JPS5946504B2 - Ｎ−ベンジルイミダゾ−ルとその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はある種のイミダゾール誘導体、特にフエニル環
が酸性および極性の基で置換されている一連のＮ−ベン
ジルイミダゾール類に関する。

この種の化合物は、プロスタサイクリン・シンテターゼ
（ＰｒＯｓｔａｃｙｃｌｉｎｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ）ま
たはシクロオキシゲナーゼ（ＣｙｃｌＯ−０ｘｙｇｅｎ
ａｓｅ）の各酵素の作用を著しく阻害することなくトロ
ンボキサン０シンテターゼ（ＴｈｒＯｍｂＯｘａｎｅｓ
ｙｎｔｈｅ一Ｔａｓｅ）酵素の作用を特異的に阻害する
ことができる。したがつて、このような化合物はたとえ
ば血栓症、阻血性心臓病、卒中、一過性局所貧血発作、
偏頭痛および糖尿病の血管合併症などの治療に有用であ
ろう。本発明によると、下記一般式１の化合物ならびに
その薬学的に許容される酸付加塩および生物前駆物質が
提供される。

（式中 Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４低級アルキル、Ｃ１〜Ｃ４低級
アルコキシまたはハロゲンであり；Ｙは（ＣＨ２）。

（ｎは１〜４の整数入または式の基であり；ＺはＣＯ２
Ｒ２，ＣＯＮＨＲ３，ＣＮまたはテトラゾリルであり；
Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ４低級アルキルであり；Ｒ３
は水素またはＣ１〜Ｃ４低級アルキルである；但し、Ｙ
が（ＣＨ２）。

で、ＺがＣＯ２Ｒ２である時にはＲ１はＨではない。）
本発明はまた、有効量の上記一般式１の化合物もしくは
その薬学的に許容される塩またはこのような化合物もし
くは塩を薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と共に
含有する薬剤組成物を動物に投与することからなる、人
を含む動物においてプロスタサイクリン・シンテターゼ
またはシクロオキシゲナーゼ酵素の作用を著しく阻害す
る方法も提供する。

本発明はさらに、プロスタサイクリン・シンテターゼま
たはシクロオキシゲナーゼ酵素の作用を著しく阻害せず
にトロンボキサン・シンテターゼ酵素の作用を阻害する
ための、人を含む動物の治療用の上記一般式１の化合物
もしくはその薬学的に許容される塩またはこのような化
合物も（バは塩を薬学的に許容される希釈剤もしくは塩
と共に含有する薬剤組成物も提供する。

本発明はまた、上記一般式１の化合物またはその薬学的
に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤または担
体と共に含有する薬剤組成物も包含する。

本発明はまた、上記一般式１の化合物の薬学的に許容さ
れる生物前駆物質も包含する。

本明細書において、一般式１の化合物の“薬学的に許容
される生物前駆物質゜゛とは、構造式が一般式１の化合
物とは相違するが、動物または人に投与したときに患者
の体内で―般式１の化合物に転化されるような化合物を
意味する。本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加
塩は、薬学的に許容される陰イオンを含む酸との塩、た
とえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩
、リン酸塩もしくは酸性リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グル
コン酸塩、コハク酸塩ならびにｐ−トルエンスルホン酸
塩である。

本明細書において、３３ハロゲン′５とはフツ素、塩素
、臭素またはヨウ素を意味する。

炭素数が３以上のアルキルおよびアルコキシ基ならびに
炭素数４のアルカノイル基は直鎖または分岐鎖でよい。
本発明の好適化合物は、Ｒ１が水素またはメチルであり
、ＺがＣＯ２ＨまたはＣＯＮＨ２基であるものである。
或る好適群の化合物において、ＹはＣ１〜Ｃ３アルキレ
ン鎖、特にメチレン基である。別の好適群の化合物にお
いて、Ｙはベンジル基、特に４一置換ベンジル基である
。特に好適な化合物には下記のものがある。

２−（１−イミダゾリルメチル）−４−メチルフエノキ
シ酢酸、４−〔２−（１−イミダゾリルメチル）−４−
メチルフエノキシ〕ブチルアミド、４−〔２−（１−イ
ミダゾリルメチノ（ハ）−４−メチルフエノキシメチル
〕安息香酸、４−（１−イミダゾリルメチル）フエノキ
シアセトアミド。

３−（１−イミダゾリルメチル）フエノキシ酢酸。

本発明の化合物は、多数の異なる経路により製造できる
。

本発明による１つの方法において、一般式１の化合物は
、下記一般式Ｔ）１ のフエノールから、これをまずアルカリ金属水素化物と
反応させ、次に、一般式Ｈａｌ−Ｙ−Ｚ ・・
・・・・（１１０のハロゲン化物と反応させることによ
り製造される。

ただし、一般式とにおいて、Ｒｌ，ＹおよびＺは前記に
同じであり、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素を意味す
る。この反応は、乾燥した不活性有機溶媒（例、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド）中のフエノール（１）の溶液
に１当量のアルカリ金属水素化物（例、．水素化ナトリ
ウム）を添加することにより行なうのが好都合である。

水素化物は、鉱油中の分散液の状態で使用すると都合が
よい。反応混合物を室温で攪拌すると、この最初の反応
は一般に１〜２時間で完結する。ただし、反応が遅い場
合には、反応混合物をたとえば１００℃にさらに３０〜
６０分間加熱して、確実に全量の水素化ナトリウムが反
応し、水素の発生が止まるようにすることもできる。得
られた溶液を冷却し、好ましくは１当量またはやや（例
、１０（ｆ））過剰の量のハロゲン化物Ｌを加える。こ
の反応は室温で進行させることもできるが、反応促進の
ために反応混合物をたとえば１００℃に加熱するのが有
利となることも多い。反応の実質的完了に要する時間は
、使用する厳密な条件および温度ならびに反応物質の性
質に当然依存しよう。しかし、反応性が低い化合物でも
、確実に反応を実質的に完了させるのに１００℃で９時
間の反応時間で＝般に十分であることが見出された。反
応生成物の処理は常法、たとえば溶媒の真空除去、また
は反応混合物の水中投入による生成物の析出により実施
する。粗生成物は溶媒抽出および洗浄により精製し、所
望によつては結晶化またはクロマトグラフイ一によりさ
らに精製してもよい。或る種のＺ基は化学的転換反応に
より得ることができるのは当然であり、このような可能
性は当業者にとつて周知であろう。

