JPH06220025A - アリール縮合及びヘテアリール縮合−2,4−ジアゼピン及び2,4−ジアゾシン抗不整脈剤 - Google Patents
アリール縮合及びヘテアリール縮合−2,4−ジアゼピン及び2,4−ジアゾシン抗不整脈剤Info
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- JPH06220025A JPH06220025A JP5236532A JP23653293A JPH06220025A JP H06220025 A JPH06220025 A JP H06220025A JP 5236532 A JP5236532 A JP 5236532A JP 23653293 A JP23653293 A JP 23653293A JP H06220025 A JPH06220025 A JP H06220025A
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目的】 新規な4,5−ジヒドロ−1H−2,4−ア
リール縮合ジアゼピン化合物の提供。 【構成】 次式で示される化合物ならびに当該化合物を
含んでなる心臓不整脈治療用組成物。 〔式中Aは、置換されていてもよいベンゼン環、チオフ
ェン環、ピリジン環又はフラン環を;R1 は水素、低級
アルキル、ベンジル、チェニル、ピリジル、フェニル
等;R2 は2−(ピリジニル)エチル基;R3 は基Yp
−(CH2 )m −Xn−R8 (但し、Y=NH,O,
S,CH(CH3 );X=S,O,CH(OH),C
O,COO等;m=0〜7の整数;n=0.1;P=
0.1;R8 =水素、低級アルキル、フェニル、フラニ
ル、チェニル、ピリジニル等);R4 は水素、低級アル
キル、アリール等;R5 は水素、低級アルキル、フェニ
ル、チェニル、ピリジニル、フェニル等;を表わす〕
リール縮合ジアゼピン化合物の提供。 【構成】 次式で示される化合物ならびに当該化合物を
含んでなる心臓不整脈治療用組成物。 〔式中Aは、置換されていてもよいベンゼン環、チオフ
ェン環、ピリジン環又はフラン環を;R1 は水素、低級
アルキル、ベンジル、チェニル、ピリジル、フェニル
等;R2 は2−(ピリジニル)エチル基;R3 は基Yp
−(CH2 )m −Xn−R8 (但し、Y=NH,O,
S,CH(CH3 );X=S,O,CH(OH),C
O,COO等;m=0〜7の整数;n=0.1;P=
0.1;R8 =水素、低級アルキル、フェニル、フラニ
ル、チェニル、ピリジニル等);R4 は水素、低級アル
キル、アリール等;R5 は水素、低級アルキル、フェニ
ル、チェニル、ピリジニル、フェニル等;を表わす〕
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な4,5−ジヒド
ロ−1H−2,4−アリール縮合ジアゼピン類、哺乳動
物の心臓不整脈の治療用薬剤の調製に用いるための前記
の4,5−ジヒドロ−1H−2,4−ベンゾジアゼピン
類及び前記の4,5−ジヒドロ−1H−2,4−ベンゾ
ジアゼピン類を含んでなる心臓不整脈の治療用組成物に
関する。
ロ−1H−2,4−アリール縮合ジアゼピン類、哺乳動
物の心臓不整脈の治療用薬剤の調製に用いるための前記
の4,5−ジヒドロ−1H−2,4−ベンゾジアゼピン
類及び前記の4,5−ジヒドロ−1H−2,4−ベンゾ
ジアゼピン類を含んでなる心臓不整脈の治療用組成物に
関する。
【0002】
【従来の技術】Rodriquez等の米国特許第3,
696,093号は単一の3,4−二置換ベンゾジアゼ
ピン:3,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−
2,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩を開示している。
696,093号は単一の3,4−二置換ベンゾジアゼ
ピン:3,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−
2,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩を開示している。
【0003】
【化17】
【0004】3位がベンジル、ジメチルアミノエチル、
アミノ、1−ピペリジニルメチル及びフェニルで一置換
された4,5−ジヒドロ−1H−2,4−ベンゾジアゼ
ピン類もまた開示されている。これらの化合物は心臓血
管剤として、例えば、各種の高血圧又はうっ血性心臓障
害の治療もしくは処置に有用であるといわれている。前
記特許は、前記属(genus)の抗不整脈性を開示し
ておらず、そして二置換ベンゾジアゼピンについての唯
一の例によれば、本発明化合物を評価するのに用いた、
プロトコールで試験した際に抗不整脈剤としては不活性
であることが判明している。
アミノ、1−ピペリジニルメチル及びフェニルで一置換
