JPS5885866A - Ω−（１−イミダゾリル）−４′−（ｐ−メンタン−８−イルオキシ）アルキルアニリド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ゾリル）−４’−（ｐ−メンタンー８−イルオキシ）ア
ルキルアニリドに関する。

式中，ｎは１乃至１０の整数を意味する。また、　−ｈ
記式中，２置換シクロヘキサン環には，７スおよびトラ
ンスの立体異性体が存在するが，本発明の目的化合物は
，どれらの異性体およびその混合物を包含する。

さらに、本発明の目的化合物は，酸付加塩を形成するこ
とが出来るものであり，薬理的に許容されつる酸付加塩
をも包含する。好適な塩としては，塩酸，臭化水素酸，
リン酸等の無機酸との酸付加塩，ギ酸，酢酸。

乳酸，シュウ酸，コハク酸，フマル酸，安息香酸，ベン
ゼンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩，およびヨウ化
メチル等のハロゲン化アルキルとの第４アンモニウム塩
等が挙げられる。　　一 本発明の目的化合物は，脂質低下作用，特にすぐれたコ
レステロールおよびトリグリセライド低下作用を有する
と共に血小板凝集阻止作用をも有しており，動脈硬化症
，脳梗塞，一過性虚血発作，狭心症，末梢性血栓および
閉塞の予防，治療に有効である。本発明の目的化合物は
，動物実験によれば，すぐれたコレステロール止びＶこ
トリグリセライド低下作用および血液中の高比重リポ蛋
白（ＨＤＬ）の選択的増加作用が認められている。Ｔ（
ＤＬは動脈硬化症時にはその量が正嵩時より減少してい
ること、また、動脈壁中へのコレステロールの過剰蓄積
を阻止することや動脈壁からのコレステロールの流出を
促進することが知られている物質である。また２本発明
の目的化合物は、アラキドン酸によって惹起される血小
板凝集を阻止する作用を有している。この作用は、脂質
低下作用と相俟って、動脈硬化症等、上記諸疾、轡の予
防、治療に有効である。

本発明の薬理効果は、つきの様にして確認されたもので
ある。

脂質低下作用： 生後３週間目のスプラグトウリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄ
ａｗｌｅｙ）の雄性ラットにコレステロール１５・％と
胆汁酸０５％含有食餌を７日間与え、最後の４日間、メ
チルセルローズ０５％水溶液に懸濁させた本発明化合物
を１日１回経ロゾンデによっ℃投与し、−夜絶食後。

エーテル麻酔上採血し、血清の総コレステロールおよび
ＨＤＬの量を測定した。コレステロールの測定は“５ｃ
ｈｅｔｔｌｅｒ、　Ｇ　＆　Ｎｕｓｓｅｌ　；　Ａｒｂ
ｅｉｔｓｍｅｄ、　Ｓｏｚｉａ−１ｍｅｄ、　Ｐｒ’ｔ
ｖｅｎｔｉｖｍｅｄ、す、　２５（１９７５）”に記載
されている方法で、１．たＨＤＬの測定は“Ｔ、Ｔ、　
　Ｉｓｈｉ−ｋａｗａ　ｅｔａｌ　；　Ｌｉｐｉｄｓ、
　１１６２８　（１９７６）”に記載されている方法で
行った。この実験により本発明化合物はラットにおいて
１０〜２５ｍｇ／ｋｇ、（１日量）で著しく効果がある
ことが判明した。

血小板凝集阻止作用： 使用する多血小板血漿（ＰＲＰ）および乏血小板血漿（
ＰＰＰ）は２日本白色家兎の静脈血より調製した。血小
板凝集能の測定は“Ｂｏｒｎ、　Ｇ、　Ｖ−Ｒ；Ｎａｔ
ｕｒｅ、。

１９４、９２７　（１９６２）”に記載された方法で行
い、アラキドン酸（最終濃度０．３ｍＭ）によって惹起
される血小板凝集能に対する化合物の血小板凝集阻止作
用をアブリボメーター（プライストン社製）で測定した
。この結果９本発明の目的化合物は、　　ＩＣ５０１０
〜１００μモルの濃度で阻止作用を示した。

本発明化合物は、て般に使用されている製剤用添加剤を
用いて散剤、顆粒剤１錠剤、カプセル剤、注射剤等の製
剤にすることができる。投与方法は経口で行うのが好ま
しく、投与量は磨者の症状９年令等によって異なるが、
経口投与の場合９通ｎ成人１日に’Ｊ １〜１００　ｍｇ　／１等、　好ましくは５〜２５ｍｇ
／ｋｇ程度であｉる。

