PL123985B1 - Process for preparing novel derivatives of n-benzylimodazole - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of n-benzylimodazole Download PDFInfo
- Publication number
- PL123985B1 PL123985B1 PL1980221461A PL22146180A PL123985B1 PL 123985 B1 PL123985 B1 PL 123985B1 PL 1980221461 A PL1980221461 A PL 1980221461A PL 22146180 A PL22146180 A PL 22146180A PL 123985 B1 PL123985 B1 PL 123985B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- imidazolylmethyl
- carbon atoms
- acid
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 16
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 1-benzylimidazole Chemical class C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 26
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 26
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 10
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 108010064377 prostacyclin synthetase Proteins 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 8
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 8
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- MGZFVSUXQXCEHM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-phenoxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=CC=C1 MGZFVSUXQXCEHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 8
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 7
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N ethyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 6
- -1 for example Chemical class 0.000 description 6
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=CC=C1 AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 5
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- NVWGQOHWAHGNOF-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(CC=2NC=CN=2)=C1 NVWGQOHWAHGNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRSXTIHSUKYHIQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-4-methylphenoxy]butanamide Chemical compound CC1=CC=C(OCCCC(N)=O)C(CC=2NC=CN=2)=C1 HRSXTIHSUKYHIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPUGRJAUHIISKZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-4-methylphenoxy]methyl]benzoic acid Chemical compound N=1C=CNC=1CC1=CC(C)=CC=C1OCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 BPUGRJAUHIISKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 2
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- GZLSYHREBYYSNR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-2-methoxyphenoxy]acetate Chemical compound C1=C(OC)C(OCC(=O)OCC)=CC=C1CC1=NC=CN1 GZLSYHREBYYSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDSGSADOPBBUOB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(1h-imidazol-2-ylmethyl)phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OCC)=CC=C1CC1=NC=CN1 VDSGSADOPBBUOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- SNNXDAUOWBXLQL-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;ethyl 2-[4-(1h-imidazol-2-ylmethyl)phenoxy]acetate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OCC(=O)OCC)=CC=C1CC1=NC=CN1 SNNXDAUOWBXLQL-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- BFWYTORDSFIVKP-USWFWKISSA-N 15-HPETE Chemical compound CCCCCC(OO)\C=C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O BFWYTORDSFIVKP-USWFWKISSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUQSWJWPWNNDBR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-methylphenol Chemical compound CN(C)CCC1=CC(C)=CC=C1O BUQSWJWPWNNDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVOULTORHRLMFK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1h-imidazol-2-ylmethyl)phenoxy]-n-methylacetamide Chemical compound C1=CC(OCC(=O)NC)=CC=C1CC1=NC=CN1 RVOULTORHRLMFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMIAOBOEYIZTHX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1h-imidazol-2-ylmethyl)phenoxy]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCC(=O)O)=CC=C1CC1=NC=CN1 JMIAOBOEYIZTHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLLSCJFPVSQXDM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetonitrile Chemical compound N#CCOC1=CC=CC=C1 VLLSCJFPVSQXDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGRBAPGAXUSETH-UHFFFAOYSA-N 3-(imidazol-1-ylmethyl)phenol;hydrobromide Chemical compound Br.OC1=CC=CC(CN2C=NC=C2)=C1 PGRBAPGAXUSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEFROCQEWXHIEP-UHFFFAOYSA-N 4-(imidazol-1-ylmethyl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CN1C=NC=C1 ZEFROCQEWXHIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WPEGHIRPYPPYDO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[(dimethylamino)methyl]phenol Chemical compound CN(C)CC1=CC(Cl)=CC=C1O WPEGHIRPYPPYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- KECOVMHCXBWBLH-UHFFFAOYSA-N Cl.N1C(=NC=C1)CC1=C(OCC(=O)O)C=CC(=C1)C Chemical compound Cl.N1C(=NC=C1)CC1=C(OCC(=O)O)C=CC(=C1)C KECOVMHCXBWBLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100029100 Hematopoietic prostaglandin D synthase Human genes 0.000 description 1
- 101000988802 Homo sapiens Hematopoietic prostaglandin D synthase Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUKUZOVHSFKPH-UHFFFAOYSA-N PGG2 Natural products C1C2OOC1C(C=CC(OO)CCCCC)C2CC=CCCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- JMFRWRFFLBVWSI-UHFFFAOYSA-N cis-coniferyl alcohol Natural products COC1=CC(C=CCO)=CC=C1O JMFRWRFFLBVWSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- PBPFVLOPFDLGOZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-4-methylphenoxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=C(C)C=C1CC1=NC=CN1 PBPFVLOPFDLGOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBRTVLRSHUJALG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-chloro-2-(1h-imidazol-2-ylmethyl)phenoxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1CC1=NC=CN1 SBRTVLRSHUJALG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWQLMAJROCNXEA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 TWQLMAJROCNXEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOUMKYCCYVXJCZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-4-methylphenoxy]butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCOC1=CC=C(C)C=C1CC1=NC=CN1 GOUMKYCCYVXJCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXHYQOJIHAFAPU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-4-methylphenoxy]butanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CCCOC1=CC=C(C)C=C1CC1=NC=CN1 CXHYQOJIHAFAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N prostaglandine D2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(CC=CCCCC(O)=O)C(O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 1