された4,5−ジヒドロ−1H−2,4−ベンゾジアゼ
ピン類もまた開示されている。これらの化合物は心臓血
管剤として、例えば、各種の高血圧又はうっ血性心臓障
害の治療もしくは処置に有用であるといわれている。前
記特許は、前記属(genus)の抗不整脈性を開示し
ておらず、そして二置換ベンゾジアゼピンについての唯
一の例によれば、本発明化合物を評価するのに用いた、
プロトコールで試験した際に抗不整脈剤としては不活性
であることが判明している。
【0005】特願昭第59−013766(CA 10
1:23612m)は一般構造式:
1:23612m)は一般構造式:
【0006】
【化18】
【0007】前記式中、R1 は低級アルキル又はフェネ
チル(場合により低級アルコキシで置換)である。で示
される、一連の1,2,4−三置換テトラヒドロベンゾ
ジアゼピン類を開示している。これらの化合物は鎮痛剤
であるといわれているElslager等〔J.He
t.Chem.5,609〜613(1968)〕は一
連のテトラヒドロチアゾロ−〔3,2−b〕〔2,4〕
ベンゾジアゼピン類の合成について述べている。著者等
は、“いずれの化合物も感知できる程の生物学的活性を
有しなかった”と述べている。
チル(場合により低級アルコキシで置換)である。で示
される、一連の1,2,4−三置換テトラヒドロベンゾ
ジアゼピン類を開示している。これらの化合物は鎮痛剤
であるといわれているElslager等〔J.He
t.Chem.5,609〜613(1968)〕は一
連のテトラヒドロチアゾロ−〔3,2−b〕〔2,4〕
ベンゾジアゼピン類の合成について述べている。著者等
は、“いずれの化合物も感知できる程の生物学的活性を
有しなかった”と述べている。
【0008】合成中間体として、彼等は、
【0009】
【化19】
【0010】1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−
2,4−ベンゾジアゼピン−3−チオン及び2,5−ジ
ヒドロ−3−(メチルチオ)−1H−2,4−ベンゾジ
アゼピンヨウ化水素酸塩について開示している。Lan
g等の米国特許第第4,840,948号は、一般式:
2,4−ベンゾジアゼピン−3−チオン及び2,5−ジ
ヒドロ−3−(メチルチオ)−1H−2,4−ベンゾジ
アゼピンヨウ化水素酸塩について開示している。Lan
g等の米国特許第第4,840,948号は、一般式:
【0011】
【化20】
【0012】前記式中、Rは、水素もしくはハロゲン原
子、又はC1 〜4 アルコキシ基を表し、R1 は、水素原
子又はC1 〜4 アルキル基を表し、R2 及びR3 は同一
でありそしてC1 〜4 アルキル基を表すか、又は一緒に
なってメチレン基を表す、で示される、一連の1−(ヒ
ドロキシスチリル)−5H−2,3−ベンゾジアゼピン
類を開示している。
子、又はC1 〜4 アルコキシ基を表し、R1 は、水素原
子又はC1 〜4 アルキル基を表し、R2 及びR3 は同一
でありそしてC1 〜4 アルキル基を表すか、又は一緒に
なってメチレン基を表す、で示される、一連の1−(ヒ
ドロキシスチリル)−5H−2,3−ベンゾジアゼピン
類を開示している。
【0013】これらの化合物は筋変力作用陽性であり、
従って強心剤として有用であるといわれている。Car
r等のヨーロッパの特許出願第389765号(199
0年10月30日公告)は式:
従って強心剤として有用であるといわれている。Car
r等のヨーロッパの特許出願第389765号(199
0年10月30日公告)は式:
【0014】
【化21】
【0015】前記式中、Qは(CH2 )n (式中、nは
2〜10の整数である)、
2〜10の整数である)、
【0016】
【化22】
【0017】からなる群より選ばれる置換基により表さ
れ、Aは、−NH(CH2 )m (式中、mは0〜5の整
数である)、ピペリジノ置換基、又はピペラジノ置換基
からなる群より選ばれる置換基であり;Ar及びAr1
の両者は、各々独立して、フェニル環であってその各々
が場合により3個までの置換基で置換されていてもよ
く、各置換基はハロゲン、C1 〜4 アルキル、C1 〜4
アルコキシ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルからな
る群より選ばれるものにより表され;そしてRは、水素
又はC1 〜4 アルキルにより表され;R1 は水素又はC
1 〜4 アルキルにより表され、 1)Qが(CH2 )2,3 又は4 により表される場合は、
AはNH−(CH2 )0により表されず;そして2)Q
が(CH2 )2 により表されそしてRがC1 〜4アルキ
ルの場合は;AはNH−(CH2 )ではないという条件
がある、で示される化合物、光学異性体及びその互変異
性体;並びにその薬学的に許容しうる酸付加塩を開示し
ている。これらの化合物はカルシウム拮抗剤として有用
