CH622530A5

CH622530A5 -

Info

Publication number: CH622530A5
Application number: CH7880A
Authority: CH
Inventors: Federico Arcamone; Luigi Bernardi; Bianca Patelli; Aurelio Di Marco
Original assignee: Farmaceutici Italia
Priority date: 1975-01-22
Filing date: 1980-01-07
Publication date: 1981-04-15
Also published as: FR2333769B1; SE435498B; SE8201015L; CH622486A5; DK155518C; DK20376A; JPS6033819B2; FR2320086A1; SU724087A3; JPS59231098A; SE8201014L; NL179724B; JPS5198264A; SE7600563L; NL7600075A; GB1500421A; AU500067B2; FR2333769A1; FR2320086B1; DE2601785A1

Description

60 Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen optisch aktiven Daunosaminylderivaten von Anthracyclinonen der Formeln

POOR QUALITY

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worin a) Ri Wasserstoff ist und R2 und R3 gleich sind und jeweils Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom bedeuten,

b) r2 und R3 beide Wasserstoff sind und Ri Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom darstellt, oder c) Ri und R3 beide Wasserstoff bedeuten und r2 Methoxy

60 darstellt, und Rs H oder COCF3 bedeutet,

welche zur Behandlung von bösartigen Krankheiten, insbeson-deren Sarkom, Brustkrebs, Lungenkarzinom, bösartigem Lymphom, Neuroblastom, akuter Leukämie und Blasenkrebs, verwendbar sind. Sie werden unter Verwendung von neuen, 6s optisch aktiven Anthracyclinonen der allgemeinen Formeln

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worin Ri bis R3 die obige Bedeutung haben, hergestellt. Diese werden ihrerseits durch Verwendung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln r

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worin Ri bis R3 die obige Bedeutung haben, erhalten. Canad. J. Chem. 49, 2712 (1971) und Canad. J. Chem. 51,

Die oben genannten als Ausgangsverbindungen eingesetz- 466 (1973) beschrieben wurden. Die vorgeschlagene Synthese ten, optisch aktiven Anthracyclinone sind neu, obwohl einige der Racemate erfolgt nach folgendem Reaktionsschema:

der entsprechenden Racemate von C. M. Wong et al., 45

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Entsprechend dem oben erwähnten Schema werden Anthra-cyclinone der allgemeinen Formeln (VIII) in der racemischen Form erhalten, während die natürliche Aglycone optisch aktiv sind und die 7S:9S-Konfiguration aufweisen (entsprechend der Nomenklatur von Cahn, Ingold und Prelog, Experientia, 1956, 12, 81). Um die natürlichen Anthracyclinantibiotika und/oder deren Analoga, die im Ring D substituiert sind, durch Kondensation der Aglycone mit einem geeigneten Daunosaminde-rivat zu erhalten, wäre es daher vorzuziehen, optisch aktive Aglycone mit der 7S:9S-Konfiguration zu verwenden, anstatt das Daunosaminderivat mit dem racemischen Aglycon zu kondensieren und anschliessend das (-)-Daunosaminyl-(-t-)-antrhacyclinon vom (-)-Daunosamin-(-)-anthracyclinon durch ein umständliches und zeitraubendes Verfahren, wie fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, zu trennen.

Es ist bekannt (Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, Seite 55, Mc Graw-Hill, 1962), dass die optische Trennung von Alkoholen am besten durch Salzbildung der Emiphthalate mit einer optisch aktiven Base durchgeführt werden kann. Jedoch macht die geringe Löslichkeit der Anthracyclinone (VIII) und ihrer Derivate in den meisten Lösungsmitteln dieses Verfahren praktisch bedeutungslos. Ausserdem sollte vom praktischen und ökonomischen Standpunkt aus die Trennung im frühesten Stadium der Synthese durchgeführt werden, um das Syntheseverfahren am optisch aktiven Zwischenprodukt mit der gewünschten Konfiguration durchzuführen. Das erste Zwischenprodukt mit einem Chiral-zentrum ist das Ketolderivat (II).

Überraschenderweise können die optisch aktiven Verbindungen (IV) un<3 (IV") in die optisch aktiven Formen des Ketals (V) ohne Racemisierung übergeführt werden, indem mit Äthylenglykol in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure bei erhöhten Temperaturen behandelt wird. Die Behandlung des optisch aktiven Ketals (V) mit N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff ergibt ein labiles 7-Bromketal, das bei Behandlung mit Methanol eine Mischung von 7(S)- und 7(R)-Methyläthern ergibt. Diese Methyläther können in Stellung 6 und 11 in Anwesenheit von wasserfreiem Aluminiumchlorid demethyliert werden, wobei ihre optische Aktivität erhalten bleibt, wobei eine Mischung von 7(S)- und 7(R)-Methoxyan-thracyclinonen erhalten wird, die mit Trifluoressigsäure und anschliessend mit Natriumbicarbonat behandelt wird, wobei die entsprechenden 7(S)- und 7(R)-Hydroxyderivate erhalten werden. Diese werden durch Kristallisation oder durch Chromatographie auf Silikagel getrennt, wobei die geeigneten optisch aktiven reinen Verbindungen (VIII') (7S:9S-Konfigu-ration), (VIII") (7R:9R-Konfiguration) und deren 7-Epimeren erhalten werden, d. h. (VIII'") (7R:9R-Konfiguration) und (VIII"") (7R:9R-Konfiguration), worin Ri, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben.

