JPS59231098A - 光学活性アントラサイクリノンダウノスアミニル誘導体およびその製法 - Google Patents
光学活性アントラサイクリノンダウノスアミニル誘導体およびその製法Info
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- JPS59231098A JPS59231098A JP59073134A JP7313484A JPS59231098A JP S59231098 A JPS59231098 A JP S59231098A JP 59073134 A JP59073134 A JP 59073134A JP 7313484 A JP7313484 A JP 7313484A JP S59231098 A JPS59231098 A JP S59231098A
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- JP
- Japan
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- demethoxy
- optically active
- daunomycinone
- methoxy
- bis
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は下記の一般式x、x’、M 、 )J’、 7
.n 、 ]I’、xi++または/およびXI”k有
するアントラサイクリノンの光学活性ダウノスアミニル
銹導体に関する。
.n 、 ]I’、xi++または/およびXI”k有
するアントラサイクリノンの光学活性ダウノスアミニル
銹導体に関する。
l15
XX′
Xll )Jl ’Xn[
X[1’ ただし%R1は水素を表わしそしてR2およびR3は水
素、メチル、メトキシ、塩素または艮累から構成される
装置換基を表わすか、あるいはR2およびR3は共に水
素+VわしそしてR1はメチル、メトキシ、塩素または
臭素を表わすかあるいはR1およびR3は共に水素を表
わしそしてR2はメトキシを表わしそしてR5は水素゛
または000F3を表わす。
X[1’ ただし%R1は水素を表わしそしてR2およびR3は水
素、メチル、メトキシ、塩素または艮累から構成される
装置換基を表わすか、あるいはR2およびR3は共に水
素+VわしそしてR1はメチル、メトキシ、塩素または
臭素を表わすかあるいはR1およびR3は共に水素を表
わしそしてR2はメトキシを表わしそしてR5は水素゛
または000F3を表わす。
本発明の前記化合物は悪性挟思、特に肉11巾、乳癌、
気管支性’A%、悪性リンパ腫、神経芽細胞)犀、烏薯
望白血晒卦よびj傍胱う′品の治療に有用である。
気管支性’A%、悪性リンパ腫、神経芽細胞)犀、烏薯
望白血晒卦よびj傍胱う′品の治療に有用である。
まプC1本発明は下記一般式
%式%:9)
:9)
(上記式中、 RiないしR3は上述したとおりである
)ヲ有する光学活性アントラサイクリノンからの上記化
合物の製法をも包會する。これらの\・(α′、Vl”
、〜’Ill″’ Pよび〜(A/II/の化合物は下
記一般式IV’およびiv”v有する化合物から得られ
る。
)ヲ有する光学活性アントラサイクリノンからの上記化
合物の製法をも包會する。これらの\・(α′、Vl”
、〜’Ill″’ Pよび〜(A/II/の化合物は下
記一般式IV’およびiv”v有する化合物から得られ
る。
iv’ iv”(上記式中
、 R1ないしR3は上述したとおりである) 上記の光学活性アントラサイクリノン出発物質は新規で
ある。ただし対応するラセメートの若干は「力7ナディ
アン・ジャーナル・オブ・ケミストリー」第49巻第2
712頁(1971)および同第51巻第466頁(1
973)に記載されている。ラセメートの合成は以下の
反応式に従って進行する。
、 R1ないしR3は上述したとおりである) 上記の光学活性アントラサイクリノン出発物質は新規で
ある。ただし対応するラセメートの若干は「力7ナディ
アン・ジャーナル・オブ・ケミストリー」第49巻第2
712頁(1971)および同第51巻第466頁(1
973)に記載されている。ラセメートの合成は以下の
反応式に従って進行する。
I 「
慣 ua
上記経路によれば一般式■で表わされるアントラサイク
リノンはラセミ体で得られ、他方天然アグリコンは光学
活性でありそして7B:9S配置[:Experien
tia、 12y81(1956)Oahn+工ngo
ldおよびPr0gの命名法による〕ヲ有する。天然ア
ントラザイクリン抗生物質および/または本発明者等の
特願昭50−51593号明細書(%開昭50−149
663号公報)および特願昭50−69250号明細書
(特開昭51−8260号公報)によってアグリコンを
ダウノスアミンの適邑な誘4体と縮合することによpD
環において置侠碧れたそれらの類縁体を得るためには7
s : qSS配置持持光学活性アグリコンを用いる方
が好ましい。これに反してダウノスアミン誘尋体をラセ
ミアグリコンと縮合させついでたとえは分別結晶法まタ
ハクロマトグラフイーのような操作により(−)ダウノ
スアミニル(南アントラサイクリノン全(−)ダウノス
アミニル(−1アントラサイクリノンから分離させよう
とすると、はん雑でしかも手間力;かかる。
リノンはラセミ体で得られ、他方天然アグリコンは光学
活性でありそして7B:9S配置[:Experien
tia、 12y81(1956)Oahn+工ngo
ldおよびPr0gの命名法による〕ヲ有する。天然ア
ントラザイクリン抗生物質および/または本発明者等の
特願昭50−51593号明細書(%開昭50−149
663号公報)および特願昭50−69250号明細書
(特開昭51−8260号公報)によってアグリコンを
ダウノスアミンの適邑な誘4体と縮合することによpD
環において置侠碧れたそれらの類縁体を得るためには7
s : qSS配置持持光学活性アグリコンを用いる方
が好ましい。これに反してダウノスアミン誘尋体をラセ
ミアグリコンと縮合させついでたとえは分別結晶法まタ
ハクロマトグラフイーのような操作により(−)ダウノ
スアミニル(南アントラサイクリノン全(−)ダウノス
アミニル(−1アントラサイクリノンから分離させよう
とすると、はん雑でしかも手間力;かかる。
アルコールの光学分割がエビフタレートの光学活性塩基
による塩形成により最良の方法で実施され得るというこ
とは知ら扛ている〔エリール氏−3Istereoch
emistry of Carbon C!ompou
ndJf:55貞(19621#照〕。しかしながらア
ントラツーイクリノンvIIlおよびそれらのかり導体
は大抵の温媒に俗解性か乏しいのでこの方法は芙除には
役立たない。さらに実/J出土および一分上の観点から
分割は所要の配置を廟する光学活性塩基体に基づく合成
操作音なJ−ためには合成の歳も初期の段階で実施され
るべきである。キラール中心を有する夕)19同体はケ
トール誘導体■であるが一本発明前に(・ユ〃飄かる誌
尋体ζ9元学分割にi圓。
による塩形成により最良の方法で実施され得るというこ
とは知ら扛ている〔エリール氏−3Istereoch
emistry of Carbon C!ompou
ndJf:55貞(19621#照〕。しかしながらア
ントラツーイクリノンvIIlおよびそれらのかり導体
は大抵の温媒に俗解性か乏しいのでこの方法は芙除には
役立たない。さらに実/J出土および一分上の観点から
分割は所要の配置を廟する光学活性塩基体に基づく合成
操作音なJ−ためには合成の歳も初期の段階で実施され
るべきである。キラール中心を有する夕)19同体はケ
トール誘導体■であるが一本発明前に(・ユ〃飄かる誌
尋体ζ9元学分割にi圓。
する方法は全く知ら!していなかった。
本発明では前述したように一般式■全有するケトールの
光学分割がまず行われるのであるが、それはたとえばア
セトニトリルのような適当な溶媒中において(−1−1
−フェニルエチルアミンtラセミ体1,4−ジメトキシ
−6−ヒドロキシ−6−アセチルテトラリンと反応妊せ
てジアステレオ異性体のシップ塩基を得、これ全品出に
より分離させ、そしてついでこれからエナンチオマーケ
トール■を酸処理により回収することからなる。この分
離は簡単でありそして従来法ではケチミン′に経てのケ
トン分割は全く報告されていないことからして全く予想
外である。エリール氏著「ステレオケミストリー・オブ
・カーボン・コンパウンダ」第56頁によればおそらく
シップ塩基は通常むしろ不安定でしかも晶出中容易に分
解するためとお・もわれる。
光学分割がまず行われるのであるが、それはたとえばア
セトニトリルのような適当な溶媒中において(−1−1
−フェニルエチルアミンtラセミ体1,4−ジメトキシ
−6−ヒドロキシ−6−アセチルテトラリンと反応妊せ
てジアステレオ異性体のシップ塩基を得、これ全品出に
より分離させ、そしてついでこれからエナンチオマーケ
トール■を酸処理により回収することからなる。この分
離は簡単でありそして従来法ではケチミン′に経てのケ
トン分割は全く報告されていないことからして全く予想
外である。エリール氏著「ステレオケミストリー・オブ
・カーボン・コンパウンダ」第56頁によればおそらく
シップ塩基は通常むしろ不安定でしかも晶出中容易に分
解するためとお・もわれる。
回収されたエナンチオマー+−j:hびラセミ体に変換
することができる。このようにして、望ましくない消性
体t・丙びラセミ体に変換しそして光学分割全線り返す
ことによりラセミ体を非常に茜収累で所要の光学活性形
態に変換することがb」能とな2)。前記カナディアン
・ジャーナル・オブ・ケミス) IJ−において提案さ
れた前記反応式で(址その反応段階のいくつかのために
は、平面上の炭素カチオンを経てのキラール中心のラセ
ミ化を促進するような強酸条件か用いられ、笑際光学活
性11ヲ前記文献記載のように操作1−ると、生成する
アントラキノンIVは光学粘性金全然イラしない。本発
明の原料化合物IV’およびlv″全製造するにQよ、
たとえば二硫化炭素、ジクロロメクン、テトラクロロエ
タン、ベン七ンlたはニトロベンセンのような適当な醍
媒中たとえは無水虫化アルミニウムのようなルイス酸)
存在下で光学活性ケトール■を一般式1’ −2 (式中R1、R2およびR3は前述の定14 k有しそ
してR4はメチル基、エチル基またはハロ置換エチル基
である)で表わされるj願当なフタル酸モノエステルモ
ノクロライドで縮合しついで水酸化ナトリウムで処理し
て光学活性のベンゾイル安息香酸111に得、この化合
物II k液体弗化水素またはメタンスルホンI$/P
20sで環化して対応する光学活性化合物IV’まだは
lv//i生成させる。
することができる。このようにして、望ましくない消性
体t・丙びラセミ体に変換しそして光学分割全線り返す
ことによりラセミ体を非常に茜収累で所要の光学活性形
態に変換することがb」能とな2)。前記カナディアン
・ジャーナル・オブ・ケミス) IJ−において提案さ