であるので、各種の疾病状態、例えば、心臓不整脈、ア
ンギナ、うつ病、高血圧、てんかん及び躁病の治療に有
用であるといわれている。
れ、Aは、−NH(CH2 )m (式中、mは0〜5の整
数である)、ピペリジノ置換基、又はピペラジノ置換基
からなる群より選ばれる置換基であり;Ar及びAr1
の両者は、各々独立して、フェニル環であってその各々
が場合により3個までの置換基で置換されていてもよ
く、各置換基はハロゲン、C1 〜4 アルキル、C1 〜4
アルコキシ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルからな
る群より選ばれるものにより表され;そしてRは、水素
又はC1 〜4 アルキルにより表され;R1 は水素又はC
1 〜4 アルキルにより表され、 1)Qが(CH2 )2,3 又は4 により表される場合は、
AはNH−(CH2 )0により表されず;そして2)Q
が(CH2 )2 により表されそしてRがC1 〜4アルキ
ルの場合は;AはNH−(CH2 )ではないという条件
がある、で示される化合物、光学異性体及びその互変異
性体;並びにその薬学的に許容しうる酸付加塩を開示し
ている。これらの化合物はカルシウム拮抗剤として有用
であるので、各種の疾病状態、例えば、心臓不整脈、ア
ンギナ、うつ病、高血圧、てんかん及び躁病の治療に有
用であるといわれている。
【0018】Rodriquez及びStevensの
英国特許第1183135号(1970年3月4日公
告)は、以下の式の4,5−ジヒドロ−1H−2,4−
ベンゾジアゼピン類を開示しており、
英国特許第1183135号(1970年3月4日公
告)は、以下の式の4,5−ジヒドロ−1H−2,4−
ベンゾジアゼピン類を開示しており、
【0019】
【化23】
【0020】前記式中、Phは場合により置換されてい
る1,2−フェニレン基を表し、R1及びR4 (同一で
あっても異っていてもよい)は各々2個の水素原子もし
くは2個の脂肪族基、又は水素原子、及び脂肪族基、ア
リール脂肪族基、芳香族基、芳香族特性の複素環式基も
しくは複素環式−脂肪族基(ここで複素環式部分は芳香
族特性を有する)を表し;R2 は水素原子、ヒドロキシ
基、メルカプト基、場合により置換されたアミノ基、脂
肪族基、アリール脂肪族基、芳香族基、芳香族特性の複
素環式基又は複素環式−脂肪族基(ここで複素環式部分
は芳香族特性を有する)を表し;そしてR3 は水素原
子、脂肪族基、アリール脂肪族基、芳香族基、芳香族特
性の複素環式基もしくは複素環式−脂肪族基(ここで複
素環式部分は芳香族特性を有する)、又はカルボン酸の
アシル基;N−オキシド類、これらの四級誘導体及び塩
を表す。これらの化合物は心臓血管剤、例えば、うっ血
性心臓障害の治療剤として;及びコクシジウム抑制剤又
はCNS−刺激剤として有用であるといわれている。実
質的に同様の開示がRodriquez及びSteve
ns、ドイツ特許(DE)第11770135号(19
71年9月23日公告)に見出すことができる。
る1,2−フェニレン基を表し、R1及びR4 (同一で
あっても異っていてもよい)は各々2個の水素原子もし
くは2個の脂肪族基、又は水素原子、及び脂肪族基、ア
リール脂肪族基、芳香族基、芳香族特性の複素環式基も
しくは複素環式−脂肪族基(ここで複素環式部分は芳香
族特性を有する)を表し;R2 は水素原子、ヒドロキシ
基、メルカプト基、場合により置換されたアミノ基、脂
肪族基、アリール脂肪族基、芳香族基、芳香族特性の複
素環式基又は複素環式−脂肪族基(ここで複素環式部分
は芳香族特性を有する)を表し;そしてR3 は水素原
子、脂肪族基、アリール脂肪族基、芳香族基、芳香族特
性の複素環式基もしくは複素環式−脂肪族基(ここで複
素環式部分は芳香族特性を有する)、又はカルボン酸の
アシル基;N−オキシド類、これらの四級誘導体及び塩
を表す。これらの化合物は心臓血管剤、例えば、うっ血
性心臓障害の治療剤として;及びコクシジウム抑制剤又
はCNS−刺激剤として有用であるといわれている。実
質的に同様の開示がRodriquez及びSteve
ns、ドイツ特許(DE)第11770135号(19
71年9月23日公告)に見出すことができる。
【0021】Zeugner等のヨーロッパ特許出願第
66303号(1982年12月8日公告)は以下の式
で示される化合物を開示している:
66303号(1982年12月8日公告)は以下の式
で示される化合物を開示している:
【0022】
【化24】
【0023】前記式中、R1 はH又は低級アルキルであ
り;環A及びBは、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級
アルコキシ、低級アルキル、OH,NO2 及びCF3 か
ら選ばれる0〜3個の置換基、又は2個の隣接C原子に