たとえば、一般式１でＺがカルボキシル基である化合物
は、ｚがＣＯ２Ｒ２基であり、Ｒ２が低級アルキル基で
ある対応するエステルの加水分解により得ることができ
る。上記のエステルをアンモニアで処理すると、ＺがＣ
ＯＮＨ２であるアミドカ珊られる。このアミドは、別法
として、Ｚがシアノ基である一般式１の化合物の濃塩酸
またはアルカリ性過酸化水素（芳香族二トリルの場合）
を使用した加水分解によつても製造できる。ニトリルの
酸による加水分解を利用して、Ｚ力幼ルボキシル基であ
る対応する酸を形成することもできる。この酸は常法に
よりさらに多様な誘導体に転化できる。たとえば、酸塩
化物の生成（例、塩化チオニルとの反応により）が実施
でき、その後さらにアンモニアまたはＣ１〜Ｃ４低級ア
ルキルアミンと反応させると、ＺがＣＯＮＨＲ３であり
、Ｒ３がそれぞれ水素または低級アルキルである化合物
が得られる。酸をＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールと
反応させ、得られた付加生成物を低級アルキルアミンま
たはアミドと反応させると、Ｎ一置換アミド生成物が得
られる。Ｚがテトラゾルである化合物は、シアノ誘導体
からアジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムとの反応
により製造される。

以上に述べた転化反応は極めて慣用の反応であり、これ
らの実施の条件は当業者には周知であろう。一般式の出
発物質は、常法により得ることのできる一般に既知の化
合物である。

たとえば、この種の化合物は下記一般式のフエノールか
ら調製することができる。式中、Ｒ１は前記に同じであ
り、Ｑはイミダゾールとの反応により、またはｍ−ヒド
ロキシベンジルイミダゾールの場合にはイミダゾールと
水素化ナトリウムとの反応により調製したナトリウム塩
との反応により脱離する基、たとえばジメチルアミノ基
またはハロゲン原子である。

一般式１の化合物は、プロスタサイクリン・シンテター
ゼまたはシクロオキシゲナーゼ酵素の作用に著しい影響
を与えずにトロンポキサン・シンテターゼ酵素の作用を
特異的に阻害することが見出された。

したがつて、このような化合物はプロスタサイクリン／
トロンボキサンＡ２の不平衡を特徴とする多様な症状の
治療に有用である。後述する理由により、このような症
状としては血栓症、阻血性心臓病、卒中、一時的局所貧
血発作、偏頭痛および糖尿病性の血管合併症が含まれよ
う。大部分の組織において、アラキドン酸代謝の主生成
物は２種の不安定な物質、すなわちトロンボキサンＡ２
（ＴｘＡ２）およびプロスタサイクリン（ＰＧＩ２）の
いずれかであることは、研究結果により既に確立されて
いる（ＰｒＯｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｌ．Ｕ．Ｓ．
Ａ．，ｌ９７５、７２、２９９４：Ｎａ一Ｔｕｒｅｌｌ
９７６、猥、６６３：ＰｒＯｓｔａ−Ｇｌａｎａｉｎｓ
ｌｌ９７６、聾、８９７）。多くの場合、この生合成経
路ではプロスタグランジン類のＰＧＥ２，ＰＧＦ２およ
びＰＧＤ２は比較的微量の副生物である。イロンボキサ
ンＡ２とプロスタサイクリンの発見により、血管動的平
衡の解明は著しく前進した。たとえば、プロスタサイク
リンは強力な血管拡張剤および血小板凝集（Ａｇｇｒｅ
ｇａｔｉＯｎ）の阻止剤であり、この最後の点、すなわ
ち血小板凝集阻止剤としてはこれまでに発見された中で
最も強力な内生物質である。プロスタサイクリン・シン
テターゼ酵素は血管系の内皮層に存在し、血管壁に接触
してくる血小板により放出されるエンドペルオキシド類
によつて供給される。こうして生成したプロスタサイク
リンは血管壁への血小板の付着の防止に重要である（Ｐ
ｒＯｓ［Ａｇｌａｎｄｉｎｓｌｌ９７６、Ｖヱ、６８５
；Ｓｃｉｅｎｃｅｌｌ９７６、１７：Ｎａｔｕｒｅｌｌ
９７８、？ヱ」、７６５）。トロンボキサンＡ２は、た
とえば血小板の中に存在するトロンボキサン・シンテタ
ーゼ酵素により合成される。トロンボキサンＡ２は強力
な血管収縮剤および強凝集性（ＰｒＯ−Ａｇｇｒｅｇａ
ｔＯｒｙ）物質である。したがつて、その作用はプロス
タサイクリンとは正反対である。仮に、何らかの理由に
より、血管系によるプロスタサイクリンの生成機能が損
なわれると、血管壁に接触してくる血小板が形成するエ
ンドベルオキシド類はトロンボキサンには転化されるが
、プロスタサイクリンには効果的に転化されなくなる（
Ｌａｎｃｅｔｌｌ９７７、１８；ＰｒＯｓｔａｇｌａｎ
ｄｉｎｓｌｌ９７８、Ｌ且、３）０プロスタサイクリン
／トロンボキサン平衡がトロンボキサンの方に傾くと、
血小板凝集、血管けいれんを引き起すことがあり（Ｌａ
ｎｃｅｔｌｌ９７７、４７９；Ｓｃｉｅｎｃｅｌｌ９７
６、４１、７８７）、また動脈硬化性血栓症への罹患率
を高める（Ｌａ一Ｎｃｅｔ（ｊ｝、１９７７、１２１６
）。実験的なアテローム性動脈硬化症ではプロスタサイ
クリンの生成が抑制され、トロンボキサンＡ２の生成が
高まることも知られている（ＰｒＯｓｔａｇｌａｎｄｉ
ｎｓｌｌ９７７、１４、１０２５および１０３５）。す
なわち、トロンボキサンＡ２は各種のアンギナ、心筋こ
う塞症、突然心臓死および卒中において原因物質として
関与している（ＴｈｒＯｍｂ．Ｈａｅｍ−０ｓｔａｔｉ
ｓ１１９７７、３８、１３２）。ウサギでの研究では、
新たに調製したトロンボキサンＡ２を実験動物の心臓に
直接注射すると、このような症状に典型的なＥＣＧ（心
電図）変化が生ずることを示した（ＢｉＯｃｈｅｍ．Ａ
ｓｐｅｃｔｓＯｆＰｒＯｓｔａ−ＧＩａｎｄｉｎｓａｎ
ｄＴｈｒＯｍｂＯｘａｎｅｓ，．Ｎ．Ｋｈａ−Ｒａｓｃ
ｈ及びＪ．Ｆｒｉｅｄ編、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ
ｌｌ９７７、１８９ベージ）。この実験操作は心臓病患
者の心臓侵襲の特異な動物モデルを表わすと考えられ、
トロンボキサンＡ２の作用に拮抗すると思われる化合物
の投与が、ウサギをトロンボキサンＡ２注射の悪い結果
から防護することを示すために行なわれたのである。Ｐ
ＧＩ２／ＴｘＡ２不平衡が誘因であると考えられる別の
領域は偏頭痛である。

偏頭痛は脳の内外の血液の流れの変化と関連し、特に頭
痛の前に脳の血液流が低下した後、頭痛状態の間は両血
管部の拡張が起る。頭痛が現れる前に、５−ヒドロキシ
トリプタミンの血液濃度が上昇し、これは血小板の蓄積
から該アミンの生体内凝集と放出が起ることを示唆して
いる。