Zur Herstellung der als Ausgangsprodukte verwendeten optisch aktiven Anthracyclinone (VIII') kann das racemische Ketol (II) mit (-)-l-Phenyläthylamin in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, kondensiert werden, wobei eine kristalline Schiff sehe Base der allgemeinen Formel

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und Mutterlaugen erhalten werden, aus welchen durch Behandlung mit verdünnter Säure die (-)- und (+)-Form des Ketols (II) isoliert werden kann.

Die (-)-Form des Ketols (II) kann dann mit einem geeigneten Phthalsäuremonoestermonochlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Schwefelkohlenstoff, Dichlormethan, Tetrachloräthan, Nitrobenzol oder-Benzol, in Anwesenheit von Aluminiumchlorid oder anderer Lewis-Säuren kondensiert werden, wobei das entsprechende optisch aktive Benzoylben-zoat (III) erhalten wird. Dieses kann mit alkoholischem Natriumhydroxyd hydrolisiert und die erhaltene Säure dann mit flüssigem Fluorwasserstoff bei einer Temperatur von 0 bis 25°C während 3 bis 10 h oder mit Methansulf onsäure/P20s-Reagens während 24 h bei 25°C behandelt werden.

Anschliessend wird das erhaltene Anthrachinon (VF) nach einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens mit Diäthylenglykol in Benzol oder Äthylentetrachlorid in Anwesenheit einer Spur einer starken Säure, wie Toluolsulfon-säure, in einer Vorrichtung behandelt, die mit einem Scheider versehen ist, um das bei der Reaktion gebildete Wasser zu sammeln, wobei das entsprechende optisch aktive Ketal (V) erhalten wird, das dann mit einer Wolframlampe am Rückfluss in Tetrachlorkohlenstoff mit N-Bromsuccinimid 5 bis 15 min lang unter Bildung des labilen 7-Bromketals bestrahlt wird. Letztere Verbindung wird nicht isoliert, sondern mit Methanol behandelt, wobei eine Mischung aus 7(S)- und 7(R)-Methyl-äthern (VI) erhalten wird. Diese Mischung wird ohne Reinigung mit Aluminiumchlorid in Benzol, Nitrobenzol oder Tetrachloräthan bei einer Temperatur von 5 bis 50°C während 1 bis 10 h umgesetzt, wobei eine Mischung aus 7(S)- und 7(R)-Methoxyanthracyclinonen (VII) erhalten wird. Durch Behandlung der Verbindungen (VII) mit Trifluoressigsäure bei 5 bis 30°C während 8 bis 20 h und anschliessend mit Natriumbicarbonat während eines kurzen Zeitraumes werden Anthracyclinone der Formel (VIII') zusammen mit ihrem 7(R)-Epimer erhalten, die durch Kristallisation oder Chromatographie getrennt werden, wobei die reine Verbindung (VIIF) (cis-7,9-Dioldiastereoisomeres) erhalten wird. Das 7(R)-Epimere der Formel (VIII'") (trans-7,9-Dioldiastereoisomeren) wird isolierl und eventuell mit der Verbindung (VII) zur Trifluoressigsäure-behandlung in den Zyklus rückgeführt. Auf ähnliche Weise kann aus der (+)-Form des Ketols (II) unter Anwendung des obigen Verfahrens die Verbindung (VIII") (7R:9R-Konfigura-tion) und deren 7(S)-Epimeres (VIII"") (7R:9R-Konfigura-tion) erhalten werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst somit im wesentlichen das Kondensieren von 2,3,6-Trideoxy-3-trifluor-aceta-mido-4-O-trifluoracetyl-a-L-lyxopyranosylchlorid gemäss (der BE-PS Nr. 826 848) mit einem geeigneten optisch aktiven Anthracyclinon (VIIF) bis (VIII"") in einem wasserfreien Lösungsmittel in Anwesenheit von HgO, HgBrc und eines Molekularsiebes oder das Kondensieren von 1,2,3,6-Tetrade-oxy-4-0-trifluoracetyl-3-trifluor-acetamido-L-lyxo-hex-l-en-pyranose mit einem geeigneten optisch aktiven Anthracyclinon (VIIF) bis (VIII"") in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Benzol oder Nitromethan, in Anwesenheit von p-Toluolsulfon-säure und Behandlung der erhaltenen 7-(4'-0-Trifluoracetyl-3'-trifluoracetamido-L-lyxopyranosyl)-Zwischenprodukte zunächst mit Methanol, um die entsprechenden N-Trifluorace-tylderivate (X), (X'), (XI), (XI'), (XII), (XIF), (XIII) und (XIII ) (R5 = COCF3) zu erhalten, die als solche isoliert oder anschliessend mit 0,1 N Na OH 30 min bei Raumtemperatur behandelt werden, um die letzte Schutzgruppe am Zuckerrest zu entfernen, um die gewünschten Endprodukte zu erhalten.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Der Hinweis auf Daunomycinone bezieht sich auf Anthracyclinone, die die gleiche Konfiguration (7S:9S) wie natürliches

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Daunomycinon besitzen, und der Hinweis auf 7,9-bis-Epidau-nomycinone Anthracyclinone mit (7R:9R)-Konfiguration. Die Produkte der Beispiele sind neue Verbindungen, mit Ausnahme von Anthracyclinon selbst.