- ZENOXNGFMSCLLL-UHFFFAOYSA-N vanillyl alcohol Chemical compound COC1=CC(CO)=CC=C1O ZENOXNGFMSCLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych N-benzyloimidazolu pod¬ stawionych w pierscieniu fenylowym grupami kwa¬ sowymi i polarnymi. Zwiazki te posiadaja zdolnosc selektywnego hamowania dzialania enzymu synte¬ tazy tromboksanowej bez znaczacego wplywu ha¬ mujacego na dzialanie enzymów syntetazy prosta- cyklinowej lub cyklooksygenazy. Pochodne N-ben¬ zyloimidazolu moga wiec byc uzyteczne na przy¬ klad w leczeniu zakrzepicy, niedokrwienia serca, udaru, przejsciowego ataku niedokrwienia, migre¬ ny i powiklan naczyniowych u diabetyków.Nowe pochodne N-benzyloimidazolu wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku okreslone sa wzo¬ rem 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, gru¬ pe alkildwa o 1—4 atomach wegla, grupe alko- ksylowa o 1—4 atomach wegla lub atom chlorow¬ ca, Y oznacza grupe o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza liczbe calkowita 1—4 lub grupe o wzo¬ rze 2, Z oznacza grupe o wzorze C02R2, grupe o wzorze CONHR8, grupe o wzorze CON(R4)2, gru¬ pe CN lub grupe tetrazolilowa, w których to wzo¬ rach R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilo¬ wa o 1—4 atomach wegla, R8 oznacza atom wo¬ doru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla a kaz¬ dy z podstawników R4 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub dwie grupy R4, wraz z atomem azotu do którego sa przylaczone, tworza grupe pirolidynowa lub piperydynowa, i ewentual- 10 15 20 30 nie moga miec postac dopuszczalnych farina- ceutycznie kwasowych soli addycyjnych i ich bio- prekursorów.Nowe zwiazki o wzorze 1 znajduja zastosowanie do hamowania dzialania enzymu syntetazy trorir- boksanowej u zwierzat i ludzi, nie wywierajac przy tym znaczacego wplywu hamujacego na dzialanie enzymów syntetazy prostacykliny lub cyklooksy¬ genazy. Zastosowanie tych zwiazków w leczeniu polega na podawaniu zwierzetom lub ludziom sku~.. tecznej dawki zwiazku o wzorze 1 lub jego dopuszV czalnej farmaceutycznie soli albo kompozycji far¬ maceutycznej zawierajacej ten zwiazek lub jego sól i dopuszczalny farmaceutycznie rozcienczalnik lub nosnik.Uzyteczne w leczeniu sa równiez dopuszczalne farmaceutycznie bioprekursory zwiazku o wzorze 1. Uzywane w tekscie okreslenie „dopuszczalny far¬ maceutycznie bioprekursor" zwiazku o wzorze 1 oznacza zwiazek o budowie rózniacej sie od bu¬ dowy zwiazku o wzorze 1, który tym niemniej, po podaniu zwierzeciu lub czlowiekowi, ulega prze¬ ksztalceniu w ciele pacjenta w zwiazek o wzorze 1.Dopuszczalne farmaceutycznie kwasowe sole ad¬ dycyjne zwiazku o wzorze 1 sa solami z kwasami zawierajacymi dopuszczalne farmaceutycznie anio¬ ny, takimi jak na przyklad chlorowodorek, bro- mowodorek, siarczan lub wodorosiarczan, fosforan lub kwasny fosforan, octan, maleinian, fumaran, 123 985123 985 mleczan, winian, cytrynian, glukonian, bursztynian i p-toluenosulfonian.Uzywane w opisie okreslenie „chlorowiec" ozna¬ cza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Grupy alkilowe lub alkoksylowe stanowiace podstawni¬ ki wytwarzanego zwiazku zawierajace 3 lub wie¬ cej atomów wegla i grupy alkanoilowe zawiera¬ jace 4 atomy wegla moga byc grupami o lan¬ cuchu prostym lub rozgalezionym.Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa te zwiaz¬ ki, w których R1 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe metylowa a Z oznacza grupe C02H lub CONH2.Jedna korzystna grupe zwiazków o wzorze 1 sta- fcojvia, te, tw \Kórych Y oznacza lancuch alkile no¬ wy o 1—3 atomach wegla, zwlaszcza grupe me¬ tylenowa a druga iwiazki o wzorze 1, w których Y oznacza grupe bejnzylowa, zwlaszcza grupe ben¬ zylowa podstawiona w polozeniu 4.Szczególnie korzystnymi zwiazkami sa: kwas 2-/1-imidazolilometyloM-metylofenoksyoctowy, 4- [2-/l-imidazolilometylo/-4-metylofenoksy]butyramid, kwas 4-[2-/l-imidazolilometylo/-4-metylofenoksyme- tylo]benzoesowy, kwas 4-/l-imidazolilometylo/feno- ksyoctowy, 4-/l-imidazolilometylo/fenoksyacetamid i kwas 3-/l-imidazolilometylo/fenoksyoctowy.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 we¬ dlug wynalazku polega na poddaniu w pierwszym rzedzie fenolu o wzorze 3, w którym R1 ma wy¬ zej podane znaczenie, reakcji z wodorkiem metalu alkalicznego a nastepnie z halogenkiem o wzorze Hal-Y-Z, w którym Y i Z maja wyzej podane znaczenie a Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu.Reakcje prowadzi sie dogodnie dodajac 1 równo¬ waznik wodorku metalu alkalicznego, na przyklad wodorku sodu, do roztworu fenolu o wzorze 3 w suchym, obojetnym rozpuszczalniku organicznym, na przyklad N,N-dwumetyloformamidzie. Wodorek stosuje sie dogodnie w postaci dyspersji w oleju mineralnym. Reagenty miesza sie w temperaturze pokojowej, przy czym wstepna faza reakcji jest zwykle zakonczona w ciagu 1—2 godzin. Jednak, jezeli reakcja przebiega wolno, mieszanine reakcyj¬ na mozna podgrzewac, na przyklad w temperatu¬ rze 100°C przez okres 30—60 minut, w celu za¬ pewnienia, ze caly wodorek sodu przereaguje i wo¬ dór przestanie sie wydzielac.Roztwór chlodzi sie i dodaje sie halogenek o wzorze Hal-Y-Z, korzystnie w ilosci 1 równo¬ waznika lub w niewielkim, na przyklad 10°/« nad¬ miarze. Reakcja przebiega az do zakonczenia w temperaturze pokojowej ale czasami korzystne jest ogrzanie mieszaniny reakcyjnej, na przyklad do temperatury 1G0°C w celu przyspieszenia przebie¬ gu reakcji. Czas potrzebny na praktyczny prze¬ bieg reakcji do konca bedzie naturalnie zalezny od dokladnych warunków i temperatury, do której ogrzewa sie reagenty, jak równiez od charakteru reagentów bioracych udzial w reakcji.Stwierdzono jednak, ze nawet slabiej* reaktyw¬ ne zwiazki przereagowuja na ogól praktycznie calkowicie w okresie 9 godzin w temperaturze 100°C. Produkt reakcji poddaje sie dalszej obróbce w znany sposób, na przyklad usuwajac rozpusz¬ czalnik pod obnizonym cisnieniem lub wylewajac mieszanine reakcyjna do wody w celu wykrysta¬ lizowania produktu. Surowy produkt oczyszcza Sie przez ekstrakcje rozpuszczalnikiem i przemywa a ponadto, w razie potrzeby, moze byc oczyszczony 5 dalej na drodze krystalizacji lub metoda chromato¬ graficzna.Oczywiscie pewne grupy Z moga byc otrzymane przez reakcje transformacji chemicznej, przy czym takie mozliwosci sa dobrze znane fachowcom. Tak 10 wiec przykladowo, zwiazki o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe karboksylowa moga byc otrzy¬ mane na drodze hydrolizy odpowiednich estrów, w których Z we wzorze 1 oznacza grupe o wzo¬ rze C02R2, w którym R2 oznacza nizsza grupe alki- 15 Iowa.Alternatywnie, dzialanie na te estry amoniakiem daje amidy o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe CONHa. Amidy te mozna ewentualnie otrzymac na drodze hydrolizy zwiazku o wzorze 1, w któ- 20 rym Z oznacza grupe cyjanowa, prowadzonej przy uzyciu stezonego kwasu solnego lub, w przypadku nitryli aromatycznych, wodoronadtlenku metalu alkalicznego. Kwasowa hydroliza nitryli moze byc przeprowadzona równiez do wytwarzania odpo- 25 wiednich kwasów o wzorze 1, w którym Z ozna¬ cza grupe karboksylowa.Kwasy te mozna przeksztalcic dalej znanymi metodami w rózne pochodne, na przyklad wytwa¬ rzajac chlorek kwasowy przez dzialanie chlorkiem 30 tionylu, a nastepnie poddajac otrzymany zwiazek reakcji z amoniakiem lub nizsza (Ci—C4) alkilo- amina otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe o wzorze CONHR*, w którym R8 oznacza odpowiednio atom wodoru lub nizsza 35 grupe alkilowa albo alternatywnie poddajac chlo¬ rek kwasowy reakcji z dwu-nizsza-alkiloamina lub z pirolidyna albo piperydyna, przy czym otrzymu¬ je sie zwiazek o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe o wzorze CON(R42. Kwas mozna równiez 40 poddac reakcji z N,N-karbonyloimidazolem i na wytworzony addukt podzialac nizsza alkiloamina lub amidem, przy czym otrzymuje sie N-podsta- wione produkty amidowe.Zwiazek o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe 45 tetrazolilowa, otrzymuje sie z pochodnej cyjanowej przez poddanie go reakcji z azydkiem sodu i chlor¬ kiem amonu. Wszystkie te reakcje sa dobrze znane a warunki ich prowadzenia, jako konwencjonalne, beda oczywiste dla znawców przedmiotu. 