偏頭痛患者の血小板は正常な者に比べて凝集の傾向がよ
り強いことは既知である（Ｊ．Ｃｌｌｎ．ＰａｔｈＯｌ
．，ｌ９７ｌ、２４、２５０；Ｊ．Ｈｅａｄａｃｈｅｌ
ｌ９７７、１７、１０１）。さらに、血小板機能の異常
は偏頭痛発作の病因の大きな因子であるばかりか、実際
にはその主因であることが指摘された（Ｌａｎｃｅｔ（
１）、１９７８、５０１）。したがつて、トロンボキサ
ンＡ２生成を阻害するように血小板機能を特異的に変性
させる薬剤は、偏頭痛の治療に著しく有益であろう。血
小板の挙動の異常は真性糖尿病患者でも報告された（Ｍ
ｅｔａｂＯｌｌｓｍｌｌ９７９、灸旦、３９４；Ｌａｎ
ｃｅｔｌｌ９７８（１） ２３５）。

糖尿病患者は微小血管合併症、アテローム性動脈硬化症
および血栓症に特に罹患しやすいことが知られ、血小板
の過剰反応性がこのような血管病の原因として示唆され
た。糖尿病性血小板はＴｘＢ２およびマロンジアルデヒ
ドの生成量を高める（シンポジウム゛糖尿病および合併
血栓症の治療”Ｌｅｅｄｓｌ英国、１９７９年４月）。
また、実験的糖尿病のラツトでは、血管でのプロスタサ
イクリンの生成が阻害され、血小板からのＴｘＡ２合成
が高まることも示された（第４回国際プロスタグランジ
ン会議、ワシントン、米国、１９７９年５月）。すなわ
ち、プロスタサイクリンとＴｘＡ２との不平衡は糖尿病
の微小血管合併症の原因であると考えられる。したがっ
て、ＴｘＡ２シンテターゼ阻害物質はこのような血管合
併症の予防の面で臨床有用性がある。アスピリンおよび
その他の大部分の非ステロイド性抗炎症剤はシクロオキ
シゲナーゼ酵素を阻害する。この作用により、ＰＧＧ２
／Ｈ２エンドベルオキシドの生成は妨げられ、その結果
、プロスタサイクリンとトロンボキサンＡ２の両方の濃
度が低下する。アスピリンとアスピリンに似た薬剤は、
卒中と心臓発作の予防に対して臨床的に評価された（Ｎ
ｅｗＥｎｇｌａｎｄＪ．Ｍｅｄ．、１９７８、？凪、５
３；Ｂ．Ｍ．Ｊ，、１９７８、１１８８；ＳＬｒＯｋｅ
ｌｌ９７７、も３０１）Ｑアスピリンのような薬剤でも
好ましい結果はいくらか得られたが、プロスタサイクリ
ンの生合成は阻害せずに、トロンボキサンＡ２生成を特
異的に阻害する化合物の方が、このような臨床条件でよ
り有効であろう。

Ｌａｎｃｅｔｌ（賎１９７８、７８０）。トロンボキサ
ン・シンテターゼ・プロスタサイクリン・シンテターゼ
およびシクロオキシゲナーゼの各酵素に対する上記一般
式山の化合物の作用を、下記の試験管内酵素分析法によ
り測定した。（１）シクロオキシゲナーゼラム（羊）の
精嚢ミクロソーム（ＢｉＯｃｈｅｍｉ−Ｓｔｒｙｌｌ９
７ｌ、？、２３７２）をアラキドン酸（１００μＭ）と
共にインキユベーシヨン（２２℃、１分間）して、ＰＧ
Ｈ２を生成させる。

この反応混合物の一定量を、らせん状に切り取られた帯
状のウサギ大動脈切片（Ｎａｔｕｒｅｌｌ９６９、写？
、２９）をスーパーフユージヨンしている３７℃のＫｒ
ｅｂｓ重素酸塩〔拮抗物質混合物（Ｎａｔｕｒｅｌｌ９
７８、？』、１１３５）とインドメタシン（Ｂｒｉｔ．
Ｊ．Ｐｈ一ＡｒｍａｃＯｌ．，ｌ９７２、±互、４５１
）を含有〕の流れの中に注入する。試験化合物の該酵素
阻害能力の測定は、その化合物の不存在下と、該化合物
と共に酵素を５分間プレインキユベーシヨンした後での
、ＰＧＨ２により生する等長性張力（ＩｓＯｍｅｔｒｉ
ｃｔｅｎｓｉＯｎ）の増大を比較することによつて行な
う。（２）プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）シンテター
ゼブタ大動脈ミクロソーム（Ｎａｔｕｒｅｌｌ９７６、
２６３、６６３）を上記（１）のように生成させたＰＧ
Ｈ２と共にインキユベーシヨンし（２２℃、３０秒）、
その一部を（１）のように生物検査する。

ＰＧＩ２生成の評価は、ＰＧＨ２誘発張力の低下を測定
することにより間接的に行なわれる（ＰＧ２自体は大動
脈の収縮を生じない）。この低下は、該酵素を特異的Ｐ
ＧＩ２シンテターゼ阻害剤である１５−ヒドロベルオキ
シアラキドン酸と共にプレインキユベーシヨンすること
により完全に防止することができる（ＰｒＯｓｔａｇｌ
ａｎｄｉｎｓｌｌ９７６、１２、７１５）。その後、試
験化合物を該酵素と共に５分間プレインキユベーシヨン
し、その化合物の上記張力低下の防止能力を測定する。
（３） トロンボキサリンＡ２（ＴｘＡ２）シンテター
ゼインドメタシンで予備処理したヒト血小板ミクロソー
ム（Ｓｃｉｎｃｅｌｌ９７６、Ｕ胆、１６３）をＰＧＨ
２（（１）のように生成）と共にインキユベーシヨンし
（０℃、２分間）、反応混合物の一定量ずつを、デイレ
イ・コイル（Ｄｅｌａｙ，ｃＯｉｌ）により分離されて
いる２本のウサギ大動脈らせん片の上でスーパーフユー
ジヨンする（２分間】デイレイ・コイルは、より不安定
なトロンボキサンＡ２の選択的崩壊を可能にし（ＰｒＯ
ｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、１９７５、Ｌｇｌ２
９９４）、それにより生成したＴｘＡ２と残留している
ＰＧＨ２に基く等長性張力の増大を別個に測走すること
を可能にするために必要である。

試，験化合物を該酵素と共に５分間プレインキユベーシ
ヨンし、等長性張力のＴｘＡ２成分の減少により該化合
物のＴｘＡ２シンテターゼ酵素阻害能力を測定する。上
記のようにして試験した本発明の化合物は、トロンボキ
サン・シンテターゼ酵素を特異的に阻害することができ
ることを示した。

これらの試験の結果を次の表に示す。表に示したのは、
等長性張力に対するその酵素の作用の５０（ｆ）の変化
を生ずる。すなわち該酵素の作用の５０％阻害を生ずる
のに必要な各化合物のモル濃度である。上の表の結果は
、試験した化合物のすべてが１．０Ｘ１０−５以下のモ
ル濃度でトロンボキサン・シンテターゼ酵素の５０％阻
害を生じ、いくつかの化合物は１０−８以下のモル濃度
で５００１）阻害を生ずることを示す。