れた前記反応式で(址その反応段階のいくつかのために
は、平面上の炭素カチオンを経てのキラール中心のラセ
ミ化を促進するような強酸条件か用いられ、笑際光学活
性11ヲ前記文献記載のように操作1−ると、生成する
アントラキノンIVは光学粘性金全然イラしない。本発
明の原料化合物IV’およびlv″全製造するにQよ、
たとえば二硫化炭素、ジクロロメクン、テトラクロロエ
タン、ベン七ンlたはニトロベンセンのような適当な醍
媒中たとえは無水虫化アルミニウムのようなルイス酸)
存在下で光学活性ケトール■を一般式1’ −2 (式中R1、R2およびR3は前述の定14 k有しそ
してR4はメチル基、エチル基またはハロ置換エチル基
である)で表わされるj願当なフタル酸モノエステルモ
ノクロライドで縮合しついで水酸化ナトリウムで処理し
て光学活性のベンゾイル安息香酸111に得、この化合
物II k液体弗化水素またはメタンスルホンI$/P
20sで環化して対応する光学活性化合物IV’まだは
lv//i生成させる。
上記メタンスルホン酸/P205ii;zは「ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー」第68巻第4
071頁(1973)に開示されている。ケトール偏光
中心のラセミ化が容易に起ることを考慮すれば、光学活
性形態における化合物IV’および■v″の単離は全く
予想外である。
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー」第68巻第4
071頁(1973)に開示されている。ケトール偏光
中心のラセミ化が容易に起ることを考慮すれば、光学活
性形態における化合物IV’および■v″の単離は全く
予想外である。
驚くへきことに光学活性化合物Iv′およびIV”は、
本発明にしまたがって晶められた温度においてp−トル
エンスルホン酸の存在下でエチレングリコールで処理す
ることによりラセミ化を起すことなしにケタールVの光
学活性形態に変換され得る。光学活性ケタール■を四塩
化炭素中N−ブロモースクシンイミドで処理すると不安
定な7−ブoモーケタールが得られ、こ扛をメタノール
で処理すると7(S)メチルエーテルと7(R)メチル
エーテルの混合物が得られる。これらのメチルエーテル
は光学活性を七″した1゛まで本発明者等の英国特許1
,461,190号(特願昭5o−n2197号)に開
示のように無水塩化アルミニウムの存在下においてろ一
位置および11−位置で脱メチル化されて対応する7(
S)−メトキシアントラサイクリノンおよび7 (R1
−メトキシアントラサイクリノンの混合物音生成し、こ
れらはトリノルオロ酢酸ついで炭酸水素ナトリウムで処
理されて対応する7(S)および7(R]のヒドロキシ
誘導体を与えることができる。これらは晶出またはシリ
カゲル上でのクロマトグラフィーにより分離されて適当
な光学活性の純粋化合物iビ(7S:9B配置) %
S’FM” (7R:9R配置)およびそれらの7−ニ
ビf−j;’fちVlu” (7R: 98 Qd 置
)および■″″(7S:9R配置)(式中R1、R2お
よびR3は前述の定義を有する)を与える。、ヒ記の化
合物咀′〜vt11////に本発明により提供される
新規な化@物である。
本発明にしまたがって晶められた温度においてp−トル
エンスルホン酸の存在下でエチレングリコールで処理す
ることによりラセミ化を起すことなしにケタールVの光
学活性形態に変換され得る。光学活性ケタール■を四塩
化炭素中N−ブロモースクシンイミドで処理すると不安
定な7−ブoモーケタールが得られ、こ扛をメタノール
で処理すると7(S)メチルエーテルと7(R)メチル
エーテルの混合物が得られる。これらのメチルエーテル
は光学活性を七″した1゛まで本発明者等の英国特許1
,461,190号(特願昭5o−n2197号)に開
示のように無水塩化アルミニウムの存在下においてろ一
位置および11−位置で脱メチル化されて対応する7(
S)−メトキシアントラサイクリノンおよび7 (R1
−メトキシアントラサイクリノンの混合物音生成し、こ
れらはトリノルオロ酢酸ついで炭酸水素ナトリウムで処
理されて対応する7(S)および7(R]のヒドロキシ
誘導体を与えることができる。これらは晶出またはシリ
カゲル上でのクロマトグラフィーにより分離されて適当
な光学活性の純粋化合物iビ(7S:9B配置) %
S’FM” (7R:9R配置)およびそれらの7−ニ
ビf−j;’fちVlu” (7R: 98 Qd 置
)および■″″(7S:9R配置)(式中R1、R2お
よびR3は前述の定義を有する)を与える。、ヒ記の化
合物咀′〜vt11////に本発明により提供される
新規な化@物である。
本発明による光学活性アントラサイクリノン■′の製造
は実施例に、lニジよシ詐細に後述されている。ラセミ
体ケトール■(はたとえばアセトニトリルのような適当
な中性溶媒中でt−+−i−フェニルエチルアミンと縮
合せしめら扛て結晶性シッフ塩基■ ■ を与える。その母液からは希ばでの処理によりそれぞれ
ケトール11の(−)形態および(利形態が単離される
。
は実施例に、lニジよシ詐細に後述されている。ラセミ
体ケトール■(はたとえばアセトニトリルのような適当
な中性溶媒中でt−+−i−フェニルエチルアミンと縮
合せしめら扛て結晶性シッフ塩基■ ■ を与える。その母液からは希ばでの処理によりそれぞれ
ケトール11の(−)形態および(利形態が単離される
。
ついでケトール■の(−)形態は縮合せしめられてベン
ゾイルベンゾニー)’IIIになる。これはアルコール
性水畝化ナトリウムで加水分触され、ついで生成する岐
はD℃〜25Cで6〜10時間歇体状弗化水バで処理葛
するがまたは25℃で24時間メタンスルホン酸/P2
O5試薬で処理される。ついで生成するアントラキノン
■′は反応中に生成される水を果めるためのトラップを
備えた装置中で痕跡りの強酸たとえばトルエンスルホン
眩の存在下にベンセンまたはエチレンテトラクロライド
中ジエチレングリコールで処理されて対応する光学活性
ケタール■になり、これはついで5〜15分間N−ブロ
モスクシンイミドと共に四塩化炭素中還流状態において
タングステンランプで照射されて不安定な7−ブロモケ
タールになる。この化合物は単離することなしにメタノ
ールで処理されて7(S)および泄】のメチルエーテル
■の混合物全生成する。この混合物は精製することなし
に5℃〜50℃で1〜10時間ベンゼン、ニトロベンゼ
ン、マタハテトラクロロエタン中で塩化アルミニウムー
と反応せしめられて7 (8Jおよび7 (R1−メト
キシアントラサイクリノン■の混合物になる。vn ’
i s。
ゾイルベンゾニー)’IIIになる。これはアルコール
性水畝化ナトリウムで加水分触され、ついで生成する岐
はD℃〜25Cで6〜10時間歇体状弗化水バで処理葛
するがまたは25℃で24時間メタンスルホン酸/P2
O5試薬で処理される。ついで生成するアントラキノン
■′は反応中に生成される水を果めるためのトラップを
備えた装置中で痕跡りの強酸たとえばトルエンスルホン
眩の存在下にベンセンまたはエチレンテトラクロライド
中ジエチレングリコールで処理されて対応する光学活性
ケタール■になり、これはついで5〜15分間N−ブロ
モスクシンイミドと共に四塩化炭素中還流状態において
タングステンランプで照射されて不安定な7−ブロモケ
タールになる。この化合物は単離することなしにメタノ
ールで処理されて7(S)および泄】のメチルエーテル
■の混合物全生成する。この混合物は精製することなし
に5℃〜50℃で1〜10時間ベンゼン、ニトロベンゼ
ン、マタハテトラクロロエタン中で塩化アルミニウムー
と反応せしめられて7 (8Jおよび7 (R1−メト
キシアントラサイクリノン■の混合物になる。vn ’
i s。
〜60℃で8〜20時間トリフルオロ酢酸そしてついで
短時間炭酸水素ナトリウムで処理すると式■′で表わさ
れるアントラサイクリノンがそれらの7 (RJエピマ
ーと共に得ら扛、これらは晶出またはクロマトグラフィ
ーにより分離されて純粋な■′(シス7.9−ジオール
ジアステレオマー)を与える。7(R)−エピマー■”
’ ()ランス7.9−ジオールジアステレオマー)は
単離されそしてIα後にはトリフルオロ酢酸処理のため
に■と共Vcj’) 確iさI’Lる。同様にケトール
■の(+−)形態からは前述のように操作して化合物■
″(7R:9R配仙:)およびそれの7(S)−エピマ
ー1i ////(78:9:Rffi〔冒4j)が得
ら扛る。
短時間炭酸水素ナトリウムで処理すると式■′で表わさ
れるアントラサイクリノンがそれらの7 (RJエピマ
ーと共に得ら扛、これらは晶出またはクロマトグラフィ
ーにより分離されて純粋な■′(シス7.9−ジオール
ジアステレオマー)を与える。7(R)−エピマー■”
’ ()ランス7.9−ジオールジアステレオマー)は
単離されそしてIα後にはトリフルオロ酢酸処理のため
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■の(+−)形態からは前述のように操作して化合物■
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ー1i ////(78:9:Rffi〔冒4j)が得
ら扛る。
本発明の方法によりは、こ扛らの適当な光学活性アント
ラサイクリノン〜1′〜、1//// k本発明者等の
英国特許470,236号に従い、例えばHgOlHg
Br 2および分子篩の存在下で無水浴媒中において
2,3.6−トリデオキシ−6−トリフルオロ−アセト
アミド−4−0−トリフルオロアセチル−α−L−リキ
ンビラノシルクロライドと縮合させるか、または本発明
者等の%願昭50−51595号明細書に従い、たとえ
ばベンセンまたはニトロメタンのような無水溶媒中でp
−)ルエンースルホン酸の存在下において1,2,3.
6−テトラデオキシー4−0−)リフルオロアセチル−
6−ドリフルオロアセトアミドーL−リキンーヘキス−
1−エンピラノースと縮合させ、ついで生成する7−(
j’−0−) IJフルオロアセチル−6′−トリフル
オロアセトアミド−L−リキソピラノシル)中間体をま
ずメタノールで処理して対応するN−)リフルオロアセ
チル誘導体x、x’、刀%XI’、■、■’ 、X1l
l 、X1ll ’ (R5=OOOF’l )を得、
これらをそのまま単離するかまたは引き続いて室温で3
0分間Na0H(0,I N )で処理して糖部分上の
最後の保護基を除去して最終的に所望生成物を得る。
ラサイクリノン〜1′〜、1//// k本発明者等の
英国特許470,236号に従い、例えばHgOlHg
Br 2および分子篩の存在下で無水浴媒中において
2,3.6−トリデオキシ−6−トリフルオロ−アセト
アミド−4−0−トリフルオロアセチル−α−L−リキ
ンビラノシルクロライドと縮合させるか、または本発明
者等の%願昭50−51595号明細書に従い、たとえ
ばベンセンまたはニトロメタンのような無水溶媒中でp
−)ルエンースルホン酸の存在下において1,2,3.
