DE2601785C2 - Optisch aktive Anthracyclinone, ihre Herstellung und Weiterverarbeitung zu Daunosaminylderivaten - Google Patents

Optisch aktive Anthracyclinone, ihre Herstellung und Weiterverarbeitung zu Daunosaminylderivaten

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DE2601785C2
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Description

OH
COCH3
(Vnia)
R2 O OH OH
(7S:9S)
R, O OH
COCH3
OH
(VHIb)
R1
OH OH
(7R:9S)
b)
worin R,, R2 und R3 die vorstehenden Bedeutungen besitzen, auftrennt, und
die (7S : 9S)-Verbindung Villa mit !,S.o-Tri-deoxy-S-trifluoracetamido^-O-trifluoracetyl-ar-L-lyxopyranosylchlorid oder mil l^.o-Tetra-deoxy^-O-trifluoracetyl-S-trifluoracetamido-L-lyxo-hex-lenpyranose in einem wasserfreien Lösungsmittel in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure umsetzt und aus den hierbei gebildeten Produkten durch Behandlung mit Methanol und anschließende Entfernung der Schutzgruppe am Zuckerrest mit 0,1 N NaOH die gewünschten optisch aktiven Verbindungen herstellt.
OH
R2 O OCH3
worin
30
40 45
Die Erfindung betrifft optisch aktive Anthracyclinone, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ein Verfahren zur Umwandlung dieser Verbindungen in die entsprechenden Daunosaminylderivate. Diese sind zur Behandlung von bösartigen Krankheiten, insbesondere Sarkomen, Brustkrebs, Lungenkarzinomen, bösartigen Lymphomen, Neuroblastomen, akuter Leukämie und Blasenkrebs, verwendbar.
Die Anthracyclinone der Erfindung sind optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I
55
a) R| Wasserstoff ist und R2 und R3 gleich sind und jeweils Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom bedeuten, ausgenommen die Verbindung, worin R,, R2 und R3 gleichzeitig für Wasserstoff stehen,
b) R2 und R3 beide Wasserstoff sind und R1 Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom darstellt oder
c) R| und R3 beide Wasserstoff bedeuten und R2 Methoxy bedeuten.
Die vorstehenden optisch aktiven Anthracyclinone sind neu, obwohl einige der entsprechenden Racemate
26 Ol
von C. M. Wongetal.,Canad. J. Chem. 49,2712 (1971) und Canai J. Chem. 51,466 (1973) beschrieben wurden. Die bekannte Synthese der Racemate erfolgt nach folgendem Reaktionsschema:
R1 I COOH
R1 Y COOCH3
OCH3
COCH3 OH
OCH3
(Ha)
(CF3CO)2O
(Üb)
Ri
OCH3
COCH3
1) NaOH
2) HF flüssig
R1 I COOCH3 I
R2 OCH3
R3 O OCH3
R1
(CH2OH)2
p-Toluolsulfonsäure A
R2 O OCH3
I)NBS
2) MeOH
R2
R3 O OH
OCH3 OCH3
AlCl3
R2 O OH OCH3
R3 O OH
60 Trifluoressigsäure
OH"
R2 O OH Oh
(VID
(VIII)
Entsprechend dem vorstehenden Schema werden Anthracyclinone der allgemeinen Formel (VIII) in derracemischen Form erhalten, während die natürlichen Aglycone optisch aktiv sind und die 7 S : 9 S-Konfiguration aufweisen (entsprechend der Nomenklatur von Cahn, Ingold und Prelog, Experientia, 1956,12, 81). Um die natür-
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lichen Anthracyclinantibiotika und/oder deren Analoga, die im Ring D substituiert sind, durch Kondensation der Aglycone mit einem geeigneten Daunosaminderivat gemäß der BE-PS 8 30 090 zu erhalten, wäre es daher vorzuziehen, optisch aktive Aglycone mit der 7 S : 9 S-Konfiguration zu verwenden, anstatt das Daunosaminderivat mit dem racemischen Aglycon zu kondensieren und anschließend das (-J-DaunosaminyH+J-anthracyclinon vom (-)-Daunosamin-(-)-anthracyclinon durch ein umständliches und zeitraubendes Verfahren, wie fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, zu trennen.