シクロオキシゲナーゼ酵素の阻害に対して試験した化合
物については、いずれもが１０−４以下のモル濃度では
５０（ｆ）阻害を生ずることがなく、これらがこの酵素
を阻害する能力はトロンボキサン・シンテターゼ酵素を
阻害する能力に比べて少なくとも２１００倍は小さかつ
た。

プロスタサイクリン・シンテターゼ酵素の阻害に対して
試験した化合物については、どの化合物もトロンボキサ
ン・シンテターゼ酵素の５０（ｆ）阻害を生ずるモル濃
度より２０００倍高い濃度より低濃度では５０（ｆ）阻
害を生じなかつた。

すなわち、どの化合物も酵素阻害剤としての効果がプロ
スタサイクリン・シンテターゼよりトロンボキサン・シ
ンテターゼに対して少なくとも２０００倍は高かつた。
本発明の化合物のすべてが、上記のように試験したとき
に、既に試験したものの範囲の結果を生ずることが予期
される。

上記のほかに、ヒト血小板凝集の阻害を測定するための
試験管内検査法が文献に記載されており、これは臨床的
に血栓防止効力を予測する指標となろう（Ｌａｎｃｅｔ
（１ｉ）、１９７４、１２２３；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．
、１９６７、１２６、１７１）。

共に臨床的に有効な薬剤であるアスピリンとスルフイン
ピラゾンは、この試験で多様な凝集剤に対して試験管内
で阻害作用を示す。抗血栓剤の可能性がある化合物の評
価に対しては、動物での生体内試験法も又献に多数記載
されている。

アラキドン酸をウサギに静脈内注射すると、血小板凝集
と肺塞栓を引き起してウサギは死亡する。この場合にも
共に臨床的に有効なアスピリン（ＡｇｅｎｔｓａｎｄＡ
ｃｔｉＯｎｓ、１９７７、１、４８１）およびスルフイ
ンピラゾン（Ｐｈａｒｍａ一ＣＯｌＯｇｙｌｌ９７６、
Ｌ迭、５２２）は、ウサギを注射の致死作用から防護す
る。スルフインピラゾンはまた、生体内でラツトの腹大
動脈の体外ループにおける血小板の凝集を防止すること
も示された（ＴｈｒＯｍｂ．Ｄｉａｔｈｅｓ．Ｈａｅｍ
．、１９７３、３０、１３８）。本発明の化合物は、単
位用量の化合物をコーンスターチ、炭酸カルシウム、リ
ン酸二カルシウム、アルギン酸、乳糖、ステアリン酸マ
グネシウム、ＰｒｉｍＯｇｅｌ（商標）またはタルクの
ような賦形剤と共に含有する錠剤またはカプセルの形態
で経口投与することができる。

錠剤は成分をいつしよに顆粒化し、得られた混合物を所
望の大きさの錠剤に圧縮することにより製造するのが一
般的である。カプセルは、一般には成分をいつしよに顆
粒化し、これらの成分を収容するのに適した寸法の硬質
ゼラチンカプセルに充填することによつて製造される。
本発明の化合物はまた、たとえば筋肉内、静脈内または
皮下注射により非経口的に投与することもできる。

非経口投与に対しては、浸透圧およびＰＨ調整剤のよう
な他の溶質も含有しうる滅菌水溶液の状態で使用するの
がよい。本発明の化合物を蒸留水に添加し、クエン酸、
乳酸または塩酸のような酸で聞を３〜６に調整する。デ
キストロースまたは食塩のような溶質を溶液を等張にす
るのに必要な量だけ添加してもよい。得られた溶液をそ
の後滅菌し、所望量の溶液を入れるのに適したサイズの
滅菌ガラスびんに充填する。本発明の化合物は、上記の
ような非経口用調合溶液の静脈内注入によつても投与で
きる。ヒトへの経口投与に関しては、本発明の化合物の
日用量水準は典型的な成人（７０ｋｇ）に対して０．１
〜２０η／Ｋｇ／日であろう。

非経口投与に関しては、―般式（１）の化合物の日用量
水準は典型的成人に対して０．０１〜０．５Ｔｆ１９／
Ｋｇ／日であろう。したがつて、錠剤またはカプセルは
一般に１日３回までの経口投与に対して５〜１５０Ｗ１
ｆの有効化合物を含有することが考えられる。非経口投
与用の用量単位は０．５〜３５ｍｆ！の有効化合物を含
有することが考えられる。典型的な水薬びんは、５ｍｇ
の有効化合物を含む６〜１０ＷＬＩの溶液が入つている
容量１０ｄのびんとなろう。いずれの場合でも、その患
者に最も適した実際の用量を決めるのは医師であり、用
量は患者の年令、体重および応答により変化することは
当然である。

上記の用量はあくまで平均的な患者の例であり、より高
いか低い用量範囲が適当である場合もあろう。以下の実
施例は本発明の新規化合物の製造を例示するものである
。

実施例 １ （Ａ） １−（２−ヒドロキシ−５−メチル）ベンジル
イミダゾールキシレン（３０ａ）に２−ジメチルアミノ
メチル−４−メチルフエノール（４．９５ｆ１）および
イミダゾール（２．０４９）をとかした溶液を３時間加
熱還流させた後、放冷した。

析出した固体をＦ別し、酢酸エチルから結晶化させて、
１−（２−ヒドロキシ−５−メチル）ベンジルイミダゾ
ール（４．３６９）、Ｍ．ｐ．ｌ６６〜１６７℃を得た
。分析実測値：Ｃ７Ｏ．ｌ９、Ｈ６．５Ｏ，．Ｎｌ４．
９４；ＣｌｌＨｌ２Ｎ２Ｏの理論値：Ｃ７Ｏ．ｌ９、Ｈ
６．４３、Ｎｌ４．８９％。（Ｂ２−（１−イミダゾリ
ルメチル）−４−メチルーフエノキシ酢酸エチルエステ
ル（２−ヒドロキシ−５−メチル）ベンジルイミダゾー
ル（５．６４９）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（５０ｄ）に溶解し、水素化ナトリウム（１．５０１１
鉱油中の５０％懸濁液）を添加した。