6−テトラデオキシー4−0−)リフルオロアセチル−
6−ドリフルオロアセトアミドーL−リキンーヘキス−
1−エンピラノースと縮合させ、ついで生成する7−(
j’−0−) IJフルオロアセチル−6′−トリフル
オロアセトアミド−L−リキソピラノシル)中間体をま
ずメタノールで処理して対応するN−)リフルオロアセ
チル誘導体x、x’、刀%XI’、■、■’ 、X1l
l 、X1ll ’ (R5=OOOF’l )を得、
これらをそのまま単離するかまたは引き続いて室温で3
0分間Na0H(0,I N )で処理して糖部分上の
最後の保護基を除去して最終的に所望生成物を得る。
次に本発明を実施例により脱明する。以下の実施例中、
ダウノマイシノンに関する記載は天然ダウノマイシノン
と同じ配t (7El:9B) ’に有するアントラサ
イクリノン全意味するもので1)、7.9−ビス−エビ
−ダウノマイシノンに関する記載は7R:9R配置を有
するアントラサイクリノンを意味するものである。各実
施例の生成物はダウノマイシノンそれ自体を除いては、
本発明による新規な化合物である。
ダウノマイシノンに関する記載は天然ダウノマイシノン
と同じ配t (7El:9B) ’に有するアントラサ
イクリノン全意味するもので1)、7.9−ビス−エビ
−ダウノマイシノンに関する記載は7R:9R配置を有
するアントラサイクリノンを意味するものである。各実
施例の生成物はダウノマイシノンそれ自体を除いては、
本発明による新規な化合物である。
実施例 1
(a7 1.4−ジメトキシ−6−ヒドロキシ−6−ア
セチル−テトラリンの分割 アセトニトリル(50rnl)および(−J −1−フ
ェニルエチルアミン(7,4f )中における1、4−
ジメトキシ−6−ヒドロキシ−6−アセチル−テトラリ
ン(13,ar)を80°で5分間加熱し、その浴数を
室温で徐々に冷却し、ついで3時間後結晶性沈殿金果め
〔6り、1淑点190〜i 92” %@20 3 s
o(C=1、(3HC15))そして12−の2NHa
tを含有するメタノール(50n+jり中に浴解する。
セチル−テトラリンの分割 アセトニトリル(50rnl)および(−J −1−フ
ェニルエチルアミン(7,4f )中における1、4−
ジメトキシ−6−ヒドロキシ−6−アセチル−テトラリ
ン(13,ar)を80°で5分間加熱し、その浴数を
室温で徐々に冷却し、ついで3時間後結晶性沈殿金果め
〔6り、1淑点190〜i 92” %@20 3 s
o(C=1、(3HC15))そして12−の2NHa
tを含有するメタノール(50n+jり中に浴解する。
溶液ヲ50°で10分間加熱し、ついで水で希釈しそし
てクロロホルムで抽出する。抽出物全真空中で蒸発させ
、残留物全クロロホルム−エチルエーテルから晶出させ
てt−1−1,4−ジメトキシ−6−ヒドロキシ−6−
アセチル−テトラリン(nJ [4,3t、融点160
〜162″′、@1D−so・(c=1.0HCjt3
) ) t’得る。
てクロロホルムで抽出する。抽出物全真空中で蒸発させ
、残留物全クロロホルム−エチルエーテルから晶出させ
てt−1−1,4−ジメトキシ−6−ヒドロキシ−6−
アセチル−テトラリン(nJ [4,3t、融点160
〜162″′、@1D−so・(c=1.0HCjt3
) ) t’得る。
アセトニトリル母液を真空中で蒸発させそして残留物を
14dの2N EC,tを′ざ有するメタノール(50
ゴ)中に入れる。浴波音50°で1υ分間加熱し、つい
で水で希釈しそしてクロロホルムで抽出する。抽出物を
真空中で蒸発させ、残留物音クロロホルムーエナルエー
テルから晶出させて(+7−1.4−ジメトキシ−6−
ヒドロキシ−6−アセチルーデトラリン(4,8N%融
点160〜132@% @J20+50°(C−1,0
HCL−、) )會得る。母敢から濃縮により若干のラ
セミ体1.4−ジメトキシ−6−ヒドロキシ−6−アセ
チル−テトラリン(4,5ft’)が回収さ牡そして(
If循環される。
14dの2N EC,tを′ざ有するメタノール(50
ゴ)中に入れる。浴波音50°で1υ分間加熱し、つい
で水で希釈しそしてクロロホルムで抽出する。抽出物を
真空中で蒸発させ、残留物音クロロホルムーエナルエー
テルから晶出させて(+7−1.4−ジメトキシ−6−
ヒドロキシ−6−アセチルーデトラリン(4,8N%融
点160〜132@% @J20+50°(C−1,0
HCL−、) )會得る。母敢から濃縮により若干のラ
セミ体1.4−ジメトキシ−6−ヒドロキシ−6−アセ
チル−テトラリン(4,5ft’)が回収さ牡そして(
If循環される。
ジクロロメタン(50m7り中における(−1−1,4
−ジメトキシ−6−ヒドロキシ−6−アセチル−テトラ
リン(5r)VCフタル酸メチルエステルモノクロライ
ド(202)’c加えついで室温で絶えず攪コ十しなが
ら1時1tJががってAzct5c 15 P)r館々
に加えゐ。iil!1.荀〆夜を2時間室温に保ちつい
で氷上に注ぐ。浴#、奮クロロホルムで抽出シついで抽
出物を水そして希NaHOO3溶液で洗浄する。クロロ
ポルム抽出j吻を真空中で蒸発させ、油状残留物音Na
0H(8?〕を含准づ−る100ゴの60%エタノール
中に入れる。溶液を1時間6o。
−ジメトキシ−6−ヒドロキシ−6−アセチル−テトラ
リン(5r)VCフタル酸メチルエステルモノクロライ
ド(202)’c加えついで室温で絶えず攪コ十しなが
ら1時1tJががってAzct5c 15 P)r館々
に加えゐ。iil!1.荀〆夜を2時間室温に保ちつい
で氷上に注ぐ。浴#、奮クロロホルムで抽出シついで抽
出物を水そして希NaHOO3溶液で洗浄する。クロロ
ポルム抽出j吻を真空中で蒸発させ、油状残留物音Na
0H(8?〕を含准づ−る100ゴの60%エタノール
中に入れる。溶液を1時間6o。
ニ保チついで水で希釈しそしてクロロホルムで抽出する
。クロロホルム抽出9勿の蒸発により(−)−1,4−
ジメトキシ−6−ヒドロキシ−6−アセチル−テトラリ
ン(o、6y、融点130〜162°、@)D−50°
(c=1、CHCLs) ) カ回収8 f’L−’f
ニー1.テN循環される。水性溶液を2N HCIで酸
性K l、ついテクロロホルムで抽出する。溶媒を蒸発
モぞて油状残留物(1■、R1=R2=R3=H、99
)を得、これ′fI:液体HF (2Qml )中にf
il >j4 Tる。6時IfJ RHFを蒸発させ、
残留物をクロロホルム中に入れる。
。クロロホルム抽出9勿の蒸発により(−)−1,4−
ジメトキシ−6−ヒドロキシ−6−アセチル−テトラリ
ン(o、6y、融点130〜162°、@)D−50°
(c=1、CHCLs) ) カ回収8 f’L−’f
ニー1.テN循環される。水性溶液を2N HCIで酸
性K l、ついテクロロホルムで抽出する。溶媒を蒸発
モぞて油状残留物(1■、R1=R2=R3=H、99
)を得、これ′fI:液体HF (2Qml )中にf
il >j4 Tる。6時IfJ RHFを蒸発させ、
残留物をクロロホルム中に入れる。
クロロホルム抽出(ark水および2N NaOHで洗
(ψしそして真空中で蒸発させ、残留物をエーテルから
晶出させて4−デメトキシ−7−テソキシーダウノマイ
シノンジメチルエーテル[IV’、RIR2−R3=H
、4,9y %融点142°〜144°%Ca)”−3
3°(C一1、cncz3))を得る。
(ψしそして真空中で蒸発させ、残留物をエーテルから
晶出させて4−デメトキシ−7−テソキシーダウノマイ
シノンジメチルエーテル[IV’、RIR2−R3=H
、4,9y %融点142°〜144°%Ca)”−3
3°(C一1、cncz3))を得る。
R1=R2=R3=H)
(刊−1,4−ジメトキシ−6−ヒドロキシ−6−アセ
チル−テトラリンをハ」いる以外は実施例1 (bl
0)、1:うに操作しで4−デメトキシ−7−タンキシ
−9−エビータウノマイシノンシメチルエーテル〔融点
142〜144、(ロ)+64°(c=1、CHCL3
) ]か憤られる。
チル−テトラリンをハ」いる以外は実施例1 (bl
0)、1:うに操作しで4−デメトキシ−7−タンキシ
−9−エビータウノマイシノンシメチルエーテル〔融点
142〜144、(ロ)+64°(c=1、CHCL3
) ]か憤られる。
R1=1j2=R3=H)
エナレングリコール(1(Jtnl) トp −)ルエ
ンスル不ンb CO,3? ) f含弔づ−るベンセン
(500nrl )甲に醪坩された4−デメトキシ−7
−デソキシーダウノマイシノンジメチルエーテル(5r
’) iディーンスターク装置中で5時間M流する。6
j故を冷却し、ビリ?ン(0,5−)を加えそしてその
俗欣を水洗する。電媒を蒸発させて残留物を残し、これ
全エーテルから晶出させてケタール■〔自装置9S%f
11=R2=Ry、=Hs 5 f、融点175〜17
7°、@]”0−29°(C−1、aHat5 ) 〕
を得、こnkN−ブロモスクシンイミド(2,5r)金
言ゼする0O64(500m)甲に蒸解させる。溶液’
fr 500 Wタングステンランプのたすけをかシて
10分間還流加熱する。冷却後、溶液を真空蒸発させ、
残留物をメタノール(200ml ’)中に入れついで
5時間還匠する。7谷媒の蒸発佼、残留物を60ゴの水
および20ゴの濃HOAを含有するジオキサン(150
n+l)中に入れる。浴液tW温に一佼保ちついで真空
中で濃縮させる。
ンスル不ンb CO,3? ) f含弔づ−るベンセン
(500nrl )甲に醪坩された4−デメトキシ−7
−デソキシーダウノマイシノンジメチルエーテル(5r
’) iディーンスターク装置中で5時間M流する。6
j故を冷却し、ビリ?ン(0,5−)を加えそしてその
俗欣を水洗する。電媒を蒸発させて残留物を残し、これ
全エーテルから晶出させてケタール■〔自装置9S%f
11=R2=Ry、=Hs 5 f、融点175〜17
7°、@]”0−29°(C−1、aHat5 ) 〕
を得、こnkN−ブロモスクシンイミド(2,5r)金
言ゼする0O64(500m)甲に蒸解させる。溶液’
fr 500 Wタングステンランプのたすけをかシて
10分間還流加熱する。冷却後、溶液を真空蒸発させ、
残留物をメタノール(200ml ’)中に入れついで
5時間還匠する。7谷媒の蒸発佼、残留物を60ゴの水
および20ゴの濃HOAを含有するジオキサン(150
n+l)中に入れる。浴液tW温に一佼保ちついで真空