結合したメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシ基
を有する。これらの化合物は中間体として有用であり、
鎮静作用、気管支作用及び抗不整脈作用を有するといわ
れている。
り;環A及びBは、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級
アルコキシ、低級アルキル、OH,NO2 及びCF3 か
ら選ばれる0〜3個の置換基、又は2個の隣接C原子に
結合したメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシ基
を有する。これらの化合物は中間体として有用であり、
鎮静作用、気管支作用及び抗不整脈作用を有するといわ
れている。
【0024】Zeugner等の米国特許第4,32
5,957号(1982年4月20日発行)は、以下の
式の化合物並びにそれらの光学異性体及びそれらの薬学
的に許容しうる酸付加塩を開示している:
5,957号(1982年4月20日発行)は、以下の
式の化合物並びにそれらの光学異性体及びそれらの薬学
的に許容しうる酸付加塩を開示している:
【0025】
【化25】
【0026】前記式中、R1 は水素、低級アルキル、低
級アルケニル又はシクロプロピルメチルを表し、R2 は
水素、低級アルキル又は低級アルケニルを表し、R3 は
式a,b,c又はd:
級アルケニル又はシクロプロピルメチルを表し、R2 は
水素、低級アルキル又は低級アルケニルを表し、R3 は
式a,b,c又はd:
【0027】
【化26】
【0028】で示される基を表し、前記式中、Rは水素
又はC1 〜C3 −アルキルであり、R 4 は水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ニトロ又はハロゲン、特に塩
素もしくは臭素であり、そしてR4 ′は水素又はC1 〜
C4 −アルキルであり、そして芳香族基A及びBは互い
に独立しており、各々非置換であってもよく又はハロゲ
ン、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級アルキ
ル、ヒドロキシ、ニトロ及びトリフルオロメチルからな
る群より選ばれる1〜3個の置換基で置換されていても
よく、又はメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシ
により2個の隣接炭素において置換されていてもよい。
これらの化合物は精神薬理学的作用、利尿作用、抗不整
脈作用及び鎮痛作用を示すといわれている。実質的に同
様の開示が、Zeugner等の米国特許第4,38
2,030号(1983年5月3日発行、米国特許第
4,325,957号の分割)に見出すことができる。
又はC1 〜C3 −アルキルであり、R 4 は水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ニトロ又はハロゲン、特に塩
素もしくは臭素であり、そしてR4 ′は水素又はC1 〜
C4 −アルキルであり、そして芳香族基A及びBは互い
に独立しており、各々非置換であってもよく又はハロゲ
ン、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級アルキ
ル、ヒドロキシ、ニトロ及びトリフルオロメチルからな
る群より選ばれる1〜3個の置換基で置換されていても
よく、又はメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシ
により2個の隣接炭素において置換されていてもよい。
これらの化合物は精神薬理学的作用、利尿作用、抗不整
脈作用及び鎮痛作用を示すといわれている。実質的に同
様の開示が、Zeugner等の米国特許第4,38
2,030号(1983年5月3日発行、米国特許第
4,325,957号の分割)に見出すことができる。
【0029】
【発明が解決しようとする課題】本発明化合物は、抗不
整脈作用を有することが判明しており、したがって心臓
不整脈の治療に有用である。更に、本発明のある化合物
は心臓機能を低下(抑制)させないので、それらは心室
機能障害又はうっ血性心臓障害(心不全)の患者の心臓
不整脈の治療に特に有用である。
整脈作用を有することが判明しており、したがって心臓
不整脈の治療に有用である。更に、本発明のある化合物
は心臓機能を低下(抑制)させないので、それらは心室
機能障害又はうっ血性心臓障害(心不全)の患者の心臓
不整脈の治療に特に有用である。
【0030】
【課題を解決するための手段】生成物の実施態様におい
て、本発明は、式XXXVI :
て、本発明は、式XXXVI :
【0031】
【化27】
【0032】前記式中、 1)Aは、フェニル、チエニル、フラニル、ナフチル、
ピリジニル、シクロヘキシル並びにアミノ、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及び低級アルキ