Es ist bekannt (Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, Seite 55, McGraw-Hill, 1962), daß die optische Trennung von Alkoholen am besten durch Salzbildung der Hemiphthalate mit einer optisch aktiven Base durchgeführt werden kann. Jedoch macht die geringe Löslichkeit der Anthracyclinone (VIII) und ihrer Derivate in den meisten Lösungsmitteln dieses Verfahren praktisch bedeutungslos. Außerdem sollte vom praktischen und ökonomischen Standpunkt aus die Trennung im frühesten Stadium der Synthese durchgeführt werden, um das Syntheseverfahren am optisch aktiven Zwischenprodukt mit der gewünschten Konfiguration durchzuführen. Das erste Zwischenprodukt mit einem Chiralzentrum ist das Ketolderivat (lib), jedoch war vor der vorliegenden Erfindung kein Verfahren zur optischen Trennung derartiger Derivate bekannt.
Die Erfindung betrifft demgemäß auch ein Verfahren zur Herstellung der Anthracyclirsonverbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei (-)-l-Phenyläthylamin mit racemischen M-Dimethoxy-o-hydroxy-o-acetyltetralin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, zu diastereomeren Schiffschen-Basen umgesetzt wird, weiche durch Kristallisation getrennt werden und aus welchen die enantiomeren Ketole (II b) durch Säurebehandlung gewonnen werden. Die Trennung erfolgt scharf und völlig unerwartet, da die Trennung von Ketonen über Ketimine aus der Literatur nicht bekannt ist (Eliel, loc. cit. Seite 56), vermutlich weil Schiffsche-Basen gewöhnlich ziemlich instabil sind und sich leicht während der Kristallisation zersetzen. Außerdem wurde gefunden, daß man das nicht zur Weiterreaktion verwendete Enantiomere wieder racemisieren und das Racemat wieder wie oben angegeben spalten kann. Auf diese Weise ist es möglich, das racemische Ketol (lib) in die gewünschte optisch aktive Form in sehr hoher Ausbeute überzuführen.
In dem oben erwähnten, von C. M. Wong et al vorgeschlagenen Reaktionsschema, werden für mehrere Reaktionsschritte stark saure Bedingungen angewendet, die die Racemisierung des Chiralitätszentrums über ein planares Carbeniumion begünstigen (Eliel, loc. cit. Seite 372): tatsächlich ist, wenn man die optisch aktive Verbindung (Hb) gemäß dem von Wong beschriebenen Verfahren behandelt, das erhaltene Anthrachinon (I) nicht optisch aktiv.
Der nächste Reaktionsschritt zur Synthese der optisch aktiven Verbindungen (I) besteht darin, daß man das optisch aktive Ketol (Hb), nämlich (-H^-Dimethoxy-ö-hydroxy-ö-acetyltetralin, mit einem geeigneten Phthalsäuremonoestermonochlorid der allgemeinen Formel (II a)
R3
R1 I COCl
(Ha) COOR4
worin R,, R2 und R3 die oben angeführten Bedeutungen haben und R4 Methyl, Äthyl oder halogensubstituiertes Äthyl bedeutet, in Anwesenheit einer Lewis-Säure, wie wasserfreies Aluminiumchlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Schwefelkohlenstoff, Dichlormethan, Tetrachloräthan, Benzol oder Nitrobenzol, kondensiert, wobei man nach Behandlung mit Natriumhydroxyd eine optisch aktive Benzoylbenzoesäure (III) erhält, die mit flüssigem Fluorwasserstoff oder mit Methansulfönsäure/P2O5 zur entsprechenden optisch aktiven Verbindung (I) cyclisiert wird. Das Reagens Methansulfonsäure/P2O5 ist in J. Org. Chem. 38,4071 (1973), beschrieben.
Im Hinblick auf die leichte Racemisierung des Ketols Hb ist die Isolierung der Verbindungen (I) in optisch aktiver Form außerordentlich überraschend.