中で濃縮させる。
残留物・をクロロホルム中に入れ、これを水および5%
NaHCO3で洗浄しついで再び真伊蒸発させで4,8
1の粗■(配置9S)を7(S)と7(R)エピマーの
混合物として得る。この残留物をベンセン(400Wl
l)中に溶解し、AAO73(8r )を加えそして府
闇叡を40°で2時間撹拌する。溶液全冷却し、6≠シ
ユウ酸(1υ50d)’e加えついでクロロホルムを加
えて完全溶液にする。有機層を水および5%N aHO
O3で洸伊しついで蒸発乾固させる。残昏q勿全クロロ
ホルムで電離させながらシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーにかけ、7(S)および7(R)エピマーの混合物
としての4−デメトキシ−7−デンキシー7−メトキシ
ーダウノマイシノ:’ (vll 、配置’ 9S 、
R1=R2=R3=H)(2,8’i ) ’c集め
そしてその’i:を次の工程に使用すめ。純粋な7(S
)異性9・は注意深くクロマトグラフィーにかけること
により得ることかできる。−虚155〜157°、(ロ
)→−145°(C=0.1%ジオキサン)。
NaHCO3で洗浄しついで再び真伊蒸発させで4,8
1の粗■(配置9S)を7(S)と7(R)エピマーの
混合物として得る。この残留物をベンセン(400Wl
l)中に溶解し、AAO73(8r )を加えそして府
闇叡を40°で2時間撹拌する。溶液全冷却し、6≠シ
ユウ酸(1υ50d)’e加えついでクロロホルムを加
えて完全溶液にする。有機層を水および5%N aHO
O3で洸伊しついで蒸発乾固させる。残昏q勿全クロロ
ホルムで電離させながらシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーにかけ、7(S)および7(R)エピマーの混合物
としての4−デメトキシ−7−デンキシー7−メトキシ
ーダウノマイシノ:’ (vll 、配置’ 9S 、
R1=R2=R3=H)(2,8’i ) ’c集め
そしてその’i:を次の工程に使用すめ。純粋な7(S
)異性9・は注意深くクロマトグラフィーにかけること
により得ることかできる。−虚155〜157°、(ロ
)→−145°(C=0.1%ジオキサン)。
(d)4−デメトキシ−ダウノマイシノン(Vlll’
、R1=R2=R3=H) (clのように製造さtした4−デメトキシ−7−デソ
キシー7−メトキシーダウノマイシノン(’I’ll。
、R1=R2=R3=H) (clのように製造さtした4−デメトキシ−7−デソ
キシー7−メトキシーダウノマイシノン(’I’ll。
配置9S、 R1=R2=R5=H)の7(S)エピマ
ーと7 (R1エピマーとの混合物(1,5r)t)リ
フルオロ酢酸(60tnl )中に浴解しついで室温で
一夜放j6゜する。溶液を真空中で蒸発させ、残留物を
アセトン(150mJ)中に入れ、こnk5%NaHO
O3(60ゴ)を加える。溶を夜全60分間室温で放置
し、ついで水で希釈しそしてクロロホルムで繰シ返し抽
出する。温媒盆蒸発させて残留物を得、これをシリカゲ
ル上でクロマトグラフィーにかける。クロロホルムで電
離毛せて4−デメトキシ−ダウノマイシノン(Vi’、
R1=J:(2=R,=H。
ーと7 (R1エピマーとの混合物(1,5r)t)リ
フルオロ酢酸(60tnl )中に浴解しついで室温で
一夜放j6゜する。溶液を真空中で蒸発させ、残留物を
アセトン(150mJ)中に入れ、こnk5%NaHO
O3(60ゴ)を加える。溶を夜全60分間室温で放置
し、ついで水で希釈しそしてクロロホルムで繰シ返し抽
出する。温媒盆蒸発させて残留物を得、これをシリカゲ
ル上でクロマトグラフィーにかける。クロロホルムで電
離毛せて4−デメトキシ−ダウノマイシノン(Vi’、
R1=J:(2=R,=H。
0.61、融点185〜187°%CaJ+165°(
c−[1,1,1) ジオキサン)〕および〕4−デ゛メトキシ−7−ニビー
ダウノマイシノン 0.5 r ) Cjll’、R1
−R2=R揮、(ロ)2086°(c=0.1、ジオキ
サン)〕が組められる。
c−[1,1,1) ジオキサン)〕および〕4−デ゛メトキシ−7−ニビー
ダウノマイシノン 0.5 r ) Cjll’、R1
−R2=R揮、(ロ)2086°(c=0.1、ジオキ
サン)〕が組められる。
4−デメトキシダウノマイシノン(Vll!’、R4=
R2=133−H) (c]、1で得られた4−デメトキシ−7−ニビーダウ
ノマイシノンがテメトキシ−7−デンキシー7−メトキ
シーダウノマイシノンの代わシに(dJにi己T:戎の
ようにトリフルオロ凸1・眩で処理されると4−デメト
キシ−ダウノマイシノンが48%収率で得られる。
R2=133−H) (c]、1で得られた4−デメトキシ−7−ニビーダウ
ノマイシノンがテメトキシ−7−デンキシー7−メトキ
シーダウノマイシノンの代わシに(dJにi己T:戎の
ようにトリフルオロ凸1・眩で処理されると4−デメト
キシ−ダウノマイシノンが48%収率で得られる。
マイジノン(■u″、R、=R2=R5=H)(blで
得らtt1ζ4−デメトギシー7−デンキシー9−エビ
ータウノマイシノンジメチルエーテルを用いる以外は(
c1%−よひta+のように操作すると4−デメトキシ
−7,9−ビスーエビータウノマイシノンか得ら扛る。
得らtt1ζ4−デメトギシー7−デンキシー9−エビ
ータウノマイシノンジメチルエーテルを用いる以外は(
c1%−よひta+のように操作すると4−デメトキシ
−7,9−ビスーエビータウノマイシノンか得ら扛る。
1点185〜187°、<0−167°(c = 0.
1、ジオキサン)。
1、ジオキサン)。
−ダウノマイシノン(4−テメトキシダウノマイシン)
(X%R1=R2=1(3=R5=H)およびβ(−1
−ダウメスアミニル−4−デメトキシ−ダウノマイシノ
ン(β−4−デメトキシ−ダウノマイシン)(X′、R
1=R2=R3=R5−H)ベンゼン(200彪)中に
おける4−デメトキシダウノマイシノン〔(d)〕(1
7月で1.2,3.6−テトラデオキシー4−0−1−
リフルオロアセチル−6−ドリフルオロアセトアミドー
L−リキソ−ヘキス−1−エンピラノース(他願昭50
−5159.5号明細書(Iト′T開昭50−1496
63号公報)実施例2参照)C5’J)とp−トルエン
スルホン酸(30ml?)とを゛加える。溶液を暗中て
8時間還流ブる。ピリジン(0,1rnl )を加え、
その浴液f3:真空蒸発さセ′る。残留物をクロロホル
ム中に人!ム、水ついで5%N aHOO5で洗dチ1
−る。
(X%R1=R2=1(3=R5=H)およびβ(−1
−ダウメスアミニル−4−デメトキシ−ダウノマイシノ
ン(β−4−デメトキシ−ダウノマイシン)(X′、R
1=R2=R3=R5−H)ベンゼン(200彪)中に
おける4−デメトキシダウノマイシノン〔(d)〕(1
7月で1.2,3.6−テトラデオキシー4−0−1−
リフルオロアセチル−6−ドリフルオロアセトアミドー
L−リキソ−ヘキス−1−エンピラノース(他願昭50
−5159.5号明細書(Iト′T開昭50−1496
63号公報)実施例2参照)C5’J)とp−トルエン
スルホン酸(30ml?)とを゛加える。溶液を暗中て
8時間還流ブる。ピリジン(0,1rnl )を加え、
その浴液f3:真空蒸発さセ′る。残留物をクロロホル
ム中に人!ム、水ついで5%N aHOO5で洗dチ1
−る。
溶媒を真壁中で蒸発させ、残留物をメタノール(350
m/り中にTυ解しついで¥温で一夜放置する。溶媒の
蒸発後、残留物を最初はクロロホルムそしてついでクロ
ロホルム−アセトン(19:1)で溶離させながらシリ
カゲル(20r)上でクロマトグラフィーにかけてα(
−)−ダウメスアミニル−4−デメトキシ−ダウノマイ
シノンN−トリフルオロアセテート〔X%R1=R2=
15−H%R5−C0CF3.0.6 r、融点155
−’158°、@]、+200°(C= o、 i 、
ジオキサン)〕およびβ(−)−ダウメスアミニル−4
−デメトキシ−ダウノマイシノンN−トリフルオロアセ
テート(X’、R1=R2=Rj、−H%R5−coc
F5.0.50 S’%慇点148°〜150℃、(ロ
)9+100”(c=0.1、ジオキサン)〕を得る。
m/り中にTυ解しついで¥温で一夜放置する。溶媒の
蒸発後、残留物を最初はクロロホルムそしてついでクロ
ロホルム−アセトン(19:1)で溶離させながらシリ
カゲル(20r)上でクロマトグラフィーにかけてα(
−)−ダウメスアミニル−4−デメトキシ−ダウノマイ
シノンN−トリフルオロアセテート〔X%R1=R2=
15−H%R5−C0CF3.0.6 r、融点155
−’158°、@]、+200°(C= o、 i 、
ジオキサン)〕およびβ(−)−ダウメスアミニル−4
−デメトキシ−ダウノマイシノンN−トリフルオロアセ
テート(X’、R1=R2=Rj、−H%R5−coc
F5.0.50 S’%慇点148°〜150℃、(ロ
)9+100”(c=0.1、ジオキサン)〕を得る。
X(R1=R2=F、5=H、R5=OOO1”5)f
f” 0.1.1!J Na0H(40m )中に溶解
しついで50分間藁温に保つ。溶液f HatでpLt
8にしついでクロロホルムで抽出する。溶媒を蒸発させ
て残留物を得、これを少量のクロロホルム−メタノール
中に入れ、これにメタノール性0.1 N HOlを加
えてpH4,5にしついで十分なエチルエーテルを加え
て(C1−(−1−ダウメスアミニル−4−デメトキシ
−ダウノマイシノン(4−デメトキシ−ダウノマイシン
) CX、R1−R2=R5=R5=H%0.35F、
融点185〜185°、(ロ)+210°、(c=0.
1、Me OH) 〕の塩酸ti’i沈殿させる。
f” 0.1.1!J Na0H(40m )中に溶解
しついで50分間藁温に保つ。溶液f HatでpLt
8にしついでクロロホルムで抽出する。溶媒を蒸発させ
て残留物を得、これを少量のクロロホルム−メタノール
中に入れ、これにメタノール性0.1 N HOlを加
えてpH4,5にしついで十分なエチルエーテルを加え
て(C1−(−1−ダウメスアミニル−4−デメトキシ
−ダウノマイシノン(4−デメトキシ−ダウノマイシン
) CX、R1−R2=R5=R5=H%0.35F、
融点185〜185°、(ロ)+210°、(c=0.