ルスルホンアミドからなる群より選ばれる置換基を1個
又は2個有するフェニルからなる群より選ばれる環であ
り;R1 は、水素、低級アルキル、ベンジル、ナフチ
ル、チエニル、ピリジニル、フェニル、又は低級アルキ
ル及び低級アルコキシからなる群より選ばれる置換基を
1個又は2個有するフェニルであり;R2 は、−CH2
CH2 R7 であり、式中、R7 はピリジニルであり;R
3 は、Yp −(CH2 )m −Xn −R8 であり、式中、
Yは、
ピリジニル、シクロヘキシル並びにアミノ、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及び低級アルキ
ルスルホンアミドからなる群より選ばれる置換基を1個
又は2個有するフェニルからなる群より選ばれる環であ
り;R1 は、水素、低級アルキル、ベンジル、ナフチ
ル、チエニル、ピリジニル、フェニル、又は低級アルキ
ル及び低級アルコキシからなる群より選ばれる置換基を
1個又は2個有するフェニルであり;R2 は、−CH2
CH2 R7 であり、式中、R7 はピリジニルであり;R
3 は、Yp −(CH2 )m −Xn −R8 であり、式中、
Yは、
【0033】
【化28】
【0034】であり;pは、0又は1であり;mは、0
〜7の整数であり;Xは、
〜7の整数であり;Xは、
【0035】
【化29】
【0036】であり;nは、0又は1であり;そしてR
8 は、水素;低級アルキル;フェニル;フラニル;チエ
ニル;ピリジニル;ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルアミド、低
級アルキルスルホンアミド、ポリフルオロ低級アルキル
スルホンアミド、低級アルキルアミノスルホニル、ジ低
級アルキルアミノスルホニル及びアミノからなる群より
独立して選ばれる置換基を1個又は2個有するフェニル
であるか;又はnがゼロであり、そしてmがゼロ以外で
ある場合は、R8 はさらにハロゲン;ベンジル(低級ア
ルキル)アミノ;ジ−(低級アルキル)アミノ;又は1
個又は2個の窒素を含有する5員もしくは6員の複素環
(前記複素環は非置換であるか又は低級アルキル基1個
で置換されている)であるか;又はXとR8 は一緒にな
ってシクロヘキシリジンであり;R4 は、水素;低級ア
ルキル;アリル;低級アルコキシ−低級アルキル;アセ
チル;低級アルキルアセト;低級アルキルカルボキシ
ル;又はα−ヒドロキシ−低級アルキルであり;そして
R5 は、水素、低級アルキル;ナフチル;チエニル;ピ
リジニル;ベンジル;フェニル;又は低級アルキル、低
級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジ(低
級アルキル)アミノ、低級アルキルスルホンアミド、低
級アシルアミノ、低級アルキルチオ及び低級アルキルス
ルホニルからなる群より独立して選ばれる置換基を1個
又は2個有するフェニル;又はそれらの酸付加塩であ
り;R1 とR2 とR4 とR5 に含まれる炭素原子の合計
数は5以上でなければならないという条件があるもので
あるか;又は 2)R2 は、水素;低級アルキル;ベンジル;フェニ
ル;ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシで
置換されたフェニルであるか;又はR2 は、−CH2 C
H2 R7 であり、式中、R7 は低級アルコキシ;ベンジ
ル;ジ(低級アルキル)アミノ;ピロリジノ;ピペリジ
ノ;モルホリノ;ピリジニル;フェニル;又はアミノ、
ニトロもしくは低級アルキルスルホンアミドで置換され
たフェニルであり;nは、1であり;Xは、−NHSO
2 −であり;そしてA,R1 ,R3 ,Y,p,m,
R8 ,R4 及びR5 は、パート1)において先に定義し
たとおりであるか;又は 3)R8 は、ポリフルオロ低級アルキルスルホンアミド
及び低級アルキルアミノスルホニルからなる群より独立
して選ばれる置換基を1個又は2個有するフェニルであ
り;R2 は、先のパート2)において定義したとおりで
あり;そしてA,R1 ,R 3 ,Y,p,m,X,n,R
4 及びR5 は、先のパート1)において定義したとおり
であるか;又は 4)R5 は、低級アルキルチオ及び低級アルキルスルホ
ニルからなる群より独立して選ばれる置換基を1個又は
2個有するフェニルであり;R2 は、先のパート2)に
おいて定義したとおりであり;そしてA,R1 ,R 3 ,
Y,p,m,X,n,R8 及びR4 は、先のパート1)
において定義したとおりである、により示される化合物
に関する。
8 は、水素;低級アルキル;フェニル;フラニル;チエ
ニル;ピリジニル;ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルアミド、低
級アルキルスルホンアミド、ポリフルオロ低級アルキル
