DE2349022A1 - Neue d-homo-steroide - Google Patents

Description

■-'■■' Neue D-Homo-steroide .

Die Erfindung betrifft neue, pharmakologisch wirksame D-Homosteroide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten.

Die neuen D-Homo-steroide sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I

^1H2^R1

C=O

(D,

worin

die Bindung eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung,

X ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe,

Y ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom und Z eine Hydroxygruppe oder

Y ein Chloratom und .Z eine Hydroxygruppe, ein Fluoratom oder ein

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Vorstand: Hans-jDrgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheid Telex: 181 777a schb d · Telegramme: Scheringchemie Berlin Dr. Gerhard Raspo · Dr. Horst WiUeI Stellv.: Dr. Christian Bruhn - Dr. Heinz Hannse Postscheck-Konto: Berlin-West II73 Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft; Berlin und Bergkamon

- 2 - SCHERINGAG

Patentabteilung

26.9.1973

Chloratom,

R-, ein Wasserstoff atom, ein Fluoratom, ein Ohio rat om, oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe und

' A die Gruppierungen NjHR₂ , ^CHR ^oder

in denen

Rp ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R^ eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe,

R. eine Methylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe, Er ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und Rg eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellen,

bedeuten.

Die neuen D-Homo-steroide der allgemeinen Formel I sind pharmakologisch wirksame Substanzen, die sich insbesondere dadurch auszeichnen, dass sie eine gute antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen und nur geringe Nebenwirkungen verursachen.

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26.9.1973

Der Wirkungsbeginn und die Wirkungsdauer der neuen D-Homosteroide sowie ihre Löslichkeit in physiologisch verträglichen Lösungsmitteln sind ebenso wie bei den bekannten Kortikoiden insbesondere davon abhängig, ob und gegebenenfalls mit welcher Säure eine in der 17,17a und/oder 21-Position ständige Hydroxylgruppe verestert ist.

Als veresterte 21-Hydroxygruppen R., kommen vorzugsweise Acyloxygruppen mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen im Acylrest, Sulfatgruppen oder Phosphatgruppen in Betracht. Geeignete Acyloxygruppen sind beispielsweise solche, die sich von geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren ableiten, welche in üblicher Weise, beispielsweise durch Hydroxygruppen, Aminogruppen oder Halogenatome substituiert sein können.

Ferner eignen sich als Acyloxygruppen auch Reste cycloaliphatischer, aromatischer, gemischt aromatisch^aliphatischer oder heterocyclischer Säuren, die ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können. Als geeignete Acyloxygruppen seien beispielsweise genannt: .

die Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Pentanoyloxy-, Hexanoyloxy-, Octanoyloxy-, Undecanoyloxy-, Dimethylacet-

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oxy-, T rime thy Iac et oxy-, Diäthylacetoxy-, tert.-Butyl ac et oxy-, Benzoyloxy-, Phenacetyloxy-, Cyclopentylpropionyloxy-, Hydroxyacetoxy-, Monochloracetoxy-, Dichiοracetoxy-, Trichloracetoxy-, ferner die Dimethylaminoacetoxy-jdie Trimethylaminoacetoxy-, die Diäthylaminoacetoxy-, die Piperidinoacetoxy-, die Nicotinoyloxy-, die k-'-Carboxypropionyloxy- und die ω-Carboxypentanoyloxygruppe«

Zur Herstellung wasserlöslicher Wirkstoffe können die 21-Acyloxyverbindungen mit einer basischen Stickstoffgruppe im Acylrest in die entsprechenden Säureadditionssalze, wie zum Beispiel die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Oxalate, Tartrate oder Maleate überführt werden. Ferner lassen sich die 21-Dicarbonsäuremonoester, sowie die Schwefelsäure- und Phosphorsäureester zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit in ihre Alkalisalze, wie zum Beispiel die Natrium- oder Kaliumsalze, überführen.

Als veresterte 17- oder l?a-ständige Hydroxygruppen (E, und R^) kommen Acyloxygruppen in Betracht, die vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome im Acylrest besitzen. Besonders geeignete Acyloxygruppen sind Alkanoyloxygruppen wie zum Beispiel die Acetoxy-, die Propionyloxygruppe, die Butyryloxygruppe, die Pentanoyloxygruppe oder die Hexanoyloxygruppe.

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Unter einem D-Homo-steroid der allgemeinen Formel I mit R,- und/oder Rg in der Bedeutung einer niederen Alkylgruppe soll vorzugsweise, eine Verbindung verstanden werden, deren Alkylgruppen Rn und EU 1 "bis 4- Kohlenstoffatome besitzen. Als Alkylgruppen Rc und Rg seien beispielsweise genannt: die Methylgruppe, die Äthylgruppe, die Prapylgruppe und die Butylgruppe.

Die neuen D-Homo-steroide der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise mittels eines Verfahrens hergestellt werden^ welches dadurch gekennzeichnet ist,

a) dass man an die Δ -Doppelbindung einer Verbindung der allgemeinen Formel II

(ID,

worin ....... X, -A-BCT U^ ^rt die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, unterchlorige Säure, unterbromige Säure, Chlor oder Fluor und Chlor addiert, gegebenenfalls die ent-

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26.9.1975

standenen llß-Hydroxy-9oc-halogensterQide durch Behandeln mit Basen in die entsprechenden 9ß,llß-Epoxysteroide überführt und anschliessend den Epoxydring mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff öffnet oder ein in 9a sition addiertes Bromatom reduktiv eliminiert, oder

b) dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

(HD ,

worin X, Y, Z, -A-B<C und R^ die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, und R₁₇ ein Wasserstoff atom oder einen niederen Acylrest darstellt, gegebenenfalls nach Verseifung der 3-Acyloxygruppe zum entsprechenden 3-Keto-A -steroid oxydiert, oder

c) dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

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(IV),

worin X, Y, Z, -A-B-^ und R, die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und V eine Hydroxygruppe oder ein Bromatom darstellt, HV abspaltet, oder

d) dass man zur Herstellung eines D-Homo-steroids der allgemeinen Formel I mit T in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms eine Verbindung der allgemeinen Formel V

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/8.

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worin X, -A-B<: und R-, die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, mittels llß-hydroxylierender Mikroorganismen in der 11-Position hydroxyliert, oder

e) dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

CH₂W

C=O

(VI),

worm

,,X, Y, Z und -Ar-BC die gleiche Bedeutung wie in

Formel I besitzen und V eine Alkylsulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe, ein Bromatom oder ein Jodatom darstellt, den Substituenten W gegen ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Acyloxygruppe oder gegen einen Phosphatrest austauscht, oder

f) dass man zur Herstellung von D-Homo-steroiden der allgemeinen Formel I mit R, und R^ in der Bedeutung einer Hydroxy-

17
gruppe an die Δ '-Doppelbindung einer Verbindung der allge-

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meinen Formel VII

C=O

worin X, Y, Z und R-, die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, Hydroxygruppen addiert, oder

g) dass man zur Herstellung von 17-Metkyl-D-liomo-steroiden der allgemeinen Formel I eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

C=O

(VIII),

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"~ 10 — Patentabteilung

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worin X₁ Y, Z und R₁ die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und U einen Alkylenrest,vorzugsweise einen verzweigtkettigen Alkylenrest, mit 3-10 Kohlenstoffatomen, "beispielsweise den 2,,2-Dimethyl-propylenrest, oder einen Phenylrest darstellt, mit einem Methylmagnesiumhalogenid oder Lithiumkupferdimethyl umsetzt, gegebenenfalls die 20-0xogruppe durch Umsetzung mit Acylchloriden oder Acylbromiden in das 20-Enolacylat überführt und dieses mit Persäuren ep.oxydiert und anschliessend das erhaltene Reaktionsprodukt durch Säurebehandlung hydrolysiert,

gewünschtenfalls die mittels der Terfahrensvarianten a) bis g) erhaltenen D-Homo-Δ -steroide der allgemeinen lOrmel I in der 1-Position dehydriert und/oder vorhandene Estergruppen oder Ketalgruppen hydrolytisch abspaltet und/oder vorhandene Hydroxygruppen verestert oder mit Carbony!verbindungen der allgemeinen Formel R₁-R₆CO, worin R,- und R^- die obengenannte Bedeutung besitzen, kondensiert.

Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verfahren können beispielsweise die folgenden, antiinflammatorisch wirksamen D-Homo-steroide hergestellt werden:

das llß,21-Dihydroxy-D-homo-4--pregnen-3»20~dion, das llß^l-Dihydroxy-Drrhomo-l^-pregnadien-J^O-dion, das 6a-Fluor-llß,21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-4-pregnen-3,20-

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- li -

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das 6a-Fluor-llß, 21-dihydroxy-17a-metliyl-D-iiomo-l ,4~pregnadien-3,20-dion,

das 9a-Fluor-llß, 21-dihydroxy-17α-meth.yl-D-homo-4■-pregnen-3,20-dion,

das 9a-Fluor-llß, 21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-l _r4~pregnadien-3,20-dion,

das 6a ,9a-Dii"luor-llß, 21-dihydroxy-17a-niethyl-D-]iomo-4-pregrLerL-3,20-dion,

das 6a,9oc-DIfluor-llß ,21-dihydroxy-17a-methyl-D-h.omo-l ,4-pregnadien-3,20-dion,

das 6a-Fluor-9a-ch.lor-llß _T21-dihydroxy-17oc-mettlyl-D-homo—4—pregnen-3»20-dion,

das 6a-Fluor-9a-chlor-llß,21-diliydroxy-17a-mettiyl-D-tiomo-l ,4-pregnadien-3»20-dion,
das 6a_illß-Difluor-9a-chlor-21-hydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,

das 6a-5¹luor-9cc ,llß-dichlor-21-hydroxy-17oc-methyl-D-homo-l ,4-pregnadien-3,20-dion,

das llß,21-Dihydroxy-6a,17a-dimethyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion, das llß,21-Dihydroxy-6oc,17a-dimethyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,

das 9a-Fluor-llß, 21-dihydroxy-6a, 17a-dimetiiyl-D->iomo-l ,4—pregnadien-3,20-dion und

das 9oc-Cnlor-llß, 21-dihydroxy-6<x, 17a-dimethyl-D-homo-l ,4-pregnadien-3,20-dion 5 0 9 8 15/1215 _/l2

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sowie die 21-Acetate, 21-Propionate, 21-Butyrate, 21-Valerianate, 21-Capronate und die Natriumsalze der 21-Honosulfatester oder
21-Monophosphatester dieser Verbindungen, ferner

das llß, ^act^l-Trihydroxy- 17a-methyl-D-h.omo-4-pregnen-3,20-dion, das llß,17aa-21-Trihydroxy-17ct-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,

das 6a-Pluor-llß,17aa,21-trihydroxy-17a-methyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion,

das 6a-Fluor-llß, 17aoc, 21-trihydroxy-17α-Ineth.yl-D-homo-l ,4-pregnadien-3,20-dion,
das 6a ,9a-Difluor-llß, 17aa, 21-trihydroxy-17a-methyl-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion,

das 6a-Fluor-9ct-ch.lor-llß, 17aa, 21-trihydroxy--17a-methyl-D-homo-1,^-pregnadien-3,20-dion,

das 6a-Fluor-9a,llß-dichlor-17aa,21-dihydroxy-17α-meth.yl-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion,

das 9<x-Fluor-llß, 17aa, 21-trihydroxy-D-homo-4~pregnen-3,20-dion, das 9a-Fluor-llß,17aa,21-trihydroxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion und

das llß,17aa,21-Trihydroxy-6oc,17a-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion, sowie

die 17a-Acetate, 21-Acetate, 17a,21-Diacetate, 21-Butyrate, 21-Valerianate, 21-Capronate und die Natriumsalze der 21-Monosulfatester oder Monophosphatester dieser Verbindungen, ferner