50 Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 zwykle sa zna¬ ne i moga byc wytwarzane znanymi metodami.Mozna je otrzymac z fenolu o wzorze 4, w któ¬ rym R1 ma wyzej podane znaczenie a Q oznacza grupe odszczepialna, na przyklad grupe dwume- 55 tyloaminowa lub atom chlorowca, przez reakcje z imidazolem lub, w przypadku meta-hydroksy- -benzyloimidazoli, przez reakcje z sola sodowa otrzymana przez reakcje imidazolu z wodorkiem sodu. 60 Zwiazki o wzorze 1 odznaczaja sie jak stwier¬ dzono zdolnoscia do aktywnego hamowania dzia¬ lania enzymu syntetazy tromboksanowej, nie wply¬ wajac przy tym w znaczacym stopniu na dzia¬ lanie enzymów syntetazy prostacykliny lub cyklo- 65 oksygenazy.5 123 985 6 W zwiazku z posiadanymi wlasciwosciami zwiaz¬ ki o wzorze 1 sa cennymi srodkami leczniczymi, uzytecznymi w róznych przypadkach klinicznych charakteryzujacych sie brakiem równowagi pro- stacyklina/tromboksan A2. Z podanych nizej przy¬ czyn wspomniane przypadki kliniczne obejmuja zakrzepice, niedokrwienie serca, udar, przejsciowy atak niedokrwienia, migrene i powiklania naczy¬ niowe u diabetyków.Na drodze doswiadczalnej ustalono, ze w wiek¬ szosci tkanek glównym produktem metabolizmu kwasu arachidonowego jest któras z dwóch nie¬ trwalych substancji, tromboksan A(TxA2) lub pro- stacyklina (PGI2). /Proc.Nat.Acad. USA, 1975, 72, 2994, Nature, 1976, 263, 663, Prostaglandins, 1976, 12, 897). W wiekszosci przypadków prostaglandyny PGE2, PGF2 i PGD2 sa produktami ubocznymi, wystepujacymi na tej drodze biosyntezy we wzglednie malej ilosci. Odkrycie tromboksanu A2 i prostacykliny znakomicie poprawilo nasze zro¬ zumienie mechanizmu homeostazy, czyli zastoju na¬ czyniowego, bowiem prostacyklina jest silnym srodkiem rozszerzajacym naczynia i hamujacym tworzenie sie skupisk plytek krwi.Biorac pod uwage te ostatnia ceche prostacy¬ kliny mozna stwierdzic, ze jest ona najsilniejsza z odkrytych dotychczas substancji endogennych.Enzym syntetazy prostacykliny usytuowany jest w warstwie sródblonkowej ukladu naczyniowego i zasilany jest endoperoksydaza uwalniana przez plytki krwi kontaktujace sie ze sciankami naczy¬ nia. Wytworzona w ten sposób prostacyklina od¬ grywa wazna role zapobiegawcza przeciw tworze¬ niu sie zlogów na sciankach naczynia. (Prostaglan¬ dins, 1976, 12, 685, Science, 1976, 17, Nature, 1978, 273, 765).Tromboksan A2 syntetyzuje enzym syntetazy tromboksanowej znajdujacy sie na przyklad w plytkach krwi. Tromboksan A2 jest silnym srod¬ kiem zwezajacym naczynia i substancja ulatwia¬ jaca zlepianie plytek krwi.Tak wiec, dzialanie tromboksanu jest wprost przeciwne do dzialania prostacykliny. Jezeli z ja¬ kiegokolwiek powodu tworzenie prostacykliny przez uklad naczyniowy zostanie uszczuplone, wtedy en¬ doperoksydaza wytwarzana podczas kontaktowania sie plytek krwi ze scianka naczynia ulega wpraw¬ dzie przeksztalceniu w tromboksan, ale nie jest skutecznie przeksztalcana w prostacykline (Lancet, 1977, 18, Prostaglandins, 1978, 13, 3).Zmiana stanu równowagi prostacyklina/trombok- san na korzysc drugiej z tych substancji moze prowadzic do zlepiania plytek krwi, skurczu na¬ czyniowego (Lancet, 1977, 479, Science, 1976, 1135, Amer.J.Cardiology, 1978, 41, 787) i miazdzycowej zakrzepicy (Lancet (i) 1977, 1216). Wiadomo rów¬ niez, ze w wywolanej doswiadczalnie miazdzycy naczyn wytwarzanie prostacykliny jest tlumione, natomiast tworzenie tromboksanu A2 jest wzmo¬ zone (Prostaglandins, 1977, 14, 1025 i 1035). Z tego wzgledu tromboksan A2 dziala jako czynnik przy¬ czynowy róznych przypadków dusznicy bolesnej, zawalu miesnia sercowego, naglych zgonów i uda¬ rów serca (Throb.Haemostasis, 1977, 38, 132).JSadania prowadzone na królikach wykazuja, ze zmiany ECG wystepujace zwykle w takich warun¬ kach wywolywane sa bezposrednim wstrzyknieciem do serca zwierzecia swiezo przygotowanego trom¬ boksanu A2 (Biochem. aspects of Prostaglandins and Thromboxanes, Editors, N. Kharasch and J.Fried, Academic Press 1977, str. 189).Uwaza sie te technike za reprezentujaca jedy¬ nie w swoim 'rodzaju model zwierzecy ataków serca pacjentów cierpiacych na chorobe wiencowa, która stosuje sie do wykazywania, ze podawanie zwiazków uwazanych za przeciwdzialajace wply¬ wom tromboksanu A2, zabezpiecza króliki przed niekorzystnymi skutkami wstrzykniecia trombok¬ sanu A2.Innym polem, na którym brak równowagi PGI2/ TxA2 uwazany jest za czynnik przyczynowy, jest migrena. Migrenowy ból glowy zwiazany jest ze zmianami wewnatrz- i zewnatrz- mózgowego prze¬ plywu krwi, zwlaszcza z poprzedzajacym ból glo¬ wy obnizeniem przeplywu mózgowego krwi, po którym nastepuje rozszerzenie naczyn w obu obsza¬ rach naczyniowych w tej fazie bólu.Zanim ból glowy rozwinie sie, wzrastaja pozio¬ my zawartosci 5-hydroksytryptaminy we krwi, co nasuwa przypuszczenie, ze in vivo nastepuje zle¬ pianie plytek krwi i uwalnianie aminy z nagro¬ madzonych zlogów. Wiadomo, ze plytki krwi pa¬ cjentów cierpiacych na migrene sa bardziej sklon¬ ne do zlepiania sie niz plytki krwi innych. (J.Chin.Pathol., 1971, 24, 250, J. Headache, 1977, 17, 101).Ponadto, postuluje sie obecnie, ze anomalie w funkcjach plytek krwi sa nie tylko glównym czyn¬ nikiem wystepujacym w patogenezie ataków mi¬ greny ale, ze w rzeczywistosci sa najwazniejsza przyczyna tych ataków. (Lancet (1), 1978, 501).Czyli lek, który selektywnie modyfikuje funkcjo¬ nowanie plytek krwi w kierunku hamowania two¬ rzenia sie tromboksanu A2, móglby byc uwazany za korzystny w leczeniu migreny.Zaburzenia zachowania sie plytek krwi zauwa¬ zono u chorych na cukrzyce (mellitus) (Metabolism, 1979, 28, 394, Lancet, 1978 (i) 235). Wiadomo, ze chorzy na cukrzyce sa szczególnie podatni na po¬ wiklania funkcji naczyn wloskowatych, miazdzy¬ cowe stwardnienie naczyn i zakrzepice, przy czym za przyczyne patalogicznych objawów naczynio¬ wych uwaza sie nadreaktywnosc plytek krwi. Ply¬ tki krwi diabetyków wytwarzaja wieksze ilosci TxB2 i dwualdehydu malonowego/sympozjum „Dia- betes and Thrombosis — Implications for Thera- py", Leeds U.K. kwiecien 1979).Wykazano równiez, ze u szczurów z wywolana doswiadczalnie cukrzyca, wytwarzanie prostacykli¬ ny jest obnizone, a syntetyzowanie z plytek krwi TxA2 wzrasta (IV International Prostaglandin Con-, ference, Washington, D.C. maj 1979).Zaburzenie równowagi miedzy prostacyklina i TxA2 uwazane jest za przyczyne powiklan na¬ czyniowych u diabetyków. Powiklaniom tym moze wiec zapobiegac inhibitor syntetazy TxA2, ktdry móglby znalezc w tej dziedzinie zastosowanie kli¬ niczne.Aspiryna i wiekszosc innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych hamuje wytwarzanie en¬ zymu cyklooksygenazy. Skutkiem cizialania tych 10 15 20 25 30 3S 40 45 50 55 607 123 985 8 srodków jest przerwanie tworzenia sie endoperok- sydów PGG2/H2, co w konsekwencji obniza po¬ ziom zawartosci zarówno prostacykliny jak i trom- boksanu A2. Aspiryna i podobne do niej leki prze¬ szly kliniczna ocene ich wartosci jako srodków za¬ pobiegajacych udarowi i atakowi serca (new En- gland and J.Med. 1978, 299, 53, B.M.J., 1978, 1188, Stroke, 1977, 8301).Chociaz uzyskano pewne zachecajace rezultaty stosujac te leki, to jednak w omówionych warun¬ kach klinicznych bardziej cenny bylby srodek, któ¬ ry specyficznie zapobiega tworzeniu sie trombok¬ sanu A2 przy pozostawieniu uszczuplonej biosynte¬ zy prostacykliny (Lancet, (ii), 1978, 780).Wplyw zwiazków a wzorze 1 na enzym synte¬ tazy tromboksanowej, enzym syntetazy prostacy¬ kliny i enzym cyklooksygenazy okreslano w naste¬ pujacych próbach enzymatycznych prowadzonych in vitro. 