この混合物を室温で１時間攪拌した後、ブロモ酢酸エチ
ル（５．０４９）を１０分間かけて添加した。混合物を
室温で２時間撹拌した後、１晩放置し、次いで水中に投
入した。得られた混合物をクロロホルム−（２Ｘ１５０
ｍりで抽出し、合わせたクロロホルム抽出液をよく水洗
し、Ｎａ２ｓＯ４上で乾燥した。溶媒蒸発後、混合物を
ガソリン（Ｂ．ｐ．６Ｏ〜８０℃）と共につき砕き、固
体分（５．３９）を得た。これを酢酸エチル／ガソリン
（Ｂ．ｐ．６Ｏ〜８０℃）から２回結晶化させて、２−
（１−イミダゾリルメチル）−４−メチルーフエノキシ
酢酸エチルエステル、Ｍ．ｐ．８６〜８８℃を得た。実
測値：Ｃ６５．３６、Ｈ６．６３、ＮｌＯ．ｌ５：Ｃｌ
５Ｈｌ３Ｎ２Ｏ３の理論値：Ｃ６５．６７、Ｈ６．６ｌ
、ＮｌＯ．２ｌ％ｏ実施例 ２ ２−（１−イミダゾリルメチル）−４−メチルーフエノ
キシ酢酸・塩酢塩・％水和物２−（１−イミダゾリルメ
チル）−４−メチルーフエノキシ酢酸エチルエステル（
１．０９）と２．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｄ）
との混合物を室温で１晩攪拌した。

得られた溶液を希塩酸で酸性化し、蒸発させた。残渣を
沸騰エタノール（２×５０ｍ１）で抽出し、抽出液を蒸
発させた。得られた固体分をエタノール／エーテルから
結晶化させて、２−（１−イミダゾリルメチル）−４ー
メチルフエノキシ酢酸・塩酸塩・％水和物（０．５０９
）、Ｍ．ｐ．ｌ９８〜２０１℃を得た。実測値：Ｃ５３
．６９、Ｈ５．２６、Ｎ９．４５；Ｃｌ３Ｈｌ４Ｎ２Ｏ
３・ＨＣＩ−％Ｈ２Ｏの理論値：Ｃ５３．５２、Ｈ５．
５３、Ｎ９．６Ｏ％。実施例 ３ ４−〔２−（１−イミダゾリルメチル）−４−メチルフ
エノキシ〕酪酸エチルエステル塩酸塩この化合物は、実
施例１Ｂに記載のようにして、ブロモ酢酸エチルの代り
に４−ブロモ酪酸エチルと触媒量のヨウ化カリウムを使
用して調製した。

塩酸塩の融点は１０１〜１０３℃（酢酸エチルから）で
あつた。実測値：Ｃ５９．８７、Ｈ６．８４、Ｎ８．ｌ
７：Ｃｌ７Ｈ２２Ｎ２Ｏ３・ＨＣＩの理論値：Ｃ６Ｏ．
３５、Ｈ６．７９、Ｎ８．２７％実施例 ４ ４−〔２−（１−イミダゾリルメチル）−４−メチルフ
エノキシ〕ブチルアミド４−〔２−（１−イミダゾリル
メチル）−４−メチルフエノキシ〕酪酸エチルエステル
（１．０９）と比重０．８８０アンモニア水との混合物
を６時間攪拌後、さらに３６時間放置した。

固体を済別し、水から結晶化させて、４−〔２−（１−
イミダゾリルメチル）−４−メチルフエノキシ〕ブチル
アミド（０．３０ｆ！）、Ｍ．ｐ．ｌｌ４〜１１６℃を
得た。実測値：Ｃ６５．３ｌ、Ｈ７．２３、Ｎｌ５．ｌ
３：Ｃｌ５Ｈｌ９Ｎ３Ｏ２の理論値：Ｃ６５．９ｌ、Ｈ
７．Ｏｌ、Ｎｌ５．３７％。実施例 ５ ４−〔２−（１−イミダゾリルメチル）−４−メチルフ
エノキシメチル〕安息香酸実施例１Ｂの方法により、（
２−ヒドロキシ−５−メチル）ベンジルイミダゾールを
（４−ブロモメチル）安息香酸エチルで処理して、４−
〔２−（１−イミダゾリルメチル）−４−メチルフエノ
キシメチル〕安息香酸エステルを得た。

この工スチル（４．１７９）をエタノール（４０ｄ）に
とかした液を、水（８０ｍ１）中の水酸化ナトリウム（
２．０ｇ）の溶液で処理した。得られた溶液を１時間加
熱還流させた後、室温で１８時間放置した。この溶液を
ほぼ半量の体積まで蒸発させ、酢酸で酸性化した。析出
物を炉別し、水洗し、エタノールから結晶化させて、４
−〔２−（１−イミダゾリルメチル）−４−メチルーフ
エメキシメチル〕安息香酸（２．３３９）、Ｍ．ｐ．２
２Ｏ〜２２１℃を得た。実測値：Ｃ７Ｏ．３４、Ｈ５．
５７、Ｎ８．５９；Ｃ］９Ｈ１８Ｎ２０３の理論値：Ｃ
７Ｏ．７８、Ｈ５．６３、Ｎ８．６９ｆ）。実施例 ６ Ｖ４−（１−イミダゾリルメチル）フエノキシ酢酸エチ
ルエステル・フマル酸塩１−（４−ヒドロキシベンジノ
（ハ）イミダゾール（１１．５０９）と乾燥Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（１００ｄ）との混合物を撹拌しな
がら、これに室温で水素化ナトリウム（鉱油中５０％懸
濁液３．１７９）を少しづつ加えた。

混合物を室温で１０分間撹拌した後、１００℃に３０分
間加熱した。次いで冷却後、ブロモ酢酸エチル（１１．
０４９）を攪拌しながら滴下した。得られた混合物を９
時間蒸気浴加熱した後、水中に投入した。この混合物を
クロロホルムで抽出し、合わせたクロロホルム抽出液を
よく水洗し、Ｎａ２ｓＯ４上で乾燥した。溶媒蒸発後に
残つた油をシリカゲ）レでタロマトグラフ処理した。ク
ロロホルムで溶離を行なうと、まず若干の夾雑物と鉱油
、次に純粋な生成物が溶出した。生成物含有画分を合わ
せて、蒸発処理して、油状物（１３．９０９）を得た。
その一部をエーテルに溶解し、この溶液を過剰のフマル
酸エーテル溶液で処理した。析出した固体分をＦ別し、
酢酸エチルから結晶化させて、４−（１−イミダゾリル
メチル）フエノキシ酢酸エチルエステル・フマル酸塩、
Ｍ．ｐ．９９〜１０１℃を得た。実測値：Ｃ５７．ｌ６
、Ｈ５．２９、Ｎ７．４Ｏ；Ｃｌ４Ｈｌ６Ｎ２Ｏ３・Ｃ
４Ｈ４Ｏ４の理論値：Ｃ５７．４４、Ｈ５．３６、Ｎ７
．４４％。］ ４−（１−イミダゾリルメチル）フエノ
キシ酢酸・塩酸塩濃塩酸（１０ｗＬ１）中の４−（１−
イミダゾリルメチル）フエノキシ酢酸エチルエステル（
６．０ｆ１）の溶液を１００℃に８時間加熱した後、蒸
発させて、油状物を得た。