Das folgende Beispiel beschreibt zunächst die Herstellung s eines optisch aktiven Ausgangsproduktes:

a) Trennung von 1,4-Dimethoxy- 10

6-hydroxy-6-acetyl-tetralin 13,8 g l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin in 50 ml Acetonitril und 7,4 g (-)-l-Phenyläthylamin wurden 5 min auf 80°C erhitzt. Die Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur abgekühlt und nach 3 h wurde der kristalline Niederschlag is gesammelt (6 g, Fp. 190 bis 192°C, [a]&0 = 38°, c = 1 in CHCb) und in 50 ml Methanol, das 12 ml 2 N HCl enthielt, gelöst. Die Lösung wurde 10 min auf 50°C erhitzt, dann mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Chlo- 20 roform-Äthyläther kristallisiert, wobei 4,3 g (-)-l,4-Dimeth-oxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin (II) erhalten wurden, Fp. 130 bis 132°C, [a]g> = -50° (c = 1 in CHCb).

Die Acetonitrilmutterlaugen wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 50 ml Methanol, das 14 ml 2 N 25 HCl enthielt, aufgenommen. Die Lösung wurde 10 min lang auf 50°C erhitzt, dann mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Chloroform-Äthyläther kristallisiert, wobei 4,8g(+)-l ,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin 30 erhalten wurden. Fp. 130 bis 132°C, [a]£° = +50°, c = 1 in CHCb. Aus den Mutterlaugen wurde einiges (4,5 g) racemi-sches l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin durch Konzentrieren gewonnen und in den Zyklus rückgeführt.

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b) 4-Demethoxy-7-desoxy-daunomycinon-dimethyläther (IV; Ri = R2 = R3 = H) Zu 5 g (-)-l,4-dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin in 50 ml Dichlormethan wurden 20 g Phthalsäuremethylestermo- *»o nochlorid zugesetzt und während 1 h 15 g AlCb langsam unter konstantem Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Die Suspension wurde 3 h lang bei Raumtemperatin: gehalten und dann auf Eis gegossen. Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert und die Extrakte mit Wasser und einer verdünnten 45 NaHCCb-Lösung gewaschen. Die Chloroformextrakte wurden im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand in 100 ml 60%igem Äthanol, das 8 g NaOH enthielt, aufgenommen. Die Lösung wurde 1 h lang bei 60°C gehalten, dann mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Durch Eindampfen so der Chloroformextrakte wurden 0,6 g (-)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, Fp. 130 bis 132°C, [a]^° = -50°, c = 1 in CHCb, gewonnen und in den Zyklus rückgeführt. Die wässrige Lösung wurde mit 2 N HCl angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Durch Abdampfen der Lösungsmittel wur- ss den 9 g eines öligen Rückstandes (III; Ri = R2 = R3 = H) erhalten, der in 20 ml flüssiger HF gelöst wurde. Nach 3 h wurde die HF abgedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser und 2 N NaOH gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der 60 Rückstand wurde aus Äther kristallisiert, wobei 4,9 g 4-Demethoxy-7-desoxy-daunomycinondimethyläther (IV' ; Ri = R2 = R3 = H, Fp. 142 bis 144°C, [ct]g> = -33°, c = 1 in CHCb) erhalten wurden. Auf analoge Weise, jedoch unter Verwendung von (+)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetylte- 65 tralin wurde 4-Demethoxy-7-desoxy-9-epi-daunomycinondi-methyläther (IV"), Ri = R2 = R3 = H) erhalten, Fp. 142 bis 144°C, [a]b° = +34°, c = 1 in CHCb.

Beispiel 1

a) 4-Demethoxy-7-desoxy-7-methoxydauno-mycinon (VII, Konfiguration 9S; Ri = R2 = R3 = H)

5 g 4-Demethoxy-7-desoxydaunomycinondimethyläther,

gelöst in 500 ml Benzol, enthaltend 10 ml Äthylenglykol und 0,3 g p-ToluoIsulfonsäure, wurden 5 h lang in einer Dean-Stark-Apparatur am Rückfluss gehalten. Die Lösung wurde abgekühlt, 0,5 ml Pyridin wurden zugesetzt und die Lösung mit Wasser gewaschen. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Rückstand erhalten, der aus Äther kristallisiert wurde, wobei 5 g Ketal (V) erhalten wurden (Konfiguration 9S, Ri = R2 = R3 = H, Fp. 175 bis 177°C, [aß? = -29°, c = 1 in CHCb), das in 300 ml CCU, enthaltend 2,5 g N-Bromsuccinimid, gelöst wurde. Die Lösung wurde 10 min lang 5; mit Hilfe einer 500 W-Wolframlampe am Rückfluss erhitzt.