1. Cyklooksygenaza.Mikrosomy pecherzyków nasiennych barana (Bio- chemistry, 1971, 10, 2372) inkubuje sie w kwasie arachidonowym (100 fiM : 1 min. : 20°C) w celu wytworzenia PGH2 i równe objetosci mieszaniny reakcyjnej wstrzykuje sie do strumienia wodoro¬ weglanu Krebsa w temperaturze 37°C [zawieraja¬ cych mieszanine antagonistów (Nature, 1978, 218, U35) i indometacyny (Brit.J.Pharmacol., 1972, 45, 451], którym zalewa sie spiralnie uciety pasek z aorty królika (Nature, 1969, 223, 29). Zdolnosc badanego zwiazku do hamowania enzymu mierzy sie przez porównanie wzrostów cisnienia izometrycz- nego wytwarzanego przez PGH2 pod nieobecnosc badanego zwiazku i nastepujacej po tym wstepnej inkubacji enzymu z badanym zwiazkiem w ciagu 5 minut. 2. Synteza prostacykliny (PGI2).Mikrosomy aorty swini (Nature, 1976, 263, 663) in- kubuje sie (30 sek. : 22°C) z PGH2 otrzymanym jak w punkcie 1 i równe objetosci poddaje sie próbie biologicznej opisanej w punkcie 1. Wy¬ twarzanie PGI2 mierzy sie posrednio przez wy¬ znaczenie spadku cisnienia wywolanego PGH2, przy czym PGI2 jako taki nie kontaktuje sie z aorta.Spadkowi temu mozna calkowicie zapobiec przez wstepne inkubowanie enzymu z selektywnym in¬ hibitorem syntetazy PGI2, kwasem 15-hydropero- ksyarachidonowym (Prostaglandins, 1976, 12, 715).Badany zwiazek inkubuje sie z kolei wstepnie z enzymem w ciagu 5 minut i mierzy sie jego zdolnosc do zapobiegania temu spadkowi. 3. Synteza tromboksanu A2.Mikrosomy plytek ludzkiej krwi traktowanej wstepnie indometacyna {Science 1976, 193, 163) in¬ kubuje Sie (2 min. : 0°C) z PGH2 otrzymanej jak podano w punkcie 1 i równe objetosci mieszaniny reakcyjnej przelewa sie przez dwie spirale aorty krojifca oddzielone zwojem opózniajacym (2 mi- nutjf). r v OtJÓzriienie jest potrzebne aby umozliwic sele¬ ktywny rozklad bardziej nietrwalego tromboksanu A2 (Proc.Nat.Acad.Sci., 1975, 72, 2994), który po¬ zwala na ^dokonanie selektywnego pomiaru wzro¬ stu cisnienia /izomerycznego odpowiadajacego wy- twprzonemu TxA2 i pozostalemu PGH2. Badany zwiazek inkubuje sie wstepnie, w ciagu 5 minut z enzymem a jego zdolnosc do hamowania enzymu syntetazy tromboksanowej okresla sie wyznacza¬ jac obnizenie skladnika TxA2 w cisnieniu izome- 5 trycznym.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku badane w opisany sposób okazaly sie zdolne do hamowania enzymu syntetazy tromboksanowej.Wyniki tych badan zestawiono w tablicy, w której podano stezenie molowe kazdego z badanych zwiaz¬ ków powodujace 50% zmiane wplywu omawianego enzymu na cisnienie izometryczne, czyli wywolu¬ jace 50% hamowanie tego enzymu.Tablica Przyklad II IV V VII viii xxiv Stezenie molowe powodujace 50% hamowania (1) syntetazy tromboksa¬ nowej 8,2-10-» 2,4-10"* 4,7-10"8 1,0-10"11 4,6 -10"8 4,5-10"« (2) cyklo¬ oksygenazy 10"4 io-* io-* (3) synteta¬ zy prosta¬ cykliny 10"4 10"4 Wyniki podane w tablicy wskazuja, ze wszy¬ stkie badane zwiazki powoduja 50% hamowanie enzymu syntetazy tromboksanowej, w stezeniu mo¬ lowym 1,0-lO-5 lub nizszym, a w kilku przypad¬ kach powoduja 50% hamowanie w stezeniu 10-8 lub nizszym.Sposród zwiazków badanych pod katem hamo¬ wania enzymu cyklooksygenazy zaden nie powo¬ duje 50% hamowania przy stezeniu molowym 10-4 lub nizszym, a ich zdolnosc do hamowania tego enzymu, jest co najmniej 2100 razy mniejsza niz ich zdolnosc do hamowania enzymu syntetazy tromboksanowej.„Sposród zwiazków badanych pod katem hamo¬ wania enzymu syntetazy prostacykliny zaden nie powoduje 50% hamowania w stezeniu molowym nizszym niz 2000 razy wieksze od stezenia, przy którym wywoluja one 50% hamowanie enzymu syntetazy tromboksanowej, czyli ze wszystkie ba¬ dane zwiazki byly co najmniej 2000 razy silniej¬ sze jako inhibitory syntetazy tromboksanowej niz syntetazy prostacykliny.Oczekuje sie, ze wszystkie zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku, przebadane w opi¬ sany sposób, dadza wyniki zawarte w takim za¬ kresie, jaki okreslono dla zwiazków zbadanych.Ponadto opisano próbe in vitro pomiaru hamo¬ wania zlepiania sie plytek krwi ludzkiej, która po¬ zwala spodziewac sie skutecznosci klinicznej srod¬ ków antytrombotycznych (Lancet (ii), 1974, 1223, JT.Exp.Med., 1967, 126, 171).W tym tekscie obie substancje skuteczne kli¬ nicznie — aspiryna i sulfinopirazon wykazuja aktywnosc w hamowaniu in vitro wplywu róznych srodków powodujacych zlepianie plytek krwi, 15 20 25 30 35 40 45 50 55 609 123 985 10 W celu wykazania antytrombotycznego dziala¬ nia leków opisano równiez wiele badan prowadzo¬ nych in vivo na zwierzetach.Wstrzykniecie donaczyniowe kwasu arachidono- wego powoduje smierc królików, gdyz wywoluje sklejanie sie plytek krwi w grudki, tworzace za¬ tor w plucach. W tym przypadku skuteczna kli¬ nicznie aspiryna (Agents and Actions, 1977, 1, 481) i sulfinopirazon (Pharmacology, 1976, 14, 522) za¬ bezpieczaja króliki przed smiercia na skutek wstrzykniecia kwasu. Sulfinopirazon wykazuje rów¬ niez zdolnosc do zapobiegania tworzenia sie skupisk plytek krwi w petli, znajdujacej sie poza cialem, aorty brzusznej szczurów in vivo (Thromb.Diathes.Haem. 1973, 30, 138).Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac doustnie w postaci tabletek lub kapsulek zawierajacych dawke jednostkowa zwiaz¬ ku wraz z takimi dodatkami jak skrobia kukury¬ dziana, weglan wapnia, fosforan dwuwapniowy, kwas alginowy, laktoza, stearynian magnezu, „Pri- mogel" (znak towarowy) lub talk. Tabletki te otrzymuje sie zwykle przez granulowanie zmiesza¬ nych skladników i napelnianie otrzymanym gra¬ nulatem twardych zelatynowych kapsulek o takich rozmiarach, aby zawieraly odpowiednia ilosc sklad¬ ników.Zwiazki o wzorze 1 mozna równiez podawac dro¬ ga pozajelitowa, na przyklad domiesniowo, dozyl¬ nie lub podskórnie.Do tych celów najbardziej uzyteczne sa jalowe roztwory wodne, które moga zawierac inne sklad¬ niki rozpuszczalne, takie jak substancje tonujace lub regulujace wartosc pH. Zwiazki mozna do¬ dawac do wody destylowanej i doprowadzac pH do wartosci 3—6 przy uzyciu kwasu, takiego jak kwas cytrynowy, mlekowy lub solny. Aby nadac roz¬ tworowi izotonicznosc mozna dodawac do niego odpowiednie skladniki rozpuszczalne, takie jak de- kstroza lub roztwór soli. Otrzymany roztwór wy¬ jalawia sie nastepnie i napelnia sie nim jalo¬ we ampulki szklane o odpowiednich rozmiarach, zawierajace wymagana objetosc roztworu.Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac równiez w postaci wlewek dozylnych, które przygotowuje sie tak jak preparaty do stosowania pozajelitowego.Do podawania doustnego ludziom, uwaza sie za wlasciwa dawke dzienna w zakresie 0,1—20 mg/kg, okreslona na tym poziomie dla przecietnego do¬ roslego pacjenta o wadze 70 kg. Przy podawaniu pozajelitowym za wlasciwa uwaza sie dawke dzien¬ na w zakresie 0,01—0,5 mg/kg, okreslona równiez dla typowego doroslego pacjenta. Tak wiec, tablet¬ ki lub kapsulki powinny zwykle zawierac 5—150 mg aktywnego zwiazku i powinny byc podawane 3 razy dziennie. Jednostki dawkowania do poda¬ wania droga pozajelitowa powinny zawierac 0,5— 36 ;mg aktywnego zwiazku. Zwykla fiolka do in- jejceji powinna miec pojemnosc 10 ml i zawierac 5 mg aktywnego zwiazku w 6—10 ml roztworu.Nalezy sobie oczywiscie zdawac sprawe, ze w kazdym przypadku lekarz ustali aktualna dawke leku, która bedzie najodpowiedniejsza dla indywi¬ dualnego przypadku, zalezna od wieku, wagi i wrazliwosci pacjenta na lek. Podane wyzej dawki sa przykladowe i zostaly odniesione do przecietne¬ go pacjenta, a wiec w praktyce dla poszczegól¬ nego przypadku wlasciwe moga byc zarówno daw¬ ki wyzsze jak i nizsze. 