本発明の目的化合物は、っぎの方法によって製造するこ
とができる。

第一方法 Ｈ３ （式中、ｎは１乃至１０の整数を、Ｘはハロゲン原子を
意味する） 第一方法により本発明の目的化合物を製造するＶこは、
４−（ｐ−メンタン−８−イルオキ／）アニリ：／（ｎ
）Ｖｃω−ハロゲノカルボン酸（ｍ）　−！たはその反
応性誘導体を反応させてω−ハロゲノ−、ｉ／−（ｐ−
メンタン−８−イルオキ／）アルキルアニリド（ＩＶ）
を作り（第１工程）、ついで、この化合物（ＩＶ）にイ
ミダゾールを反応させて目的化合物（Ｔ）を得ること（
第２工程）によって行なわれる。

第１工程の反応は１通常化合物（旧と（ｍ）とを反応に
関与しない溶媒中で、室温乃至冷却下で行なわれる。ω
−・・ロカルボン酸の反応性誘導体として好ましいもの
は、酸ハライドおよび混合酸無水物である。酸ハライド
は、ω−ハロカルボン酸に三塩（臭）化リン、オキシ塩
（臭）化リン、三基（臭）化リン、チオニルクロリド、
ホスゲン（ブロモホスゲン）等ヲ作用させて得られ、混
合酸無水物は、クロルギ酸エチル、クロルギ酸インブチ
ル等を作用させて得られる。

ω−ハロカルボン酸（ＦＩＴ）またはその反応性誘導体
の使用量は、化合物（ＩＩ）に対し２等モル乃至過剰モ
ルである。酸ハライドを使用するときは、塩基の存在下
で反応させるのが好ましい。また、ω−ハロカルボン酸
をそのまま遊離酸の状態で使用するときは、Ｎ、ｕ−、
ｙシクロへキシルカルボジイミド等の縮合剤の存在下で
反応させる。

反応に関与しない溶媒としては、たとえば、ジクロルメ
タ、ン、クロロホルム、チートラヒドロフラン。

ジメチルホルムアミド等であり、また、塩基としては脂
肪族または複素環式塩基あるいは炭酸捷たけ重炭酸アル
カリ金属塩であり、好ましくはトリエチルアミン、ピリ
ジン、ジメチルアニリン等の第３級アミンである。

第２工程の反応は、化合物（ｒＶ）とイミダゾールとを
不活性溶媒中塩基の存在下で加温することにより行なう
。使用される塩基としては、水素化ナトリウムの如きア
ルカリ金属水素化物、・ナトリウムメトキサイドの如き
アルコラードなどである。また、不活性溶媒トシては、
ベンゼン、トルエン、キシレン。

ジメチルホルムアミド、アルコールなどが挙げられる。

第二方法 本発明の目的化合物は、１−（ω−カルボキンアルキル
）イミダゾール（Ｖｌ）と化合物（ＩＩ）とを反応させ
ることによっても製造することができる。この方法の反
応は、上記第一方法の第１工程と同じく酸アミド化であ
り、第１工程と同様に化合物（Ｖｌ）のカルボン酸のほ
か、その反応性誘導体を用いて行うこともできる。この
方法で原料として用いられる化合物（Ｉｔ）および（Ｖ
ｌ）は、いずれも公知化合物であり、公知方法によって
容量に製造することができる。

以上の製造方法で得られた目的化合物は、所望により酸
を作用させることにより、酸付加塩に導くことができる
。

以下９．実施例を挙げて９本発明の目的化合物およびそ
の製造方法を説明する。

実施例　１゜ ブロム酢酸１４ｇをジクロロメタン１５ｍ！に溶かし、
水冷下かきまぜながらシンクロヘキシルカルボンイミド
２１ｇをすこしづつ時間をかけて加える。

この混合物をその１１１５分間がき捷ぜ、ついで４−（
シス−ｐ−メンタン−８−イルオキシ）アニリン２．５
ｇをジクロロメタン５ｍｌに溶がした溶液をゆっくり加
える。１時間冷却下で、ついで−夜室温でかきまぜた後
。

ジクロロメタン５０ｍ１．　　水１００ｍ１を加えさら
に３０分間かき捷ぜる。

不溶物を１過により除き、有機層を分取し、水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶
液の順で洗う。

無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を溜去し舟もれた残
留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ベンゼン
−クロロホルム１：１−混液（容量比）を溶離液として
精製すると　２−ブロム　４′−（シス−ｐ−メンタン
−８−イルオキシ）アセトアニリドの結晶３ｇが得られ
た。