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das llß ,17«, 17aa,21-Tetra]lydroxy-D-homo-4--p regnen-3»20-dion, das llß ,17aa _ϊ21-Trihydroxy-17α-acetoxy-D-h.omo—^{^}^—pregnen-3_^20--

das llß, 21-Dihydroxy-17α,17aα-isopropylidendioxy-D-h.omo-4-p regnen-3 ♦20-dion,

das llß, 17«, 17aa,21-Tetrahydroxy-D-h.omo-l ,4-pregnadien-3,20-dion,

das llß _f 17aa,21-Trihydroxy-17a-acetoxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,

das llß, 21-Dihydroxy-17a, 17aa-isopropylidendioxy-D-h.omo-1,Q--pregnadien-3»20-dion,

das 6a-Fluor-llß, 17«, 17aa,21-tetrahydroxy-D-homo-4-pregn.en-3,20-dioii,

das 6a-Fluor-llß,17aa,21-trihydroxy-17a-acetoxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion,

das 6a-Fluor-llß, 21-dih.ydroxy-17oc, 17aa-isopropylidendioxy-D-homo-4-pregnen-3»20-dion,

das 6a-Fluor-llß,17«,17aa,21-tetrahydroxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,

das 6a-Fluor-llß, 17aa,21-trilxydroxy-17«-acetoxy-D-liomo-l ,4-pregnadien-3,20-dion,

.das 6a-Fluor-llß,21-dihydroxy-17a,17a«-diacetoxy-D-homo-l,4-pregnadien-5,20-dion,

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das 6a-Fluor-llß,21-dihydroxy-17a, ^aa-isopropylidendioxy-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion,

das 6a-Fluo r-llß, 21-dihydroxy-17a, 17aa-( a-phenyläthylidendioxy)-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,

das 6a ,9Ct-DIfluor-llß, 17a, 17aa,21-tetrahydroxy-D-homo-l ,4-pregnadien-3t20-dion,

das 6a,9a-Difluor-llß, 21-dihydroxy-17a, 17aa-isopropylidendioxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,

das 6a-Fluor-9a-chlor-llß,17a,17a«,21-tetrahydroxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,

das 6a-Fluor-9a-ch.lor-llß,21-dihydroxy-17a ,17aa-isopropylidendioxy-D-homo-l,4-pregnadien-3»20-dion,

das 6a-Fluor-9a,llß,dichlor-17a,17aa,21-trihydroxy-D-homo-l,4-pregnadien-3»20-dion,

das 6a-Fluor-9tt,llß-diclilor-17a,17aa-isopropylidendioxy-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion,

das 9a-Fluor-llß, 17a, 17aa, 21-tetrahydroxy-D-h.omo-4-pregnen-3,20-dion,

das 9a-Fluor-llß ,21-dihydroxy-17a ,17aα-isopropylidendioxy-D-hoπlo-4-ρregnen-5,20-dion,

das 9«-Fluor-llß,17a»17aa,21-tetrahydroxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion und

das 9a-Fluor-llß, 21-dihydroxy-17a, ^aa-isopropylidendioxy-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion,

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sowie die 21-Acetate, 21-Butyrate, 21-Valerianate, 21-Gapronate und die Natriumsalze der 21-Monosulfatester oder Monophosphatester dieser Verbindungen, und des weiteren das 21-Fluor-llß-hydroxy-D-homo-4--pregnen-3,20-dion, das 21-Fluor-llß-hydroxy-D-homo-l,^--pregnadien-^, 20-dion, das 21-Chlor-llß-hydroxy-D-hoino-l,4-pregnadien-3,20-dion, das 9a,21-Difluor-llß-hydroxy-D-homo-l_i4-pregnadien-3,20-dion, das 6a,21-Difluor-llß-hydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,

das 6a-Fluor-21-chlor-llß-hydroxy-17oc-methyl-D-homo-l,A~pregnadien-3j20-dion,

das 6a,9a,21-Trifluor-llß-hydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,

das 6a,21-Difluor-9a-chlor-llß-hydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4— pregnadien-3i20-dion,

das 9a,21-Difluor-llß, 17aa-dihydroxy-17a-methyl-D-h.omo-1,4-pregnadien-3»20-dion,

das 9a-Fluor-21-chlor-llß,17aa-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,

das 6a,21-Difluor-llß,17aa-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3»20-dion,

das 6a-Fluor-21-chlor-llß ,17aα-dihydroxy-17α-methyl-D-hoIIlo-l ,4-pregnadien-3»20-dion,

das 9a,21-Mfluor-llß-hydroxy-17a,17aa-isopropylidendioxy-D-homO-

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1,4—pregnadien-3,20-dion,

das 9a-Fluor-21-chlor-llß-hydroxy-17a₁17aa-isopropylidendioxy-D-homo-1,4~pr egnadien-3,20-di on,

das 6a,21-Difluor-llß-hydroxy-17a,^aa-isopropylidendioxy-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion,

das 6a-Fluor-21-chlor-llß-hydroxy-17a, 17aa-isopropylidendioxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,

das 6a, 9a, 21-Trif luor-1 Iß-hydroxy—17a, lyaa-isopropylidendioxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,

das 6a-Fluor-llß, 17a, 17aa-trihydroxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-di on,

das 6a-Fluor-llß-hydroxy-17a,17aa-isopropylidendioxy-D-homol,4-pregnadien-3_i20-dion und

das 6α-FluoΓ-llß,17aα-dihydΓoxy-17α-metllyl-D-llomo-l,4-pregnadien-3,20-di on.

Es wurde bereits erwähnt, dass man die neuen D-Homo-steroide der allgemeinen Formel I mittels an sich, bekannter Verfahren herstellen kann.

Für das Verfahren gemäss Variante a) stehen zahlreiche Möglichkeiten zur Auswahl. So kann man beispielsweise Chlor selbst, oder Chlormonofluorid an die Δ-^ -Doppelbindung addieren. Be-

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sonders gut gelingt die Addition von Chlor oder Fluor und Chlor an die Δ-^ -Doppelbindung, wenn man gleichzeitig ein N-Chloracylamid, wie zum Beispiel N-Chloracetamid oder ein N-Chloracylimid, wie zum Beispiel N-Chlorsuccinimid und Chlor-oder Fluorwasserstoff oder ein Alkalifluorid oder Alkalichlorid, wie zum Beispiel Lithiumchlorid oder Käliumhydrogendifluorid auf die Verbindungen mit einer Δ·^ -Doppelbindung einwirken lässt*

Die-Anlagerung unterchloriger oder unterbromiger Saure an die δ"^ -Doppelbindung der Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise indem man in Gegenwart von V/asser und Mineralsäuren, wie zum Beispiel Schwefelsäure oder Perchlorsäure ein N-Chloracylamid, N-GhIoracylimid, N-Bromacylamid oder N-Bromacylimid (zum Beispiel N-Chloracetamid, N-Bromacetamid, N-Ghlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid) auf eine Verbindung der allgemeinen Formel II einwirken lässt.

VJiIl man nach der Verfahrensvariante a) die 9ct-Chlor- oder Fluorverbindungen der allgemeinen Formel I herstellen, so kann man die llß-Hydroxy-Sa-bromverbindungen, oder im Falle der 9«-Fluorverbindungen auch die llß-Hydroxy-9oc-chlorverbindungen der allgemeinen Formel I,welche man durch Anlagerung von unterbromiger oder unterchloriger Saure an die Verbindungen der Formel II hergestellt

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hat, durch Behandeln mit Basen (zum Beispiel Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Natriumacetat oder Kaliumacetat und Pyridin) in die entsprechenden 9ß»llß-Epoxyde überführen, welche anschliessend durch Umsetzung mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff in die letztlich gewünschten 9ct-Fluor- oder 9a-Chlor-D-hömo-steroide der allgemeinen Formel I umgewandelt werden.

Wenn man gemäss der Verfahrensvariante a) Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in der 9<x-£^>osition unsubstituiert sind, herstellen will, so ist es zweckmässig, zunächst, wie oben beschrieben, aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II die entsprechenden llß-Hydroxy-9a-b rohrverbindung en herzustellen, und aus diesen das 9a-Bromatom in an sich bekannter Weise abzuspalten. Diese Abspaltung kann mit Hilfe der Arbeitsmethoden vorgenommen werden, welche man üblicherweise zur reduktiven Bromeliminierung aus Bromhydrinen verwendet. Beispielsweise genannt sei die Bromeliminierung mit Triphenylzinnhydrid oder Tri-nbütylzinnhydrid unter den hierfür üblichen Bedingungen.

Zur Durchführung des Verfahrens gemäss Verfahrensvariante b) kann man sowohl mikrobiologische als auch rein chemische Arbeitsmethoden anwenden.

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So kann man beispielsweise die Verbindungen der Formel III, welche als Substituenten E^ Wasserstoff oder einen niederen Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen besitzen, unter den üblichen Bedingungen mit Mikroorganismen der Gattungen Flavobacterium (zum Beispiel Flavobacterium dehydrogenans, Flavobacterium buccalis oder Flavobacterium fulvum) fermentieren und erhält die entsprechenden in der 1-Position gesättigten 3-Keto-A -steroide der allgemeinen Formel I. Unter diesen Bedingungen werden die in 3-Position und gegebenenfalls in 21-Position ständigen Acyloxygruppen während der Umsetzung verseift.

Anstelle von Mikroorganismen der Gattung Flavobacterium kann, man für diese mikrobiologische Oxydation auch andere Mikroorganismen, so zum Beispiel Stämme der Gattungen Micrococcus (zum Beispiel Micrococcus dehydrogenans), Corynebacterium (zum Beispiel Corynebacterium mediolanum), Norcardia oder Fusarium (zum Beispiel Fusarium solani) verwenden, bei deren Verwendung bekanntlich zusätzlich zur Oxydation der 3-Hydroxygruppe und der Isomerisierung der Δ -Doppelbindung häufig noch eine Δ -Dehydrierung eintritt.

Zur mikrobiologischen Oxydation gemäß Verfahrensvariante b) eignen sich vorzugsweise solche Verbindungen der allgemeinen Formel

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III, in denen der Substituent X ein Wasserstoffatom darstellt.

Führt man die Oxydation gemäss Verfahrensvariante b) mit Hilfe rein chemischer Arbeitsmethoden durch, so ist es erforderlich, einen gegebenenfalls in der 3-Position ständigen Acylrest vor der Oxydation in üblicher V/eise abzuspalten. Ferner ist es zweckmässig, gegebenenfalls in. der 17a- und/oder 21-Position vorhandene Hydroxygruppen durch Acylierung zu schützen.

Die chemische Oxydation der Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt ebenfalls mittels der bekannten Verfahren, beispielsweise genannt sei die Oppenauer-Oxydation dieser Verbindungen etwa mit Aluminiumisopropylat oder Aluminium-tert*-butylat in Ketonen, wie Aceton oder vorzugsweise Cyclohexanon.

Das Verfahren gemäss Verfahrensvariante c) kann ebenfalls in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. So kann man beispielsweise aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV durch Behandeln mit Basen (wie zum Beispiel Triäthylamin, Kaliumcarbonat, Calziumcarbonat, Natriumacetat und Lithiumcarbonat) Bromwasserstoff abspalten. Ferner kann man zur Abspaltung von Bromwasserstoff und insbesondere von V/asser anorganische oder organische Säuren

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wie zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Chlorwasserstoff, Phosphorsäure und Schwefelsäure verwenden. Bei dieser letztgenannten Abspaltung wird ein gegebenenfalls in der ß-Position ständiger Substituent X (Fluor oder Methyl) isomerisiert.

Zur Durchführung des Verfahrens gemäss Verfahrensvariante d) jverwendet man die übliche Fermentation mit llß-hydroxylierenden Mikroorganismen. Als Mikroorganismen können beispielsweise Pilzstämme der Gattungen Curvularia (zum Beispiel Curvularia lunata, Cunninghamella (zum Beispiel Cunninghamella bainieri, Cunninghamella elegans, Cunninghamella echinolata und Cunninghamella blackesleana), Absidia (zum Beispiel Absidia orchidis und Absidia coerula), Helmintoscorium, Rhizoctonia (zum Beispiel Ehizoctonia solani), Verticillium (zum Beispiel Verticillium theobromae), Stachylidium (zum Beispiel Stachylidium bicolor), Pellicularia (zum Beispiel Pellicularia filamentosa) oder Colletotrichum (zum Beispiel Colletotrichum pisi) verwendet werden. Die Fermentation mit diesen Mikroorganismen wird unter den üblichen Bedingungen durchgeführt. Bei dieser Umsetzung wird eine in der 21-Position ständige Acylgruppe meist abgespalten. Die Verfahrensvariante d) wird vorzugsweise mit solchen Verbindungen der allgemeinen Formel V durchgeführt, die in der 21-Position eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe tragen.