1、Me OH) 〕の塩酸ti’i沈殿させる。
同様に操作してX ’ (R1=R2=R5−H、R5
=000F5 )からβ(−)−ダウメスアミニル−4
−テメトキシーダウノマイシノン(β−4−デメトキシ
−ダウノマイシン)〔X′、R1=R2−R4=R5=
H%@)+124゜(c−0,1、EtoH))が得ら
れる。
=000F5 )からβ(−)−ダウメスアミニル−4
−テメトキシーダウノマイシノン(β−4−デメトキシ
−ダウノマイシン)〔X′、R1=R2−R4=R5=
H%@)+124゜(c−0,1、EtoH))が得ら
れる。
実施例 2
シン)(X%R1”R2=R5−R5=H)無水クロロ
ホルム(230d)中に2ける4−デメトキシ−ダウノ
マイシノン(1(d))(1V)の溶液に2.3.6−
トリテンキシーロートリフルオロアセトアミド−4−
0−1リフルオロアセチル−α−L−リキソピラノシル
−クロライド(判願昭50−51593号明細曹実施例
1参照)(2,2r)、Hg0(2? )、HgBrz
(0,5t )および分子篩5 A(i5r)1c攪拌
しながら加える。懸濁液全24時間暗中で攪拌し、濾過
し、真空中で製動させ、残留脅Jをメタノール(,55
0m/)中に浴解しそしてその溶液′に案温で一夜放置
する。溶媒の蒸尭佼、残留物を最初はクロロホルムぞし
てついでクロロホルム−アセトン(19:1)で溶離さ
せなからシリカゲル(20F)上でクロマトグラフィー
にかけてα(−1−ダウメスアミニル−4−デメトキシ
゛−ダウノマイシノンN−トリフルオロアセテート(X
%R1−R2−R5=H%〜−〇〇〇IP3 )(Ll
、 s s ? )を得・ついでこれを実施例1(e)
のように後処理してα−【→−ダウノスアミニルー 4
−デメトキシ−ダウノマイシノンm&4(X % R1
=R2=R5=R5=H’)を得る。
ホルム(230d)中に2ける4−デメトキシ−ダウノ
マイシノン(1(d))(1V)の溶液に2.3.6−
トリテンキシーロートリフルオロアセトアミド−4−
0−1リフルオロアセチル−α−L−リキソピラノシル
−クロライド(判願昭50−51593号明細曹実施例
1参照)(2,2r)、Hg0(2? )、HgBrz
(0,5t )および分子篩5 A(i5r)1c攪拌
しながら加える。懸濁液全24時間暗中で攪拌し、濾過
し、真空中で製動させ、残留脅Jをメタノール(,55
0m/)中に浴解しそしてその溶液′に案温で一夜放置
する。溶媒の蒸尭佼、残留物を最初はクロロホルムぞし
てついでクロロホルム−アセトン(19:1)で溶離さ
せなからシリカゲル(20F)上でクロマトグラフィー
にかけてα(−1−ダウメスアミニル−4−デメトキシ
゛−ダウノマイシノンN−トリフルオロアセテート(X
%R1−R2−R5=H%〜−〇〇〇IP3 )(Ll
、 s s ? )を得・ついでこれを実施例1(e)
のように後処理してα−【→−ダウノスアミニルー 4
−デメトキシ−ダウノマイシノンm&4(X % R1
=R2=R5=R5=H’)を得る。
実施例
一ビスーエビー4−デメトキシーダウノマイシン)(X
I%Ri−R2=R4=Rs=H)およびβ−(−)−
ダウノスアーミニルー4−デメトキシ−7,9−ビスー
エヒータウノマイシノン(β−7,9−ビス−エビ−4
−デメトキシ−ダウノマイシン)(M′、R1コR2=
Rs=Rs”H) 実施例1. (el K 記載のように4−デメトキシ
−7,9−ビス−エビ−ダウノマイシノン〔実施例1
(dl )を1.2,5.6−テトラデオキシ−4−〇
−トリフルオロアセチル−6−ドリフルオロアセトアミ
ドーL−リキソ−ヘキス−1−エンビラノースと縮合さ
せるとα−7,9−ビス−エビ−4−デメトキシ−ダウ
ノマイシンN−トリフルオロアセテート〔累、 R1=
R2=R5=H%R5=OOOF3、融点210〜21
5°、(ロ)−91°(c=0.1、ジオキサ1) ン)〕が〕β−7,9−ビスーエビー4−デメトキシダ
ウノマイシンN −トリフルオロアセテート [:
XI’、 Ri =lR2=R3=H% R5=OOO
F5 ′% をン級、4ま 1 65〜167°、〔
司 −2706(c=0.1 sジオキサン)〕と共に
得られる。こytらの化合物は俗離剤としてクロロホル
ム−アセトン(80:208M ) 全flJ=用して
ソリカゲル力うム上でのクロマトグラフィーにより分離
される。その俊実施例1(e)に記載のように上記化合
物’f−0,I N NaOHで加水分解するとそれぞ
れα−7,9−ビス−エビ−4−デメトキシ−ダウノマ
イシン塩W 塩CXJ 、 R1=R舛r=R5=H、
融点205〜207°、回 −80°(c=0.1、0
JOH))およびβ−7,9−ビス−エビ−4−デメト
キシ−ダウノマイシン塩酸塩(XI ’、R1=R2’
=R5−R5−H,融点185〜187°、(ロ)−2
50°(c=Oll、0H30H) )が得られる。
I%Ri−R2=R4=Rs=H)およびβ−(−)−
ダウノスアーミニルー4−デメトキシ−7,9−ビスー
エヒータウノマイシノン(β−7,9−ビス−エビ−4
−デメトキシ−ダウノマイシン)(M′、R1コR2=
Rs=Rs”H) 実施例1. (el K 記載のように4−デメトキシ
−7,9−ビス−エビ−ダウノマイシノン〔実施例1
(dl )を1.2,5.6−テトラデオキシ−4−〇
−トリフルオロアセチル−6−ドリフルオロアセトアミ
ドーL−リキソ−ヘキス−1−エンビラノースと縮合さ
せるとα−7,9−ビス−エビ−4−デメトキシ−ダウ
ノマイシンN−トリフルオロアセテート〔累、 R1=
R2=R5=H%R5=OOOF3、融点210〜21
5°、(ロ)−91°(c=0.1、ジオキサ1) ン)〕が〕β−7,9−ビスーエビー4−デメトキシダ
ウノマイシンN −トリフルオロアセテート [:
XI’、 Ri =lR2=R3=H% R5=OOO
F5 ′% をン級、4ま 1 65〜167°、〔
司 −2706(c=0.1 sジオキサン)〕と共に
得られる。こytらの化合物は俗離剤としてクロロホル
ム−アセトン(80:208M ) 全flJ=用して
ソリカゲル力うム上でのクロマトグラフィーにより分離
される。その俊実施例1(e)に記載のように上記化合
物’f−0,I N NaOHで加水分解するとそれぞ
れα−7,9−ビス−エビ−4−デメトキシ−ダウノマ
イシン塩W 塩CXJ 、 R1=R舛r=R5=H、
融点205〜207°、回 −80°(c=0.1、0
JOH))およびβ−7,9−ビス−エビ−4−デメト
キシ−ダウノマイシン塩酸塩(XI ’、R1=R2’
=R5−R5−H,融点185〜187°、(ロ)−2
50°(c=Oll、0H30H) )が得られる。
実施例 4
(a) ダウノマイシノン(■′、R1=R3=H%
R2−00H5)実施例1(b)に記載のように6−メ
ドキシフタル酸モノメチルエステルモノクロライドt(
−)−1,4−ジメトキシ−6−ヒドロキシ−6−アセ
チル−テトラリンと縮合させると7−デソキシーダウノ
マイシノンジメチルエーテル 置9S,R1=Rλ=H%R2=OC!H3 、(”:
1205 7°(C=1、cHat3) )が得られ、
こオ゛し全実施例1(C)のように処理して7−18I
−メトキシ−7−デンキシーダウノマイシノンジメチル
エーテルヲ得、これ忙本発明者等の特願昭50−112
197号明細1に記載のようにhtat5で処理して7
−(B)−メトキシ−7−デンキシーダウノマイシノン
を得、これ全実施例1(d)に記載のようにトリフルオ
ロ酢酸で処理してダウノマイシノン( lit’、R1
−R5=H 。
R2−00H5)実施例1(b)に記載のように6−メ
ドキシフタル酸モノメチルエステルモノクロライドt(
−)−1,4−ジメトキシ−6−ヒドロキシ−6−アセ
チル−テトラリンと縮合させると7−デソキシーダウノ
マイシノンジメチルエーテル 置9S,R1=Rλ=H%R2=OC!H3 、(”:
1205 7°(C=1、cHat3) )が得られ、
こオ゛し全実施例1(C)のように処理して7−18I
−メトキシ−7−デンキシーダウノマイシノンジメチル
エーテルヲ得、これ忙本発明者等の特願昭50−112
197号明細1に記載のようにhtat5で処理して7
−(B)−メトキシ−7−デンキシーダウノマイシノン
を得、これ全実施例1(d)に記載のようにトリフルオ
ロ酢酸で処理してダウノマイシノン( lit’、R1
−R5=H 。
R2=OOH5 、融点210 〜2137、(、a3
+1 7 5” (c=0.1、ジオキサン)〕全
得る。
+1 7 5” (c=0.1、ジオキサン)〕全
得る。
Rj=R3=H%R2=OOH?, )f+)−1.4
−ジメトキシ−6−ヒドロキシ−6−1セチル−テトラ
リンを用いる以外tよ上述したよりに操作すると7,9
−ビス−エビ−ダウノマイシノン[ 11[”s R1
=R3−H%R2=OCH6,融点210〜216°、
(口)−176°(c−0.1、ジオキサン)〕がイ与
ら才りる。
−ジメトキシ−6−ヒドロキシ−6−1セチル−テトラ
リンを用いる以外tよ上述したよりに操作すると7,9
−ビス−エビ−ダウノマイシノン[ 11[”s R1
=R3−H%R2=OCH6,融点210〜216°、
(口)−176°(c−0.1、ジオキサン)〕がイ与
ら才りる。
R1=R.3=H%R2=OCH5 、 R5=H)(
alで得られた7.9−ビス−エビ−ダウノマイシノン
をJ8いる以外は実施例1(e)に記載のように操作す
ると7,9−ビス−エビ−ダウノマイシン(M%R1コ
R3=H%R2=ocn5 、R5−H)が得られる。
alで得られた7.9−ビス−エビ−ダウノマイシノン
をJ8いる以外は実施例1(e)に記載のように操作す
ると7,9−ビス−エビ−ダウノマイシン(M%R1コ
R3=H%R2=ocn5 、R5−H)が得られる。
実施例 5
R2−R5−00H3 )
実施99 4 (alに記載のように6,6−シメトキ
シフタル酸モノメチルエステルモノクロライドを(−1
−1.4−ジメトキシ−6−ヒドロキシ−6−7セチル
ーテトラリンと縮合妊せると1−メトキシダウノマイシ
ノン(vI′、R1 =H %R2=R3=OOH5
)が得らnる。
シフタル酸モノメチルエステルモノクロライドを(−1
−1.4−ジメトキシ−6−ヒドロキシ−6−7セチル
ーテトラリンと縮合妊せると1−メトキシダウノマイシ
ノン(vI′、R1 =H %R2=R3=OOH5
)が得らnる。
R2=R3=OOH3 )
talで得られた1−メトキシダウノマイシノンを用い
る以外は実施例1(θ)に記載のように操作すると1−
メトキシダウノマイシン(X%Rj=R5−H 。
る以外は実施例1(θ)に記載のように操作すると1−
メトキシダウノマイシン(X%Rj=R5−H 。
R2=R,−00H5 )が得られる。
実施例 6
(a)1−メトキシ−7,9−ビス一二ビーダウノマイ
シノン(■″、R1=II%R2=R3=OOH3)(
+l−1.4−ジメトキシ−6−ヒドロキシ−6−アセ
チル−テトラリンを用いる以外は実施例5(a)に記4
