドロキシ−3一(N−ピロ
リジニウム)−プレン−4−エン一20−オンブロマイ
ド1.37が得られた。
し、そして乾燥した。臭化水素0.87を含む無水アル
コール50mj中の上記エナミン1.0yの溶液に、ア
ルコール10m1中の臭素0.18m1の溶液を30分
間にわたり滴下した。この混合物を蒸発させた。21ブ
ロム−11β・17α−ジヒドロキシ−3一(N−ピロ
リジニウム)−プレン−4−エン一20−オンブロマイ
ド1.37が得られた。
上記のブロマイドをエタノール100m1に溶解し、こ
の溶液を水20m1中の炭酸カリウム1yで処理し、室
温で1.5時間攪拌した。次にこの混合物を水に注ぎ込
み、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン溶液を水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた
。アセトン/ヘキサンから結晶させ、21,−ブロム−
11β・17α−ジヒドロキシ−D−ホモプレグン一4
−エン一3・20ジオンを得た;UV:ε242−16
1000出発物質は次の如くして製造することができた
:3β・11β−ジヒドロキシ−D−ホモアンドロスト
一5−エン一17α−オンをジメチルスルホキシド中に
て水素化ナトリウム及びトリフエニルエチルーホスホニ
ウムフロマイドと反応させ、3β・11β−ジヒドロキ
シ−D−ホモプレグナ5・17α(20)−ジエンを得
た:融点172〜173℃;〔α]D=−137点(c
=1.04%、ジオキサン中)。
の溶液を水20m1中の炭酸カリウム1yで処理し、室
温で1.5時間攪拌した。次にこの混合物を水に注ぎ込
み、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン溶液を水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた
。アセトン/ヘキサンから結晶させ、21,−ブロム−
11β・17α−ジヒドロキシ−D−ホモプレグン一4
−エン一3・20ジオンを得た;UV:ε242−16
1000出発物質は次の如くして製造することができた
:3β・11β−ジヒドロキシ−D−ホモアンドロスト
一5−エン一17α−オンをジメチルスルホキシド中に
て水素化ナトリウム及びトリフエニルエチルーホスホニ
ウムフロマイドと反応させ、3β・11β−ジヒドロキ
シ−D−ホモプレグナ5・17α(20)−ジエンを得
た:融点172〜173℃;〔α]D=−137点(c
=1.04%、ジオキサン中)。
オツペンアウ・エル法に従い、上記のジエンを酸化し、
11β−ヒドロキシ−D−ホモプレグナ一4・17α(
20)−ジエン一3−オン〔融点160〜161℃;〔
α]D=+96ン(c=0.102%、ジオキサン中)
;UV:ε243=15000]が得られ、このものを
四酸化オスミウム及びN−メチル−モルホリンオキシド
/過酸化水素で酸化して11β・17α−ジヒドロキシ
D−ホモプレグン一4−エン一3・20−ジオンに転化
した;融点213〜215℃:〔α]。
11β−ヒドロキシ−D−ホモプレグナ一4・17α(
20)−ジエン一3−オン〔融点160〜161℃;〔
α]D=+96ン(c=0.102%、ジオキサン中)
;UV:ε243=15000]が得られ、このものを
四酸化オスミウム及びN−メチル−モルホリンオキシド
/過酸化水素で酸化して11β・17α−ジヒドロキシ
D−ホモプレグン一4−エン一3・20−ジオンに転化
した;融点213〜215℃:〔α]。
一+104た(c−0.102%、ジオキサン中);U
V:ε242=16250。実施例 3 実施例1に述べた方法と同様にして、11β・17α・
21−トリヒドロキシ−D−ホモプレグナ一1・4−ジ
エン一3・20−ジオンから、21−クロル−11β・
17α−ジヒドロキシD−ホモプレグナ一1・4−ジエ
ン一3・20ジオンが得られた;融点248エ〜249
℃;〔α〕25=+125点(c−0.1%、ジオキサ
ンD中);UV:ε243=146500 実施例 4 前記実施例と同様にして下記化合物を製造する:21−
クロロ−11β・17α−ジヒドロキシD−ホモプレグ
ナ一4−エン一3・20−ジオンUV:ε241−15
900:21−クロロ−9α−フルオロ−11β・17
α−ジヒドロキシ−D−ホモプレグナ一4エン一3・2
0−ジオン、U:ε23,=16100;17α−アセ
トキシ−21−クロロ6α−フルオロ−11β−ヒドロ
キシ−D−ホモプレグナ一1・4−ジエン一3・20−