5 Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. A. l-/2-Hydroksy-5-metylo/ben- zyloimidazol.Roztwór 2-dwumetyloaminoetylo-4-metylofenolu 10 (4,95 g) i imidazolu (2,04 g) w ksylenie (30 ml) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin a nastepnie pozostawia sie do ostygniecia. Cialo stale odsacza sie i krystalizuje z octanu etylu otrzymujac l-/2-hydroksy-5-metylo/ 15 benzyloimidazol (4,36 g) o temperaturze topnienia 166—167°C.Znaleziono: C 70,19 H 6,50 N 14,94% CnH12N20 zawiera: C 70,19 H 6,43 N 14,89% B. Ester etylowy kwasu 2-/l-imidazolilometylo/-4- 2< -metylofenoksyoctowego. /2-Hydroksy-5-metylo/benzylimidazol (5,64 g) roz¬ puszcza sie w suchym N,N-dwumetyloformamidzie (50 ml) i dodaje sie wodorek sodu w postaci 50% dyspersji w oleju mineralnym (1,50 g). Calosc mie- 25 sza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 go¬ dziny a nastepnie w ciagu 10 minut bromooctan etylu (5,04 g). Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej 2 godziny, nastepnie pozostawia sie na noc a potem wylewa sie do wody. Otrzymana 30 mieszanine poddaje sie ekstrakcji chloroformem (2X150 ml) i polaczone wyciagi chloroformowe przemywa sie dobrze woda i suszy (Na2S04).Rozpuszczalnik odparowuje sie a pozostalosc roz¬ ciencza sie z eterem naftowym (o temperaturze 35 wrzenia 60—80°C) i otrzymuje sie cialo stale (5,3 g), które dwukrotnie krystalizuje sie z mieszani¬ ny octan etylu (eter naftowy) temperatura wrze¬ nia 60—80°C), przy czym otrzymuje sie ester ety¬ lowy kwasu 2-/l-imidazolilometylo/-4-metylofeno- 40 ksyoctowego o temperaturze topnienia 86—88°C.Znaleziono: C 65,36 H 6,63 N 10,15% C15H13N2O3 zawiera: C 65,67 H 6,61 N 10,21% Przyklad II. Pólwodzian chlorowodorku kwasu 2-/l-imidazolilometylo/-4-metylofenoksyoctowego. 45 Ester etylowy kwasu 2-/l-imidazolilometyIo/-4- metylofenoksyoctowego (1,0 g) i 10 ml 2,5 N roz¬ tworu wodorotlenku sodu miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej. Roztwór zakwasza sie rozcienczonym roztworem kwasu solnego i odpa- 50 rowuje sie. Pozostalosc poddaje sie ekstrakcji wrzacym etanolem (2X50 ml) i wyciagi odparowuje sie otrzymujac cialo stale, które krystalizuje sie z mieszaniny etanol/eter i otrzymuje sie pólwo¬ dzian chlorowodorku kwasu 2-/l-imidazolilometylo/ 55 /-4-metylofenoksyoctowego (0,50 g) o temperaturze topnienia 198—201°C.Znaleziono: C 53,69 H 5,26 N 9,45% C13H14N2O3 ¦ HC1 • I/2H2O zawiera: C 53,52 H 5,53 N 9,60%. 6° Przyklad III. Chlorowodorek estru etylowego kwasu 4- [2-/l -imidazolilometylo/-4-metylofenoksy] maslowego Tytulowy zwiazek otrzymuje sie w sposób opi¬ sany w przykladzie I(B) stosujac 4-bromomaslan 65 etylu zamiast bromooctanu i katalityczna ilosc jod-11 123 985 12 ku potasu. Sól chlorowodorkowa (krystalizowana z octanu etylu) ma temperature topnienia 101— 103°C.Znaleziono: C 59,87 H 6,84 N 8,17% C17H22N2O3 • HC1 zawiera: C 60,35 H 6,79 N 8,27%.Przyklad IV. 4-{2-/l-Imidazolilometylo/-4-me- tylófenoksy]butyramid.Ester etylowy kwasu 4-[2-/l-imidazolilometylo/-4- metylofenoksy]maslowego (1,0 g) i roztworu amo¬ niaku (0,880) miesza sie 6 godzin i pozostawia w spokoju na dalsze 36 godzin. Odsacza sie cialo stale, które krystalizuje sie z wody otrzymujac 4-[2-/l-imidazolilometylo/-4-metylofenoksy]butyra- mid (0,30 g) o temperaturze topnienia 114—116°C.Znaleziono: C 65,31 H 7,23 N 15,13% Ci5HiflN302 zawiera: C 65,91 H 7,01 N 15,37%.Przyklad V. Kwas 4-[2-/imidazolilometylo/-4- metylofenoksymetylo]benzoesowy.W wyniku dzialania /2-hydroksy-5-metylo/benzy- loimidazolu na /4-bromometylo/benzoesan etylu w sposób podany w przykladzie IB otrzymuje sie ester etylowy kwasu 4-[2-/l-imidazolilometylo/-4- fenoksybenzoesowego]. Roztwór tego estru (4,17 g) w etanolu (40 ml) zadaje sie roztworem wodo¬ rotlenku sodu (2,0 g) w wodzie (80 ml). Roztwór ogrzewa sie 1 godzine do wrzenia pod chlodnica zwrotna i pozostawia sie w spokoju w tempera¬ turze pokojowej na 18 godzin. Roztwór odparo¬ wuje sie do okolo polowy objetosci i zaraz zakwa¬ sza sie kwasem octowym. Osad odsacza sie, prze¬ mywa woda i krystalizuje z etanolu otrzymujac kwas 4- [2-/l-imidazolilometylo/-4-metylofenoksyme- tylo]benzoesowy (2,33 g) o temperaturze topnienia 220—221°C.Znaleziono: C 70,34 H 5,57 N 8,59% C19H18N2O3 zawiera: C 70,78 H 5,63 N 8,69%.Przyklad VI. Fumaran estru etylowego kwasu 4-/1-imidazolilometylo/ fenoksyoctowego.Do mieszaniny l-/4-hydroksybenzylo/imidazolu (11,50 g) w suchym N,N-dwumetyloformamidzie (100 ml) dodaje sie porcjami podczas mieszania w temperaturze pokojowej, wodorek sodu (3,17 g) w postaci 50% dyspersji w oleju mineralnym. Ca¬ losc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 10 minut a nastepnie ogrzewa sie do temperatury 100°C w ciagu 30 minut, po czym chlodzi sie i mie¬ szajac dodaje sie kroplami bromooctan etylu (11,04 g).Otrzymana mieszanine ogrzewa sie na lazni pa¬ rowej 9 godzin a nastepnie wylewa sie do wody.Mieszanine poddaje sie ekstrakcji chloroformem, polaczone wyciagi chloroformowe przemywa sie dobrze woda i suszy (Na2S04). Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie olej, który poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym. W wy¬ niku elucji chloroformem otrzymuje sie najpierw troche zanieczyszczen i olej mineralny a nastep¬ nie czysty produkt.Frakcje zawierajace produkt laczy sie i odpa¬ rowuje sie otrzymujac olej (13,90 g). Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i na roztwór dziala sie nadmiarem eterowego roztworu kwasu fumarowe- go. Cialo stale odsacza sie i krystalizuje z octanu etylu otrzymujac fumaran estru etylowego kwasu 10 20 4-/l-imidazolilometylo/fenoksyoctowego o tempera¬ turze topnienia 99—101°C.Znaleziono: C 57,16 H 5,29 N 7,40% Ci4Hi6N203,C4H404 zawiera: C 57,44 H 5,36 N 7,44%.Przyklad VII. Chlorowodorek kwasu 4-/1-imi- dazolilometylo/fenoksyoctowego.Roztwór estru etylowego kwasu 4-/l-imidazolilo- metylo/fenoksyoctowego (6,0 g) w stezonym kwasie solnym (10 ml) ogrzewa sie 8 godzin w tempe¬ raturze 100°C a nastepnie odparowuje sie i otrzy¬ muje sie olej, który przechodzi w cialo stale po roztarciu z octanem etylu. Cialo stale dwukrot¬ nie krystalizuje sie z wodnego acetonitrylu i otrzy¬ muje sie chlorowodorek kwasu 4-/1-imidazolilome¬ tylo/fenoksyoctowego (4,84 g) o temperaturze top¬ nienia 107—110°C.Znaleziono: C 50,24 H 5,31 N 9,83% Ci2Hi2N203-HCl-H20 zawiera: C 50,28 H 5,29 N 9,77%.Przyklad VIII. 4-/l-ImidazoIilometylo/fenoksy- acetamid.Roztwór estru etylowego kwasu 4-/1-imidazolilo¬ metylo/fenoksyoctowego (2,0 g) w etanolu (10 ml) 25 i stezony wodny amoniak (SG 0,880) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 go¬ dzin a nastepnie odparowuje sie. Pozostalosc kry¬ stalizuje sie z mieszaniny metanolu i butanonu-2 i otrzymuje sie 4-/1-imidazolilometylo/fenoksyace- 30 tamid (1,31 g) o temperaturze topnienia 173—174°C.Znaleziono: C 62,42 H 5,76 N 17,40% Ci2Hi3N302 zawiera: C 62,32 H 5,67 N 18,17% Przyklad IX. N-Metylo-4-/l-imidazolilomety- lo/fenoksyacetamid.Roztwór estru etylowego kwasu 4-/1-imidazolilo¬ metylo/fenoksyoctowego (1,02 g) w 33% etanolo- wym roztworze metyloaminy pozostawia sie w spo¬ koju na 24 godziny. Roztwór odparowuje sie i po¬ zostalosc krystalizuje sie z mieszaniny octan etylu/ 40 eter naftowy i otrzymuje sie N-metylo-4-/l-imi- dazolilometylo/fenoksyacetamid (0,61 g) o tempe¬ raturze topnienia 124—125°C.Znaleziono: C 63,44 H 6,21 N 17,25% Ci3H15N302 zawiera: C 63,66 H 6,16 N 17,13% 45 Przyklad X. l-{4-/Tetrazolilo-5-metoksy/ben- zylo]imidazol.A. Do mieszaniny roztworu l-/4-hydroksybenzylo/ imidazolu (7,08 g) w suchym N,N-dwumetylofor- mamidzie (100 ml) dodaje sie porcjami w tem- 50 peraturze 0°C wodorek sodu (1,92 g) w postaci 50% dyspersji w oleju mineralnym i otrzymana calosc miesza sie w temperaturze pokojowej 1 godzine.Mieszanine chlodzi sie do temperatury 0°C i w cia¬ gu 2 minut dodaje sie chloroacetonitryl (2,96 g). 