Die optisch aktiven Verbindungen (I) können in die optisch aktiven Formen des Ketals (V) ohne Racemisierung übergeführt werden, indem man sie mit Äthylenglykol in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure bei erhöhten Temperaturen behandelt. Die Behandlung des optisch aktiven Ketals (V) mit N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoffergibt ein labiles 7-Bromketal, das bei Behandlung mit Methanol eine Mischung von 7(S)- und 7(R)-Methyläthern ergibt Diese Methyläther können in Stellung 6 und 11 in Anwesenheit von wasserfreiem Aluminiumchlorid, demethyliert werden, wobei ihre optische Aktivität erhalten bleibt und man eine Mischung von 7(S)- und 7(R)-Methoxyanthracyclinonen erhält. Diese Mischung wird mitTrifluoressigsäure und anschließend mit Natriumbicarbonat behandelt, wobei die entsprechenden 7(S> und 7(R)-Hydroxyderivate erhalten werden. Diese werden durch Kristallisation oder durch Chromatographie auf Kieselsäuregel getrennt, wobei man die optisch reinen Verbindungen (VIII a) (7 S : 9 S-Konfiguration), und deren 7-Epimere (VHI b) (7 R: 9 S-Konfiguration) erhält In den Formeln VIII a, b haben R1, R2 und R3 die vorstehend angegebenen Bedeutungen.
Die Herstellung der optisch aktiven Anthracyclinone (VIII a) wird nachstehend anhand eines Beispiels näher beschrieben. Das racemische. Ketol (üb) wird mit (-H-Phenyläthylamin in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, kondensiert, wobei man eine kristalline Schiffsche Base der allgemeinen Formel
26 Ol 785
OH
OCH3
und daneben Mutterlaugen erhält, aus welchen man durch Behandlung mit verdünnter Säure die (+)-Form des Ketois (II b) isolieren kann.
Die durch Säurezersetzung des kristallinen Niederschlags gewonnene (-)-Form des Ketols (Hb) wird dann mit einem geeigneten Phthalsäuremonoestermonochlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Schwefelkohlenstoff, Dichlormethan, Tetrachloräthan. Nitrobenzol oder Benzol, in Anwesenheit von Aluminiumtrichlorid oder einer anderen Lewis-Säure kondensiert, wobei das entsprechende optisch aktive Benzoylbenzoat (111) erhalten wird. Dieses wird mit alkoholischem Natriumhydroxyd hydrolysiert und die erhaltene Säure dann mit flüssigem Fluorwasserstoff bei einer Temperatur von 0 bis 25°C während 3 bis 10 Stunden oder mit Methansulfonsäure/P2O5-Reagens während 24 Stunden bei 25°C behandelt. Anschließend erhitzt man das erhaltene Anthrachinon (I) mit Diäthylenglykol in Benzol oder Äthylentetrachlorid in Anwesenheit einer Spur einer starken Säure, wie Toluolsulfonsäure unter Verwendung eines Wasserabscheiders, wobei das entsprechende optisch aktive Ketal (V) erhalten wird, das dann mit N-Bromsuccinimid 5 bis 15 Minuten in Tetrachlorkohlenstoff unter Rückfluß und unter Bestrahlen mit einer Wolframlampe erhitzt wird, wobei man das labile 7-Bromketal erhält. Letztere Verbindung wird nicht isoliert, sondern mit Methanol behandelt, wobei eine Mischung aus 7(S)- und 7(R)-Methyläthern (VT) erhalten wird. Diese Mischung wird ohne Reinigung mit Aluminiumchlorid in Benzol, Nitrobenzol oder Tetrachloräthan bei einer Temperatur von 5 bis 5O0C während 1 bis 10 Stunden unter Bildung eines Gemisches aus 7(S)- und 7(R)-Methoxyanthracyclinonen (VII) demethyliert. Durch Behandung der Verbindungen (VII) mit Trifluoressigsäure bei 5 bis 3O0C während 8 bis 20 Stunden und einer anschließenden kurzen Behandlung mit Natriumbicarbonat erhält man Anthracyclinone der Formel (Villa) zusammen mit ihren 7(R)-Epimeren, die durch Kristallisation oder Chromatographie in die reinen Verbindungen (VHIa) (eis 7,9 Dioldiastereomeres) und VIHb (trans 7,9-Dioldiastereomeres) getrennt werden.