ジオン、融点262℃;21−クロロ−6α−Jャ泣Iロ
一11β−ヒドロキシ−17α−プロピオニルオキシ−
D−ホモプレグナ一1・4−ジエン一3・20−ジオン
融点226℃;21−クロロ−6α−フルオロ−11β
−ヒドロキシ−17α−バレリルオキシ一D−ホモプレ
グナ一1・4−ジエン一3・20−ジオン、融点147
〜148ジC;17α−ブチリルオキシ一21−クロル
−11β−ヒドロキシ−D−ホモプレグナ一4−エン一
3・20−ジオン、融点210〜211℃;21−クロ
ロ−11β−ヒドロキシ−17αーバレリルオキシ一D
−ホモプレグナ一1・4−ジエン一3・20−ジオン、
融点241〜242ジC;9・21−ジクロロ−11β
−フルオロ−17α−ヒドロキシ−D−ホモプレグナ一
1・4−ジエン一3・20−ジオン、融点281〜28
2ンC:17α−ブチリルオキシ一9・21−ジクロロ
一11β−フルオロ−D−ホモプレグナ一1・4ジエン
一3・20−ジオン、融点136〜137℃; 21−クロロ−6α・9α−ジフルオロ−11β・17
α−ジヒドロキシ−D−ホモプレグナ一1・4−ジエン
一3・20−ジオン、融点197〜198℃:21−ク
ロロ−6α゜9α−ジフルオロ
V:ε242=16250。実施例 3 実施例1に述べた方法と同様にして、11β・17α・
21−トリヒドロキシ−D−ホモプレグナ一1・4−ジ
エン一3・20−ジオンから、21−クロル−11β・
17α−ジヒドロキシD−ホモプレグナ一1・4−ジエ
ン一3・20ジオンが得られた;融点248エ〜249
℃;〔α〕25=+125点(c−0.1%、ジオキサ
ンD中);UV:ε243=146500 実施例 4 前記実施例と同様にして下記化合物を製造する:21−
クロロ−11β・17α−ジヒドロキシD−ホモプレグ
ナ一4−エン一3・20−ジオンUV:ε241−15
900:21−クロロ−9α−フルオロ−11β・17
α−ジヒドロキシ−D−ホモプレグナ一4エン一3・2
0−ジオン、U:ε23,=16100;17α−アセ
トキシ−21−クロロ6α−フルオロ−11β−ヒドロ
キシ−D−ホモプレグナ一1・4−ジエン一3・20−
ジオン、融点262℃;21−クロロ−6α−Jャ泣Iロ
一11β−ヒドロキシ−17α−プロピオニルオキシ−
D−ホモプレグナ一1・4−ジエン一3・20−ジオン
融点226℃;21−クロロ−6α−フルオロ−11β
−ヒドロキシ−17α−バレリルオキシ一D−ホモプレ
グナ一1・4−ジエン一3・20−ジオン、融点147
〜148ジC;17α−ブチリルオキシ一21−クロル
−11β−ヒドロキシ−D−ホモプレグナ一4−エン一
3・20−ジオン、融点210〜211℃;21−クロ
ロ−11β−ヒドロキシ−17αーバレリルオキシ一D
−ホモプレグナ一1・4−ジエン一3・20−ジオン、
融点241〜242ジC;9・21−ジクロロ−11β
−フルオロ−17α−ヒドロキシ−D−ホモプレグナ一
1・4−ジエン一3・20−ジオン、融点281〜28
2ンC:17α−ブチリルオキシ一9・21−ジクロロ
一11β−フルオロ−D−ホモプレグナ一1・4ジエン
一3・20−ジオン、融点136〜137℃; 21−クロロ−6α・9α−ジフルオロ−11β・17
α−ジヒドロキシ−D−ホモプレグナ一1・4−ジエン
一3・20−ジオン、融点197〜198℃:21−ク
ロロ−6α゜9α−ジフルオロ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II)〔式中、R^
6は水素またはフッ素原子を表わし;R^1^1はフッ
素原子またはヒドロキシ基を表わし;R^9はR^1^
1がヒドロキシ基を表わす場合には、水素、フッ素また
は塩素原子であり、そしてR^9はR^1^1がフッ素
原子を表わす場合には、塩素原子を表わし;R^1^7
^αはヒドロキシまたはアシルオキシ基を表わし;R^
2^0はメチル又はヒドロキシメチル基を表わし;そし
て1・2−位置における破線は任意の結合を表わす〕の
D−ホモステロイドを21−位置においてハロゲン化す
ることを特徴とする式▲数式、化学式、表等があります
▼( I )〔式中、R^2^1はハロゲン原子を表わし
;そしてR^6、R^9、R^1^1、R^1^7^α
及び1・2−位置における破線は上記の意味を有する〕
のD−ホモステロイドの製造方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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