これは酢酸エチルと共に攪拌すると固化した。この固体
をアセトニトリル／水から２回結晶化させて、４一（１
−イミダゾリルメチル）フエノキシ酢酸・塩酸塩（４．
８４９）、Ｍ．ｐ．ｌＯ７〜１１００Ｃを得た。実測値
：Ｃ５Ｏ．２４、Ｈ５．３ｌ、Ｎ９，８３：Ｃｌ２Ｈｌ
２Ｎ２Ｏ３・ＨＣＩ−Ｈ２Ｏの理論値：Ｃ５Ｏ．２８、
Ｈ５．２３、Ｎ９．７７（Ｆ６。〕 ４−（１−イミダ
ゾリルメチル）フエノキシアセトアミド４−（１−イミ
ダゾリルメチル）フエノキシ酢酸エチルエステル（２．
０ｆ１）をエタノール（１０ｗＬ１．）にとかした溶液
を濃アンモニア水（比重０．８８０）と共に２時間加熱
還流させ、その後蒸発させた。

残渣をメタノールと２−ブタ人ンとの混合物から結晶化
させると、４一（１−イミダゾリルメチル）フエノキシ
アセトアミド（１．３１９）、Ｍ．ｐ．ｌ７３〜１７４
が得られた。実測値：Ｃ６２．４２、Ｈ５．７６、Ｎｌ
７．４Ｏ；Ｃｌ２Ｈｌ３Ｎ３Ｏ２の理論値：Ｃ６２．３
２、Ｈ５．６７、Ｎｌ８．ｌ７％。実施例 ７Ｎ−メチ
ル−４−（１−イミダゾリルメチル）フエノキシアセト
アミドメチルアミンの３３（ｆ）エタノール溶液にとか
した４−（１−イミダゾリルメチル）フエノキシ酢酸エ
チルエステル（１．０２９）の溶液を２４時間放置した
。

溶液を蒸発し、残渣を酢酸エチル／ガソリンから結晶化
させて、Ｎ−メチル−４−（１−イミダゾリルメチル）
フエノキシアセトアミド（０．６１９）、Ｍ．ｐ．ｌ２
４〜１２５℃を得た。実測値：Ｃ６３．４４、Ｈ６．２
ｌ、Ｎｌ７．２５；Ｃ，３Ｈ，５Ｎ３Ｏ２の理論値：Ｃ
６３．６６、Ｈ６．ｌ６、Ｎｌ７．ｌ３％。実施例 ８ １−〔４−（テトラゾール−５−イルメトキシ）ベンジ
ル〕イミダゾールＡ．ｌ−（４−ヒドロキシベンジル）
イミダゾール（７．０８ｆ！）と乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１００７１１／３）からなる攪拌された
溶液に０℃で水素化ナトリウム（鉱油中５０％分散液１
．９２９）を少しづつ加え、得られた混合物を室温で１
時間攪拌した。

この混合物を０℃に冷却し、クロロアセトニトリル（２
．９６１）を撹拌下に２分間かけて添加した。混合物を
１晩放置後、蒸発させた。残渣をクロロホルムに溶解し
、混合物を済過した。淵液を蒸発させ、残渣をシリカゲ
ルでクロマトグラフ処理した。クロロホルムでの溶離に
より、まず鉱油と夾雑物が、その後で純粋な生成物が得
られた。溶離剤をクロロホルム／メタノール（９：１）
に変えると、さらに純粋な生成物が得られた。生成物含
有画分を蒸発させて、４−（１−イミダゾリルメチル）
フエノキシアセトニトリル（５．２ｆ１）を油状で得た
。Ｂ．上記二トリル（２．１３１）、アジ化ナトリウム
（３．２５１）および塩化アンモニウム（２．６７９）
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で４時間蒸気浴加熱
した。

得られた溶液を蒸発乾固し、残渣に数ａの水を加えた。
析出した固体を済別し、エタノールから結晶化させて、
１−〔４−（テトラゾール−５−イルメトキシ）ベンジ
ル〕イミダゾール（０．８８９）、Ｍ．ｐ．ｌ８９〜１
９１℃を得た。実測値：Ｃ５６．Ｏ４、Ｈ４．７３、Ｎ
３３．Ｏ５；Ｃｌ２Ｈｌ２Ｎ６Ｏの理論値：Ｃ５６．２
４、Ｈ４．７２、Ｎ３２．８Ｏ（ｆ）。辷施例 ９ Ｖ。

１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ）ベンジルイミダ
ゾールイミダゾール（２０．４９）と４−ヒドロキシ−
３−メトキシベンジルアルコール（４６．２５９）との
混合物を１６０℃に２時間加熱した。

得られた混合物を冷却し、生成物をエタノール／ガソリ
ンから２回結晶化させて、１−（４−ヒドロキシ−３−
メトキシ）ベンジルイミダゾール（４８．７９）、Ｍ．
ｐ．ｌ５９〜１６０℃を得た。実測値：Ｃ６４．７３、
Ｈ５．９８、Ｎｌ３．７Ｏ；ＣｌｌＨｌ２Ｎ２Ｏ２の理
論値：Ｃ６４．６９、Ｈ５．９Ｏ、Ｎｌ３．６７％０１
．４−（１−イミダゾリルメチル）−２−メトキシフエ
ノキシ酢酸エチルエステル乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１５０ｍ１）中の１−（４−ヒドロキシ−３−
メトキシ）ベンジルイミダゾール（１４．３９）の攪拌
された溶液に、０℃で水素化ナトリウム（５０（ｆ）鉱
油分散液３．８９）を少しづつ添加した。

この混合物を室温で１時間攪拌した後、０℃に冷却した
。ブロモ酢酸エチル（１１．６９ｇ）を撹拌しながら５
分間かけて添加し、混合物を室温で４時間攪拌した。水
を数ａ加えて過剰の水素化ナトリウムを分解させた後、
混合物を蒸発させた。残渣をシリカゲルでクロマトグラ
フ処理した。クロロホルムでの溶離により鉱油と若干の
夾雑物が得られた。クロロホルム／エタノール（２０：
１）での溶離で固体を得た。

これを酢酸エチル／ガソリンから結晶化させて、４−（
１−イミダゾリルメチル）−２−メトキシフエノキシ酢
酸エチルエステル（９．０２９）、Ｍ．ｐ．９ｌ℃を得
た。実測値：Ｃ６ｌ．９４、Ｈ６．２６、Ｎ９．６９；
Ｃｌ５Ｈｌ８Ｎ２Ｏ４の理論値：Ｃ６２．Ｏ５、Ｈ６．
２５、Ｎ９．６５％。実施例 １０４−（１−イミダゾ
リルメチル）−２−メトキシフエノキシアセトアミド実
施例６に記載のようにして、４−（１−イミダゾリルメ
チル）−２−メトキシフエノキシ酢酸エチルエステルを
アンモニアで処理すると、４−（１−イミダゾリルメチ
ル）−２−メトキシフエノキシアセトアミド、Ｍ．ｐ．
ｌ２４〜１２５℃（クロロホルム／ガソリンから）が得
られた。