Die Herstellung der Verbindungen der Formeln
R3 O
COCH3
OH
R3 O OH
COCH3
OH
(Xa)
OH
(Xb)
worin R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben und R5 für H oder COCF3 steht, erfolgt durch Kondensieren von 2^,6-Trideoxy-3-trifluor-acetamido-4-O-trifluoracetyl-a-L-lyxopyranosylchlorid gemäß der BE-PS 8 26 848 mit dem optisch aktiven Anthracyclinon (VIII a) in einem wasserfreien Lösungsmittel in Anwesenheit von HgO, HgBr2 und eines Molekularsiebes oder durch Kondensieren von 1 ^,Sjo-Tetradeoxy-^-O-trifluoracetyl-3-trifluoracetamido-L-lyxohex-l-enpyranose mit dem optisch aktiven Anthracyclinon (VÜIa) in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Benzol oder Nitromethan, in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure und Behandlung der erhaltenen 7-(4'-O-TrifluoΓacetyl-3'-trifluoΓacetamido-L·lyxopyΓanosyl)-ZwischenpΓodukte zunächst mit Methanol, um die entsprechenden N-Trifluoracetylderivate (Xa), (Xb) (R5 = COCF3) zu erhalten, die als solche isoneit oder anschließend mit O,1N NaOH 30 Minuten bei Raumtemperatur behandelt werden, um die letzte Schutzgruppe am Zuckerrest zu entfernen.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.
26 Ol 785
Beispiel 1
Trennung von l^-Dimethoxy-ö-hydroxy-o-acetyl-tetralin
13,8 g M-Dimethoxy-ö-hydroxy-o-acetyltetralin in 50 ml Acetonitril und 7,4 g (-)-l-Phenyläthylamin wurden 5 Minuten auf 800C erhitzt. Die Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur abgekühlt, und nach 3 Stunden wurde der kristalline Niederschlag gesammelt (6 g, Fp. 190 bis 192°C, [a]" = -38°C, c = 1 in CHCl3) und in 50 ml Methanol, das 12 ml 2N HCl enthielt, gelöst. Die Lösung wurde 10 Minuten auf 500C erhitzt, dann mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Chloroform-Äthyläther kristallisiert, wobei 4,3 g (-O-M-Dimethoxy-o-hydroxy-o-acetyltetralin (II) erhalten wurden, Fp. 130 bis 132°C, [a]™ = -50° (c = 1 in CHCl3).
Die Acetonitrilmutterlaugen wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 50 ml Methanol, das 14 ml 2N HCl enthielt, aufgenommen. Die Lösung wurde 10 Minuten auf 500C erhl?;-.'. ·:mn mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Chloroforrn-Äthyläther kristallisiert, wobei 4,8 g (+)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin erhalten wurden, Fp. 130 bis 132°C, [a]" = +50°, c = 1 in CHCl3. Aus den Mutterlaugen wurde einiges (4,5 g) racemisches M-Dimethoxy-ö-hydroxy-o-acetyltetralin durch Konzentrieren gewonnen und in den Zyklus rückgeführt.
Beispiel 2
Daunomycinon (Villa, R, = R3 = H, R2 = OCH3)
a) Zu 5 ;g (-J-l^-Dimethoxy-o-hydroxy-o-acetyltetralin in 50 ml Dichlormethan wurden 20 g 3-Methoxyphthalsäuremonomethylestermonochlorid zugesetzt und während 1 Stunde 15 g AlCl3 langsam unter konstantem Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Die Suspension wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gehalter, und dann auf Eis gegossen. Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert und die Extrakte mit Wasser und einer verdünnten NaHCO3-Lösung gewaschen. Die Chloroformextrakte wurden im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand in 100 ml 60%igem Äthanol, das 8 g NaOH enthielt, aufgenommen. Die Lösung wurde 1 Stunde bei 6O0C gehalten, dann mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Durch Eindampfen der Chloroformextrakte wurden 0,6 g (-H^-Dimethoxy-o-hydroxy-o-acetyltetralin, Fp. 130 bis 132°C, [a]™ = -50°, c = 1 in CHCl3, gewonnen und in den Zyklus rückgeführt. Die wässerige Lösung wurde mit 2N HCl angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Durch Abdampfen der Lösungsmittel wurden 9 g eines öligen Rückstandes (III; R, = R3 = H; R2 = OCH3) erhalten, der in 20 ml flüssiger HF gelöst wurde. Nach 3 Stunden wurde die HF abgedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser und 2N NaOH gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert, wobei 4,9 g 7-Desoxydaunomycinondimethylether (I, Konfiguration 9 S, R1 = R3 = H; R2 = OCH3; [a]™ = -37°, c = 1 in CHCl3) erhalten wurden.