55 Mieszanine odstawia sie na noc a nastepnie od¬ parowuje.Pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie i mie¬ szanine saczy sie. Przesacz odparowuje sie a po¬ zostalosc poddaje sie chromatografii na zelu krze- 60 mionkowym. W wyniku elucji otrzymuje sie naj- Dierw olej mineralny i zanieczyszczenia a nastep¬ nie czysty produkt. Dalsza porcje czystego pro¬ duktu otrzymuje sie po zmianie eluenta na mie¬ szanine chloroform/metanol (9:1). Frakcje zawie- W rajace produkt Odparowuje sie i otrzymuje sie 4* 35123 985 13 14 /1-imidazolilometylo/fenoksyacetonitryl (5,2 g) w postaci oleju.B. Nitryl (2,13 g), azydek sodu (3,25 g) i chlorek amonu (2,67 g) ogrzewa sie na lazni parowej 4 go¬ dziny w N,N-dwumetyloformamidzie. Roztwór od¬ parowuje sie do suchosci i do pozostalosci dodaje sie kilka mililitrów wody. Cialo stale oddziela sie przez odsaczenie i krystalizuje sie z etanolu otrzyr mujac 1-[4-tetrazolilo-5-metoksy/benzylo]imidazol (0,88 g) o temperaturze topnienia 189—191°C.Znaleziono: C 56,04 H 4,73 N 33,05% CizHuNgO zawiera: C 56,24 H 4,72 N 32,80% Przyklad XI. A. l-/4-Hydroksy-3-metoksy/ benzyloimidazol.Mieszanine imidazolu (20,4 g) i alkoholu 4-hy- droksy-3-metoksybenzylowego (46,25 g) ogrzewa sie w temperaturze 160°C w ciagu 2 godzin. Otrzyma¬ na mieszanine chlodzi sie i produkt dwukrotnie krystalizuje sie z mieszaniny etanol/eter naftowy otrzymujac 1-/4-hydroksy-3-metoksy/benzyloimida¬ zol (48,7 g) o temperaturze topnienia 159—160°C.Znaleziono: C 64,73 H 5,98 N 13,70% C11H12N2O2 zawiera: C 64,69 H 5,90 N 13,67%.B. Ester etylowy kwasu 4-/l-imidazolilometylo/-2- -metoksyfenoksyoctowego.Do mieszanego roztworu l-/4-hydroksy-3-metok- sy/benzyloimidazolu (14,3 g) w suchym N,N-dwu- metyloformamidzie (150 ml) w temperaturze 0°C dodaje sie porcjami wodorek sodu (3,8 g) w po¬ staci 50% dyspersji w oleju mineralnym. Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej 1 godzine a nastepnie chlodzi sie ja do temperatury 0°C, mieszajac dodaje sie bromooctan etylu (11,69 g) w ciagu 5 minut i calosc miesza sie 4 godziny w temperaturze pokojowej.W celu rozlozenia nadmiaru wodorku sodu do¬ daje sie kilka mililitrów wody i mieszanine od¬ parowuje sie. Pozostalosc poddaje sie chromato¬ grafii na zelu krzemionkowym. Elucja daje olej mineralny i nieco zanieczyszczen. Elucja miesza¬ nina chloroform/etanol (20:1) daje cialo stale, któ¬ re krystalizuje sie z mieszaniny octan etylu/eter naftowy otrzymujac ester etylowy kwasu 4-/l-imi- dazolilometylo/-2-metoksyfenoksyoctowego (9,02 g) o temperaturze topnienia 91aC.Znaleziono: C 61,94 H 6,26 N 9,69% C15H18N2O4 zawiera: C 62,05 H 6,25 N 9,65%.Przyklad XII. 4-/l-Imidazolilometylo/-2-me- toksyfenoksyacetamid.W wyniku dzialania na ester etylowy kwasu 4-/l-imidazolilometylo/-2-metoksyfenoksyoctowy amoniakiem w sposób opisany w przykladzie VIII otrzymuje sie 4-/l-imidazolilometylo/-2-metoksyfe- noksyacetamid o temperaturze topnienia 124—125°C (krystalizacja z mieszaniny chloroform/eter nafto¬ wy).Znaleziono: C 59,39 H 5,83 N 16,07% C13H15N3O3 zawiera: C 59,75 H 5,78 N 16,08%.Przyklad XIII. Ester etylowy kwasu 2-/1-imi- dazolilometylo/fenoksyoctowego.W wyniku dzialania na 2-/l-imidazolilometylo/fe- nol wodorkiem sodu w suchym N,N-dwumetylofor- mamidzie a nastepnie bromooctanem etylu w spo¬ sób opisany w przykladzie XIB otrzymuje sie ester etylowy kwasu 2-/l-imidazolilometylo/fenoksyocto- 20 wego w postaci oleju, który stosuje sie bez do¬ konywania dalszych badan.Przyklad XIV. Kwas 2-/l-imidazolilometylo/ fenoksyoctowy.Ester etylowy kwasu 2-/l-imidazolilometylo/fe- noksyoctowego (1 g) ogrzewa sie na lazni parowej 30 minut w roztworze wodorotlenku potasu (0,5 g) w wodzie (10 ml) i roztwór pozostawia sie w tem¬ peraturze pokojowej na 18 godzin. Roztwór od¬ parowuje sie nastepnie do malej objetosci i zak¬ wasza sie do wartosci pH 5 kwasem octowym.Cialo stale oddziela sie przez odsaczenie i krysta¬ lizuje sie z wody otrzymujac kwas 2-/l-imidazolilo- metylo/fenoksyoctowy (0,26 g) o temperaturze top- 15 nienia 213—214°C.Znaleziono: C 61,83 H 5,24 N 12,34% Ci2H:2N203 zawiera: C 62,05 H 5,21 N 12,06% Przyklad XV.A. 1-/5-Chloro-2-hydroksy/benzyloimidazol.Roztwór 4-chloro-2-dwumetyloaminometylofenolu (30,0 g) i imidazolu (11,75 g) w ksylenie (200 ml) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3,5 godziny. Roztwór odparowuje sie i po¬ zostalosc rozciera sie z mala iloscia octanu etylu 25 w celu zapoczatkowania krystalizacji. Produkt kry¬ stalizuje sie z mieszaniny octan etylu/eter naftowy i otrzymuje sie l-/5-chloro-2-hydroksy/benzylo-imi- dazol (15,91 g) o temperaturze topnienia 142—144°C.Znaleziono: C 57,33 H 4,36 N 13,45% 30 C;0H9CINjO zawiera: C 57,53 H 4,35 N 13,43Vj B. Ester etylowy kwasu 4-chloro-2-/l-imidazolilo- m^tylo/fenoksyoctowego.Na 1-/5-chloro-2-hydroksy/benzyloimidazol (Jziala sie wodorkiem sodu w suchym N,N-dwumetyJLofe)r- 35 mamidzie^a nastepnie bromooctanem etylu w,,£|$c sób opisany w przykladzie XIB i otrzymuje;-fsi^ ester etylowy kwasu 4-chloro-2-/l-imidazolilóme tylo/fenoksyoctowego o temperaturze topnieriu 108—110°C (krystalizacja z octanu etylu/eteru naf 40 towego).Znaleziono: C 56,80 H 4,83 N 9,16% CMH15CIN2O3 zawiera: C 57,06 H 5,06 N 9,51%? Przyklad XVI. Kwas 4-chloro-2-/l-imidazoli- lometylo/fenoksyoctowy. 45 w wyniku hydrolizy estru etylowego kwasu 4- chloro-2-/l-imidazolilometylo/fenoksyoctowego pro¬ wadzonej w sposób opisany w przykladzie 2£IV otrzymuje sie kwas 4-chloro-2-/l-imidazolilomety- lo/fenoksyoctowy o temperaturze topnienia 222^ 50 224°C (krystalizacja z wody).Znaleziono: C 53,95 H 4,10 N 10,52% C12HiiClN203 zawiera: C 54,04 H 4,16 N 10,50%.Przyklad XVII. 4-Chloro-2-/l-imidazolilomety- J.o/fenoksyacetamid.W wyniku dzialania na ester etylowy kwasu 4-chloro-2-/l-imidazolilometylo/fenoksyoctowego amoniakiem w sposób opisany w przykladzie yiil otrzymuje sie 4-chloro-2-/imidazolilometylo/fenok,T syacetamid o temperaturze topnienia 162—164^0 60 (krystalizacja z mieszaniny izopropanol/eter naf¬ towy).Znaleziono: C 53,91 H 4,51 N 15,79% C2H12CIN3O2 zawiera: C 54,23 H 4,57 N 15,81%.Przyklad XVIII. Ester etylowy kwasu 4-[2-/l- 65 imidazolilometylo/fenoksy] maslowego. 55123 985 15 16 W wyniku dzialania na l-/2-hydroksybenzylo/imi- dazol wodorkiem sodu a nastepnie 4-bromomasla- nem etylu w sposób opisany w przykladzie II otrzymuje sie ester etylowy kwasu 4-{2-/l-imida- zolilometylo/fenoksy]maslowego w postaci oleju.Czesc produktu rozpuszcza sie w malej objetosci etanolu i na otrzymany roztwór dziala sie nad¬ miarem nasyconego roztworu kwasu szczawiowego w eterze etylowym. Cialo stale odsacza sie i kry¬ stalizuje z mieszaniny octan etylu/eter naftowy otrzymujac szczawian estru etylowego kwasu 4- [2-/l-imidazolilo/fenoksy] maslowego o temperaturze topnienia 76—81°C.Znaleziono: C 56,76 H 5,88 N 7,43% C16H20N2O3 zawiera: C 57,13 H 5,86 N 7,41%.Przyklad XIX. Kwas 4-[2-/l-imidazolilomety- lo/fenoksy] maslowy.W wyniku hydrolizy estru etylowego kwasu 4- [2-/l-imidazolilometylo/fenoksy]maslowego prowa¬ dzonej w sposób opisany w przykladzie XIV otrzy¬ muje sie kwas 4^[2-/l-imidazolilometylo/fenoksy] maslowy o temperaturze topnienia 150—152°C (kry¬ stalizacja z wody).Znaleziono: C 64,27 H 6,29 N 10,71% C14H16N2O3 zawiera: C 64,59 H 6,19 N 10,76%.Przyklad XX. 4-[2-/l-Imidazolilometylo/feno- ksymetylo]benzonitryl.W wyniku dzialania na 2-/l-imidazolilometylo/ fenol wodorkiem sodu i 4-bromometylobenzonitry- lem w suchym N,N-dwumetyloformamidzie w spo¬ sób opisany w przykladzie IB otrzymuje sie 4-[2-/ 1-imidazolilometylo/fenoksymetylo]benzonitryl o temperaturze topnienia 116—118°C (krystalizacja z mieszaniny octan etylu/eter naftowy).Znaleziono: C 74,64 H 5,16 N 14,65% Ci8Hi5N30 zawiera: C 74,68 H 5,22 N 14,52%.Przyklad XXI. 4-{2-/l-Imidazolilometylo/feno¬ ksymetylo]benzamid. 