実測値：Ｃ５９．３９、Ｈ５．８３、Ｎｌ６．Ｏ７；Ｃ
ｌ３Ｈｌ５Ｎ３Ｏ３の理論値：Ｃ５９．７５、Ｈ５．７
８、Ｎｌ６．Ｏ８（ｆ）。参考例 ２−（１−イミダゾリルメチル）フエノキシ酢酸水（１
０ｍ１）中の水酸化カリウム（０．５９）の溶液中で２
−（１−イミダゾリルメチル）フエノキシ酢酸エチルエ
ステル（１９）を３０分間蒸気浴加熱した。

得られた溶液を室温で１８時間放置した後、少量に蒸発
濃縮し、酢酸でＰＨ５に酸性化した。析出した固体を済
別し、水から結晶化させて、２−（１−イミダゾリルメ
チル）フエノキシ酢酸（０．２６９）、Ｍ．ｐ．２ｌ３
〜２１４℃を得た。実測値：Ｃ６ｌ．８３、Ｈ５．２４
、Ｎｌ２．３４：Ｃ，２Ｈｌ２Ｎ２Ｏ３の理論値：Ｃ６
２．Ｏ５、Ｈ５．２ｌ、Ｎｌ２．Ｏ６％。実施例 １１ Ａ．１−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）イミ
ダゾール４−クロロ−２−ジメチルアミノメチルフエノ
ール（３０．０９）とイミダゾール（１１．７５９）を
キシレン（２００ｒｎ１）にとかした溶液を３．５時間
加熱還流させた。

この溶液を蒸発させ残渣を少量の酢酸エチルと共に摩砕
して、結晶化を誘起させた。生成物を酢酸エチル／ガソ
リンから結晶化させて、１−（５−クロロ−２−ヒドロ
キシベンジル）イミダゾール（１５，９１９）、Ｍ．ｐ
．ｌ４２〜１４４℃を得た。実測値：Ｃ５７．３３、Ｈ
４．３６、Ｎｌ３．４５：ＣｌＯＨ９Ｃ！Ｎ２Ｏの理論
値：Ｃ５７．５６、Ｈ４．３５、Ｎｌ３．４３％。Ｂ．
４−クロロ−２−（１−イミダゾリルメチル）フエノキ
シ酢酸エチルエステル実施例１１Ｂに記載のようにして
、１−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）イミダ
ゾールを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で水素化
ナトリウムとブロモ酢酸エチルにより順に処理すると、
４−クロロ−２−（１−イミダゾリルメチノ（ハ）フエ
ノキシ酢酸エチルエステル、Ｍ．ｐ．ｌＯ８〜１１０ノ
Ｃ（酢酸エチル／ガソリンから）が得られた。

実測値：Ｃ５６．８Ｏ、Ｈ４．８３、Ｎ９．ｌ６；Ｃ，
４Ｈｌ５ＣｌＮ２Ｏ３の理論値：Ｃ５７．Ｏ６、Ｈ５．
Ｏ６、Ｎ９．５ｌ（Ｆｔ）。実施例 １２４−クロロ−
２−（１−イミダゾリルメチル）フエノキシ酢酸参考例
の方法により、４−クロロ−２−（１−イミダゾリルメ
チル）フエノキシ酢酸エチルエステルを加水分解して、
４−クロロ−２−（１−イミダゾリルメチル）フエノキ
シ酢酸、Ｍ．ｐ．２２２〜２２４℃（水から）を得た。

実測値：Ｃ５３．９５、Ｈ４．ｌＯ、ＮｌＯ．５２；Ｃ
ｌ２ＨｌｌＣｌＮ２Ｏ３の理論値：Ｃ５４．Ｏ４、Ｈ４
．ｌ６、ＮｌＯ．５Ｏ％。実施例 １３４−クロロ−２
−（１−イミダゾリルメチル）フエノキシアセトアミド
実施例８に記載のようにして、４−クロロ−２一（１−
イミダゾリルメチル）フエノキシ酢酸工チルエステルを
アンモニアで処理して、４−クロロ−２−（１−イミダ
ゾリルメチル）フエノキシアセトアミド、Ｍ．ｐ．ｌ６
２〜１６４エＣ（イソプロパノール／ガソリンカろ）を
得た。

実測値：Ｃ５３．９ｌ、Ｈ４．５ｌ、Ｎｌ５．７９：Ｃ
，２Ｈ，２ＣｌＮ３Ｏ２の理論値：Ｃ５４．２３、Ｈ４
．５７、Ｎｌ５．８ｌ（ｆ）。実施例 １４４−〔２−
（１−イミダゾリルメチル）フエノキシメチル〕ベンゾ
ニトリル実施例１Ｂの方法により、２−（１−イミダゾ
リルメチル）フエノールを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド中で水素化ナトリウムおよび４−ブロモメチルベ
ンゾニトリルにより処理して、４−〔２−（１−イミダ
ゾリルメチル）フエノキシメチル〕ベンゾニトリル、Ｍ
．ｐ．ｌｌ６〜１１８（酢酸エチル／ガソリンから）を
得た。

実測値：Ｃ７４．６４、Ｈ５．ｌ６、Ｎｌ４．６５；Ｃ
］８Ｈ１５Ｎ３０の理論値：Ｃ７４．６８、Ｈ５．２２
、Ｎｌ４．５２％ｏ実施例 １５４−〔２−（１−イミ
ダゾリルメチル）フエノキシメチル〕ベンズアミド４−
〔２−（１−イミダゾリルメチル）フエノキシメチル〕
ベンゾニトリル（１．０９）をエタノール（１０ａ）に
溶解し、３０％過酸化水素（５ｒＩＬ１）と次に６Ｎ水
酸化ナトリウム溶液（５ｄ）を添加した。

混合物を５０℃に１．７５時間加熱した後、少量に蒸発
濃縮した。固体分を淵別し、エタノール／ガソリンから
結晶化させて、４−〔２一（１−イミダゾリルメチル）
フエノキシメチル〕ベンズアミド（０．６０ｆ１）、Ｍ
．ｐ．２Ｏ９〜２１１℃を得た。実測値：Ｃ６９．９７
、Ｈ５．７Ｏ、Ｎｌ３．２８；Ｃｌ８Ｈｌ７Ｎ３Ｏ２の
理論値二Ｃ７Ｏ．３４、Ｈ５．５７、Ｎｌ３．６７％。
実施例 １６ ５−〔４−（２−イミダゾール−１−イルメチル）フエ
ノキシメチル〕フエニルーテトラゾール実施例８に記載
のようにして４−〔２−（１一イミダゾリルメチル）フ
エノキシメチル〕ベンゾニトリルをアジ化ナトリウムお
よび塩化アンモニウムで処理して、５−〔４−（２−イ
ミダゾール−１−イルメチル）フエノキシメチル〕フエ
ニルテトラゾール、Ｍ．ｐ．２３２〜２３４フＣ（メタ
ノール／酢酸エチルから）を得た。

実測値：Ｃ６４．７４、Ｈ４．８４、Ｎ２５．６９：Ｃ
ｌ８Ｈ，６Ｎ６Ｏの理論値：Ｃ６５．Ｏ６、Ｈ４．８２
、Ｎ２５．３ＯＯｌ）。実施例 １７蒸留水（９００ｄ
）に４−（１−イミダゾリルメチル）フエノキシアセト
アミド・塩酸塩（１９）を添加し、塩酸でＰＨを５に調
整した。