Nach Abkühlen wurde die Lösung im Vakuum eingedampft -und der Rückstand in 200 ml Methanol aufgenommen und 5 h ;1 am Rückfluss erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels ■ wurde der Rückstand in 150 ml Dioxan, enthaltend 60 ml ;

Wasser und 20 ml konzentrierte HCl, aufgenommen. Die ;

Lösung wurde über Nacht auf Raumtemperatur gehalten und s dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloro- \ form aufgenommen, mit Wasser und 5 %iger NaHCÛ3 gewa- * sehen und im Vakuum wieder eingedampft, wobei 4,8 g Rohmaterial (VI, Konfiguration 9S) als Mischung von 7(S)- und 7(R)-Epimeren erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde in 400 ml Benzol gelöst. 8 g AlCb wurden zugesetzt und die Suspension 2 h lang bei 40°C gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt, 1050 ml 3%ige Oxalsäure wurden zugesetzt und -Chloroform zur vollständigen Lösung zugegeben. Die organi- ' sehe Schicht wurde mit Wasser und 5 %iger NaHC03 gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf : Silikagel chromatographiert; bei Eluieren mit Chloroform wurde 4-Demethoxy-7-desoxy-7-methoxydaunomycinon (VII, f Konfiguration 9S, Ri = R2 = R3 = H) als Mischung der 7(S)- } und 7(R)-Epimeren gesammelt (2,8 g) und als solche in der | folgenden Stufe verwendet. Das reine 7(S)-Isomere kann |

durch sorgfältige Chromatographie gewonnen werden, Fp. 155 } bis 157°C, [<x]o° = +145°,c= OjlinDoxan. ;

t b) 4-Demethoxy-daunomycinon (VIII', Ri = R2 = R3 = H) \

Eine Mischung von 7(S)- und 7(R)-Epimeren von 4- j

Demethoxy-7-desoxy-7-methoxydaunomycinon (VII, Konfi- l guration 9S, Ri = R2 = R3 = H) (1,5 g), hergestellt wie unter | c) beschrieben, wurde in 60 ml Trifluoressigsäure gelöst und § über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung f wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 150 ml |

Aceton aufgenommen und 60 ml 5 %ige NaHC03 wurden •

zugesetzt. Die Lösung wurde 30 min bei Raumtemperatur j stehengelassen, dann mit Wasser verdünnt und wiederholt mit Chloroform extrahiert. Bei Abdampfen des Lösungsmittels verblieb ein Rückstand, der auf Silikagel chromatographiert wurde. Bei Eluieren mit Chloroform wurden 0,6 g 4-Demeth-oxy-daunomyeinon (Vili', Ri = R2 = R3 = H, Fp. 185 bis 187°C, [a]â° = +165°, c = 0,1 in Dioxan, und 0,5 g4-De-methoxy-7-epi-daunomycinon (Vili'", Ri = R2 = R3 = H, [a]£? = -86°, c = 0,1 in Dioxan) gesammelt.

Bei Behandlung von 4-Demethoxy-7-epi-daunomycinon mit Trifluoressigsäure, wie oben für Demethoxy-7-desoxy-7-methoxy-daunomyeinon beschrieben, wurde 4-Demethoxy-daunomycinon (VIIF, Ri = R2 = R3 = H) in 48%iger Ausbeute erhalten.

Auf analoge Weise, jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-7-desoxy-9-epi-daunomycinondimethyläther,

wurde 4-Demethoxy-7,9-bis-epi-daunomycinon (Vili", ri = r2 = r3 = H), Fp. 185 bis 187°C, [a]g> = -167°,

c = 0,1 in Dioxan, erhalten.

POOR QUALITY

c) a-(-)-Daunosaminyl-4-demethoxy-daunomycinon (4-Demethoxy-daunomycin) (X, Ri = R2=R.3=H) und ß-(—)-Daunosaminyl-4-demethoxydaunomycinon

(ß-4-Demethoxy-daunomycin) (X', Ri = R2=R3=Rs=H)