反のように操作すると1−メトキシ−7,9−ビス−エ
ビ−ダウノマイシノン(■″、RIH。
シノン(■″、R1=II%R2=R3=OOH3)(
+l−1.4−ジメトキシ−6−ヒドロキシ−6−アセ
チル−テトラリンを用いる以外は実施例5(a)に記4
反のように操作すると1−メトキシ−7,9−ビス−エ
ビ−ダウノマイシノン(■″、RIH。
R2=R5=00H3)がイ5Iられる。
マイシフ (Xl 、 R1=R5=H%R2=R3=
OOH3)(a)で・1qら扛た1−メトキシ−7,9
−ビス−エビ−ダウノマイシノンを用いる以外は実施例
1(81にb己1戊のようにJAM(乍すると1−メト
キシ−7,9−ビス一二ビーダウノマイシン(X%R1
=R5−41、R2−R3=OOH3)がイ41られる
。
OOH3)(a)で・1qら扛た1−メトキシ−7,9
−ビス−エビ−ダウノマイシノンを用いる以外は実施例
1(81にb己1戊のようにJAM(乍すると1−メト
キシ−7,9−ビス一二ビーダウノマイシン(X%R1
=R5−41、R2−R3=OOH3)がイ41られる
。
実施例 7
マイシノン(Vl11’、R1=H%R2=R5=CH
3)前記実力1i8例’ (bl 、(clおよび(d
lに記載のように6.6−シフチルフタル酸モノメチル
エステルモノクロライドに+−1−1,4−ジメトキシ
−6−ヒドロキシ−6−アセチル−テトラリンと縮合さ
せると4−デメトキシ−1,4−ジメチルータウノマイ
シノン(■′、R1=H%R2=R3−CI−h、 )
が得られる。
3)前記実力1i8例’ (bl 、(clおよび(d
lに記載のように6.6−シフチルフタル酸モノメチル
エステルモノクロライドに+−1−1,4−ジメトキシ
−6−ヒドロキシ−6−アセチル−テトラリンと縮合さ
せると4−デメトキシ−1,4−ジメチルータウノマイ
シノン(■′、R1=H%R2=R3−CI−h、 )
が得られる。
R2−Rs=cHs )
(+1−1.4−ジメトキシ−6−ヒドロキシ−6−ア
セチル−テトラリンを用いる以外は上述したように操作
すると4−チットキーシー1,4−ジメチル−7,9−
ビス−エビ−ダウノマイシノン(シ11ビ′、R1=H
、R9=R3=CH5)が得ら扛る。
セチル−テトラリンを用いる以外は上述したように操作
すると4−チットキーシー1,4−ジメチル−7,9−
ビス−エビ−ダウノマイシノン(シ11ビ′、R1=H
、R9=R3=CH5)が得ら扛る。
’(bl 4−デメトキシ−1,4−ジメチルーダウ
ノマイシン(X%R1−=5==H%R2=R’3−O
J )(alで倚られた4−デメトキシ−1,4−ジメ
チルータウノマイシノンを用いる以外はVL bW例1
(θ)に記載のように操作すると4−デメトキシ−1,
4−ジメチル−ダウノマイシン(X%R1=R5=H。
ノマイシン(X%R1−=5==H%R2=R’3−O
J )(alで倚られた4−デメトキシ−1,4−ジメ
チルータウノマイシノンを用いる以外はVL bW例1
(θ)に記載のように操作すると4−デメトキシ−1,
4−ジメチル−ダウノマイシン(X%R1=R5=H。
R2=R3= CH3)7J・イ(1られる。
実施例 8
0J)
実施例7(a)で爵ら扛/こ4−チットキシ−1,4−
ジメチル−7,9−ビスーエビータウノマイシノンを用
いる以外は実施例7 (blに記載のように操作すると
4−デメトキシ−1,4−ジメチル−7,9−ビス−エ
ビ−ダウノマイシン(’jJ 、 R1=Fj5=H1
R2−R3−CH3)か倚られる。
ジメチル−7,9−ビスーエビータウノマイシノンを用
いる以外は実施例7 (blに記載のように操作すると
4−デメトキシ−1,4−ジメチル−7,9−ビス−エ
ビ−ダウノマイシン(’jJ 、 R1=Fj5=H1
R2−R3−CH3)か倚られる。
実施例
−”(’//:/CVm’、Ri=H%R2=R5=C
t)前記実施例1 (b) 、(clおよび(dl l
/(m記載のように3.6−シクロロフタル酸モノメチ
ルエステルモノクロライド’k(−J−1,4−ジメト
キシ−6−ヒドロキシ−6−アセチル−テトラリンと縮
合させると4−デメトキシ−1,4−ジクロロータウノ
マイシノンcvi’、R1=H%R2=R5=OL)が
得られる。
t)前記実施例1 (b) 、(clおよび(dl l
/(m記載のように3.6−シクロロフタル酸モノメチ
ルエステルモノクロライド’k(−J−1,4−ジメト
キシ−6−ヒドロキシ−6−アセチル−テトラリンと縮
合させると4−デメトキシ−1,4−ジクロロータウノ
マイシノンcvi’、R1=H%R2=R5=OL)が
得られる。
R2=R5−Ot)
(+l−1.4−ジメトキシー゛6−ヒトロキシー6−
アセチルーデトラリンをハJいる以外は実施例9(al
に記載のように操作すると4−デメトキシ−1,4−シ
クロローフ、9−ビス−エビ−ダウノマイシノン(■゛
′、R1=H、R2−R5−C1)が倚ら扛る。
アセチルーデトラリンをハJいる以外は実施例9(al
に記載のように操作すると4−デメトキシ−1,4−シ
クロローフ、9−ビス−エビ−ダウノマイシノン(■゛
′、R1=H、R2−R5−C1)が倚ら扛る。
マイシン(X%R1=R5=H%R2=R5=OA)(
alで得ら′I’した4−デメトキシ−1,4−ジクロ
ロ−ダウノマイシノンを用いる以外は実施例1t81の
ように操作すると4−デメトキシ−1,4−ジクロロ−
ダウノマイシン(X%R1=R5=H% R2=R5”
”at)かイ4Iら扛る。
alで得ら′I’した4−デメトキシ−1,4−ジクロ
ロ−ダウノマイシノンを用いる以外は実施例1t81の
ように操作すると4−デメトキシ−1,4−ジクロロ−
ダウノマイシン(X%R1=R5=H% R2=R5”
”at)かイ4Iら扛る。
実施例 10
実力出側9(a)で得られた4−デメトキシ−1,4−
シクロローフ、9−ビスー二ビーダウノマイシノン乏・
ハ」いる以外Qよ実施例1(θ)のように操作すると4
−デメトキシ−1,4−シクロローフ、9−ビス−エビ
−ダウノマイシン(M%R1−R5=H。
シクロローフ、9−ビスー二ビーダウノマイシノン乏・
ハ」いる以外Qよ実施例1(θ)のように操作すると4
−デメトキシ−1,4−シクロローフ、9−ビス−エビ
−ダウノマイシン(M%R1−R5=H。
R2=R5=C!A)か得らnる。
実施例 11
マイジノン(■′、R1−H%R2=R5=Br )前
記実施例1 (bl s (clおよび(dlに記載の
ように6.6−ジブロモフタル絃モノメチルエステルモ
ノクロライド’k(−1−1,4−ジメトキシ−6−ヒ
ドロキシ−6−アセチル−テトラリンと組合させると4
2デメトキシ−1,4−ジブロモ−ダウノマイシノン(
■′%R1−H%R2−f13=Br )が得ら扛る。
記実施例1 (bl s (clおよび(dlに記載の
ように6.6−ジブロモフタル絃モノメチルエステルモ
ノクロライド’k(−1−1,4−ジメトキシ−6−ヒ
ドロキシ−6−アセチル−テトラリンと組合させると4
2デメトキシ−1,4−ジブロモ−ダウノマイシノン(
■′%R1−H%R2−f13=Br )が得ら扛る。
R2=R3=Br )
(+l−1,4−ジメトキシ−6−ヒドロキシ−6−ア
セチル−テトラリンを用いる以外は(aJ K記載のよ
うに操作すると4−デメトキシ−1,4−ジブロモ−7
,9−ビス−エビ−ダウノマイシノン(1’ffi”、
R1=Hs R2=R5−Br)が得られる。
セチル−テトラリンを用いる以外は(aJ K記載のよ
うに操作すると4−デメトキシ−1,4−ジブロモ−7
,9−ビス−エビ−ダウノマイシノン(1’ffi”、
R1=Hs R2=R5−Br)が得られる。
マイシフ (X %1R1=R5=H、R2=R5=B
r)(alで得られた4−デメトキシ−1,4−ジブロ
モーダウノマイシノンを用いる以外は実施例1(θ)の
ように操作すると4−デメトキシ−1,4−ジプロモー
ダウノマイシン(X%R1=R5=H、R2−R3−B
r)が得られる。
r)(alで得られた4−デメトキシ−1,4−ジブロ
モーダウノマイシノンを用いる以外は実施例1(θ)の
ように操作すると4−デメトキシ−1,4−ジプロモー
ダウノマイシン(X%R1=R5=H、R2−R3−B
r)が得られる。
実施例 12
実施例11 (alで得られた4−デメトキシ−1,4
−ジブロモ−7,9−ヒスーエビータウノマイシノン金
用いる以外は実施例1(e)のように操作すると4−デ
メトキシ−1,4−ジブロモーム9−ビスーエビータウ
ノマイシン(XI%R1=R5畦、R舛3−Br)が得
られる。
−ジブロモ−7,9−ヒスーエビータウノマイシノン金
用いる以外は実施例1(e)のように操作すると4−デ
メトキシ−1,4−ジブロモーム9−ビスーエビータウ
ノマイシン(XI%R1=R5畦、R舛3−Br)が得
られる。
実施例 16
マイジノン(vI′、R1=OH3,R2=R4=H)
実施例1(b)に記載のように4.5−ジメチルフタル
酸モノメチルエステルモノクロライドヲ(−)−1,4
−ジメトキシ−6−ヒドロキシ−6−アセチル−テトラ
リンと〃l!i会させて4−デメトキシ−2,6−シフ
チルーダウノマイシノンジメチルエーテル〔融点158
〜160’、(、:、20−40°(c−061、aH
ct5)) k得、これ全実施例1(c)および(dl
に記載のように臭素化しそしてトリフルオロ酢酸で処理
し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにより分離後、
4−デメトキシ−2,6−シフチルダウノマイシノン〔
ν■′、R1=OH5、R2=R5=Hx[点zoa〜
2io’、(=3 +160’(c=0.1、0HO
t5 ))および4−テメトキシー7−エビー2,6−
シメチルーダウノマイシノン〔冒”’ 1.R1=OH
5、R2=R5=H,@1−80 <、c=0.1、
OHO,a5))が得られる。
実施例1(b)に記載のように4.5−ジメチルフタル
酸モノメチルエステルモノクロライドヲ(−)−1,4
−ジメトキシ−6−ヒドロキシ−6−アセチル−テトラ
リンと〃l!i会させて4−デメトキシ−2,6−シフ
チルーダウノマイシノンジメチルエーテル〔融点158
〜160’、(、:、20−40°(c−061、aH
ct5)) k得、これ全実施例1(c)および(dl
に記載のように臭素化しそしてトリフルオロ酢酸で処理
し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにより分離後、
4−デメトキシ−2,6−シフチルダウノマイシノン〔
ν■′、R1=OH5、R2=R5=Hx[点zoa〜
2io’、(=3 +160’(c=0.1、0HO
t5 ))および4−テメトキシー7−エビー2,6−
シメチルーダウノマイシノン〔冒”’ 1.R1=OH
5、R2=R5=H,@1−80 <、c=0.1、
OHO,a5))が得られる。
R2=R3=H)
(+)−1,4−ジメトキシ−6−ヒドロキシ−6−ア
セチル−テトラリンを用いる以外は(alに記載のよう
に操作すると4−デメトキシ−2,6−シフチルー7.