塩化ナトリウム（１８９）を加え、液量を２１にした。
この最終溶液を、英国薬局方（１９７３年）付則１２１
の殺菌試験にしたがうように、無菌条件下でバクテリア
・プルーフ（Ｂａｃｔｅｒｉａ−ＰｒＯＯｆ）フイルタ
一を通して１０ｄのガラスびんの中に沢過・注入してい
くことにより滅菌した。実施例 １８ 下記の成分からカプセル剤を調合した。

成分をよく混合した後、顆粒状にし、所望の寸法の硬質
ゼラチンカプセルに充填した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（ I
   ）（式中Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４低級アルキル、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４低級アルコキシまたはハロゲンであり；
   Ｙは（ＣＨ＿２）＿ｎ（ｎは１〜４の整数）、または式
   ▲数式、化学式、表等があります▼の基であり； ＺはＣＯ＿２Ｒ＾２、ＣＯＮＨＲ＾３、ＣＮまたはテト
   ラゾリルであり；Ｒ＾２は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４低
   級アルキルであり；Ｒ＾３は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４
   低級アルキルである；但し、Ｙが（ＣＨ＿２）＿ｎで、
   ＺがＣＯ＿２Ｒ＾２である時にはＲ＾１はＨではない。 ）で示される化合物ならびにその薬学的に許容される酸
   付加塩。 ２ Ｒ＾１が水素またはメチルである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ３ ＺがＣＯ＿２ＨまたはＣＯＮＨ＿２である特許請求
   の範囲第１項または第２項記載の化合物。 ４ Ｙがメチレンである特許請求の範囲第１項〜３項の
   いずれかに記載の化合物。 ５ Ｙがベンジルである特許請求の範囲第１〜３項のい
   ずれかに記載の化合物。 ６ ４−（１−イミダゾリルメチル）−フェノキシアセ
   トアミド・塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ７ 一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ）（式
   中、 Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４低級アルキル、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４低級アルコキシまたはハロゲンであり；Ｙは（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｎ（ｎは１〜４の整数）、または式▲数式、
   化学式、表等があります▼の基であり； ＺはＣＯ＿２Ｒ＾２、ＣＯＮＨＲ＾３、ＣＮまたはテト
   ラゾリルであり、Ｒ＾２は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４低
   級アルキルであり；Ｒ＾３は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４
   低級アルキルである。 但し、Ｙが（ＣＨ＿２）＿ｎで、ＺがＣＯ＿２Ｒ＾２で
   ある時にはＲ＾１はＨではない。）を有する化合物の製
   造方法であつて：一般式II▲数式、化学式、表等があり
   ます▼・・・・・・（II）（式中、Ｒ＿１は上記に同じ
   ）のフェノールをアルカリ金属水素化物と反応させ、一
   般式Ｈａｌ−Ｙ−Ｚ （式中、ＹとＺは上記に同じであり、Ｈａｌは塩素、臭
   素またはヨウ素を意味する）ハロゲン化物を添加するこ
   とからなる方法。 ８ 一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（ I
   ）（式中、 Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４低級アルキル、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４低級アルコキシまたはハロゲンであり；Ｙは（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｎ（ｎは１〜４の整数）、または式▲数式、
   化学式、表等があります▼の基であり； ＺはＣＯ＿２Ｈ、であり； Ｒ＾３は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４低級アルキルである
   ；但し、Ｙが（ＣＨ＿２）＿ｎである時にはＲ＾１はＨ
   ではない。 ）を有する化合物の製造方法であつて；一般式II▲数式
   、化学式、表等があります▼・・・・・・（II）（式中
   、Ｒ＾１は上記に同じ）のフェノールをアルカリ金属水
   素化合物と反応させ、一般式Ｈａｌ−Ｙ−Ｚ′ （式中、Ｙは上記に同じであり、Ｈａｌは塩素、臭素ま
   たはヨウ素を意味し；Ｚ′はＣＯ＿２Ｒ＾２またはＣＮ
   であり；Ｒ＾２はＣ＿１〜Ｃ＿４低級アルキルである。 ）ハロゲン化物を添加し；そして若し希望するならば、
   得られた化合物（ここでＺ′はＣＮまたはＣＯ＿２Ｒ＾
   ２であり、Ｒ＾２はＣ＿１〜Ｃ＿４低級アルキルである
   。）を水性酸又は塩基と共に加水分解して一般式 I （
   ここでＺはＣＯ＿２Ｈ）の化合物を得ることを特徴とす
   る方法。９ 一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（ I
   ）（式中、 Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４低級アルキル、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４低級アルコキシまたはハロゲンであり；Ｙは（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｎ（ｎは１〜４の整数）、または式▲数式、
   化学式、表等があります▼の基であり； ＺはＣＯＮＨＲ＾３であり； Ｒ＾３は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４低級アルキルである
   ；）を有する化合物の製造方法であつて：一般式II▲数
   式、化学式、表等があります▼・・・・・・（II）（式
   中、Ｒ＾１は上記に同じ）のフェノールをアルカリ金属
   水素化物と反応させ、一般式Ｈａｌ−Ｙ−Ｚ′ （式中、Ｙは上記に同じであり、Ｈａｌは塩素、臭素ま
   たはヨウ素を意味し；Ｚ′はＣＯ＿２Ｒ＾２であり；Ｒ
   ＾２はＣ＿１〜Ｃ＿４低級アルキルである。 ）ハロゲン化物を添加し；そして得られた化合物を濃水
   酸化アンモニウムまたはＣ＿１〜Ｃ＿４低級アルキルア
   ミンと反応させて一般式 I （ここでＺはＣＯＮＨＲ＾
   ３そしてＲ＾３は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４低級アルキ
   ルである）の化合物を得ることを特徴とする方法。１０
   一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（ I
   ）（式中、 Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４低級アルキル、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４低級アルコキシまたはハロゲンであり；Ｙは（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｎ（ｎは１〜４の整数、または式▲数式、化
   学式、表等があります▼の基であり； Ｚはテトラゾリルであり； Ｒ＾３は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４低級アルキルである
   ；）を有する化合物の製造方法であつて：一般式II▲数
   式、化学式、表等があります▼・・・・・・（II）（式
   中、Ｒ＾１は上記に同じ）のフェノールをアルカリ金属
   水素化物と反応させ、一般式Ｈａｌ−Ｙ−Ｚ′ （式中、Ｙは上記に同じであり、Ｈａｌは塩素、臭素ま
   たはヨウ素を意味し；Ｚ′はＣＮであり；Ｒ＾２はＣ＿
   １〜Ｃ＿４低級アルキルである。 ）ハロゲン化物を添加し；そして得られた化合物をアジ
   化ナトリウムおよび塩化アンモニウムと反応させて一般
   式 I （ここでＺはテトラゾリル）の化合物を得ること
   を特徴とする方法。