4-{2-/l-Imidazolilometylo/fenoksymetylo]benzoni¬ tryl (1,0 g) rozpuszcza sie w etanolu (10 ml) i do¬ daje sie 30% nadtlenek wodoru (5 ml) a nastepnie 6N roztwór wodorotlenku sodu (5 ml). Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 50°C w ciagu 1 i 3/4 godziny a potem odparowuje do malej objetosci.Cialo stale odsacza sie i krystalizuje z mieszaniny etanol/eter naftowy otrzymujac 4-(2-/l-imidazolilo¬ metylo/fenoksyetylo-]benzamid (0,60 g) o tempe¬ raturze topnienia 209—211°C.Znaleziono: C 69,97 H 5,70 N 13,28% Ci8Hi7N302 zawiera: C 70,34 H 5,57 N 13,67%.Przyklad XXII. 5-,[4-/2-Imidazolilo-1-metylo/ fenoksymetylo]fenylo]tetrazol.W wyniku dzialania na 4-[2-/l-imidazolilometylo] fenoksymetylo]benzonitryl azydkiem sodu i chlor¬ kiem amonu w sposób opisany w przykladzie X otrzymuje sie 5-[4-/2-imidazolilo-1-metylo/fenoksy- metylo] fenylotetrazol o temperaturze topnienia 232—234°C (krystalizacja z mieszaniny metanol /octan etylu).Znaleziono: C 64,74 H 4,84 N 25,69% CisHigNeO zawiera: C 65,06 H 4,82 N 25,30% Przyklad XXIII. A. Bromowodorek l-/2-hy- droksybenzylo/imidazolu.Roztwór l-/3-metoksybenzylo/imidazolu (18,1 g) w 48% kwasie bromowodorowym (150 ml) ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 2 godzin a nastepnie odparowuje sie otrzymu¬ jac lepki olej. Po roztarciu z eterem dwuetylo- wym otrzymuje sie cialo stale, z którego po kry- 5 stalizacji z izopropanolu otrzymuje sie bromowo¬ dorek l-/3-hydroksybenzylo/imidazolu (19,25 g) o temperaturze topnienia 126—128°C.Znaleziono: C 46,46 H 4,27 N 11,17% CioH10N2OHBr zawiera: C 17,07 H 4,35 N 10,98% 10 B. Fumaran estru etylowego kwasu 3-/imidazolilo- metylo/fenoksyoctowego.Do mieszanego roztworu bromowodorku l-/3-hy- droksybenzylo/imidazolu (8,0 g) w suchym N,N- dwumetyloformamidzie o temperaturze 0°C do- 15 daje sie porcjami wodorek sodu (3,2 g) w postaci 50% dyspersji w oleju mineralnym. Po zakoncze¬ niu dodawania mieszanine ogrzewa sie szybko do temperatury 100°C i chlodzi do temperatury po¬ kojowej. W ciagu 2 minut dodaje sie mieszajac 20 bromooctan etylu (5,50 g) i otrzymana mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 100°C w ciagu 1,5 go¬ dziny a nastepnie odparowuje. Pozostalosc dzieli sie pomiedzy wode i chloroform i oddziela sie war¬ stwe wodna. Warstwe chloroformowa suszy sie 25 (Na2S04) i odparowuje otrzymujac olej, który pod¬ daje sie chromatografii na zelu krzemionkowym.Elucja chloroformem daje poczatkowo olej mine¬ ralny i nieco zanieczyszczen a potem czysty pro¬ dukt. Po odparowaniu frakcji zawierajacych pro- 30 dukt otrzymuje sie olej (5,80 g).Czesc oleju rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci etanolu i dodaje sie w nadmiarze roztwór kwasu fumarowego w eterze dwuetylowym. Odsacza sie cialo stale, które krystalizuje sie z octanu etylu 35 otrzymujac fumaran estru etylowego kwasu 3-/1- imidazolilometylo/fenoksyoctowego o temperaturze topnienia 85—86°C.Znaleziono: C 57,50 H 5,35 N 7,39% CuHieNzOs-C^C^ zawiera: C 57,44 H 5,36 N 7,44% 40 Przyklad XXIV. Chlorowodorek kwasu 3-/1- imidazolilometylo/fenoksyoctowego.W wyniku hydrolizy estru etylowego kwasu 3-/1- -imidazolilometylo/fenoksyoctowego w postaci wol¬ nej zasady przeprowadzonej przy uzyciu stezonego 45 kwasu solnego w sposób opisany w przykladzie VIII otrzymuje sie chlorowodorek kwasu 3-/l-imi- dazolilometylo/fenoksyoctowego o temperaturze topnienia 179—181°C (krystalizacja z wodnego ace- tonitrylu). 50 Znaleziono: C 53,23 H 4,84 N 10,43% C12Hi2N203-HCl zawiera: C 53,64 H 4,88 N 10,65% Zastrzezenia patentowe 55 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych N- benzyloimidazolu o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach weg¬ la, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla lub atom chlorowca, Y oznacza grupe o wzorze (CH2)n, 60 w którym n oznacza liczbe calkowita 1—4 lub grupe o wzorze 2, Z oznacza grupe o wzorze C02R2, grupe o wzorze CONHR8, grupe o wzorze CON(R4)2, grupe CN lub grupe tetrazolilowa, w których to wzorach R2 oznacza atom wodoru lub grupe alki- 65 Iowa o 1—4 atomach wegla, R* oznacza atom wo-17 123 985 18 doru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla a kazdy z podstawników R4 oznacza grupe aikilowa o 1—4 atomach wegla lub dwie grupy R4, wraz z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza grupe pi- rolidynowa lub piperydynowa, i ich dopuszczalnych farmaceutycznie kwasowych soli addycyjnych, zna¬ mienny tym, ze fenol o wzorze 3, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z wodorkiem metalu alkalicznego a nastepnie z ha¬ logenkiem o wzorze Hal-Y-Z, w którym Y i Z maja wyzej podane znaczenie a Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, i ewentualnie poddaje 10 sie w znany sposób reakcji hydrolizy lub amido- wania, lub ewentualnie otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1, przeksztalca sie w dopuszczalna farmaceu¬ tycznie kwasowa sól addycyjna. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako wodorek metalu alkalicznego stosuje sie wo¬ dorek sodu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 4-/1-imi- dazolilometylo/fenoksyoctowego l-/4-hydroksyben- zylo/imidazol poddaje sie reakcji z wodorkiem so¬ du, dodaje sie bromooctan etylu i otrzymany zwia¬ zek poddaje sie hydrolizie. b-cHa^r R1 0-Y-Z Wzór 1 -cH2-^y Wzór 2 N Q-CH2nf R OH ^<1 Wzór 3 CH20 R1 Wzór 4 PL PL PL PL
Claims (3)
1. Zastrzezenia patentowe 55 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych N- benzyloimidazolu o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach weg¬ la, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla lub atom chlorowca, Y oznacza grupe o wzorze (CH2)n, 60 w którym n oznacza liczbe calkowita 1—4 lub grupe o wzorze 2, Z oznacza grupe o wzorze C02R2, grupe o wzorze CONHR8, grupe o wzorze CON(R4)2, grupe CN lub grupe tetrazolilowa, w których to wzorach R2 oznacza atom wodoru lub grupe alki- 65 Iowa o 1—4 atomach wegla, R* oznacza atom wo-17 123 985 18 doru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla a kazdy z podstawników R4 oznacza grupe aikilowa o 1—4 atomach wegla lub dwie grupy R4, wraz z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza grupe pi- rolidynowa lub piperydynowa, i ich dopuszczalnych farmaceutycznie kwasowych soli addycyjnych, zna¬ mienny tym, ze fenol o wzorze 3, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z wodorkiem metalu alkalicznego a nastepnie z ha¬ logenkiem o wzorze Hal-Y-Z, w którym Y i Z maja wyzej podane znaczenie a Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, i ewentualnie poddaje 10 sie w znany sposób reakcji hydrolizy lub amido- wania, lub ewentualnie otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1, przeksztalca sie w dopuszczalna farmaceu¬ tycznie kwasowa sól addycyjna.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako wodorek metalu alkalicznego stosuje sie wo¬ dorek sodu.