スルホンアミド、低級アルキルアミノスルホニル、ジ低
級アルキルアミノスルホニル及びアミノからなる群より
独立して選ばれる置換基を1個又は2個有するフェニル
であるか;又はnがゼロであり、そしてmがゼロ以外で
ある場合は、R8 はさらにハロゲン;ベンジル(低級ア
ルキル)アミノ;ジ−(低級アルキル)アミノ;又は1
個又は2個の窒素を含有する5員もしくは6員の複素環
(前記複素環は非置換であるか又は低級アルキル基1個
で置換されている)であるか;又はXとR8 は一緒にな
ってシクロヘキシリジンであり;R4 は、水素;低級ア
ルキル;アリル;低級アルコキシ−低級アルキル;アセ
チル;低級アルキルアセト;低級アルキルカルボキシ
ル;又はα−ヒドロキシ−低級アルキルであり;そして
R5 は、水素、低級アルキル;ナフチル;チエニル;ピ
リジニル;ベンジル;フェニル;又は低級アルキル、低
級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジ(低
級アルキル)アミノ、低級アルキルスルホンアミド、低
級アシルアミノ、低級アルキルチオ及び低級アルキルス
ルホニルからなる群より独立して選ばれる置換基を1個
又は2個有するフェニル;又はそれらの酸付加塩であ
り;R1 とR2 とR4 とR5 に含まれる炭素原子の合計
数は5以上でなければならないという条件があるもので
あるか;又は 2)R2 は、水素;低級アルキル;ベンジル;フェニ
ル;ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシで
置換されたフェニルであるか;又はR2 は、−CH2 C
H2 R7 であり、式中、R7 は低級アルコキシ;ベンジ
ル;ジ(低級アルキル)アミノ;ピロリジノ;ピペリジ
ノ;モルホリノ;ピリジニル;フェニル;又はアミノ、
ニトロもしくは低級アルキルスルホンアミドで置換され
たフェニルであり;nは、1であり;Xは、−NHSO
2 −であり;そしてA,R1 ,R3 ,Y,p,m,
R8 ,R4 及びR5 は、パート1)において先に定義し
たとおりであるか;又は 3)R8 は、ポリフルオロ低級アルキルスルホンアミド
及び低級アルキルアミノスルホニルからなる群より独立
して選ばれる置換基を1個又は2個有するフェニルであ
り;R2 は、先のパート2)において定義したとおりで
あり;そしてA,R1 ,R 3 ,Y,p,m,X,n,R
4 及びR5 は、先のパート1)において定義したとおり
であるか;又は 4)R5 は、低級アルキルチオ及び低級アルキルスルホ
ニルからなる群より独立して選ばれる置換基を1個又は
2個有するフェニルであり;R2 は、先のパート2)に
おいて定義したとおりであり;そしてA,R1 ,R 3 ,
Y,p,m,X,n,R8 及びR4 は、先のパート1)
において定義したとおりである、により示される化合物
に関する。
【0037】式XXXVI の化合物は抗不整脈剤として有用
である。本明細書において用いられる低級アルキルとは
8個以下の炭素原子を有する線状、分枝状、又は環状の
飽和炭素鎖を意味し;本明細書において用いられる低級
アルコキシとは、8個以下の炭素原子を含有する線状も
しくは分枝状のアルキルオキシ置換基を意味し;ハロゲ
ンとは臭素、塩素もしくはフッ素を意味する。
である。本明細書において用いられる低級アルキルとは
8個以下の炭素原子を有する線状、分枝状、又は環状の
飽和炭素鎖を意味し;本明細書において用いられる低級
アルコキシとは、8個以下の炭素原子を含有する線状も
しくは分枝状のアルキルオキシ置換基を意味し;ハロゲ
ンとは臭素、塩素もしくはフッ素を意味する。
【0038】以下の明細書において、置換基Rは最初に
出てきた際に定義され、そしてそれ以後に出てきた際は
いつでもその定義のままである。本発明は、更に患者の
心臓不整脈の治療に本発明のベンゾジアゼピンを用いる
方法及びこれらの化合物を含有する、心臓不整脈治療用
組成物を含む。更に、ある化合物(以下に説明する)
は、生物学的試験結果において以下に更に十分に述べた
ように、心臓機能を低下(抑制)させることがなく、従
って心室機能障害又はうっ血性心臓障害の患者の心臓不
整脈の治療に特に有用であることが判明している。従っ
て、本発明は更に、心室機能障害又はうっ血性心臓障害
の患者の心臓不整脈の治療用薬剤の調製に用いるための
以下に開示する化合物の使用を含み、前記使用は、式:
出てきた際に定義され、そしてそれ以後に出てきた際は
いつでもその定義のままである。本発明は、更に患者の
心臓不整脈の治療に本発明のベンゾジアゼピンを用いる
方法及びこれらの化合物を含有する、心臓不整脈治療用
組成物を含む。更に、ある化合物(以下に説明する)
は、生物学的試験結果において以下に更に十分に述べた
ように、心臓機能を低下(抑制)させることがなく、従
って心室機能障害又はうっ血性心臓障害の患者の心臓不