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Das Verfahren gemäß Verfahrensvariante e) kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, welche man üblicherweise dazu verwendet, um in einer organischen Verbindung ein Brom- oder Jodatom, eine Alkansulfonylgruppe (vorzugsweise eine Methansulfonylgruppe) oder eine Arylsulfonylgruppe (vorzugsweise eine p-Toluolsulfonsäuregruppe) gegen Wasserstoff, Fluor, Chlor, eine Acyloxygruppe oder einen Phosphatrest auszutauschen. So kann man beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit V in der Bedeutung eines Jodatoms oder einer p-Toluolsulfonsäuregruppe beispielsweise durch Behandeln mit Zinkstaub eliminieren und erhält die entsprechenden in 21-Stellung unsubstituierten D-Homo-steroide der allgemeinen Formel I. Ferner kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel YI in einem polaren Lösungsmittel mit einem Alkalihalogenid (vorzugsweise Kaliumhydrogendifluorid oder Lithiumchlorid) oder einem Alkali acyl at (wie zum Beispiel Natriumacetat) umsetzen, und man erhält die entsprechenden 21-Fluor-, 21-Chlor-, oder 21-Acyloxy-Verbindungen der allgemeinen Formel I. Für diese Reaktion eignen sich als polare Lösungsmittel vorzugsweise dipolare aprotische Lösungsmittel ,wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Ii-Methylpyrrolidon, denen man gewünschtenfalls eine geringe Menge eines protonischen Lösungsmittels,wie Methanol, Äthanol oder Wasserjzusetzt. Fühifcman die Verfäi rensvariante e) unter Verwendung von Alkaliacyla-

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ten als Reaktionspartner durch, so ist es zweckmässig, als Lösungsmittel für die Reaktion die dem Alkaliacylat entsprechende freie Carbonsäure zu verwenden. Die 21-Brom- oder 21-Jod-Verbindungen der allgemeinen Formel VI können darüberhinaus durch Umsetzung mit Silberfluorid oder Silberacylaten (wie zum Beispiel Silberacetat) in die entsprechenden 21-Fluor- oder 21-Acyloxy-Verbindungen überführt werden. Die 21-Monophosphatester der allgemeinen Formel I können beispielsweise in der Weise hergestellt werden, dass man die entsprechenden Jodverbindungen der allgemeinen Formel VI mit Phosphorsäure in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin, erhitzt.

Das Verfahren gemäss VerfahrensVariante f) kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, welche man üblicherweise

16

zur Umwandlung von Δ -Steroiden in 16,17-Dihydroxysteroide verwendet. Beispielsweise genannt sei die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit Osmiumtetroxyd oder mit Kaliumpermanganat.

Das Verfahren gemäss VerfahrensVariante g) wird unter den gleichen Bedingungen durchgeführt, welche man üblicherweise zur Methyladdition an. eine Δ -Doppelbindung von Pregnan-20-on-Derivaten verwendet. So kann man beispielsweise die Verbindungen der Formel VIII-mit einem Methylmagnesiumhalogenid, vorzugsweise in Gegenwart von Kupf er-(I)-chlorid oder mit Lithiumkupf erdimethyl

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Patentabteilung

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umsetzen und erhält nach üblicher Zersetzung der Grignard-Lösung, beispielsweise mit Mineralsäure, D-Homo-steroide der allgemeinen Formel I mit einer 17cx-ständigen Methylgruppe und einem 17aoc-ständigen Wasserstoffatom.

Setzt man andererseits die Grignard-Lösung mit Acylhalogeniden (vorzugsweise Acetylchiοrid) um, epoxidiert das Reaktionsgemisch durch Behandeln mit Persäuren und zersetzt die Reaktionsmischung anschliessend mit Mineralsäuren, so erhält man D-Homo-steroide der allgemeinen Formel I mit einer 17oc-ständigen Methylgruppe und einer 17aa-ständigen Hydroxygruppe.

Bei der Aufarbeitung der Reaktionsmischungen wird, wenn man diese in saurem Medium durchführt, die in 3-Position ständige Ketalgruppe abgespalten und gleichzeitig die im Molekül vorhandene:. Δ -Doppelbindung isomerisiert.'

Die sich als Gegebenenfallsmassnahme anschliessende Dehydrierung der in der 1-Position gesättigten Δ -D-Homo~steroide der allgemeinen Formel I kann sowohl mittels mikrobiologischer Arbeitsmethoden als auch mittels rein chemischer Methoden durchgeführt werden. So kann man beispielsweise die Δ -Steroide unter den

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2 3 A 9 O 2 2

SCHERINGAG

Patentabteilung

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üblichen Bedingungen mit Bakterienkulturen der Gattungen Bacillus (zum Beispiel Bacillus lentus.oder Bacillus sphaericus) oder Artrobacter(zum Beispiel Artrobactsr simplex) in der 1-Position dehydrieren. Andererseits ist es aber auch möglich, die

1 4-

Δ -Dehydrierung in der Weise durchzuführen, dass man die Δ Steroide nit den für diese Reaktion üblichen Oxydationsmitteln, wie zum Beispiel Selendioxyd oder 2,3-Dichlor-5i6-dicyanobenzochinon in inerten Lösungsmitteln erhitzt.

Die sich gegebenenfalls anschliessende Verseifung von in 17,17a- und/oder 21-Stellung befindlichen Acyloxygruppen erfolgt mittels der üblichen Verfahren, so zum Beispiel durch Umsetzung der Ester in wasserhaltigen oder alkoholhaltigen Lösungen oder Lösungsmittelgemischen in Gegenwart von starken Säuren, wie zum Beispiel Schwefelsäure, Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure oder durch Umsetzung der Ester in wasserhaltigen oder alkoholhaltigen Lösungen oder Lösungsmittelgemischen in Gegenwart von Alkalialkoholaten, Alkalihydroxyden oder Alkalicarbonat en.

Wird die Verseifung unter milden Bedingungen durchgeführt, so ist es möglich, die 17aa-21-Diacyloxy-D-homo-steroide der allgemeinen Formel I selektiv zu den 21-Hydroxy-17a-acyloxy-D-homosteroiden zu verseifen.

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Gewünschtenfalls kann eine in 17il7a.-stand.ige Ketalgruppe hydrolisiert werden. Beispielsweise durch Behandeln dieser Verbindungen mit Säuren in wasserhaltigen Lösungsmitteln oder wasserhaltigen Lösungsmittelgemischen.

Eine sich gegebenenfalls anschliessende Veresterung freier Hydroxylgruppen in der 17,17a- und/oder 21-Position erfolgt ebenfalls mit Hilfe der an sich bekannten Arbeitsmethoden. So kann man beispielsweise die Hydroxysteroide mit Acylchloriden oder Acylanhydriden in Gegenwart von Säuren, wie zum Beispiel Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure oder in Gegenwart von Basen, wie Kaliumcarbonat, Pyridin, Collidin oder p-Dimethylaminopyridin verestern. Andererseits ist es möglich, die Hydroxyverbindungen mit Carbonsäuren in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid zu verestern. Führt man diese Veresterungen unter milden Bedingungen durch, so werden bekanntlich nur die primären und sekundären Hydroxylgruppen verestert, während eine gegebenenfalls vorhandene tertiäre Hydroxylgruppe nicht umgesetzt wird. Beabsichtigt man*nur die 21-Hydroxylgruppe von 17,17a-21-Trihydroxysteroiden selektiv zu verestern, so führt man diese Reaktion vorteilhafterweise in der V/eise durch, dass man die Trihydroxy-Verb indung en mit den entsprechenden Acylanhydriden in Gegenwart von Bleiacetat umsetzt.

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. ₂₇ . SCHERINGAG

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Aus den 21-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise die Alkalisulfate der 21-Monoschwefelsäureester hergestellt werden^beispielsweise in dem ^m?P- die 21-Hydroxyverbindungen mit Schwefeltrioxyd in Pyridin umsetzt, und den erhaltenen Schwefelsäureester durch Behandeln mit Alkalibasen in das Alkalisalz überführt.

Falls erwünscht,kann man eine in D-H.omo-steroiden der allgemeinen Formel I gegebenenfalls vorhandene 17il7a.-Diolgruppierung mit Csr<boryl^erbin.dur@ader allgemeinen Formel Έ,^ϋ^ΟΟ kondensieren. Diese Reaktion wird zweckmässigerweise durchgeführt, . indem man die Diole in Gegenwart von starken Säuren, wie zum Beispiel Chlorwasserstoff oder Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure und unter Zusatz wasserentziehender Mittel, wie zum Beispiel vonEnolacetaten oder von Orthoameisensäuretrialkyl/ nn/b einem Überschuss der entsprechenden Carbonylverbindungen umsetzt.

Die neuen D-Homo-steroide der allgemeinen Formel -I besitzen, wie bereits erwähnt, eine gute antiphlogistische Wirksamkeit und zeichnen sich durch eine günstige Dissoziation zwischen erwünschter entzündungshemmender Wirksamkeit und unerwünschten thymolytischen, katabolen und mineralkortikoiden Nebenwirkungen aus. Darüber hinaus besitzen diese Verbindungen die Eigenschaft, dass

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sie im menschlichen Körper in anderer Weise metabolisiert werden als die strukturanalogen bekannten Kortikoide, die einen 5-gliedrigen D-Ring im Steroidgerüst haben.

Die neuen D-Homo-steroide sind in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln gut geeignet zur Behandlung zum Beispiel von

a) lokal: Kontaktdennatitis, Ekzemen der verschiedensten Art,

Neurodermitis, Erythrodermie, Verbrennungen 1. Grades, Pruritus vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes curaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus;

b) oral: akute und chronische Polyarthritis, Neurodermitis,

Asthma bronchiale, Heufieber u.a.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien in die gewünschten Applikationsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Salben usw. übe rführt.

Für die orale Anwendung eignen sich insbesondere Tabletten,

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Dragees und Kapseln, welche beispielsweise 0,1 - 5Q mg D-Homosteroid und 50 mg -2g eines pharmakologisch unwirksamen Trägers, wie zum Beispiel Laktose, Amylose, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat und ähnliches, sowie die üblichen Zusätze enthalten. Für die topische Anwendung eignen sich Puder, Salben, Aerosole und ähnliche Zubereitungen, die vorzugsweise 0,01 bis 2% des D-Homo-steroids enthalten.

Die AusgangsVerbindungen der allgemeinen Formeln II bis VIII für das erfindungsgemäße Verfahren werden nach Methoden hergestellt, die dem Fachmann allgemein bekannt sind und die am Beispiel typischer Vertreter in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen erläutert v/erden.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

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Patentabteilung

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Beispiele

I. Synthesen

Beispiel 1

a) Zu 45 S Magnesiumspänen in 1400 ml absolutem Äther werden I30 ml Methyljodid zugetropft. Nachdem das Magnesium gelöst ist, setzt man langsam 2500 ml absolutes Tetrahydrofuran zu und destilliert bis das Destillat einen Siedepunkt von 55°C erreicht hat. Dann kühlt man die Mischung auf 20⁰C, setzt 7 g Kupfer-(I)-ChIorid und eine Lösung von 100 g 3ß-Acetoxy-D-homo-5,17(17a)-dien-20-on in 1000 ml abslutem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung 40 Minuten lang bei 20⁰C.