9−ビス−エビ−ダウノマイシノン〔■″、R1,=C
H3、R2−R4=H%融点209〜210°、0 @)D−162°(c = 0.1、cmct5 )
)が得ら214゜マイシン(X 、 R1=OH3%
R2=R4=R5=H)実施例13(alで得らl’し
た4−デメトキシ−2,6−シフチルーダウノマイシノ
ンき用いる以外Qよ実施例1(e)に記載のように操作
するとα−4−デメトキシ−2,6−ジメチル−ダウノ
マイシンN−トリフルオロアセテート〔X % R1−
CH3、R2=R3=H%R5=000F3.融点25
5〜265°、(ロ)+181((!=0.1%ジオキ
サン)〕が#L離され、こtよシその後のQ、 i N
NaOHによる川水分解でff−4−デメトキシ−2
,3−ジメチル−ダウノマイシン塩酸塩〔X%R1−0
H5、R2=均=R5=H、融点190〜192、(ロ
)+180’ (c = 0.1 0JOH))か得ら
れる。
セチル−テトラリンを用いる以外は(alに記載のよう
に操作すると4−デメトキシ−2,6−シフチルー7.
9−ビス−エビ−ダウノマイシノン〔■″、R1,=C
H3、R2−R4=H%融点209〜210°、0 @)D−162°(c = 0.1、cmct5 )
)が得ら214゜マイシン(X 、 R1=OH3%
R2=R4=R5=H)実施例13(alで得らl’し
た4−デメトキシ−2,6−シフチルーダウノマイシノ
ンき用いる以外Qよ実施例1(e)に記載のように操作
するとα−4−デメトキシ−2,6−ジメチル−ダウノ
マイシンN−トリフルオロアセテート〔X % R1−
CH3、R2=R3=H%R5=000F3.融点25
5〜265°、(ロ)+181((!=0.1%ジオキ
サン)〕が#L離され、こtよシその後のQ、 i N
NaOHによる川水分解でff−4−デメトキシ−2
,3−ジメチル−ダウノマイシン塩酸塩〔X%R1−0
H5、R2=均=R5=H、融点190〜192、(ロ
)+180’ (c = 0.1 0JOH))か得ら
れる。
実施例 14
実施例13(alで得られた4−デメトキシ−2,3−
ジメチル−7,9−ビス−エビ−ダウノマイシノンを用
いる以外は実施例1(e)のように操作すると4−デメ
トキシ−2,6−シメチルー7.9−ビス−エビ−ダウ
ノマイシン塩酸塩(XI s R1−開3、R2=R5
−R5=I()が得られる。
ジメチル−7,9−ビス−エビ−ダウノマイシノンを用
いる以外は実施例1(e)のように操作すると4−デメ
トキシ−2,6−シメチルー7.9−ビス−エビ−ダウ
ノマイシン塩酸塩(XI s R1−開3、R2=R5
−R5=I()が得られる。
実施例 15
実施例4(a)に記載のように4,5−ジメトキシフタ
ル1ρ:モノメチルエステルモノクロライドを(−1−
1,4−ジメトキシ−6−ヒドロキシ−6−アセチル−
テトラリンと輻合させると4−デメトキシ−2,6−シ
フトキシーダウノマイシノン(11′、R1=OOH3
、R2=R3=H)が得らnる。
ル1ρ:モノメチルエステルモノクロライドを(−1−
1,4−ジメトキシ−6−ヒドロキシ−6−アセチル−
テトラリンと輻合させると4−デメトキシ−2,6−シ
フトキシーダウノマイシノン(11′、R1=OOH3
、R2=R3=H)が得らnる。
R2りR5−H)
←l−1,4−ジメトキシ−6−ヒドロキシ−6−アセ
チル−テトラリンを用いる以外は上述したように操作す
ると4−デメトキシ−2,6−シフトキシー7.9−ビ
ス−エビ−ダウノマイシノン(v11″、R1=OOH
3,R2=R3−H) カ得らレル。
チル−テトラリンを用いる以外は上述したように操作す
ると4−デメトキシ−2,6−シフトキシー7.9−ビ
ス−エビ−ダウノマイシノン(v11″、R1=OOH
3,R2=R3−H) カ得らレル。
ノマイシン(X%R1=OOH5、R2−R5=R5−
H)(alで得られ″に、4−デメトキシ−2,3−ジ
メトキシダウノマイシノンを用いる以外は実施例1(e
l/)ように操作すると4−デメトキシ−2,6−シメ
トキシーダウノマイシンiA[tn(X。
H)(alで得られ″に、4−デメトキシ−2,3−ジ
メトキシダウノマイシノンを用いる以外は実施例1(e
l/)ように操作すると4−デメトキシ−2,6−シメ
トキシーダウノマイシンiA[tn(X。
R1−00H3、R2−R3−R5−H)が得られる。
実施例 16
R5=R,5=H)
実施例15(alで得られた4−デメトキシ−2,5−
ジメトー?!−7.9−ビスーエビ−ダウノマイシノン
全周いる以外は実・施例1(e)のように操作すると4
−デメトキシ−2,6−シフトキシー7.9−ビス−エ
ビ−ダウノマイシン塩ば塩(x1R1=OOH3、R2
=R4=R5=H)が得られる。
ジメトー?!−7.9−ビスーエビ−ダウノマイシノン
全周いる以外は実・施例1(e)のように操作すると4
−デメトキシ−2,6−シフトキシー7.9−ビス−エ
ビ−ダウノマイシン塩ば塩(x1R1=OOH3、R2
=R4=R5=H)が得られる。
実施例 17
マイシノン(■′、R1−at%R2−R5=H)実施
例1(b)に記載のように4,5−ジクロロフタル酸モ
ノメチルエステルモノクロライドヲ(−)−1,4−ジ
メトキシ−6−ヒドロキシ−6−アセチル−テトラリン
と組合させると4−デメトキシ−2,5−シクロローダ
クツマイジノンジメチルエーテル〔融点168〜170
°、回D−28°(c−1、ジオキサン)〕が得られ、
これ全実施例1(Olおよび(dlに記載のように臭素
化しついでトリフルオロ酢酸処理して4−デメトキシ−
2,6−シクロロダワノマイシノン(■’、R1−at
%R2=R5=H%ia点138〜140’)が倚ら1
216゜R2=R3=H) (+l−1,4−ジメトキシ−6−ヒドロキシ−6−ア
セチル−テトラリン音用いる以外は上述したように操作
すると4−デメトキシ−2,3−シクロローフ、9−ビ
ス−エビ−ダウノマイシノン(■″、R1=Ot% R
2=R4=Hs融点167〜169°)が得られる。
例1(b)に記載のように4,5−ジクロロフタル酸モ
ノメチルエステルモノクロライドヲ(−)−1,4−ジ
メトキシ−6−ヒドロキシ−6−アセチル−テトラリン
と組合させると4−デメトキシ−2,5−シクロローダ
クツマイジノンジメチルエーテル〔融点168〜170
°、回D−28°(c−1、ジオキサン)〕が得られ、
これ全実施例1(Olおよび(dlに記載のように臭素
化しついでトリフルオロ酢酸処理して4−デメトキシ−
2,6−シクロロダワノマイシノン(■’、R1−at
%R2=R5=H%ia点138〜140’)が倚ら1
216゜R2=R3=H) (+l−1,4−ジメトキシ−6−ヒドロキシ−6−ア
セチル−テトラリン音用いる以外は上述したように操作
すると4−デメトキシ−2,3−シクロローフ、9−ビ
ス−エビ−ダウノマイシノン(■″、R1=Ot% R
2=R4=Hs融点167〜169°)が得られる。
マイシン(X % R1=OA%R2=R5MR5−H
)(alで得られた4−デメトキシ−2,6−ジクロロ
−ダウノマイシノンを用いる以外は芙h1g例1(θ1
のように操作するとα−4−デメトキシ−2,5−ジク
ロロ−ダウノマイシンN−トリフルオロアセテート〔X
%Ri=Ot%R2=R=コH%R5−000F5、融
点268〜240’、@J−z7o°、(c=0.1、
ジオキザン)〕が阜離さnlこ扛から0.lNNaOH
でのその後の加水分%(Kよりα−4−デメトキシ−2
,6−ジクロローダウノマイシン塩1[W(X。
)(alで得られた4−デメトキシ−2,6−ジクロロ
−ダウノマイシノンを用いる以外は芙h1g例1(θ1
のように操作するとα−4−デメトキシ−2,5−ジク
ロロ−ダウノマイシンN−トリフルオロアセテート〔X
%Ri=Ot%R2=R=コH%R5−000F5、融
点268〜240’、@J−z7o°、(c=0.1、
ジオキザン)〕が阜離さnlこ扛から0.lNNaOH
でのその後の加水分%(Kよりα−4−デメトキシ−2
,6−ジクロローダウノマイシン塩1[W(X。
R1=C1%R2=R5−R5=H%l11m20+1
80°(c = 0.1 、0H50H))が得らgる
。
80°(c = 0.1 、0H50H))が得らgる
。
′実施例 18
一エビーダウ/ マイシン(XI %R1=Ot% R
2−R5−R5=H) 実施例17(alで1得られた4−デメトキシ−2,6
−シクロローフ、9−ビス−エビ−ダウノマイシノンを
用いる以外は実施例1(e)のように操作すると4−デ
メトキシ−2,6−ジクロロ−へ9−ビスーエビーダウ
ノマイシン塩酸塩(X[%R1=Ct%R2=R3=R
5=H)が得られる。
2−R5−R5=H) 実施例17(alで1得られた4−デメトキシ−2,6
−シクロローフ、9−ビス−エビ−ダウノマイシノンを
用いる以外は実施例1(e)のように操作すると4−デ
メトキシ−2,6−ジクロロ−へ9−ビスーエビーダウ
ノマイシン塩酸塩(X[%R1=Ct%R2=R3=R
5=H)が得られる。
実施例 19
マイジノン(鴇′、R1=Br 、 R2=R3=H)
前記実施例1(b)、(cl、(aJに記載のように4
,5−ジブロモフタル酸モノメチルエステルモノクロラ
イドk(−1−1,4−ジメトキシ−6−ヒドロキシ−
6−アセチルーテトラリ/と軸合させると4−デメトキ
シ−2,6−ジプロモーダウノマイシノン(v1!l’
、R1=Br %R2=Rx、=H)Iti得らrll
、ル。
前記実施例1(b)、(cl、(aJに記載のように4
,5−ジブロモフタル酸モノメチルエステルモノクロラ
イドk(−1−1,4−ジメトキシ−6−ヒドロキシ−
6−アセチルーテトラリ/と軸合させると4−デメトキ
シ−2,6−ジプロモーダウノマイシノン(v1!l’
、R1=Br %R2=Rx、=H)Iti得らrll
、ル。
4−デメトキシ−2,6−ジブロモ−7,9−ビス−エ
ビ−ダウノマイシノン(■″、R1=Br 5R2−R
11−H) (+1−1.4−ジメトキシ−6−ヒドロキシ−6−ア
セチル−テトラリンを用いる以外は上述したように操作
すると4−デメトキシ−2,6−ジブロモ−7,9−ビ
ス−エビ−ダウノマイシノン(Vl”、R1=Br %
R2=R5=H)が得らnる。
ビ−ダウノマイシノン(■″、R1=Br 5R2−R
11−H) (+1−1.4−ジメトキシ−6−ヒドロキシ−6−ア
セチル−テトラリンを用いる以外は上述したように操作
すると4−デメトキシ−2,6−ジブロモ−7,9−ビ
ス−エビ−ダウノマイシノン(Vl”、R1=Br %
R2=R5=H)が得らnる。
マイシン(X %R1=Br 、 R2=R5=R5=
H)(alで得ら!′L/こ4−デメトキシ−2,6−
ジブロモ−ダウノマイシノンを用いる以外は実し1!i
例1(61)のように操作すると4−デメトキシ−2,
6−ジブロモ−ダウノマイシン塩1夜1n(X%R1=
Br %R2=R3=R5=H)が侍ら扛る。
H)(alで得ら!′L/こ4−デメトキシ−2,6−
ジブロモ−ダウノマイシノンを用いる以外は実し1!i
例1(61)のように操作すると4−デメトキシ−2,
6−ジブロモ−ダウノマイシン塩1夜1n(X%R1=
Br %R2=R3=R5=H)が侍ら扛る。
実施例 20
−エビ−ダウノマイシン(X[s R1=Br % R
2=R3=R5=H) 実ji!I例19talで得られた4−デメトキシ−2
,6−ジブロモ−7,9−ビス一二ビーダウノマイシノ
ンを用いる以外は火力1!1例1(e)のように操作す
ると4−デメトキシ−2,6−シグロモー7.9−ビス
ーエビーダウノマイソン塩酸塩(’XI i R1=B
r 5R2−R3=R5=H)か得られる。
2=R3=R5=H) 実ji!I例19talで得られた4−デメトキシ−2
,6−ジブロモ−7,9−ビス一二ビーダウノマイシノ
ンを用いる以外は火力1!1例1(e)のように操作す
ると4−デメトキシ−2,6−シグロモー7.9−ビス
ーエビーダウノマイソン塩酸塩(’XI i R1=B
r 5R2−R3=R5=H)か得られる。
代理 人 弁理士 山 下 白 □1140
−
−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)一般式X%X’、XI%X[’%知、店′、XII