整脈の治療に特に有用であることが判明している。従っ
て、本発明は更に、心室機能障害又はうっ血性心臓障害
の患者の心臓不整脈の治療用薬剤の調製に用いるための
以下に開示する化合物の使用を含み、前記使用は、式:
【0039】
【化30】
【0040】前記式中、Aは、フェニル;チエニル;低
級アルキルスルホンアミド基1個又は2個により任意の
利用しうる炭素原子において置換されたフェニルからな
る群より選ばれる環であり;R1 は水素又はフェニルで
あり;R2 は、低級アルキル又は−CH2 CH2 R7 ′
であり、式中、R7 ′は低級アルコキシ、ピリジニル、
フェニル又は低級アルキルスルホンアミド置換基を1個
又は2個有するフェニルであり;R3 は、−(CH2 )
m −Xn −R8 であり、式中、mは0〜7の整数であ
り;Xn は、−S−,−O−,−SO2 −,−CH=C
H−又は−NHSO2 であり;nは、0又は1であり;
R8 は、低級アルキル;フェニル;ピリジニル;ハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスル
ホンアミド、ジ低級アルキルアミノスルホニル及びポリ
フルオロ低級アルキルスルホンアミド;からなる群より
独立して選ばれる置換基を1個又は2個有するフェニル
であるか;又は低級アルキル置換基を1個又は2個有す
るピリジニルであり;R4 は、水素又は低級アルキルで
あり;R5 は、水素;ピリジニル;ベンジル;フェニ
ル;又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低
級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキ
ルスルホンアミド及びヒドロキシからなる群より独立し
て選ばれる置換基を1個又は2個有するフェニル;又は
それらの酸付加塩であり;R1 とR2 とR4 とR 5 に含
まれる炭素原子の合計数は5以上でなければならないと
いう条件があり;更にR2 ,R3 ,R5 又は環Aの少く
ともひとつはピリジニル基、−NHSO2−基、又は低
級アルキルスルホンアミド、ジ低級アルキルアミノスル
ホニル、又はポリフルオロ低級アルキルスルホンアミド
置換基を含有しなければならないという条件がある、で
示される化合物を抗不整脈剤として有効な量投与するこ
とからなる。
級アルキルスルホンアミド基1個又は2個により任意の
利用しうる炭素原子において置換されたフェニルからな
る群より選ばれる環であり;R1 は水素又はフェニルで
あり;R2 は、低級アルキル又は−CH2 CH2 R7 ′
であり、式中、R7 ′は低級アルコキシ、ピリジニル、
フェニル又は低級アルキルスルホンアミド置換基を1個
又は2個有するフェニルであり;R3 は、−(CH2 )
m −Xn −R8 であり、式中、mは0〜7の整数であ
り;Xn は、−S−,−O−,−SO2 −,−CH=C
H−又は−NHSO2 であり;nは、0又は1であり;
R8 は、低級アルキル;フェニル;ピリジニル;ハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスル
ホンアミド、ジ低級アルキルアミノスルホニル及びポリ
フルオロ低級アルキルスルホンアミド;からなる群より
独立して選ばれる置換基を1個又は2個有するフェニル
であるか;又は低級アルキル置換基を1個又は2個有す
るピリジニルであり;R4 は、水素又は低級アルキルで
あり;R5 は、水素;ピリジニル;ベンジル;フェニ
ル;又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低
級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキ
ルスルホンアミド及びヒドロキシからなる群より独立し
て選ばれる置換基を1個又は2個有するフェニル;又は
それらの酸付加塩であり;R1 とR2 とR4 とR 5 に含
まれる炭素原子の合計数は5以上でなければならないと
いう条件があり;更にR2 ,R3 ,R5 又は環Aの少く
ともひとつはピリジニル基、−NHSO2−基、又は低
級アルキルスルホンアミド、ジ低級アルキルアミノスル
ホニル、又はポリフルオロ低級アルキルスルホンアミド
置換基を含有しなければならないという条件がある、で
示される化合物を抗不整脈剤として有効な量投与するこ
とからなる。
【0041】本発明は、更に心室機能障害又はうっ血性
心臓障害の患者の心臓不整脈の治療用組成物を含み、前
記組成物は、抗不整脈剤として有効量の、式:
心臓障害の患者の心臓不整脈の治療用組成物を含み、前
記組成物は、抗不整脈剤として有効量の、式:
【0042】
【化31】
【0043】前記式中、Aは、フェニル;チエニル;及
び低級アルキルスルホンアミド基1個又は2個により任
意の利用しうる炭素原子において置換されたフェニルか