Anschliessend kühlt man das Gemisch auf 0°C, tropft.in die Mischung 230 ml 2-n-Schwefelsäure und extrahiert sie anschliessend mit Essigester. Der Extrakt wird mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand versetzt man unter Erwärmen mit 3OO ml Pyridin und I50 ml Acetanhydrid und lässt die erhaltene Lösung 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Anschliessend giesst man die Mischung in Eiswas-

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Patentabteilung

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ser, saugt das ausgefallene Produkt ab und löst in Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösung wird mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewaschen, im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Methylenchlorid-Essigester umkristallisiert. Man erhält 75»6g 3ß-Acetoxy-17^a-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on vom Schmelzpunkt 212 - 213°C.

b) 30 g 3ß--A-cetoxy-17oc-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on werden mit 3OO ml Eisessig versetzt und auf 40 - 45°C erwärmt. Dann tropft man in die Mischung innerhalb von

10 Minuten eine Lösung von 7*9 nal Brom in 60 ml Eisessig« /giesst sie in eiskalte Kaliumacetat-Lösune:,/

Man lässt die Reaktionsmischung erkalten^ saugt das ausgefallene Produkt ab, löst dieses in Essigester, wäscht die Essigesterphase mit Wasser, dampft sie im Vakuum bei 40 C Badtemperatur zur Trockne ein und erhält das 5*6,21-Tribrom-3ß-acetoxy-17a-methyl-D-homo-pregnan-20-on als Rohprodukt.

c) Das so erhaltene Rohprodukt wird mit 800 ml Aceton und 80 g Natriumiodid versetzt und in der Dunkelheit 16 Stunden lang bei 20 C gerührt. Anschliessend versetzt man die Reaktionsmischung mit eiskalter Watriumthiosulfatlösung, filtriert das ausgeschiedene Jodid ab, löst es in Essigester, wäscht die Essigesterphase mit Wasser und

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Patentabteilung

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engt sie im Vakuum ein.

d) Der so erhaltene Rückstand wird in 420 ml Dimethylformamid gelöst, mit 24 ml Eisessig und 42 ml Triäthylamin versetzt und 4,5 Stunden lang unter Stickstoff bei 110⁰C gerührt. Anschliessend läs*st man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erkalten, giesst sie in eiskalte Natriumchloridlösung, filtriert das ausgefällte Produkt ab und löst es in Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand über eine Silicagelsäule chromatographisch gereinigt. Man erhält 19,5 g 3ß>21-Diacetoxy-17a-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on^ welches nach Umkristallisation aus Äther-Pentan bei 135,5 - 137,5°C schmilzt.

e) 24,4 g 3ßi21-Diacetoxy-17oc-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on werden in 250 ml Methylenchlorid gelöst, mit 250 ml l%iger methanolischer Kaliumhydroxydlösung versetzt und 25 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Dann setzt man der Reaktionsmischung 3 ml Eisessig zu, engt sie im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Tetrahydrofuran auf und engt die erhaltene Lösung im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert und man erhält 15,8 g 3ß,21-DihydΓoxy-17α-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on vom

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Schmelzpunkt 198 - 202⁰C.

f) 11,7 g 3ß,21-Dihydroxy-17a-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on werden mit I50 ml Dimethylformamid, 20 ml Acetanhydrid und 1,1 g Bleidiacetat versetzt und 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann giesst man die Mischung in eiskalte TTatriumchloridlösung, saugt das abgeschiedene Produkt ab und löst es in'Methylenchlorid. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Produkt wird aus Methylenchlorid-Diisopropy]äther umkristallisiert, und man erhält 11,6 g 3ß-Hydroxy-21-acetoxy-17cc-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on vom Schmelzpunkt 188,5 - 191°C.

g) 20,5 g 3ß-Hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on werden mit 5OO ml Toluol und 20 ml Cyclohexanon versetzt und zum Sieden erhitzt, bis einige ml abdestil^iert sind. Dann setzt man der Mischung eine Lösung von 4,4 g Aluminiumisopropylat in 50 ml Toluol zu, erhitzt die Mischung eine weitere Stunde so stark, dass stets etwas Lösungsmittel abdestilliert.

Man lässt die Reaktionsmischung erkalten, verdünnt sie mit Essigester, wäscht die Essigesterphase mit 1-n-Schwefelsäure und V/asser und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule

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gereinigt, aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man erhält 15,7 g 21-Acetoxy-17α-methyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 200,5 - 202°C.

h) Ein 2 l-Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Minuten bei 120°C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 1% Com steep liquor, 1% Sojapuder und 0,005% Sojaöl, eingestellt auf pH 6,2, enthält, wird mit einer Lyophilkultur von Curvularia lunata (NRRL 2380)beimpft und 72 Stunden "bei 30⁰C auf einem Rotationsschüttler geschüttelt. Mit dieser Vorkultur wird dann ein 20 1- Fermenter aus rostfreiem Stahl, der mit 15 1 eines bei 121°C und 1,1 atü sterilisierten Mediums aus 1% Corn steep liquor, 0,5% Stärkezucker und 0,005% Sojaöl, eingestellt auf pH 6,2, enthält, "beimpft. Unter Zugabe von Silicon SH als Antischaummittel wird bei 29°C unter Belüftung (10 l/Min.) 0,7 atü Druck und Rühren (220 U/Min.) 24 Stunden germiniert. 1 Liter der Kulturbrühe wird unter sterilen Bedingungen in 14 1 eines wie oben sterilisxerten Mediums aus 1% Corn steep liquor, 1,25 Sojapuder und 0,005% Sojaöl überführt und unter gleichen Bedingungen angezüchtet. Nach 6 Stunden wird eine Lösung von 3 g 21-Acetoxy-17amethyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion in I50 ml Dimethylformamid zugegeben.

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Nach 23 Stunden Kontaktzeit wird der Permenterinhalt zweimal mit je 10 1 Methylisobutylketon ausgerührt und der Extrakt bei 50⁰C Badtemperatur im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zur Entfernung des Siliconöls mehrmals mit Hexan gewaschen und aus Essigester unter Zusatz von Α-Kohle umkristallisiert, wobei 608 mg —reines llß, 21-Dihydroxy-17a~methyl-D-homo-'}—ρregne n-3,20-dion vom Schmelzpunkt 200,3 C erhalten werden.

Beispiel 2

Ein 2 1 - Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Minuten bei 120⁰C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 1,5% Pepton, 1,2% Corn steep und 0,2% MgSO^, eingestellt auf pH 6,5j enthält, wird mit einer Lyophilkultur von Bacillus lentus (ATCC 13 805) beimpft und 24- Stunden bei 30°C geschüttelt. Mit dieser Yorkultur wird dann ein 20 1 - Fermenter aus rostfreiem Stahl, der mit 15 1 eines bei 121°C und 1,1 atü sterilisierten flüssigen Nährmediums aus 0,2%

liquor

Hefeextrakt, 1% Corn steep /und 0,1% Stärkezucker, eingestellt auf pH 7»0, enthält, beimpft. Unter Zugabe von Silicon SH als Antischaummittel wird bei 29°C unter Belüftung und Rühren germiniert. Nach einer Anwachsphase von 6 Stunden setzt man eine Lösung von 3 g llß,21-Dihydroxy-17oc-

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Patentabteilung

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methyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion in 15O ml Dimethylformamid', zu.

Nach. 15 Stunden Kontaktzeit wird der Fermenterinhalt zweimal mit je 10 1 Methylisobutylketon extrahiert und der Extrakt im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zur Entfernung des Silikonöls mit Hexan gewaschen und aus Aceton/ Diisopropyläther in Gegenwart von Α-Kohle umkristallisiert, und man erhält 2,2 g llß,21-Dihydroxy-17a-methyl-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 159 °C.

Beispiel 3

200 mg llß^l-Dihydroxy-iyct-methyl-D-homo-l,^—pregnadien-3,20-dion werden mit 3 ml Pyridin und 0,3 ml Buttersäureanhydrid versetzt und 15 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Man lässt die Mischung erkalten, verdünnt sie mit Cyclohexan und engt sie im Vakuum ein. Der ölige Rückstand wird mit Pentan verrieben, die Pentanlösung abdekantiert, das so erhaltene Rohprodukt aus Methylenchlorid-Diisopropyläther umkristallisiert und man erhält 140 mg llß-Hydroxy-21-butyryloxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadienr=3,20-dion vom Schmelzpunkt 156 - 158⁰C.

Beispiel 4

5,0 g llß^l-Dihydroxy-iya-methyl-D-homo-l^-pregnadien-

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Patentabteilung

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3,20-dion werden mit 20 ml Pyridin und 10 ml Acetanhydrid versetzt und 60 Minuten lang bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann giesst man die Reaktionsmischung in Eiswasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, löst in Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit 2-n-Schwefelsäure und Wasser und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid-Diisopropyläther umkristallisiert und man erhält 5,1 g llß-Hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt ⁰

Beispiel 5

a) 50 g llß-Hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 44 ml Pyridin gelöst und unter Rühren 22 ml Methansulfonsäurechlorid zugetropft. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 90 Minuten lang auf 80 C, lässt es erkalten und giesst es in Eiswasser. Das ausgefällte Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet, aus Methylenchlorid-Diisopropyläther umkristallisiert und man erhält 39,2 g 21-Acetoxy-17a-methyl-D-homo-l,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 161 - 163°C.

b) 11 g 21-Acetoxy-17a-methyl-D-homo-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion werden in 200 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit 88 ml 1-n-Perchlorsäure versetzt. Dann trägt

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Patentabteilung

26.9.1973

man in die Reaktionsmischung unter Rühren 14-, 3 S N-Bromsuccinimid ein und rührt 30 Minuten lang bei 30 G. Die Mischung wird in eiskalte Natriumsulfitlösung eingegossen, das ausgefallene Produkt abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridphase mit Wasser gewaschen, im Vakuum eingeengt,und man erhält das 9a-Brom-llß-hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-l,4~pregnadien-3,20-dion als Rohprodukt.

c) 13,6 g des so erhaltenen Bromhydrins werden mit 22 g Kaliumacetat und 100 ml Äthanol versetzt und 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Dann giesst man die Reaktionsmischung in V/asser, saugt das abgeschiedene Produkt ab, trocknet es im Vakuum und erhält das 9ß,Hß-Epoxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-l ,4-pregnadien-3,20-dion als Rohprodukt.

d) 8,0 g des so erhaltenen Rohprodukts werden in eine auf - 10 C gekühlte Mischung aus 24- ml Dimethylformamid und 24 ml Fluorwasserstoff eingetragen und die Mischung IO Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann giesst man das Gemisch in ammoniakhaltiges Eiswasser, saugt das· ausgefallene Produkt ab, löst es in Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Aceton.-B.exan um-

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Patentabteilung

26.9.1973

umkristallisiert und man erhält 5,8 g 9Ct h.ydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 183 - 185°C.

Beispiel 6

5 g 9ct-Fluor-llß-hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homol,4-pregnadien-3»20-dion werden mit 12 ml Methanol und 12 ml Methylenchlorid versetzt, auf - 5°C gekühlt und eine Lösung von 0,18 g Kaliumhydroxyd in 6 ml Methanol zugetropft. Dann rührt man die Mischung noch 60 Minuten lang bei O⁰C, neutralisiert mit Essigsäure, verdünnt sie mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser, engt sie im "Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol um. Man erhält 2,4 g 9a-Fluor-llß,21-dihydroxy-17a-methyl-D-homol,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 223 - 225 C.

Beispiel 7

4 ml Pyridin werden auf - 15°C gekühlt und unter Rühren mit o,26 ml frisch destilliertem Schwefeltrioxid so versetzt, dass die Innentemperatur der Mischung ·+ 5°C nicht übersteigt.