（融点７ｌ−２ｒ） 一方、水素化す）　ＩＪウム０．４ｇ−（鉱油中６０％
懸濁物）を乾燥ベンゼン３０ｍ１で洗った後、これにジ
メチルホルムアミド１５ｍｔを加え、水冷下かきまぜな
がらさらにイミダゾール０６２ｇを加える。激しい発泡
が終った後、かき捷ぜながら１００Ｃで１５分間加温し
、ついで室温にもどす。この懸濁液中に先に得た２−ブ
ロム　４’−（７スーｐ−メ／タン−８−イルオキシ）
アセトアニリド３ｇを含むジメチルホルムアミド溶液１
５ｍ１１に加え、８０Ｃで５時間かきまぜる。

反応後減干下にジメチルホルムアミドを溜去し、残留物
をジクロロメタンに溶かし水および飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗う。

無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、溶媒を溜去すると２
．５　ｇの粗結晶が得られた。このものを酢酸エチルよ
り再結晶して目的とする２−（１−イミダゾール）−４
’−（シス−ｐ−メンタン−８−イルオキシ）アセトア
ニリドの白色結晶を得た。　融点　１７４−６１Ｚ’元
素分析値（Ｃ２１Ｈ２゜Ｎ３０２として）Ｃ（％）　　
　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）理論値　　７０，９６　　　
８．２２　　　１１．８２実験値　　７０，８２　　　
８．３９　　　１−１．８２実施例　２ ｌ−（３−カルボキシプロピル）イミダゾール１．６ｇ
を含む無水ピリジン溶液２５ｍＺを氷で冷やし、かきま
ぜナカラジシクロヘキシルカルボジイミド２．２ｇをす
こしづつ時間をかけて加える。この混合物をそのま壕２
０分間かきまぜ、これに４−（シス−ｐ−メンタン−８
−イルオキシ）アニリン２ｇを含む無水ピリジン溶液７
ｍｌを４０分かけてゆっくり加える。１時間冷却下でつ
いで一夜室温でかきまぜる。

溶媒を除去し得られた残留物にクロロホルム１００ｍ１
゜水７０ｍ１を加え室温で３０分間かきまぜた後　不溶
物をｒ過により除き、有機層を分取し、水、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液の
順で洗う。無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、溶媒を除
去し、得られた残留物を酢酸エチルから再結晶により精
製すると目的とする　４−（１−イミダゾリル）−４”
（シス−ｐ−メンタン−８−イルオキシ）ブタンアニリ
ドの白色結晶１．８５ｇが得られた。　　融点１１８−
９Ｃ 元素分析値（Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３０２として）Ｃ（％）　
　　Ｉ（（％）　　　Ｎ（％）理論値　　７２，０３　
　　８．６７　　　１０．９６実験値　　７２，０７　
　　８．６７　　　１１．１１実施例　３ 実施例２において１−（３−カルボキシプロピル）イミ
ダゾールのかわりに１−（４−カルボキシブチル）イミ
ダゾールを用い、実施例２と同様に反応処理をして。

４−（１−イミダゾリル）　−４′−（シス−ｐ−メン
タン−８−イルオキシ）ペンタンアニリドの結晶を得た
。

融点　１１８−９　ｔＺ’ 元素−分析値（Ｃ２４８３５Ｎｓ　Ｏ□として）Ｃ（％
）　　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）理論値　　７２，５
１　　　８．８７　　　１０．５７実験値　　７２，３
５　　　８．９１　　　１０．６１実施例　４ ＣＨ８ ６−ブロムヘキサン酸３．９ｇを〜ジクロロメタン３０
ｆｆｌＺとトリエチルアミン２０２ｇとに溶かしかきま
ぜながら−１５Ｃ〜−２０Ｃに冷却しクロルぎ酸インブ
チル２．７３ｇを加える。さらに３０分かきまぜたのち
４−（シス−ｐ−メンタン−８−イルオキシ）アニリン
４．９４ｇをジクロロメタン１５ｍＺに溶かした溶液を
ゆっくり加える。　１時間冷却下で、ついで−夜室温で
かきまぜる。反応混合液に氷水を加えて有機層を分取し
５％炭酸水素す）　ＩＪウム。

と水でよく洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を溜去
し得られた油状物をノリ力ゲルクロマトグラフィーに付
す。クロロホルム−メチルアルコール混Ｗ　（９５：　
５　容Ｗｋ比）を溶離液として精製すると６−ブロム−
４′−（シス−ｐ−メンタン−８−イルオキシ）ヘキサ
ンアニリド６５ｇが得られた。−力水素化す）　ＩＪウ
ム（鉱油中６０％懸濁液）０．５７ｇを乾燥ベンゼン１
０ｍ１にて洗滌した後これにジメチルホルムアミド３０
ｍｔを加え次いで室温でかきまぜながらイミダゾール０
９６ｇを加える。　はげしい発泡が終った後更に８０Ｃ
にて３０分間加熱する。ついで室温にもどし、上で得ら
れた６−ブロム−４′−（シス−ｐ−メンタン−８−イ
ルオキシ）ヘキサンアニリド６ｇをジメチルホルムアミ
ド１０ｍ１に溶かした溶液を加え７０°〜８０ｔＺ’に
て５時間かきまぜる。　反応後減田下にジメチルホルム
アミドを溜去し、ジクロロメタンを加え水で洗う。