Zu 1 g4-Demethoxydaunomycinon (Beispiel lb) in 200 ml Benzol wurden 3 g l,2,3,6-Tetradeoxy-4-0-trifluoracetyl-3-trifluoracetamido-L-lyxo-hex-l-enpyranose und 30 mg p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Die Lösung wurde im Dunkeln 8 h lang am Rückfluss erhitzt. 0,1 ml Pyridin wurde zugesetzt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und mit Wasser und 5% NaHCCb gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 350 ml Methanol gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf 20 g Silikagel chromatographiert, wobei zuerst mit Chloroform und dann mit Chloroform:Aceton (19:1) eluiert wurde; dabei wurden 0,6 g a-(-)-Daunosaminyl-4-demethoxydaunomyci-non-N-trifluoracetat (X, Ri = Rz = R3 = H, Rs = COCF3; Fp. 155 bis 158°C, [a]&° = +200°, c = 0,1 in Dioxan) und 0,30 g ß-(-)-Daunosaminyl-4-demethoxydaunomycinon-N-trifluoracetat (X', Ri = R2 = R3 = H, Rs = COCF3, Fp. 148 bis 150°C, [ajp0 = +100°, c = 0,1 in Dioxan) erhalten. Die Verbindung der Formel (X) (Ri = R2 = R3 = H, Rs = COCF3) wurde in 40 ml 0,1 N NaOH gelöst und 30 min lang bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde mit HCl auf einen pH-Wert von 8 gebracht und mit Chloroform extrahiert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Rückstand erhalten, der in wenig Chloroform-Methanol aufgenommen wurde; 0,1 N methanolische HCl wurde bis zu einem pH-Wert von 4,5 zugesetzt, worauf genug Äthyläther zugegeben wurde, um das Hydrochlorid von a-(-)-Daunosaminyl-4-demethoxy-daunomycinon (4-Demethoxy-danomycin) auszufällen (X, Ri = R2 = R3 = Rs = H, 0,35 g, Fp. 183 bis 185°C, [a]g> = +210°, c = 0,1 inMeOH). Aus der Verbindung (X') (Ri = R2 = R3 = H; Rs = COCF3) wurde auf analoge Weise das Hydrochlorid von ß-(-)-Daunosaminyl-4-demethoxydaunomycinon (ß-4-Demethoxydaunomycin) (XI', Ri = Rz = R3 = Rs = H, [a]g> = +124°, c = 0,1 in AtOH) erhalten.

Beispiel 2

a-(-)-Daunosaminyl-4-demethoxy-daunomycinon (4-Demethoxydaunomycin) (X, Ri = R2 = R3 = Rs = H) Zu einer Lösung von 1 g 4-Demethoxydaunomycinon (Beispiel lb) in 230 ml wasserfreiem Chloroform wurden 2,2 g 2,3,6-Tridesoxy-3-trifluoracetamido-4-0-trifluoracetyl-a-L-lvxo-pyranosylchlorid, 2 gHgO, 0,5 g HgBn und 15 g5A Molekularsiebe unter Rühren zugesetzt. Die Suspension wurde 24 h lang im Dunkeln gerührt, filtriert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 350 ml Methanol gelöst und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf 20 g Silikagel chromatographiert, wobei zuerst mit Chloroform und dann mit Chloroform-Aceton (19:1) eluiert wurde; dabei wurden 0,55 g a-(-)-Daunosaminyl-4-demethoxydauno-myeinon-N-trifluoracetat (X, Ri = R2= R'= H,

Rs = COCF3) erhalten, das dann wie im Beispiel lc) beschrieben, aufgearbeitet wurde, wobei a-(-)-Daunosaminyl-4-demethoxydaunomycinonhydrochlorid erhalten wurde (X,

Ri = R:=R-~Rs=H).

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Beispiel 3

a-(-)-Daunosaminyl-4-demethoxy-7,9-bis-epidaunomycinon (a-7,9-bis-Epi-4-demethoxy-daunomycin) (XI, Ri = R2 = R3 = Rs = H) und 5 ß-(-)-Daunosaminyl-4-demethoxy-7,9-bis-

epi-daunomycinon (ß-7,9-bis-Epi-4-demethoxydaunomycin)(Xr, Ri = R2 = R3 = Rj = H). Durch Kondensieren von 4-Demethoxy-7,9-bis-epi-dauno-mycinon (Beispiel lb) mit l,2,3,6-Tetradeoxy-4-0-trifluorace-10 tyl-3-trifluoracetamido-L-lyxo-hex-l-enpyranose, wie in Beispiel lc beschrieben, wurde a-7,9-bis-Epi-4-demethoxy-daunomycin-N-trifluoracetat (XI', Ri = R2= R3= H, Rs = COCF3) Fp. 210 bis 215"C, [aß0 = -91°, c = 0,1 in Dioxan) zusammen mit ß-7,9-bis-Epi-4-demethoxy-daunomy-15 cin-N-trifluoracetat (XL, Ri = R2 = R3 = H, Rs = COCF3, Fp. 165 bis 167°C, [a]n° = -91°, c = 0,1 in Dioxan) erhalten. Diese Verbindungen wurden durch Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von Chloroform/Aceton (80/ 20 Vol) als Eluierungsmittel getrennt. Die nachfolgende 20 Hydrolyse der Verbindungen mit 0,1 N NaOH wie im Beispiel le beschrieben, ergab ct-7,9-bis-Epi-4-demethoxy-daunomy-cinhydrochlorid (XI, Ri = R2 = R3 = Rs = H, Fp. 205 bis 207°C, [a]6° = -80°, c = 0,1 in CH3OH) und ß-7,9-bis-Epi-4-demethoxydaunomycin-hydrochlorid (XI',