In die so erhaltene Lösung trägt man 2 g 9ct-I'luor-llß,21-dihydroxy-17ct-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion ein, rührt die Mischung 30 Minuten lang bei 20⁰C, versetzt sie mit 40 ml Wasser und rührt weitere 30 Minuten lang. Dann

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Patentabteilung

26.9.1973

setzt man der Reaktionsmischung 7 ml einer 1-n-Natriumhydroxydlösung zu, bis ein pH-Wert von 8,5 erreicht ist. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert und die wässrige Phase nach Einstellung mit 1-n-Natriumhydroxydlösung auf pH 8,5 i^m Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird

Methanol/

in 50 ml/gelöst, filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhält 1,8 g Natrium-/9a-fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-21-yl7-sulphat vom Zersetzungspunkt

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~ Patentabteilung

' . ο 26.9.1973

Beispiel 8:

a) Eine Grignard-Lösung (hergestellt aus 21 g Magnesiumspänen, 72,5 g Methyljodid und 1000 ml Äther), wird mit 1000 ml absolutem Tetrahydrofuran verdünnt und so lange destilliert, bis das Destillat einen Siedepunkt von 50⁰C erreicht hat. Dann kühlt man die erhaltene Suspension auf 20 C ab, versetzt sie mit 4- g Kupfer

(I)-Chlorid und einer Lösung von 50 S 3ß-Hydroxy-D-homo-5,17(17a)-P^reS^na<3-i^erL-20-on in 2000 ml absolutem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 20 Minuten lang bei Raumtemperatur. Man arbeitet die Reaktionsmischung wie üblich auf, kristallisiert das Rohprodukt aus Aceton um und erhält 32,5 g 3ß-Hydroxy-17a-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on vom Schmelzpunkt 2O7-2O9°C.

b) 10 g 3ß-Hydroxy-17oi-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on werden in 1000 ml Tetrahydrofuran suspendiert und tropfenweise mit einer Lösung von 3,6 ml Brom in 10 ml Eisessig versetzt (Dauer ca. 15 Minuten). Anschließend arbeitet man die Reaktionsmischung auf wie im Beispiel Ib beschrieben und erhält das 3ß-Hydroxy-5,6,2L-tribrom-17a-methyl-D-homo-pregnan-20-on als Rohprodukt.

c) Das so erhaltene Tribromderivat wird unter den im Beispiel Ic beschriebenen Bedingungen mit 300 ml Aceton und 35 g Natriumiodid

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— 4- 2 — Patentabteilung

26.9.1973 umgesetzt und aufbereitet, und man erhält die 21-Jodidverbindung als Rohprodukt.

d) Das 21-Jodid wird in 140 ml Dimethylformamid gelöstj mit 8 ml Eisessig und 14 ml Triäthylamin versetzt und 11 Stunden lang bei 9O°C gerührt. Man arbeitet die Eeakti onsmi schung auf wie im Beispiel Id beschrieben und erhält 4-,4· g 3ß-Hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on, welches nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Diisopropyläther bei 188-190⁰C schmilzt.

e) In eine auf -30⁰C gekühlte Lösung von 3 ml Fluorwasserstoff und

3 ml Dimethylformamid werden 4-70 mg ÜT-Bromsuccinimid eingetragen. Dann gibt man in die Mischung anteilweise eine vorgekühlte Lösung von 1 g 3ß-Hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on in 8 ml Methylenchlorid, rührt die Mischung 10 Minuten lang bei -30⁰C, gießt sie in eiskalte " kaJiumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridphase wird mit Wasser gewaschen, im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand aus Aceton umkristallisiert, und man erhält 627 mg öß-Fluor^a-brom-^ß-hydroxy^l-acetoxy-^a-methyl-D-homo-5a-pregnan-20-on vom Schmelzpunkt 168,5 C (Zersetzung).

f) 300 mg 6ß-Fluor-5ci-b rom-3ß-hydroxy-21-acetoxy-17cc-methyl-D-homo-5a-pregnan-20-on werden "in 10 ml Aceton mit 0,19 ml Jones-Reagenz

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- Patentabteilung 26.9.1973

(enthaltend pro. Liter 267 g Chrom(VI)-oxyd, 230 ml konzentrierte Schwefelsäure in Wasser) tropfenweise versetzt und die Mischung 10 Minuten lang bei 20°C gerührt. Anschließend gießt man das Gemisch in Eiswasser, saugt das abgeschiedene Produkt ab, nimmt es in Methylenchlorid auf, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser und engt sie im Vakuum ein. Man erhält 298 mg 6ß-Fluor-5a-brom-21-acetoxy-17ot-methyl-D-homo-5a-pregnan-3,20-dion als Rohprodukt.

g) Dieses Rohprodukt wird in 5 Eil Eisessig gelöst und 3 Stunden lang bei 30⁰C gerührt. Anschließend versetzt man die Mischung mit 100 mg Katriumacetat, rührt 10 Minuten lang bei 30°C, gießt sie in Eiswasser, saugt das ausgeschiedene Produkt ab und nimmt es in Methylenchlorid auf. Die Methylenchloridphase wird mit Wasser gewaschen, im Vakuum eingeengt, der Rückstand aus Aceton umkristallisiert und man erhält 250 mg 6a-]?luor-21-acetoxy-17cc~methyl-D-homo-4—pregnen-3,20-dion.

h) Unter den im Beispiel lh beschriebenen Bedingungen werden 3 g 6a-Fluor-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion mit Curvularia lunata fermentiert, aufbereitet und man erhält - das 6a-I"luor-llß,21-dihydroxy-17oc-methyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion.

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_ Patentabteilung

26.9.1973 Beispiel 9»

Unter den im Beispiel 2 beschriebenen Bedingungen werden 1,2 g öä-Fluor-llß ,21-dihydrc5^17a-i¹iethyl-D-h.oiiio-4-pregnen-3,20-dion mit einer Kultur von Bacillus lentus umgesetzt, aufbereitet und man erhält das 6a-ITluor-llß,21-dihydro:xy-17a-methyl-D-homo-l,4- · pregnadien-3,20-dion.

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SCHERINGAG

Patentabteilung

26.9.1973

Beispiel IQ. ·"'

g 6a-Fluor-llß, 21-dihydro:^-17aHQaethyl-D-hQiiiQ-l,4-pregnadien-5_t20-dion werden in 40 ml Pyridin mit 20 ml Acetanhydrid versetzt und 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Man arbeitet die Reaktionsmischung auf wie im Beispiel 3 "beschrieben, und erhält 9»5 S öa-Fluor-llß-hydroxy-21'-acetoxy-17cc-methyl-D-homo-l,4~pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 213 - 215°C.

Beispiel 11

a) 5 g 6a-Fluor~llß,21-dihydroxy--17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3j20-dion werden mit 15 ml Pyridin und 5 ml Trimethylessigsäureanhydrid versetzt und 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Dann verdünnt man die Reaktionsmischung mit 30 ml Pyridin, kühlt sie auf +5⁰C, tropft in die Lösung 2 ml Thionylchlorid ein und rührt die Mischung 30 Minuten lang bei O⁰G. Dann giesst man die Mischung in Eiswasser, saugt das ausgeschiedene Pro dukt ab, wäscht es mit Wasser, trocknet es im Vakuum, kristallisiert es aus Methylenchlorid um und erhält 4,9 g 6a-Pluor-21-trimethyl_v>.acetoxy-17a-methyl-D-homo-9(11) -pregnatrien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 191 192,5°C.

b) 380 mg ea-Fluor-Sl-trimethylacetoxy-^a-methyl-D-homo-

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_ 4-6 — Patentabteilung

26.9.1973

l,4,9(ll)-pregn.atrien-3,20-dion werden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 1,2 g IT-Chlorsuccinimid und 11 ml 1-n wässriger Perchlorsäure versetzt. Dann rührt man die Mischung 3 Stunden lang "bei 35°C, giesst sie in Eiswasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Aceton-Diisopropyläther umkristallisiert und man erhält 250 mg 6a-]Pluor-9a-chlarllß-hydroxy-21-trimethylacetoxy-17a-methyl-D-homo-l ,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 221 - 223⁰C.

Beis-piel 12

a) 5OQ mg 6a-EluQr-llß-hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homol,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 25 ml Dimethylformamid, 4,5 ml Pyridin und 2,2 ml Methansulfonsäurechlorid versetzt und 90 Minuten lang auf 80⁰C erhitzt. Man arbeitet die Reaktionsmischung auf wie in Beispiel 5a beschrieben, und erhält 402 mg ea-Fluor^l-acetoxy-^ct-methyl-D-homol,4,9(ll)-pregnatrien-3_J20-dion vom Schmelzpunkt 18? 189⁰C.

b) .375 mg 6a-Fluor-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion werden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 1,2 g N-Chlorsuccinimid und 11 ml 1-n wässriger Perchlorsäure versetzt und 3 Stunden lang bei 35°C

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SCHERINGAG

_ . Palentabteilung

26.9.1973

gerührt. Man arbeitet die Reaktionsmischung auf wie in Beispiel lib "beschrieben und erhält 266 mg 6a-Fluor-9a-chlor-llß-hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien^

3,20-dion vom Schmelzpunkt 207 - 209°C.

Beispiel 13

a) Unter den im Beispiel 5a- beschriebenen Bedingungen werden 5,0 g 6a-E¹luor-llß-hydroxy-21-acetoxy-17oc-methyl-D-homo-1,4—pregnadien-3,20-dion umgesetzt und aufbereitet, und man erhält 3,7 g 6a-Fluor-21-acetoxy-17a-methyl-D-homol,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 173 - 175°C.

b) Die so erhaltene Pregnatrien-Verbindung wird unter den ~~im"Beispiel "5b - d beschriebenen Bedingungen in das 6a,9a-

Difluor-llß-hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 199 - 201⁰C überführt.

Beispiel IM-

3,0 g 6a ,9a-Dif luor-llß-hydroxy-21-acetoxy-17a-me thyl-D-homo-1,4·- pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel 6 beschriebenen Bedingungen verseift, und man erhält 2,6 g 6a,9a-Difluor-llß,21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 190 - 191⁰C.

/48.

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SCHERINGAG

Patentabteilung

- 4-8 - 26.9.1973

Beispiel 15

1,0 g 6a-I¹luor-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-l_iA-_i9(ll)-pregnatrien-3»20-dion wird in 50 ml Eisessig gelöst, mit 4 g Lithiumchlorid versetzt und auf O⁰C gekühlt. Dann setzt man dem Gemisch. 400 mg N-Chlorsuccinimid und eine Lösung von 110 mg Chlorwasserstoff in 1 ml Tetrahydrofuran zu, rührt die Mischung 5 Stunden "bei Raumtemperatur und giesst sie in Eiswasser. Man saugt das ausgefallene Produkt ab, nimmt es in Methylenchlorid auf, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser, engt sie im Vakuum ein, kristallisiert den Rückstand aus Äther-Pentan um und erhält 590 mg 6oc-Fluor-9a,llß-dichlor-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 232 - 234⁰C.

Beispiel 16

Eine Mischung aus 4,2 ml Fluorwasserstoff, 5»7 ml Tetrahydrofuran und 8 ml Methylenchlorid wird auf -70⁰C gekühlt, mit 2,0 g 6a-Fluor-21-acetoxy-17ot-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion und 1,0 g N-Chlorsuccinimid versetzt und 5 Stunden lang bei -60 C gerührt. Dann setzt man der Mischung weitere 2,0 g N-Chlorsuccinimid zu und lässt sie 15 Stunden lang bei O⁰C stehen. Das Reaktionsgemisch wird in eiskalter Kaliumhydrogencarbonatlösung eingetragen, mit Methylenchlorid ex-

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SCHERINGAG

Patentabteilung

26.9-1973

trahiert, die Methylenchloridphase mit Natriumsulfat lösung und Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert, und man erhalt 1,3 g 6a,llß-Difluor-ga-chlor-ai-acetoxy-iya-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3»2O-dion vom Schmelzpunkt 244 - 246°C.

Beispiel 17 · '

In eine Lösung von 20 g 6a-Flüor-llß,21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4~pregnadien-3,20-dion in 200 ml Pyridin werden unter Kühlen und Rühren 20 ml Methansulfonsäurechlorid eingetropft. Nach einer Reaktionszeit von 30 Minuten wird die Reaktionslösung in Eiswasser gegossen und das ausgefallene 21-Mesylat abfiltriert. 15»4 g des so erhaltenen 6oc-Fluorllß-hydroxy-21-mesyloxy-17a-niethyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dions werden in 500 ml Aceton gelost und. nach Zugabe von 15,4 g Natriumiodid in 400 ml Aceton 15 Minuten unter Sieden erhitzt. Die filtrierte Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung verrührt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in 300 ml Aceton gelöst und in der Wärme mit 120 ml Wasser gefällt. Nach Abkühlen isoliert man 14,1 g 6a-Fluor-21-jod-llß-hydroxy-17ct-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3₁20-dion. 14,1 g der 21-Jodverbindung werden in 700 ml Acetonitril gelöst und mit 14,1 ml Orthophosphorsäure und 42 ml Triäthyl-

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SCHERINGAG

Patentabteilung

- 50 -

26.9.1973

amin 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Methanol aufgenommen und die Lösung mit 1-n . methanolischer Natronlauge auf pH = 11 eingestellt. Man filtriert den. Rückstand ab, dampft, das Filtrat im Vakuum ein und und nimmt den Rückstand in 70 ml Methanol auf· Hirch Zugabe von Äther wird das Dinatriumsalz gefällt. Das Dinatriumsalz kann durch.Umfallen aus Methanol mit Äther gereinigt werden. Man erhält 11,9 g Di-natrium-(6a-fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-21-yl)-phosphat.