b) 5 g 7-Desoxydaunomycinondimethylether, gelöst in 500 ml Benzol, enthaltend 10 ml Ethylenglykol und
0,3 g p-Toluolsulfonsäure, wurden 5 Stunden in einer Dean-Stark-Apparatur unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde abgekühlt, 0,5 ml Pyridin wurden zugesetzt und die Lösung mit Wasser gewaschen. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Rückstand erhalten, der aus Ether kristallisiert wurde, wobei 5 g Ketal (V) erhalten wurden (Konfiguration 9 S, R1 = R3 = H; R2 = OCH3), das in 300 ml CCl4, enthaltend 2,5 g N-Bromsuccinimid, gelöst wurde. Die Lösung wurde 10 Minuten mit Hilfe einer 500 Watt-Wolframlampe unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 200 ml Methanol aufgenommen und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 150 ml Dioxan, enthaltend 60 ml Wasser und 20 ml konzentrierte HCl, aufgenommen. Die Lösung wurde über Nacht auf Raumtemperatur gehalten und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen, mit Wasser und 5%iger NaHCO3 gewaschen und im Vakuum wiederum eingedampft, wobei 4,8 g Rohmaterial (Vl, Konfiguration 9 S) als Mischung von 7(S)- und 7(R)-Epimeren erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde in 400 ml Benzol gelöst. 8 g AlCl3 wurden zugesetzt und die Suspension 2 Stunden bei 400C gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt, 1050 ml 3%ige Oxalsäure wurden zugesetzt und Chloroform zur vollständigen Lösung zugegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser und 5%iger NaHCO3 gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselsäuregel chromatographiert: beim Eluieren mit Chloroform wurde 7-Desoxy-7-methoxydaunomycinon (VII. Konfiguration 9 S, R1 = R3 = H; R2 = OCH3) als Mischung der 7(S)- und 7(R>Epimeren gesammelt (2,8 g) und als solche in der folgenden Stufe verwendet. Das reine 7(S>Isomer kann durch sorgfältige Chromatographie gewonnen werden.
c) Eine Mischung von 7(S)- und 7(R>Epimeren von 7-Desoxy-7-methoxydaunomycinon (VlI, Konfiguration 9 S, R1 = R3 = H; R2 = OCH3) (1,5 g), hergestellt wie in b) beschrieben, wurde in 60 ml Trifluoressigsäure gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 150 ml Aceton aufgenommen und 60 ml 5%ige NaHCO3 wurde zugesetzt Die Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit Wasser verdünnt und wiederholt mit Chloroform extrahiert. Beim Abdampfen des Lösungsmittels verblieb ein Rückstand, der auf Kieselsäuregel chromatographiert wurde. Beim Eluieren mit Chloroform wurden 0,6 g Daunomycinon (Villa, R, = R3 = H; R2 = OCH3, Schmelzpunkt210 bis 213°C, Ia]2J = +175°, c = 0,1 in Dioxan) erhalten.
26 Ol 785
Beispiel 3
1-Methoxydaunomycinon (Villa, R, = H, R2 = R3 = OCH3)
Durch Kondensation von S.o-Dimethoxyphthalsäuremonomethylestermonochlorid mit (-)-l,4-Dimcthoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wie im Beispiel 2 beschrieben, wurde 1-Methoxydaunomycinon (Villa, R, = M, R2 = R3 = OCH3) erhalten.
!0 Beispiel 4
1-Methoxydaunomycin (Xa, R, = R5 = H, R2 = R3 = OCH3)
Zu 1 g 1-Methoxydaunomycinon (Beispiel 3) in 200 ml Benzol wurden 3 g l^ß^-Tetradeoxy^-O-trifluoracetyl-3-trifluoracetamido-L-lyxo-hex-l-enpyranose und 30 mg p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Die Lösung wurde im Dunkeln 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. 0,1 ml Pyridin wurden zugesetzt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und mit Wasser und 5% NaHCO3 gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 350 ml Methanol gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf 20 g Kieselsäuregel chromatographiert, wobei zuerst mit Chloroform und dann mit Chloroform : Aceton (19:1) eluiert wurde; dabei wurden 0,6 g aK-J-Daunosaminyl-l-methoxydaunomycinon-N-trifluoracetat (Xa) R, = H; R2 = R3 = OCH3; R5 = COCF3 und0,30 gj8-(-)-Daunosaminyl-l-methoxy-daunomycinon-N-trifluoracetat(X b) R, = H, R2 = R3 = OCH3; R5 = COCF3 erhalten. Die Verbindung der Formel (Xa) R1 = H, R2 = R3 = OCH3, R5 = COCF3 wurde in 40 ml O,1N NaOH gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde mit HCl auf einen pH-Wert von 8 gebracht und mit Chloroform extrahiert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Rückstand erhalten, der in wenig Chloroform-Methanol aufgenommen wurde; 0,1 N methanolische HCl wurde bis zu einem pH-Wert von 4,5 zugesetzt, worauf genug Ethylether zugegeben wurde, um das Hydrochlorid von ff-(-)-Daunosaminyl-l-methoxy-daunomacinon (1-Methoxydaunomycin) auszufällen (Xa) R1 = R5 = H; R2 = R3 = OCH3, 0,35 g.