3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 4-/1-imi- dazolilometylo/fenoksyoctowego l-/4-hydroksyben- zylo/imidazol poddaje sie reakcji z wodorkiem so¬ du, dodaje sie bromooctan etylu i otrzymany zwia¬ zek poddaje sie hydrolizie. b-cHa^r R1 0-Y-Z Wzór 1 -cH2-^y Wzór 2 N Q-CH2nf R OH ^<1 Wzór 3 CH20 R1 Wzór 4 PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7902114 | 1979-01-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL221461A1 PL221461A1 (pl) | 1980-09-22 |
| PL123985B1 true PL123985B1 (en) | 1982-12-31 |
Family
ID=10502633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1980221461A PL123985B1 (en) | 1979-01-19 | 1980-01-19 | Process for preparing novel derivatives of n-benzylimodazole |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4555516A (pl) |
| JP (1) | JPS5946504B2 (pl) |
| KR (1) | KR840001707B1 (pl) |
| AR (1) | AR222204A1 (pl) |
| AT (1) | AT373880B (pl) |
| AU (1) | AU517241B2 (pl) |
| BE (1) | BE881245A (pl) |
| CA (1) | CA1137481A (pl) |
| CH (1) | CH646154A5 (pl) |
| DD (1) | DD148773A5 (pl) |
| DE (1) | DE3001762A1 (pl) |
| DK (1) | DK531479A (pl) |
| ES (1) | ES487843A0 (pl) |
| FI (1) | FI800143A (pl) |
| FR (1) | FR2446828A1 (pl) |
| GR (1) | GR71914B (pl) |
| HU (1) | HU184227B (pl) |
| IE (1) | IE49364B1 (pl) |
| IL (1) | IL59150A (pl) |
| IT (1) | IT1140523B (pl) |
| LU (1) | LU82087A1 (pl) |
| NL (1) | NL8000333A (pl) |
| NO (1) | NO800131L (pl) |
| NZ (1) | NZ192640A (pl) |
| PH (1) | PH14910A (pl) |
| PL (1) | PL123985B1 (pl) |
| PT (1) | PT70707A (pl) |
| SE (1) | SE8000435L (pl) |
| SU (1) | SU906374A3 (pl) |
| YU (1) | YU11380A (pl) |
| ZA (1) | ZA80298B (pl) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK157860C (da) * | 1979-06-07 | 1990-07-30 | Shionogi & Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylimidazolderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
| JPS56113766A (en) * | 1980-02-12 | 1981-09-07 | Teijin Ltd | Novel 1-substituted imidazole derivative and its preparation |
| JPS57169452A (en) * | 1981-04-14 | 1982-10-19 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Novel phenoxyalkylamide derivative |
| DE3235589A1 (de) | 1982-09-25 | 1984-03-29 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Benzylether von phenol-mannich-basen, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| DE3424944A1 (de) * | 1984-07-06 | 1986-02-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue imidazolyverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4937250A (en) * | 1988-03-07 | 1990-06-26 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| US4978672A (en) * | 1986-03-07 | 1990-12-18 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles |
| US5138069A (en) * | 1986-07-11 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
| US5210079A (en) * | 1988-01-07 | 1993-05-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists |
| US4880804A (en) * | 1988-01-07 | 1989-11-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles |
| CA1338238C (en) | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| US5354867A (en) * | 1988-12-06 | 1994-10-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
| JP2568315B2 (ja) * | 1989-06-30 | 1997-01-08 | イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー | 縮合環アリール置換イミダゾール |
| US5073566A (en) * | 1989-11-30 | 1991-12-17 | Eli Lilly And Company | Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas |
| US5616599A (en) * | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
| US5332820A (en) * | 1991-05-20 | 1994-07-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Dibenzobicyclo(2.2.2) octane angiotensin II antagonists |
| US5401851A (en) * | 1992-06-03 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
| US5612360A (en) * | 1992-06-03 | 1997-03-18 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
| NO304429B1 (no) * | 1992-12-17 | 1998-12-14 | Sankyo Co | Bifenylderivater, farmas°ytisk preparat og deres anvendelse for fremstilling av et medikament for behandling av hypertensjon og hjertesykdom |
| EP0757988A4 (en) * | 1994-04-27 | 2000-07-26 | Nippon Soda Co | IMIDAZOLE DERIVATIVE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME |
| TW434240B (en) * | 1995-06-20 | 2001-05-16 | Zeneca Ltd | Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same |
| EE03524B1 (et) * | 1995-12-27 | 2001-10-15 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Vahend diabeedi komplikatsioonide profülaktikaks ja raviks |
| JP4056589B2 (ja) * | 1996-07-19 | 2008-03-05 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物、その製造法および用途 |
| IT1295405B1 (it) | 1997-09-30 | 1999-05-12 | Merck Sharp & Dohme Italia S P | Uso di un antagonista recettoriale di angiotensina ii per la preparazione di farmaci per aumentare il tasso di sopravvivenza di |
| KR100423890B1 (ko) * | 2000-10-19 | 2004-03-24 | 씨제이 주식회사 | 세팔로스포린 유도체의 새로운 제조방법 |
| TW200505913A (en) * | 2003-03-28 | 2005-02-16 | Hoffmann La Roche | Novel oxazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| CN117624052B (zh) * | 2024-01-26 | 2024-04-12 | 四川益能康生环保科技有限公司 | 一种用于捕集二氧化碳的离子液体及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH271776A (de) * | 1949-01-06 | 1950-11-15 | Ag J R Geigy | Verfahren zur Herstellung eines basischen Äthers eines ortho-substituierten Phenols. |
| US3498999A (en) * | 1966-04-20 | 1970-03-03 | Bristol Myers Co | 1-phenoxy and substituted phenoxy-3-(5-tetrazolyl) propanes |
| IE40911B1 (en) * | 1974-04-11 | 1979-09-12 | Schering Ag | Imidazole derivatives and process for their manufacture |
| DE2461406C2 (de) * | 1974-12-24 | 1984-06-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Azolyl-(1)-methane und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
| US4085209A (en) * | 1975-02-05 | 1978-04-18 | Rohm And Haas Company | Preparation and safening effect of 1-substituted imidazole metal salt complexes |
| DE2646143A1 (de) * | 1976-10-13 | 1978-04-20 | Bayer Ag | 4,5-dichlor-imidazol-1-carbonsaeure- arylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als pflanzenschutzmittel |
| JPS5951943B2 (ja) * | 1978-08-21 | 1984-12-17 | キツセイ薬品工業株式会社 | 新規なイミダゾ−ル誘導体 |
-
1979
- 1979-12-13 DK DK531479A patent/DK531479A/da not_active Application Discontinuation
-
1980
- 1980-01-09 US US06/110,711 patent/US4555516A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-01-15 LU LU82087A patent/LU82087A1/fr unknown
- 1980-01-17 YU YU00113/80A patent/YU11380A/xx unknown
- 1980-01-17 IL IL59150A patent/IL59150A/xx unknown
- 1980-01-17 IT IT19276/80A patent/IT1140523B/it active
- 1980-01-17 FI FI800143A patent/FI800143A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-01-17 PT PT70707A patent/PT70707A/pt unknown
- 1980-01-17 AR AR279667A patent/AR222204A1/es active
- 1980-01-17 GR GR60978A patent/GR71914B/el unknown
- 1980-01-17 ZA ZA00800298A patent/ZA80298B/xx unknown
- 1980-01-17 AT AT0024680A patent/AT373880B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-18 NO NO800131A patent/NO800131L/no unknown
- 1980-01-18 AU AU54743/80A patent/AU517241B2/en not_active Ceased
- 1980-01-18 SU SU802872552A patent/SU906374A3/ru active
- 1980-01-18 JP JP55004474A patent/JPS5946504B2/ja not_active Expired
- 1980-01-18 BE BE0/199041A patent/BE881245A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-18 FR FR8001082A patent/FR2446828A1/fr active Granted
- 1980-01-18 DE DE19803001762 patent/DE3001762A1/de not_active Ceased
- 1980-01-18 IE IE102/80A patent/IE49364B1/en unknown
- 1980-01-18 CA CA000343989A patent/CA1137481A/en not_active Expired
- 1980-01-18 DD DD80218534A patent/DD148773A5/de unknown
- 1980-01-18 CH CH42080A patent/CH646154A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-18 NL NL8000333A patent/NL8000333A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-01-18 ES ES487843A patent/ES487843A0/es active Granted
- 1980-01-18 SE SE8000435A patent/SE8000435L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-01-18 HU HU80105A patent/HU184227B/hu unknown
- 1980-01-19 KR KR1019800000190A patent/KR840001707B1/ko active
- 1980-01-19 PL PL1980221461A patent/PL123985B1/pl unknown
- 1980-01-21 PH PH23530A patent/PH14910A/en unknown
- 1980-06-17 NZ NZ192640A patent/NZ192640A/en unknown
-
1981
- 1981-07-27 US US06/286,808 patent/US4448781A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL123985B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of n-benzylimodazole | |
| US4636500A (en) | N-(phenoxyalkyl)imidazoles as selective inhibitors of the thromboxane synthetase enzyme and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4273782A (en) | Inhibition of thromboxane synthetase by 3-(1-Imidazolylalkyl) indoles | |
| EP0035863B1 (en) | Imidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP0054417B1 (en) | Indole thromboxane synthetase inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB2041363A (en) | N-Benzyl-imidazoles | |
| US4339583A (en) | (Imidazolylmethyl)pyridine compounds as thromboxane synthetase inhibitors | |
| PL137940B1 (en) | Method of obtaining novel heterocyclic compounds | |
| EP0069513B1 (en) | Indole thromboxane synthetase inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4259345A (en) | 2-(Imidazol-1-ylmethyl)pyrroles | |
| US4230714A (en) | Imidazole therapeutic agents | |
| GB2065121A (en) | Isoquinoline Derivatives | |
| GB2102795A (en) | Indole derivatives | |
| GB2068950A (en) | Pyridine Derivatives | |
| PL206856B1 (pl) | Zwi azki do leczenia zaburze n metabolicznych |