25 Ri = R2 = Rs = Rs = H, Fp. 185 bis 187°C, [aß? = -250°, c = 0,1 in CH3OH).

3« Beispiel 4

a) Daunomycinon (VIIF, Ri = R3 = H, R2 = OCH3) Durch Kondensation von 3-Methoxyphthalsäuremonome-thylestermonochlorid mit (-)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wie im Beispiel b beschrieben, wurde 7-Des-35 oxydaunomycinondimethyläther (IV, Konfiguration 9S, Ri = R3 = H, R2 = OCH3, [«lg1 = -37°, c = 1 in CHCb) erhalten, der, wie im Beispiel la beschrieben, zum 7-(S)-Methoxy-7-desoxydaunomycinondimethyläther behandelt wurde, welcher durch Behandlung mit AlCb das 7-(S)-Meth-40 oxy-7-desoxy-daunomycinon ergab, welches durch Behandlung mit Trifluoressigsäure, wie im Beispiel lb beschrieben, Daunomycinon ergab (VIII', Ri = R3=H, R2= OCH3, Fp. 210 bis 213°C, [a]^" = +175°,c= 0,1 in Dioxan).

Auf analoge Weise, jedoch unter Verwendung von (+)-l,4-45 Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin wurde 7,9-bis-Epidau-nomycinon (Vili', Ri = R3 = H, R2 = OCH3, Fp. 210 bis 213 °C, [a]5° = -176°, c = 0,1 in Dioxan) erhalten.

b) Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel lc 50 jedoch unter Verwendung von 7,9-bis-Epidaunomycin (s, a) wurde 7,9-bis-Epidaunomycin (XI; Ri = R3 = H, R2 = OCH3, Rs = H) erhalten.

55

Beispiel 5

1-Methoxydaunomycinon (VIII', Ri = H, Rz = R3 = OCH?

Durch Kondensation von 3,6-Dimethoxyphthalsäuremono-methylestermonochlorid mit (-)-1,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-60 acetyltetralin, wie im Beispiel 4a beschrieben, wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten.

b) l-Methoxy-7,9-bis-epidaunomycin (XI, Ri = Rs=H, R:=R3=OCH3) 6= Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel lc,

jedoch unter Verwendung von l-Methoxy-7,9-bis-epidauno-mycinon (s, a) wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten.

622530

12

Beispiel 7

a) 4-Demethoxy-1,4-dimethyldaunomycinon (VHP, Ri = H, R2 = Rs = CH3)

Durch Kondensation von 3,6-Dimethylphthalsäuremonome-thylestermonochlorid mit (-)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wie in den Beispielen b, la und lb beschrieben, wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten.

Auf analoge Weise, jedoch unter Verwendung von (+)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetraIin, wurde 4-Demethoxy-l,4-dimethyl-7,9-bis-epidaunomycinon (VIII", Ri = H, R2= R.i= CH3) erhalten.

b) 4-Demethoxy-l ,4-dimethyldaunomycin (X, R i = Rs= H, R2=Rj= CH3) Bei Durchführung des Verfahrens von Beispiel lc, jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-l,4-dimethyldaunomyci-non (s.a) wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten.

Beispiel 8

4-Demethoxy-l,4-dimethyI-7,9-bis-epidaunomacin (XI,Ri = Rs=H, R2=R3=CH3) Bei Durchführung des Verfahrens von Beispiel 7b, jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-l,4-dimethyl-7,9-bis-epi-daunomycinon wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten.

Beispiel 9 a) 4-Demethoxy-l,4-dichlordauno-mycinon (VIII', Ri = H, R2 = Rs = Cl)

Durch Kondensation von 3,6-Dichlorphthalsäuremonome-thylestermonochlorid mit (-)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wie in den Beispielen b, la und lb beschrieben, wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten.

Auf analoge Weise, jedoch unter Verwendung von (+)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wurde 4-Demethoxy-l,4-dichlor-7,9-bis-epidaunomycinon (VIII", Ri = H, R2 = R3 = Cl) erhalten.

b) 4-Demethoxy-1,4-dichlordaunomycin (X, Ri = Rs = H, R2 = Rs = Cl) Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel lc,

jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-l,4-dichlordau-nomycinon (s.a) wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten.

Beispiel 10 4-Demethoxy-1,4-dichlor-7,9-bis-epidaunomycin (XI, Ri = Rs = H, R2 = R3 = Cl) Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel lc,

jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-l,4-dichlor-7,9-bis-epi-daunomycinon (Beispiel 9a), wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten.

Beispiel 11 a) 4-Demethoxy- 1,4-dibromdauno-mycinon (VIII', Ri = H, R2 = R3 = Br)

Durch Kondensation von 3,6-Dibromphthalsäuremonome-thylestermonochlorid mit (-)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin wie in den Beispielen b, la und lb beschrieben, wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten.

Auf analoge Weise, jedoch unter Verwendung von (+)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wurde 4-Demethoxy-l,4-dibrom-7,9-bis-epidaunomycinon (VIII", Ri = H, R2=Rj=Br) erhalten.

b) 4-Demethoxy-1,4-dibromdaunomycin (X, Ri = Rs = H, Ri = R3 = Br) Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel lc,

jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-l,4-dibromdau-nomycinon (s.a) wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten.

Beispiel 12 4-Demethoxy-l ,4-dibrom-7,9-bis-epidaunomycin (XI, Ri = Rs = H, R2 = R3 = Br) Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel la,

jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-l,4-dibrom-7,9-bis-epidaunomycinon (Beispiel 1 la), wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten.