Schmelzpunkt: 195°C (Zers.); [a]2 D° +200° (c = 0,1 MeOH).
Aus der Verbindung (Xb) R, = H, R2 = R, = OCH3, R5 = COCF3 wurde auf analoge Weise das Hydrochlorid von jS-(-)-Daunosaminyl-l-methoxydaunomycinon OS-i-Methoxydaunomycin) (Xb) R1 = R5 = H, R2 = R3 = OCH3) erhalten.
Beispiel 5
4-Demethoxy-l,4-dimethyldaunomycinon (Villa, R1 = H, R2 = R3 = CH3)
Durch Kondensation von S.o-Dimethylphthalsäuremonomethylestermonochlorid mit (-)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wie im Beispiel 2 a), b) und c) beschrieben, wurde 4-Demethoxy-l ,4-dimethyl-daunomycinon erhalten (Villa, R1 = H, R2 = R3 = CH3).
Schmelzpunkt: 195°-197°C; [a]2 D° = +1620C (c = 0,1 Dioxan).
UV (CHCl3): XmaI 474, 492, 528 nm; Ausbeute: 11%.
Beispiel 6
4-Demethoxy-l,4-dimethyldaunomycin Xa, R1 = R5 = H, R2 = R3 = CH3)
Bei Durchführung des Verfahrens von Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-l,4-dimethyldaunomycinon (Beispiel 5), wurde 4-Demethoxy-l,4-dimethyldaunomycin-hydrochlorid (Xa, R1 = R5 = H, R2 = R3 = CH3) erhalten.
Schmelzpunkt: 183-185°C; [a\$ = +175° (c = 0,1 MeOH).
Beispiel 7
4-Demethoxy-l,4-dichlordaunomycinon (Villa, R, = H, R2 = R3 = Cl)
Durch Kondensation von S.o-Dichlorphthalsäuremonomethylesterrnonochlorid mit (-)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wie im Beispiel 2 a), b) und c) beschrieben, wurde 4-Demethoxy-l ,4-dichlordaunomycionon (Villa, R, = H, R2 = R3 = Cl) erhalten.
26 Ol 785 I
5° (c = 0,1 Di
UV (CHCl3): X^x 460, 484, 518 nm; Ausbeute: 16%.
Schmelzpunkt: 160-1620C; Ia]2J = +155° (c = 0,1 Dioxan). ή
Beispiel 8 5 |
4-Demethoxy-l,4-dichlordaunomycin (Xa, R, = R5 = H, R2 = R3 = Cl
Bei Durchführung des Verfahrens gemäß Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-l,4-dichlordaunomycinon (Beispiel 7) wurde 4-Demethoxy-l,4-dichlordaunornycin-hydrochlorid (Xa, R1 = R5 = H, R2 = R3 = Cl) erhalten.
Schmelzpunkt: 184-185°C; [a]2 D° = +175° (c = 0,1 MeOH).
15
Beispiel 9
4-Demethoxy-l,4-dibromdaunomycinon (VlHa, R1 = H, R2 = R3 = Br)
Durch Kondensation von 3,6-DibromphthalsäuremonomethylestermonocHorid mit (-)-I,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wie in den Beispielen 2 a), b) und c) beschrieben, wurde 4-Demethoxy-l,4-dibromdaunomycinon (Villa, R1 = H, R2 = R3 = Br) erhalten.