Iまたは/およびX■′ ■ ん′ ■ ■′ (式中11i’j水素を表わしそしてR2およびR3は
水素、メチル、メトキシ、頃索または臭素から選択され
る同一を換基を表わすか、あるいはR2およびR41d
共に水素を表わしそしてR1はメチル、メトキシ、塩素
または臭素を表わすかあるいはR1およびR511ま共
に水素を表わしそしてR2はメトキシを表わしそしてR
5は水素−または0OOF5を表わす)の光学活性アン
トラサイクリノンダウノスアミニル誘導体。 2)一般式■′、■″、■″′または/および■″″■
’ (78:98) νi” (7R:
9R)lit”’ (7R: 9B )
■/、/// (7s 、 9R)(式中、R1は水素
を表わしぞしてR2およびR3は水素、メチル、メトキ
シ、塩素まだはA系から選択される同一@換茫を表わす
があるいは、R2およびR3は共に水素を表わし、そし
てR1はメチル、メトキシ、塩素または臭素を表わすか
あるいはR1およびR3は共に水素を表わしそしてR2
はメトキシを表わす)の光学活性アントラサイクリノン
k、2.31.6− )リプオキシ−6−ドリフルオロ
アセトアミドー4−0−)!Jフルオロアセチルーα−
L−リキソピラノシルクロライドと縮合させるがあるい
は無水溶媒中で1.2,3.6−チトラデオキシー4−
0−)リフルオロアセチル−3−トリフルオロアセトア
ミド−L−リキソ−ヘキス−1−エノビラノースと縮合
させることによシ保義された中間体を得、これ全糖部分
上の保画基金除去して所望の光学活性の一般式X、XI
%■およびX1llで表わされる化合物をこれらのβア
ノマーでめるX’、XI’、Xil’およびX■′と一
緒に得ること全特徴とする、一般式x、x’。 XI 、 M’1、*、 XI+’、xm オよびXI
[[’XI 累′)1
1 刀l′xm
xnt’(式中R1、R
2、FC5は前述の定義を有しそしてR5は水素または
0OOF3である)の光学活性アントラサイクリノンダ
ウメスアミニル94体の製法。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB2691/1975 | 1975-01-22 | ||
GB2691/75A GB1500421A (en) | 1975-01-22 | 1975-01-22 | Optically active anthracyclinones |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59231098A true JPS59231098A (ja) | 1984-12-25 |
JPH036157B2 JPH036157B2 (ja) | 1991-01-29 |
Family
ID=9744103
Family Applications (4)
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---|---|---|---|
JP51005803A Expired JPS6033819B2 (ja) | 1975-01-22 | 1976-01-20 | ラセミ体1、4−ジメトキシ−6−ヒドロキシ−6−アセチル−テトラリンの光学分割方法 |
JP59073134A Granted JPS59231098A (ja) | 1975-01-22 | 1984-04-13 | 光学活性アントラサイクリノンダウノスアミニル誘導体およびその製法 |
JP59073132A Pending JPS59231037A (ja) | 1975-01-22 | 1984-04-13 | 光学活性アントラサイクリノンおよびその製法 |
JP59073133A Pending JPS59231038A (ja) | 1975-01-22 | 1984-04-13 | 光学活性アントラサイクリノンおよびその製法 |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51005803A Expired JPS6033819B2 (ja) | 1975-01-22 | 1976-01-20 | ラセミ体1、4−ジメトキシ−6−ヒドロキシ−6−アセチル−テトラリンの光学分割方法 |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59073132A Pending JPS59231037A (ja) | 1975-01-22 | 1984-04-13 | 光学活性アントラサイクリノンおよびその製法 |
JP59073133A Pending JPS59231038A (ja) | 1975-01-22 | 1984-04-13 | 光学活性アントラサイクリノンおよびその製法 |
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JP (4) | JPS6033819B2 (ja) |
AT (1) | AT342035B (ja) |
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BE (1) | BE837756A (ja) |
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CH (3) | CH622486A5 (ja) |
DE (2) | DE2660848C2 (ja) |
DK (1) | DK155518C (ja) |
ES (1) | ES444494A1 (ja) |
FR (4) | FR2320105A1 (ja) |
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GB1527050A (en) * | 1976-06-19 | 1978-10-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones |
US4134903A (en) * | 1976-08-07 | 1979-01-16 | Societa Farmaceutici Italia S.P.A. | Anthracycline ethers and their preparation |
GB1573036A (en) * | 1977-05-05 | 1980-08-13 | Farmaceutici Italia | Anthracyclines |
GB1573037A (en) * | 1977-05-05 | 1980-08-13 | Farmaceutici Italia | Anthracyclines |
US4296105A (en) * | 1978-08-03 | 1981-10-20 | Institut International De Pathologie Cellulaire Et Moleculaire | Derivatives of doxorubicine, their preparation and use |
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US4259476A (en) * | 1979-04-02 | 1981-03-31 | Kende Andrew S | Novel heterocyclic anthracycline compounds |
JPS5673039A (en) * | 1979-08-20 | 1981-06-17 | Hoffmann La Roche | Naphthacene derivative |
GB2056443B (en) * | 1979-08-20 | 1984-01-18 | Hoffmann La Roche | Cyclic compounds |
GB2071084B (en) * | 1980-01-22 | 1984-02-29 | Hoffmann La Roche | Polycylic compounds |
JPS5756494A (en) * | 1980-09-22 | 1982-04-05 | Microbial Chem Res Found | New anthracyclin derivative |
ES514486A0 (es) * | 1981-07-29 | 1983-08-16 | Sumitomo Chemical Co | Un procedimiento para la preparacion de derivados de aminonaftaceno. |
BE896743A (fr) * | 1982-08-13 | 1983-09-16 | Erba Farmitalia | Synthese de naphtacenequinone. |
US4489206A (en) * | 1983-05-13 | 1984-12-18 | Adria Laboratories, Inc. | Synthesis of (+)-4-demethoxydaunomycinone |
US4831019A (en) * | 1983-10-31 | 1989-05-16 | Adria Laboratories, Inc. | Pharmaceutical preparations of 4-demethoxy-n-trifluoroacetyl anthracyclines |
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GB8519452D0 (en) * | 1985-08-02 | 1985-09-11 | Erba Farmitalia | Injectable solutions |
NZ223834A (en) * | 1987-03-11 | 1990-05-28 | Erba Carlo Spa | Immunoglobulin conjugate of an antibody and idarubicin |
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GB8803301D0 (en) * | 1988-02-12 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
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GB9418260D0 (en) * | 1994-09-09 | 1994-10-26 | Erba Carlo Spa | Anthracycline derivatives |
IT1317106B1 (it) * | 2000-11-16 | 2003-05-26 | Menarini Ricerche Spa | Processo per la sintesi di antracicline otticamente attive. |
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---|---|---|---|---|
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-
1984
- 1984-04-13 JP JP59073134A patent/JPS59231098A/ja active Granted
- 1984-04-13 JP JP59073132A patent/JPS59231037A/ja active Pending
- 1984-04-13 JP JP59073133A patent/JPS59231038A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5840556A (ja) * | 1981-09-04 | 1983-03-09 | Ricoh Co Ltd | 電子写真圧力定着転写紙及びその転写紙用原紙の製造法 |
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