無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後溶媒を溜去し５．６ｇ
の粗結晶を得る。メタノールより再結晶し目的とする　
６−（１−イミダゾリル）−４’−（シス−ｐ−メンタ
ン−８−イルオキシ）ヘキサンアニリドを得た。

融点　１２９〜１３０Ｃ 元素分析値（Ｃ２５Ｈ３？Ｎ３０２として）Ｃ（％）　
　　Ｈ（％）　　　　Ｎ（％）理論値　　　７２，９６
　　　９．０６　　　１’ｏ、２ｘ実験値　　　７２，
９７　　　９．２０　　　１０．２１・実−流側　５ Ｈ３ 実施例４に於いて６−ブロムヘキサン酸の代わりに３−
プロムブロピオン酸を用い実施例４と同様に反応、処理
をして３−（１−イミダゾリル）−４’−（シス−ｐ−
、メンタン−８−イルオキシ）プロピオンアニリドの結
晶を得た。　　融点　１１３．５〜１１４．５ｃ元素分
析値（Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３０２として）Ｃ（％）　　　Ｈ
（％）　　　　Ｎ（％）理論値　　７１，５１　　　８
．４６　　　１１．３７実験値　　７１，２１　　　８
．６４　　　１１．３３実施例　６ ４−（シス−ｐ−メンタン−８−イルオキシ）アニリン
３．０　ｇを含む無水ピリジン溶液１５ｒｎＺを氷で冷
やし、かきまぜながら塩化１１−ブロムウンデカノイル
３．４　ｇ　ｇゆっくりと加える。さらにかきまぜなが
ら室温まで加温しそのまま一夜反応させる。溶媒を大部
分際いた後残留物を氷水中にあけ１時間かきまぜ、つい
で酢酸エチル−ジクロロメタン混液で抽出する。有機層
を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗い、無水硫酸
す）　ＩＪウムで乾燥後。

溶媒を除くと油状の残留物が得られるので、これをシリ
カゲル−カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム−ベンゼン混ｉ（１：１容量比）を溶離液として精製
すると１１−ブロム−４′−（シス−ｐ−メンタン−８
−イルオキシ）ウンデカンアニリド２，８ｇが得られた
。

一方、水素化ナトリウム０．２５ｇ（鉱油中６０％懸濁
物）を乾燥ベンゼン３０ｍ１で洗った後、　これにジメ
チルホルムアミド７ｍｌを加え、水冷下かきまぜながら
さらにイミダゾール０，４ｇを加える。激しい発泡が終
った後がきまぜながら１００Ｃで１５分間加温し、つい
で室温にもどす。

この懸濁液中に先に得た１１−ブロム−４′−（シス−
ｐ−メンタンー８−イルオキシ）ウンデヵンアニＩＪ　
ト２．８ｇを含むジメチルホルムアミド溶液２ｏｆＩｌ
ｔを加える。このものを８０Ｃで一夜かきまぜた後、溶
媒を溜去し、残留物を酢酸エチル−ジクロロメタン混液
に溶かし、水および飽和塩化す）　ＩＪウム水溶液で洗
う。無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、溶媒を溜去し、
残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルムを溶離液として精製し。

得られた結晶をさらに酢酸エチルより再結晶して目的と
する　１１−　（１−イミダゾリル）−４’−（シス−
ｐ−メンタン−８−イルオキシ）ウンデカンアニリドの
白色結晶１．２ｇが得られた。　　融点　１１１−３ｒ
元素分析値（Ｃ３０Ｈ４７Ｎ、Ｏ，として）Ｃ（％）　
　　Ｈ（％）　　　　Ｎ（％）理論値　　７４，８０　
　　９，８３　　　８．７２実験値　　７４，９３　　
　９゜９５　　　８．８９特許出願人　山之内製薬株式
会社 代理人佐々木晃−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｆｔｌ　　前記一般式で示されるω−（ｌ−イミダゾリ
   ル）４／　−＜ｐ−メンタン−８−イルオキシ−）アル
   キルアニリド Ｈ３ （式中、ｎは１乃至１０の整数を意味する。）（２１，
   ６−（，１−イミダゾリル）−４’−（シス−ｐ−メン
   タン−８−イルオキシ）ヘキサンアニリドである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物