Beispiel 18

Unter den im Beispiel 8e, fund 9 beschriebenen Bedingungen wird aus 3ß-Hydroxy-21-acetoxy-D-homo-5-pregnen-20-on das 6a-Fluor-21-acetoxy-D-homo-4-pregnen-3_i20-dion vom Schmelzpunkt 178 - 18O⁰C erhalten, welches unter den im Beispiel lh beschriebenen Bedingungen in das 6a-Fluor-llß,21-dihydroxy-D-homo-4~pregnen-3i20-dion überführt werden kann.

/51. 50981571215

SCHERINGAG

_ ei _ Patentabteilung

26.9.1973

Beispiel 19

a) Ein Erlenmeyerkolben mit 500 ml sterlisiertem wässrigem Medium enthaltend 0,3% Hefeextrakt, 0,5% Comsteep liquor und 0,2% Stärke, eingestellt auf pH 7— wird mit einer Lyophilkultur von Flavobacterium dehydrogenans (ATCC 13930)

ο
beimpft und 4-8 Stunden bei 30 C und 14-5 Umdrehungen pro Minute, geschüttelt. Mit 250 ml der Bakteriensuspension wird ein 20 1 Fermenter - beschickt mit 14,75 1 sterilisierter Nährlösung gleicher Zusammensetzung - inokuliert und 24- Stunden bei 29°C mit einer Belüftung von 1650 l/h mit 220 Umdrehungen pro Minute gerührt.

Aus dieser Vorfermentation werden 0,9 1 in einen 20 1 Fermenter überführt, der mit 15 1 sterilisiertem Medium gleicher Zusammensetzung beschickt ist. Zur Hauptfermentation werden die gleichen Bedingungen wie bei der Vorfermentation angewendet. Dabei wird der pH-Wert während der Hauptfermentation zwischen 6-7 gehalten. Nach

6 Stunden Anwachsphase werden 3,0 g 3ß,21-Diacetoxy-17amethyl-D-homo-5-pi'egnen-20-on in 60 ml Dimethylformamid zugegeben und fermentiert.

Nach 32 Stunden Kontaktzeit extrahiert man die Fermentationsmischung 2 χ mit je 15 1 Methylisobutylketon,.engt

S09815/1215 /52...

_ 52 — Patentabteilung

26.9.1973

die organische Phase ein, nimmt den Rückstand in Methyl enchl ο rid auf, filtriert die Methylenchloridphase über Silikagel und engt sie im Vakuum ein. Man erhält so 2,7 g 21-Hydroxy-17a-methyl-D-homo-4~pregnen-3_t20-dion als Rohprodukt.

b) Das so erhaltene 21-Hydroxy-17α-methyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion wird ohne weitere Reinigung unter den im Beispiel lh beschriebenen Bedingungen mit Curvularia lunata fermentiert und man erhält nach üblicher Aufarbeitung 4-80 mg llß_i21-Dihydroxy-17a-methyl-D-homo—4~pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 198 - 199,5°C.

Beispiel 20

a) Unter den im Beispiel lh beschriebenen Bedingungen werden 3,0 g oa-Fluor^l-acetoxy-^a-methyl-D-homo-^—pregnen-3,20-dion mit Aspergillus occhraceus (ATTC 1008) fermentiert. Nach Beendigung der Fermentation wird der Permentationsansatζ mit Methyl-isobutylketon extrahiert, der Methyl-isobutylketon-Extrakt im Vakuum eingeengt und man erhält das 6a-Fluor-lla,21-dihydroxy-17cc-methyl-D-homo-4—pregnen-3,20-dion als Rohprodukt.

/53... 50981'5/1215

Patentabteilung

26.9.1973

b) Das so erhaltene Rohprodukt wird unter den im Beispiel 2 beschriebenen Bedingungen mit Bacillus lentus fermentiert. Man arbeitet die Reaktionsmischung wie üblich auf und erhält 890 mg 6a-I?luor-lla,21-dihydro:xy-17amethyl-D-homo-l,4-pregnadien-3_i20-dion.

c) 750 mg 6a-Fluor-lla,21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 10 ml Dimethylformamid mit 2 ml Acetanhydrid und 0,2 g Bleidiacetat versetzt und 60 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt.

Dann verdünnt man die Reaktionsmischung mit .ffethylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser und engt sie zur Trockne ein.

d) Das so dargestellte Rohprodukt von 6a-Fluor-lla-hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-l,^-pregnadien-3,20-dion wird mit 7 ml Pyridin und 0,8 ml Methansulfonsäurechlorid 3 Stunden lang bei 0⁰C aufbewahrt. Dann giesst man die Reaktionsmischung in Eiswasser, extrahiert das mit Wasser gewaschene Methylenchlorid und engt die Methylenchloridphase im Vakuum ein.

Den so erhaltenen Rückstand löst man in 10 ml Dimethylformamid, versetzt ihn mit 0,8 g Lithiumchlorid, und er-

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_ 5/j. _ Patentabteilung

26.9.1973

wärmt die Mischung 90 Minuten lang auf 100°C.

Anschliessend giesst man die Mischung in Eiswasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wascht die Methylenchloridphase mit Wasser und engt sie im Vakuum ein. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch. Chromatographie über eine Kieselgelsäule gereinigt, aus Methylenchlorid-Diisopropyläther umkristallisiert und man erhält 210 mg 6a-?luor-21-acetoxy-17a-methyl-D~homo-l₎4,9(ll)-pregna-

trien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 186 - 188 C.

e) 200 mg 6a-Fluor-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-l,4-,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion v/erden unter den im Beispiel 5~b beschriebenen Bedingungen mit N-Bromsuccinimid umgesetzt und man erhält 180 mg 6a-I¹luor-9a-brom-llß-hydroxy-21-acetoxy-17cc-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3₁20-dion als Rohprodukt.

f) Das so erhaltene Bromhydrin wird in 4- ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 1,2 ml Tributylzinnhydrid versetzt und 90 Minuten lang auf 8O⁰C erwärmt. Dann setzt man der Mischung 1 mg Azodiisobutyronitril zu und erwärmt weitere 30 Minuten lang.

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_ rc _ Patentabteilung

26.9.1973

Dann giesst man die Reaktionsmischung in Eiswasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit In Schwefelsäure, Natriumhydrogencar-"bonatlösung und Wasser, engt sie im Vakuum ein und er_ hält 110 mg 6a-Fluor-llß-hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-4~pregnen-3,20-dion.

Beispiel 21

8·) 5i6 g 3ß-Acetoxy-D-homo-5,17-pregnadien-20-on werden mit 350 ml Tetrahydrofuran und 6,8 g Kupf er-(II)-"bromid versetzt und 4- Stunden lang unter Rückfluss erhitzt.

Dann giesst man das Gemisch in Eiswasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchlo-. ridphase, engt sie im Vakuum ein und erhalt das 21-Brom-3ß-acetoxy-D-homo-5,17-pregnadien-20-on als Rohprodukt, welches nach Umkristallisation aus Äther-Hexan "bei 155 - 157⁰C schmilzt.

t>) Unter den im Beispiel Id "beschriebenen Bedingungen wird das Bromid umgesetzt und man erhält nach üblicher Aufarbeitung das 3ß_i21-Diacetoxy-D-homo-5»17-pregnadien-20-on (Schmelzpunkt 133 - ⁰

c) Das so erhaltene Diacetat wird unter dem in Beispiel Ie angegebenen Bedingungen verseift und man erhält das .

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Patentabteilung

" ⁵⁶ " 26.9.1973

3ß, 21-Dihydroxy-D-homo-5,17-pregnadien-20-o:n..

d) die Dihydroxy-Verbindung wird unter den im Beispiel If angegebenen Bedingungen verestert und man erhält das 3ß-Hydroxy-2l-acetoxy-D-homo-5,17-pregnadien-20-on vom Schmelzpunkt 201 - 202⁰C.

e) Eine Lösung von 5,7 g 3ß~Hydroxy-21-acetoxy-D-homo-5,17-pregnadien-20-on wird mit I70 ml Toluol, 80 ml Cyclohexanon und 6,6 g Aluminium-tert.-butylat versetzt und 2 Stunden lang am Wasserabscheider unter Rückfluss erhitzt. Dann giesst man die Mischung in Eiswasser, säuert mit Salzsäure an und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methyl enchl ο ridphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand unter Chromatographie über eine Kieselgelsäule gereinigt. Man erhält so das 21-Acetoxy-D-homo-4,17-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 159 - 160°C.

f) Eine Lösung von 3,0 g 21-Acetoxy-D-homo-4,17-pregnadien-3,20-dion wird in 3OO ml Benzol und 30 ml Pyridin gelöst und mit einer Lösung von 2,4 g Osmiumtetroxyd in 60 ml Benzol versetzt. Man rührt die Mischung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur, engt sie im Vakuum ein, löst den

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509815/1215

1 Cn _ Patentabteilung

26.9.1975

Rückstand in 400 ml Dioxän, setzt 80 ml einer 40%igen NatriiMhydrogensulfitlösüng zu und rührt das Gemisch weitere 30 Minuten. Dann engt man im Vakuum auf die Hälfte ein, giesst den Rückstand in Eiswasser^ extrahiert mit Methylenchlorid,, wascht, die Methylenchloridphäse fflit-Natriumearbonatiösüng und Wässerj trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. tier Rückstand wird über eine fcieselgelsäule gereinigt, und man erhält das 17a*i?äa-Dihydroxy-21-acetoxy-D-homo-4-pregnen-3»20-dion vom Schmelzpunkt 230 - 232⁰C (aus Aceton).

g) Das 17a^l7aa-Dihydroxy-21-acetoxy-i)-homo-4-pregiien-3,20-diön wird unter den im Beispiel lh "beschriebenen Bedingungen mit Curvularia lunata fermentiert und man erhält nach üblicher Aufarbeitung das ίΐβ,ί?«*!?³«*^!- Tetrahydroxy-D-homo-4-pregnen-3i20-dibh vom Schmelzpunkt 261 - 262°e.

Beispiel 22

a) 3ß*llß-Diacetoxy-and-rosta-3_t5-dien-17-ön wird in Methylenchlorid mit Aethylenglycol in Gegenwart von Orthoameisensäuremethylester und p-Tolüolsulfonsaüre bei Räumtempera-

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8GHERlNaAQ

_ ro _ Patentabteilung

tür zu 3,liß-Diacetoxy-l7,17-äthylendioxy-androsta-3,5-dien umgesetzt (Schmelzpunkt 183 - 186⁰C).

Dieses 17-Ketal wird in Teträhydrofuräh-Metnänöl mit Natriumborhydrid zu liß-Äcetöxy-17,l7-äthyleiidiöxy-3ßhydroxy-androst--5-eri reduziert (Schmelzpunkt 125 - 126⁰C)

Spaltung des Ketals in wässrigem Aceton mit p-Tolüolsulfonsäure gibt llß-Acetö^-3ß-hydroxy-aiidrost-5-eh-17-on (Schmelzpunkt 193 - 195⁰C).

Dieses 17-Ketosteroid wird mit Dim'ethylsülfoxoniummethylid in Dimethylformamid zu 21-Nor-llß-acetoxy-17,20 -epoxy-3ß-hydroxy-pregn-5~-en umgesetzt (Schmelzpunkt 155 - 156⁰C).

Das Epoxyd wird in Alkohol und konzentriertem Ammoniak im Autoklaven zu llß-Acetoxy-17 -äminomethyl-3ß₁17 dihydroxy-androst-5-en umgesetzt. Mit Natriumnitrit in Eisessig und Wasser erhält irtän daraus das D-Homo-llßacetoxy-3ß-hydroxy-androst-5-en-17a-oh vom Schmelzpunkt 230 - ⁰

Verseifung des llß-Acetates in kochender methanolischer Kalilauge gibt D-Homo-3ß₁llß-dihydroxy-androst-5-en-17aon vom Schmelzpunkt 234 - 236°C.