Beispiel 13

' a) 4-Demethoxy-2,3-dimethyldauno-mycinon (VIIF, Ri = Œb, R2 = R3 = H)

Durch Kondensation von 4,5-Dimethylphthalsäuremonome-thylestermonochlorid mit (-)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wie in Beispiel lb beschrieben, wurde der 4-Demethoxy-2,3-dimethyldaunomycinondimethyläther erhalten, Fp. 158 bis 160°C, [a]ö" = -40°, c = 0,1 in CHCb, der bei Bromierung und bei Behandlung mit Trifluoressigsäure, wie in den Beispielen la und lb beschrieben, nach chromatographischer Trennung auf Silikagel 4-Demethoxy-2,3-dime-thyldaunomycinon (VIIF, Ri = CH3, R2 = R3 = H, Fp. 208 bis 210°C, [a]5° = +160°, c = 0,1 in CHCb) und 4-Demeth-oxy-7-epi-2,3-dimethyldaunomycinon (VIII'", Ri = CH3, R2 = R3 = H, [a]g> = -80", c = 0,1 in CHCb) ergab.

Auf analoge Weise, jedoch unter Verwendung von (+)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wurde 4-Demethoxy-2,3-dimethyl-7,9-bis-epidaunomycinon (VIII", Ri = Œb, R2=R3=H, Fp. 209 bis 210°C, [a]2D° = -162°, c = 0,1 in CHCb) erhalten.

b) 4-Demethoxy-2,3-dimethyldaunomycin (X, Ri = CHs, R2 = R3 = Rs = H) Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel lc,

jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-2,3-dimethyldau-nomycin (s.a) wurde a-4-Demethoxy-2,3-dimethyl-daunomy-cin-N-trifluoracetat isoliert (X, Ri = CH3, R2= Rî= H, Rs=COCF3, Fp. 233 bis 235°C, [a]g> = +181°, c = 0,1 in Dioxan), aus welchem durch nachfolgende Hydrolyse mit 0,1 NNaOH a-4-Demethoxy-2,3~dimethyldaunomycinhydro-chlorid erhalten wurde (X, Ri = Œb, R2 = R3, Rs = H, Fp. 190 bis 192°C, [a]g> = +180°, c = 0,1 in CHsOH).

Beispiel 14 4-D em ethoxy-2,3 -dime thyl-7,9-bis-epidaunomycin (XI, Ri = Œb, R2 = R3 = Rs = H) Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel lc,

jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-2,3-dimethyl-7,9-bis-epidaunomycinon (Beispiel 13a), wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten.

Beispiel 15

a) 4-Demethoxy-2,3-dimethoxydaunomycinon (VIII', Ri = OCH3, R2 = Rs = H)

Durch Kondensation von 4,5-Dimethoxyphthalsäuremono-methylestermonochlorid mit (-)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wie im Beispiel 4a beschrieben, wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten.

Auf analoge Weise, jedoch unter Verwendung von (+)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wurde 4-Demethoxy-2,3-dimethoxy-7,9-bis-epidaunomycinon (VIIF , Ri = OCH3, R2 = R3 = H) erhalten.

b) 4-Demethoxy-2,3-dimethoxydaunomycin (X, Ri = OCH3, Ri = R3 = H) Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel lc,

s io

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20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-2.3-dimethoxy-daunomycinon (s.a) wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten.

Beispiel 16 s

4-Demethoxy-2,3-dimethoxy-7,9-bis-epidaunomycin (XI, Ri = OCH3, R2 = R3 = Rs = H) Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel lc,

jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-2,3-dimethoxy-7,9-bis-epidaunomycinon (Beispiel 15a), wurde die im Titel 10 genannte Verbindung erhalten.

Beispiel 17 a) 4-Demethoxy-2,3-dichlordauno-mycinon (VIIF, Ri = Cl, R2 = R3 = H) is

Durch Kondensation von 4,5-Dichlorphthalsäuremonome-thylestermonochlorid mit (-)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, beschrieben im Beispiel b, wurde 4-Demethoxy-2,3-dichlordaunomycinondimethyIäther, Fp. 168 bis 170°C, [et] q' = -28°, c = 1 in Dioxan, erhalten, der bei Bromierung 2# und Behandlung mit Trifluoressigsäure, wie in den Beispielen la und b beschrieben, 4-Demethoxy-2,3-dichlordaunomyci-non (VIII', Ri = Cl, R:=R3=H,Fp. 138 bis 140°C), ergab.