Beispiel 10
4-Demethoxy-l,4-dibromdaunomycin (Xa, R, = R5 = H, R2 = R3 = Br)
Bei Durchführung des Verfahrens gemäß Beispiel 4,jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-l,4-dibromdaunomycinon (Beispiel 9), wurde 4-Demethoxy-l,4-dibromdaunornycin (Xa, R1 =R5 = H, R2 = R3 = Br)erhalten.
Beispiel 11
35
4-Demethoxy-2,3-dimethyldaunomycinon (Villa, R1 = CH3, R2 = R3 = H)
Durch Kondensation von 4,5-Dimethylphthalsäuremonornethylestermonochlorid mit (-)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wie in Beispiel 2 a) beschrieben, wurde der4-Demethoxy-2,3-dimethyldaunomycinondimethyläther erhalten, Schmelzpunkt: 158 bis 1600C, [a]™ = -40°, c = 0,1 in CHCl3, der bei Bromierung und bei Beh.anri'i'ig mit Trifluoressigsäure, wie in den Beispielen 2 b) und 2 c) beschrieben, nach chromatographischer Trennung auf Kieselsäuregel 4-Demethoxy-2,3-dimethyldaunomycinon (Villa, R, = CH3, R2 = R3 = H, Schmelzpunkt 208 bis 2100C, [a]™ = +160°, C = 0,1 in CHCl3) und 4-Demethoxy-7-epi-2,3-dimethyldaunomycinon (VIIIb, R, = CH3, R2 = R3 = H, Ia]J? = -80°, c = 0,1 in CHCl3) ergab.
45
UV (CHCl3): Xmax 460, 484, 518 nm; Ausbeute: 16%.
Beispiel 12
50
4-Demethoxy-2,3-dimethyldaunomycin (Xa, R1 = CH3, R2 = R3 = R5 = H)
Bei Durchführung des Verfahrens gemäß Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-2,3-dimethyldaunomycinon (Beispiel 11), wurde a^-Demethoxy^-dimethyldaunomycin-N-trifluoracetat isoliert (Xa, R1 = CH3, R2 = R3 = H, R5 = COCF3, Schmelzpunkt 233 bis 2350C, [a]2 D° = +181°, c = 0,1 in Dioxan), aus welchem durch nachfolgende Hydrolyse mit 0,1N NaOH a^-Demethoxy^^-dimethyldaunomycinhydrochlorid erhalten wurde (Xa, R, = CH3, R2 = R3 = R5 = H,Schmelzpunkt 190bis 192°C,[a]2S = +180°, c = 0,1 in CH3OH).
Beispiel 13
4-Demethoxy-2,3-dimethoxydaunomycinon (Villa, Ri = OCH3, R2 = R3 = H)
Durch Kondensation von 4,5-Dimethoxyphthalsäurernonomethylestermonochlorid mit (-)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wie in Beispiel 2 beschrieben, wurde 4-Demethoxy-2,3-dimethoxydaunomycinon (VIHa, R, = OCH3, R2 = R3 = H) erhalten.
Beispiel 14 4-Demethoxy-2,3-dimethoxydaunomycin (Xa, R1
OCH3, R2 = R3 = R5 = H)
Bei Durchführung <ks Verfahrens gemäß Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-2,3-dimethoxydaunomycinon (Beispiel 13), wurde 4-Demethoxy-23-dimethoxydaunomycinhydrochlorid (Xa, R1 = OCH3, R2 = R3 = R5 = H) erhalten.
Beispiel 15
4-Demethoxy-2,3-dichlordaunomycinon (Villa, R, = Cl, R2 = R3 = H)
Durch Kondensation von 4,5-Dichlorphthalsäuxemonomethylestermonochlorid mit (-)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, beschrieben im Beispiel 2 a) wurde 4-Demethoxy-2,3-dichlordaunomycinondimethyläther, Schmelzpunkt 168 bis 1700C, [a]™ = -28°, c -1 in Dioxan, erhalten, der bei Bromierung Behandlung mit Trifluoressigsäure, wie in den Beispielen 2 b) und 2 c) beschrieben, 4-Demethoxy-2,3-dichlordaunomycinon
(Villa, R, = Cl, R2 = R3 = H, Schmelzpunkt 138 bis 1400C) ergab.
20 [a]2 D B = +140° (c = 0,1 Dioxan).
UV (CHCl3): Xmax 464,492, 526 nm, Ausbeute: 12%.