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_ 59 — Patentabteilung

26.9.1973

3ß,llß-Dihydroxy-D--homo-androst-5--en-17a-on wird mit Oxalsäurediäthylester zu Jß^Hß-Diliydroxy-l?-- äthoxalyl-D-homo-androst-5-en--17a-on kondensiert.

Dieses wird mit Methyljodid in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat zum 17-Methylderivat umgesetzt.

Nach Spaltung des Oxalylrestes in methanolischer Natriummethylatlösung erhält man 3ß>Hß-Dihydroxy-17amethyl-D-homo-androst-5-en-17a-on vom Schmelzpunkt 209 - 211⁰G.

Das 3ß ^llß-Dihydroxy-17a-methyl-D-homo-5-androsten-17aon wird in Tetrahydrofuran mit Äthinylmagnesiumbromid umgesetzt und man erhält das 3ß_iHß»17aa-Trihydroxy-17a-methyl-17aß-äthinyl-D-homo-5-androsten, welches nach Behandlung mit Quecksilber-p-toluolsulfonsäureamid in siedendem Alkohol das 3ß*llß,17aa-Trihydroxy-17a-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on vom Schmelzpunkt 2.12 - 214-⁰C liefert.

t) 1,7 g 3ß,Hß,17aa-Trihydroxy-17a-methyl-D-homo-pregn-5-en 20-on werden in 10 ml Methanol und 2,1 ml 10%iger methanolischer Calziumchloridlösung und 1 g geglühtem Calziumoxid versetzt. Dann wird eine Lösung von 2,32 g Jod und

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Patentabteilung

- 60 -

26.9.1975

600 mg Calziumchlorid in 6 ml Methanol während 30 Hinuten unter stetigem Rühren zugetropft. Man rührt noch weitere 10 Minuten, giesst auf Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 2,5 S dünnschichtchromatographisch einheitliches 3ß,llß,l^ri%a-Trihydroxy-21,21-di_tjodo-' ' lya-methyl-D-homo-pregn-^-en^O-on, das ohne Reinigung weiter verarbeitet wird.

c) 2,5 g oben beschriebenes Dijodid werden in 30 ml Aceton mit 0,3 ml Wasser, 0,3 ml Essigsäure und 3 g Kaliumacetat 5 Tage unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird auf Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösungen werden mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,9 g dünnschich'tchromatographisch fast einheitliches 3ß, llß »17feia-Trihydroxy-21-acetoxy-17o: -methyl -D-homopregn-5-en-20-on.

d) Dieses wird auf gleiche Weise wie im Beispiel Ig beschrieben, zu 21-Acetoxy-llß,l^a-dihydroxy-17a-methyl-D-homopregn-4~en-3,20-dion umgesetzt. Chromatographie des Rohproduktes ergibt das llß,17aa-Dihydroxy-21-acetoxy-17a-

/61... 509815/1215

PäteiiiöBtöilürtg

26.9.1973

methyi-DHaomo-4Tpregnen-3»2Cl-dion vom ScMeI2punkt 210 - 212^G (aus Essigester) i ..;.

Beispiel.23 .

2 g 3ß_illß_i17ai^rihydröxy-17a-metliyl-D-]iomo-pregn-5-en-2ö-ön werden in 20 Ml Cyclohexanon und 60 ffil Toluol zum Siedell erhitzt« 10 ml des Lösungsmittels werden äbdestilllert» Zu dem um ca* 5° abgekühlten Gemisch werden 2 g Aluminiumtritertiärbutylat gegeben* Dann wird das Reaktionsgemisch während 1 Stunde am Wasserabscheider gekocht. Nach dem Erkälten wird auf verdünnte wässrige Essigsäure gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlosühgen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedamßft« Am Hochvakuum werden die schwerflüchtigen Anteile bis fcu. einer Temperatur von ca. 140⁰C abdestilliert. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Dabei erhält man llß_i17aohDihydroxy-17a-methyl-D-homo-pregn-4-en-3»20-dion vom Schmelzpunkt 231 - 234-°C.

/62.

509815/1215

SCHERiNGAG

Patentabteilung

26.9.1973

Beispiel 24 .

• /mit- Dime^hyl-sulf öxoniummethylid/

a) 5ßiiT-^a*-Di]iydroxy-5-arLdrosten-l7^öii wird/ in Dimethyl formamid zu 3ß»llct-Diüydroxy-17,20-epöXy-2l*nor-5-pregnen vom Schmelzpunkt 190 - 193°C umgesetzt.

Das so erhaltene Epoxyd wird iin Autoklaven mit Alkohol und konzentriertem Ammoniak gum 17^Aminomethyl~3ß»lla, i7-trihydro3ty-5^Aahdrosten umgesetzt, welches "beim Behandeln mit Hatriumnitrit in verdünnter Essigsäure das 3ß,lla-Dihydroxy-D-homo-5-androsten-l7a-on vom Schmelzpunkt 200 - 201⁰O bildet.

Diese D-Homo-Verbindung wird in flüssigem Ammoniak mit Kaliumacetylid umgesetzt und man erhält das 3ß,lla_i17a-Trihydroxy-17a ■— äthinyl-D-homo-5-androBten vom Schmelzpunkt 204 - 0⁰

Diese Äthinyl-Verbindung wird mit Acetanhydrid mit Pyridin bei Raumtemperatur verestert und man erhalt das 17a—Hydroxy-3ß»Hcc-diacetoxy-17a -äthinyl-D-homo-5-androsten vom Schmelzpunkt 208 - 211°G*

Die so erhaltene Diäcetoxyverbindung wird in 2,4-Lutidin mit Phosphoroxychlorid bei 12O⁰C 2Ö Stunden lang

509815/1215 /63···

Patentabteilung

26.9.1973

umgesetzt, und man erhält das 3ßrlla-Diacetoxy-17a-Äthinyl-D-homo-5,17-androstadien als farbloses öl.

Das Androstadien wird mit .p-Toluolsulfonsäureamid- . quecksilber in wässrigem Äthanol zum 3ß»Ha-I'iacetoxy-D-homo-5,17-pregnadien-20-on vom Schmelzpunkt 216 - 217°C umgesetzt.

Das so erhaltene Diacetat wird mit Natriumcarbonat in Methanol umgesetzt und man erhält das 3ß-Hydroxylla-acetoxy-D-homo-5,17-pregnadien-20-on vom Schmelzpunkt 220 - 222°C, welches nach Oppenauer oxydiert das lla-Acetoxy-D-homo-4_ir7-pregnadien-3_i2b-dion vom Schmelzpunkt 147 - 148⁰C ergibt;

Die so erhaltene Verbindung wird in Äther/Pyridin mit Osmiumtetroxyd zum 17a,17aa-Dihydroxy-lla-acetoxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion umgesetzt (Schmelzpunkt 231 232⁰C), welches durch Umsetzung mit"Aceton in'Gegenwart von Perchlorsäure das lla-Acetoxy-17oc_tl!?aa-Isopropylidendioxy-D-homo-4~pregnen-3y20-dion vom Schmelzpunkt 198.- 200°C bildet.

Die so erhaltene llct-Acetoxy-Verbindüng wird in methanolischer Lösung mit Kaliumhydroxyd bei Raumtemperatur

/64.. 509815/121 5

Patentabteilung

- 64 -

26.9.1975

verseift, und man erhält das lla-Hydroxy-17oc,17aa-Isopropylidendioxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 252 - 258⁰C.

b) Eine Lösung von 2,15 g lla-Hydroxy-17ct»l'?k-isopropylidendioxy-D-homo-pregn-4~en-3,20-dion und 2,2 ml Methansulfochlorid in 20 ml Pyridin wird 3 Stunden bei O⁰C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Exiärakte werden mit verdünnter Salzsäure, Wasser, Fatriurnearbonat und nochmals V/asser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in 100 ml Dimethylformamid gelöst, mit 10 g Litliiumchlorid versetzt und während 90 Minuten auf 100⁰C erwärmt. Zur Aufarbeitung wird auf 500 ml Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumcarbonat-Lösung und V/asser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet" und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert. Die mit Äther-Hexan (1:1) eluierten, nach Dünnschichtchromatographie einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält reines

509815/1215 /65...

SCHERING AG

Patentabteilung

Γ^:6 5 - 26.9.1973

lidendioxy-D-hömo-pregna-^-,9CH)'-dien-3»20-dion vom .. Schmelzpunkt Ιψ 151°"

c) Unter dem im Beispiel ll"b beschriebenen Bedingungen wird das 17a,17aa--Isopropylidendioxy-D-homo-4_i9(ll)-' pregnadien-3»20-dion mit N-Chlorsuceinimid und Perchlorsäure umgesetzt und- ergibt das 9a-C.hlor-llß-Hydroxy-17ct, 17aoc-3,20-rdion. .

/66.

509815/1215

SCHERINGAG

Patentabteilung

II. Pharmazeutische Zubereitungen

Beispiel 1

Zusammensetzung für eine Salbe:

0,01 % 6a-Fluor-llß-hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-1,4—pregnadien-3,20-dion

2.1.50 % Allereurhexachlorophenat, mikronisiert, Teilchen

grösse ca. 8 μ (Allercur = eingetragenes Warenzeichen für l-p-Chlorbenzyl-2-~pyrrolidyl-methylbenzimidazol)

6,00 % Hostaphat KW 340^^R^ (.tert. Ester aus O-Phosphorsäure und Vachsalkaholtetra-glykoläther)

0,10% Sorbinsäure

10,00 % Neutralöl (Migloyol -812^^R^)

3,50% Stearylalkohol

1,50 % Wollfett, wasserfrei DAB 6

76,39 °/° entsalztes Wasser

Beispiel 2

Zusammensetzung für eine Sal.be: 0,01 g 6α-Fluor-'9α-chlor-llß-hydroxy-21-acetoxy-17α-methyl-

D-homo-1,4—pregnadien-3,20-dion 5,00 g Weisses- Wachs DAB 6 5,00 g Wollfett, wasserfrei DAB 6

509 815/1215 /67-·.

SCHERiNGAG

Patentabteilung

26.9.1975

20,00 g Vaseline, weiss DAB 6

25,00 g Amphocerin K "Dehydag"

14,97 S Paraffinöl, flüssig DAB 6 .

$0,00 g Wasser, entsalzt

0,02 g Crematest Parfümöl Nr. 6580 "Dragee"

Beispiel 5

Zusammensetzung von Augentropfen (ölig):

100 mg öa-JFluor-llß-hydroxy^l-acetoxy-iyoc-methyl-D-homo-

1,4-pregnadien-3,20-dion
werden in 100 ml Eizinisöl gelöst.

Die Lösung wird nach Zugabe von 200 mg Chloramphenicol (oder eines anderen Bakteriostaticums) steril filtriert und aseptisch abgefüllt. . . '

Beispiel M-

Zusammensetzung von Ohrentropfen:

100 mg 6α-Fluor-llß-hydroxy-21-acetoxy-17ot-methyl-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion werden in 1,2-Propylenglykol/-Äthylalkohol (9:1-) gelöst. Der auf 100 ml aufgefüllten Lösung werden dann 200 mg Chloramphenicol zugefügt.

/68... 50981 5/1215

SCHERINGAG

_ Λ-ο _ Patentabteilung

26.9.1973

Beispiel 5

Zusammensetzung einer Salbe:

0,10 g Natrium-0a-fluor-llß-hydroxy-3,2O-dioxo-17a-methyl-

D-homo-l,4-pregnadien-21-yl)-sulfat 45,00 g "Vaseline (weiss)
13,88 g Paraffin (dickflüssig)

6,00 g Wachs (seiss)

5»00 g höhermolekularer Irischester aus naturnahen Rohstoffen

0,02 g Parfümöl
3OjOO_g Wasser

Beispiel 6

Zusammensetzung einer Creme:

-0,10 g Di-natrium-(6a-fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-17amethyl-D-homo-1,4-pregnadien-21-yl)-phosphat

3,00 g Polyoxylstearat

7,50 g Paraffin (dickflüssig)

7»50 g Vaseline (weiss)

8,50 g Glycerin-mono- und distearat

3,50 g Stearylalkohol

g p-Hydroxybenzoesäuremethylester

/69.