Auf analoge Weise, jedoch unter Verwendung von (+)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wurde 4-Demethoxy- 2s 2,3-dichlor-7,9-bis-epidaunomycinon (VIII , Ri = Cl, R2 = Rs = H, Fp. 137 bis 139°C erhalten.

b) 4-Demethoxy-2,3-dichlordaunomycin 30

(X, Ri = Cl, R2 = R3 = Rs = H) Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel lc,

jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-2,3-dichlordau-nomyeinon (s.a), wurde a-4-Demethoxy-2,3-dichlordaunomy-cin-N-trifluoracetat (X, Ri = Cl, R2 = R3 = H, 35

Rs = COCF3, Fp. 238 bis 240°C, [a]bn = +170°, c = 0,1 in Dioxan) isoliert, aus dem durch nachfolgende Hydrolyse mit 0,1 NNaOH a-4-Demethoxy-2,3-dichlordaunomycinhydro-

622 530

Chlorid (X, Ri = Cl, R2 = Rj = Rs = H, [a]èn = +180°, c = 0,1 in CH3OH) erhalten wurde.

Beispiel 18 4-Demethoxy-2,3-dichlor-7,9-bis-epi-daunomycin (XI, Ri = Cl, R2 = R3 = Rs = H) Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel lc,

jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-2,3-dichIor-7,9-bis-epidaunomyeinon (Beispiel 17a), wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten.

Beispiel 19 a) 4-Demethoxy-2,3-dibromdauno ;mycinon (VIIF, Ri = Br, R2 = R3 = H)

Durch Kondensation von 4,5-Dibromphthalsäuremonome-thylestermonochlorid mit (-)-l,4-dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, beschrieben in den Beispielen b, la und lb, wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten.

Auf analoge Weise, jedoch unter Verwendung von (+)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wurde 4-Demethoxy-2,3-dibrom-7,9-bis-epi-daunomycinon (VIII", Ri = Br, R2 = R3 = H) erhalten.

b) 4-Demethoxy-2,3-dibromdaunomycin (X, Ri = Br, R2= R3= Rs= H) Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel lc,

jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-2,3-dibromdau-nomyeinon (s.a), wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten.

Beispiel 20 4-Demethoxy-2,3-dibrom-7,9-bis-epidaunomycin (XI, Ri = Br, R2 = R3 = Rs = H) Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel lc,

jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-2,3-dibrom-7,9-bis-epidaunomyeinon (Beispiel 19a) wurde 4-Demethoxy-2,3-dibrom-7,9-bis-epidaunomycin-hydrochlorid (XI, Ri = Br, R2 = R3 = Rs = H) erhalten.

POOR QUALITY

b

Claims

622530

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der allgemeinen Formeln

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worin a) Ri Wasserstoff bedeutet und R2 und R3 gleich sind und Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom bedeuten, b) R2 und R3 beide Wasserstoff und Ri Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom darstellen oder c) Ri und R3 beide Wasserstoff und R2 Methoxy bedeuten und 60 R5 Wasserstoff oder COCF3 darstellt,

dadurch gekennzeichnet, dass ein optisch aktives Anthracycli-non der allgemeinen Formeln

POOR QUALITY

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r3 o oh ' e3 0 0h r, I II I coch3 rj i ii | , coch.

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r2 o oh oh r2 o oh oh

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•oh r, o oh oh r. o oh

, coch roTTon oh r, o oh oh

(viii"1) (7r : 9s)

(viiim ) (7s : 9r)

worin Ri, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-0-trifluoracetyl-a-L-lyxopyranosylchlorid oder mit l,2,3,6-Tetradeoxy-4-0- 30 trifluoracetyl-3-trifluoracetamido-L-lyxo-hex-l-enpyranose in einem wasserfreien Lösungsmittel und in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure unter Bildung der geschützten Zwischenprodukte kondensiert wird, aus welchen durch Behandlung mit Methanol und nachfolgende Entfernung der Schutzgruppe am 35 Zuckerrest mittels 0,1 N NaOH die gewünschten optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formeln (X), (XI), (XII) und (XIII) zusammen mit ihren entsprechenden ß-Anomeren (X;), (XI'), (XIF) und (XIIF) erhalten werden.
2. Anwendung des Verfahréns gemäss Patentanspruch 1 auf 40 Ausgangsverbindungen der Formel VIII, die erhalten wurden durch Umsetzung einer optisch aktiven Verbindung der Formel IV' oder IV"
r. o och coch.

(iv)

oder r. o och,

r

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oh

N

(iv")

coch.

r„ o och,

worin Ri, r2 und R3 die obige Bedeutung haben, in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure mit Äthylenglykol zu den optisch aktiven Ketalen umgesetzt wird, welche durch Behandlung in Tetrachlorkohlenstoff zunächst mit N-Bromsuccinimid und anschliessend mit Methanol eine Mischung von 7(S)- und 7(R)-Methyläthern ergeben, aus welchen nach Demethylie-rung in Stellung 6 und 11 mittels wasserfreiem Aluminiumchlorid in Benzol bei 40°C eine Mischung aus optisch aktiven 7(S)- und 7(R)-Methoxyanthracyclinonen erhalten wird, aus der nach Behandlung mit Trifluoressigsäure und durch nachfolgende Behandlung mit Natriumbicarbonat eine Mischung der entsprechenden 7(S)- und 7(R)-Hydroxyderivate erhalten wird, die durch Kristallisation oder durch Chromatographie auf Silikagel in die entsprechenden optisch aktiven reinen Verbindungen (Vili'), (VIII"), (VIII'") und (VIII"") getrennt wird.

45

SO