Beispiel 16 4-Demethoxy-2,3-dichlordaunomycin (Xa,
Cl, R2 = R3 = R5 = H)
Bei Durchführung des Verfahrens gemäß Beispiel 4, jedoch untei Verwendung von 4-Demethoxy-2,3-dichlordaunomycinon (Beispiel 15) wurde a^-Demethoxy^.S-dichlordaunomycin-N-trifluoracetat (Xa, R1 = Cl, R2 = R3 = H, R5 = COCF3, Schmelzpunkt 238 bis 2400C [a]j? = +170°, c = 0,1 in Dioxan) isoliert, aus dem durch nachfolgende Hydrolyse mit 0,1N NaOH a^-Demethoxy^-dichlordaunomycinhydrochlorid (Xa, Ri = Cl, R2 = R3 = R5 = H, [a]2 D° = +180°, c = 0,1 in CH3OH) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 258-2600C.
Beispiel 17 4-Demethoxy-2,3-dibromdaunomycinon (VIII a,
= Br, R2 = R3 = H)
Durch Kondensation von 4,5-Dibromphthalsäuremonomethylestermonochlorid mit (-)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, beschrieben in den Beispielen 2 a), b) und c) wurde 4-Demethoxy-2,3-dibromdi>' >mycinon (Villa, R1 = Br, R2 = R3 = H) erhalten.
Beispiel 18
4-Demethoxy-2,3-dibromdaunomycin (Xa, R1 = Br, R2 = R3
H)
Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-2,3-dibromdaunomycinon (Beispiel 17) wurde 4-Demethoxy-2,3-dibrorn-daunomycinhydrochlorid (Xa, R, = Br, R2 = R3 = R5 = H) erhalten.
10

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    1. Optisch aktive Anthracyclinone der allgemeinen Formel (I):
    a) R1 Wasserstoff bedeutet und R2 und R3 gleich sind und Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom bedeuten, ausgenommen die Verbindung, worin R1, R2 und R3 gleichzeitig für Wasserstoff stehen,
    b) R2 und R3 beide Wasserstoff und R, Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom darstellen oder
    c) R, und R3 beide Wasserstoff und R2 Methoxy bedeuten.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Anthracyclinone nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnetjdaß man l^Dimethoxy-o-hydroxy-o-acetyltetralin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel mit (-H-Phenyläthylamin zu diastereomeren SchifTschen Basen umsetzt, diese durch Kristallisation auftrennt und durch Behandlung mit 2N Salzsäure in Methanol die enantiomeren Ketole gewinnt, das (-)-Ketol = (-j-i^-Dimethoxy-o-hydroxy-o-acetyltetralin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer Lewis-Säure mit einem Phthalsäuremonoestermonochlorid der allgemeinen Formel:
    COCl
    R1 I COOR4 R2
    worin
    R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R4 Methyl, Äthyl oder halogensubstituiertes Äthyl bedeutet, umsetzt, die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    OCH3
    COCH3
    OH
    mit Natriumhydroxid verseift und die erhaltene Säure mit flüssigem Fluorwasserstoff oder Methansulfonsäure/P2O5 zu den Anthracyclinonen der Formel I cyclisiert.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Daunosaminylanthracyclinone der allgemeinen Formel:
    R3 O OH
    R3 0 OH
    COCH3
    OH
    COCH3
    (Xa)
    OH
    26 Ol 785
    wonn:
    Ri, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und
    R5 für Wasserstoff oder COCF3 steht,
    dadurch gekennzeichnet, daß man a)
    Anthracyclinone der Formel I, worin R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung besitzen, in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure mit Äthylenglykol zu den optisch aktiven Ketalen umsetzt, diese durcfi Behandlung in Tetrachlorkohlenstoff zunächst mit N-Bromsuccinimid und anschließend mit Methanol in eine Mischung der 7(S)- und 7(R>Methyläther überführt, diese durch Demethylierung in Stellung 6 und 11 mit wasserfreiem Aluminiumchlorid in Benzol bei 400C in eine Mischung optisch aktiver 7(S)- und 7(R)-Methoxyanthracyclinone überführt, diese mit Trifluoressigsäure und anschließend mit Natriumbicarbonat behandelt, wobei die entsprechenden 7(S)- und 7(R)-Hydroxyderivate erhalten werden, weiche man durch Kristallisation oder Chromatographie an Kieselsäuregel in die optisch reinen Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formeln:
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