509815/1215

SCHERiNGAG

Patentabteilung

26.9.1973

0,02 g Parfümöl
69,78 g Wasser

Beispiel 7 Zusammensetzung; für eine Tablette:

"0,250 mg 9a-Fluor-llß-hydroxy-21-acetoxy-D-homo-l,4-pregna-

dien-3,20-dion
36,000 mg Milchzucker DAB 6
75,780 mg Maisstärke USP XYI
0,500 mg Natriumlaurylsulfat (Texapon K 12) "Dehydag", USP XVI

1,400 mg Gelatine, weiss DAB 6
6,000 mg Talkum DAB 6
0,024 mg Nipagin M (p-Oxybenzoesäuremethylester) DAB 6,

3. Nachtrag
0,011 mg ITipasol M (p-Oxybenzoesäurepropylester) DAB 6,

3. Nachtrag
0,035 mg Farbstoff Pistaziengrün "Dragoco"

/70.

50981 5/1215

SCHERING AG

Patentabteilung

26.9.1973

Beispiel 8

Zusammensetzung für eine Tablette:

0,025 mg 6a,9a-Difluor-llß-hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl

D-homo-l,4~pregnadien-3_}20-dion 36,475 mg Milchzucker DAB 6
75,530 mg Maisstärke USP XVI

0,500 mg Natriumlaurylsulfat (Texapon K 12) "Dehydag" USP SVI

1,400 mg Gelatine, weiss DAB 6

6,000 mg Talkum DAB 6

0,024 mg Nip agin M (p-Oxybenzoesäuremethylester) DAB 6,

Nachtrag 3
O₁OIl mg Nipasol M (p-Oxybenzoesäurepropylester) DAB 6,

3. Nachtrag
0,035 mg Farbstoff Pistaziengrün "Dragoco"

Beispiel 9

Herstellung einer Xnjektionslösung: 50 mg ea-Fluor^a-chlor-llß-hydroxy^l D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion in 10 ml Sesamöl gelöst, und die Lösung in 1 ml-Ampullen abgefüllt und wie üblich sterilisiert,

509 815/1215 /₇₁...

Claims (1)

1. SCHERINGAG

   Patentabteilung

   - 71 -

   26.9.1973

   Patentansprüche

   l\ D-Homo-steroide der allgemeinen Formel I

   worin

   die Bindung eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung,

   X ein Wasser stoff atom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe, X ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom und
   Z eine Hydroxygruppe oder

   X ein Chloratom und Z eine Hydroxygruppe, ein Fluoratom oder ein Chioratom,

   509815/1215

   /72...

   SCHERINGAG

   _ "72 — Patentabteilung

   26.9.1973

   R-. ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe und

   A'

   ' A die Gruppierungen

   / \puTj \γ·τττ? oder

   / υι±κ₂ , τ 4-

   in denen

   Rp ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, E, eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe, R^, eine Methylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe, R₁- ein V/as s erst off atom oder eine niedere Alkylgruppe und Rg eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellen,

   "bedeuten.

   2. llß.21-Dihydroxy-17α-methyl-D-llomo-4-pregnen-3.20-dion

   3. llß.21-Dihydroxy-17a-methyl-D-homo-l.4-pregnadien-3.20-dion

   4. llß-Hydroxy-21-butyryloxy-17α-Illethyl-D-homo-1.4—pre gnadien-3.20-dion

   5. llß-Hydroxy-21-acetoxy-17a-niethyl-D-homo-1.4~pregnadien-3.20-dion

   6. 9a-Fluor-llß-hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-1.4-pregnadien-3.20-dion

   /73... 509815/1 21 5

   SCHERINGAG

   Patentabteilung

   " ⁷³ " 26.9.1973

   7. 9a-Fluor-llß. 21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-l .4-pregnadien-3.20-dion

   8. Natrium-/9a-fluor-llß-hydroxy~3.20-dioxo-17a-methyl-D-lioino-1.4—pregnadien-21-yl7-sulf at

   9. 6α-ΊΡ1χιοΐ·-11β. 21-dihydroxy-17a-methyl-I)-homo-4-pregnen-3.20-dion

   10. 6a-Fluor-llß.21-dihydroxy-17a-metllyl-D-llomo-1.4-pregrLadien-3.20~dion

   11. 6a-i¹luor-llß-hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-h.omo-1.4-pregnadien~3.20-dion

   12. 6a-S^lluor-9cc-clilor-llß-hydroxy-21.-trimet;liyl-acetoxy-17amethyl-D~lLomo-1.4-pregnadien-3.20-dion

   13. 6a-I^>luor~9a-clilor-llß-hydroxy--21-acetoxy-17cc-iiietliyl-D-h.omo-1.4-pregnadien-3.20-dion

   14. 6a. 9a-Dif luor-llß-hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-tLOino-1.4-rpregnadien-3.20-dion

   15. 6a.9a-Difluor-llß.21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-l.4-pregnadien-3.20-dion

   16. 6a-Fluor-9a.llß.dichlor-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-1.4-pregnadien-3.20-dion

   /74.. 0 9 8 15/121 5

   SCHERINGAG

   _ Π1\. _ Patentabteilung

   26.9.1973

   2"3Λ9022

   17. 6α. llß-Dif luor-9a-chlor-21-acetoxy-17a-methyl-D-liomo-1. 4--pregnadien-3. 20-dion

   18. Di-Natrium- (6cc-f luor-llß-hydr oxy-3.20-dioxo-17a-methyl~ D-homo-1.4-pr egnadien-21-yl) -pho spliat

   19. öa-Pluor-llß. 21-diliydroxy-D-homo-4-pregiieii-3.20-dion

   20. llß, 21-Dihydroxy-17a-meth.yl-Il-homo-4-pregiien-3»20-dion

   21. 6a-i'luor-llß-liydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo—ⁱl—pregnen-3,20-dion

   22. llß, 17« ,17act ,21-Tetrahydro^-D-homo~4--pregnen-3 ,20-dion

   23. llß,17aa-Dihydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-^— pregnen-3,20-dion

   2A-. llß, 17aa-Dihydroxy-17ct-methyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion

   25· 9a-Cnlor-llß-hydrox3^r~17a ₎17aa-isopropylidendioxy-^zl~pregnen-3,20-dion

   /75-

   509815/1215

   SCHERINGAG

   _ yc _ . Patentabteilung

   26.9.1973

   26. Verfahren zur Herstellung von D-homo-steroiden der allgemeinen Formel I

   (D,

   die Bindung ^jjj^j^ eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung, X ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe,

   Y ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom und Z eine Hydroxygruppe oder

   Y ein Chloratom und Z eine Hydroxygruppe, ein Fluoratom oder ein Chioratom,

   Uy. ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe und

   /76.

   509815/1215

   SCHERING AG

   A CHR₂ , I
   CH I X in denen

   — 76 — Patentabteilung

   26.9.1973

   die Gruppierungen 234 9022

   A-^S3

   oaer -^~\ "\„^-"₅

   ITT rsr ^D

   R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R, eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe, R^ eine Methylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe, Rc ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe und Rg eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellen,

   bedeuten,

   dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

   a) an die δ"' '-Doppelbindung einer Verbindung der allgemeinen Formel II

   (II),

   worin ....... X, -A-BC^ und R, die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, unterchlorige Säure, unterbromige Säure, Chlor oder Fluor und Chlor addiert, gegebenenfalls die ent-

   509815/1215 /77...

   SCHERINGAG

   Patentabteilung

   26.9.1973

   standenen llß-Hydroxy-^a-halogensteroide durch. Behandeln mit Basen in die entsprechenden 9ßjllß-Epoxysteroide
   überführt und anschliessend den Epoxydring mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff öffnet oder ein in 9a-Position addiertes Bromatom reduktiv-eliminiert, oder

   - eine Verbindung der allgemeinen Formel III

   (III),

   worin X, Y, Z, -A-OEkC und R-, die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, und Rr₇ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Acylrest darstellt, gegebenenfalls nach Verseifung der 3-Acyloxygruppe zum entsprechenden 3-Keto-A -steroid oxydiert,

   aus einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

   /78...

   509815/1215

   SCHERINGAG

   Patentabteilung

   26.9.1973 734902-2

   worin X₁ Y, Z, -Α-ΈΚ und R, die gleiche Bedeutung wie in Formel I "besitzen und V eine Hydroxygruppe oder ein Bromatom darstellt HY abspaltet, oder

   d) · zur Herstellung eines D-Homo-steroids der allgemeinen Formel I mit Y in der Bedeutung eines Vasserstoffat'oms eine Verbindung der allgemeinen Formel V

   50981 5/1215

   /79.

   SCHERINGAG

   _ nq _ Patentabteilung

   26.9.1973

   worin X, -A-B< und R-, die gleiche Bedeutung wie in Formel I "besitzen, mittels llß-hydroxylierender Mikroorganismen in der 11-Position hydroxyliert,

   e) - in einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

   (VI),

   worin ^X, Y, Z und -Ar-BC die gleiche Bedeutung wie in

   Formel I "besitzen und W eine Alkylsulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe, ein Bromatom oder ein Jodatom darstellt, den Substituenten W gegen ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Acyloxygruppe oder gegen einen Phosphatrest austauscht, oder

   f) / _ zur Herstellung von D-Homo-steroiden der allgemeinen Formel I mit R- und R^ in der Bedeutung einer Hydroxy-

   17 '

   gruppe an die Δ '-Doppelbindung einer Verbindung der allge-

   509815/1215 /so...

   SCHERINGAG

   Patentabteilung

   26.9.1973

   meinen Formel VII

   C=O

   (VII),

   worin X, Y, Z und R-, die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, Hydroxygruppen addiert, oder

   g) . - zur Herstellung von 17-Methyl-D-homo-steroiden der allgemeinen Formel I eine Verbindung der allgemeinen Formel VTII

   C=O

   509815/12 15

   (VIII),

   /81·

   SCHERINGAG

   _ 31 — Patentabteilung

   26.9.1973

   worin X, Y, Z und R- die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und U einen Alkylenrest oder einen Phenylenrest-darstellt, mit einem Methylmagnesiumhalogenid oder Lithiumkupfer dimethyl umsetzt, gegebenenfalls die 20-Oxogruppe durch Umsetzung mit Acylchloriden oder Acylbromiden in das 20-Enolacylat überführt und dieses mit Persäuren epoxydiert und anschliessend das erhaltene Reaktionsprodukt durch Säurebehandlung hydrolysiert,

   gewünschtenfalls die mittels der Verfahrensvarianten a) bis g) erhaltenen D-Homo-Δ -steroide der allgemeinen Formel I in der Imposition dehydriert und/oder vorhandene Estergruppen oder Ketalgruppen hydrolytisch abspaltet und/oder vorhandene Hydroxygruppen verestert oder mit Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel Rt-R₆CO, worin R_n- und R^ die obengenannte Bedeutung besitzen, kondensiert.

   /82...

   5098 15/1 215

   ο _o Patentabteilung

   — OcL —

   SCHERING AG

   Patentabteilung

   26.9.1973 23A9022

   2.η. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an D-Homo-steroiden der allgemeinen Formel I

   C=O

   die Bindung ....... eine Einfachbindung oder eine Doppe !"bindung, X ein Wasserstoff atom, ein Pluoratom oder eine Methylgruppe,

   Y ein Vaöserstoffatom oder ein Fluoratom und Z eine Hydroxygruppe oder

   Y ein Chloratom und Z eine Hydroxygruppe, ein Fluoratom oder ein

   /83.

   509815/1215

   SCHERINGAG

   _ O7 _ Patentabteilung

   26.9.1973

   Chloratom, ...

   R, ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe und

   ' A die Gruppierungen

   oder ^-v - \ ^-c

   in denen

   Rp ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R, eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe, R^ eine Methylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe, Er.ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und Rg eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellen, bedeuten^

   als alleinigen Wirkstoff.

   509815/1215

   ORIGINAL INSPECTED