らなる群より選ばれる環であり;R1 は、水素又はフェ
ニルであり;R2 は、低級アルキル又は−CH2 CH2
R7 ′であり、式中、R7 ′は低級アルコキシ;ピリジ
ニル;フェニル;又は低級アルキルスルホンアミド置換
基を1個又は2個有するフェニルであり;R3 は、−
(CH2 )m −Xn −R8 であり、式中、mは、−S
−,−O−,−SO2 −,−CH=CH−、又は−NH
SO2 −であり;nは、ゼロ又は1であり;R8 は、低
級アルキル;フェニル;ピリジニル;ハロゲン、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホンアミ
ド、ジ低級アルキルアミノスルホニル及びポリフルオロ
低級アルキルスルホンアミドからなる群より独立して選
ばれる置換基を1個又は2個有するフェニル;又は低級
アルキル置換基を1個又は2個有するピリジニルであ
り;R4 は、水素又は低級アルキルであり;そしてR5
は、水素;ピリジニル;ベンジル;フェニル;又はハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホンア
ミド及びヒドロキシからなる群より独立して選ばれる置
換基を1個又は2個有するフェニルであるか;又はそれ
らの酸付加塩であり;R1 とR2 とR4 とR5 に含まれ
る炭素原子の合計数は5以上でなければならないという
条件があり;更にR2 ,R3 ,R5 又は環Aの少くとも
ひとつはピリジニル基、−NHSO2 −基、又は低級ア
ルキルスルホンアミド、ジ低級アルキルアミノスルホニ
ル、又はポリフルオロ低級アルキルスルホンアミド置換
基を含有しなければならないという条件がある。で示さ
れる化合物を、薬学的に許容しうるビヒクル、アジュバ
ント又は賦形剤と共に含んでなる。
び低級アルキルスルホンアミド基1個又は2個により任
意の利用しうる炭素原子において置換されたフェニルか
らなる群より選ばれる環であり;R1 は、水素又はフェ
ニルであり;R2 は、低級アルキル又は−CH2 CH2
R7 ′であり、式中、R7 ′は低級アルコキシ;ピリジ
ニル;フェニル;又は低級アルキルスルホンアミド置換
基を1個又は2個有するフェニルであり;R3 は、−
(CH2 )m −Xn −R8 であり、式中、mは、−S
−,−O−,−SO2 −,−CH=CH−、又は−NH
SO2 −であり;nは、ゼロ又は1であり;R8 は、低
級アルキル;フェニル;ピリジニル;ハロゲン、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホンアミ
ド、ジ低級アルキルアミノスルホニル及びポリフルオロ
低級アルキルスルホンアミドからなる群より独立して選
ばれる置換基を1個又は2個有するフェニル;又は低級
アルキル置換基を1個又は2個有するピリジニルであ
り;R4 は、水素又は低級アルキルであり;そしてR5
は、水素;ピリジニル;ベンジル;フェニル;又はハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホンア
ミド及びヒドロキシからなる群より独立して選ばれる置
換基を1個又は2個有するフェニルであるか;又はそれ
らの酸付加塩であり;R1 とR2 とR4 とR5 に含まれ
る炭素原子の合計数は5以上でなければならないという
条件があり;更にR2 ,R3 ,R5 又は環Aの少くとも
ひとつはピリジニル基、−NHSO2 −基、又は低級ア
ルキルスルホンアミド、ジ低級アルキルアミノスルホニ
ル、又はポリフルオロ低級アルキルスルホンアミド置換
基を含有しなければならないという条件がある。で示さ
れる化合物を、薬学的に許容しうるビヒクル、アジュバ
ント又は賦形剤と共に含んでなる。
【0044】一般式XXXVI を有する本発明化合物の一般
的合成法の概略をスキームAのように示すことができ
る。
的合成法の概略をスキームAのように示すことができ
る。
【0045】
【化32】
【0046】Aがフェニル又は置換フェニルの場合はス
キームBにおいてより具体的に示される:
キームBにおいてより具体的に示される:
【0047】
【化33】
【0048】式XIIIで示される適切に置換されたγ−オ
キソ酸は適切に置換されたヒドラジンと反応してフタラ
ジノン(VIII)を生成する。R1 が水素以外であること
が望ましい場合には、フタラジノンは、不活性溶媒、好
ましくはTHF中、−78°〜0℃、好ましくは約−6
5℃で僅かに過剰の適切なアルキルもしくはアリールリ
チウム化合物と反応し、次いで得られた付加物を単離す
ることなく以下のように還元する。R1 が水素の場合
は、フタラジノン(VIII)を、3.5〜9.0当量のジ
ボランを用いて、不活性溶剤、好ましくはTHF中で、
20°〜100°、好ましくは67℃で直接還元してジ
アミン(VI)とする。触媒量の硼水素化ナトリウム及び
幾分かのジグリムを添加してもよい。
キソ酸は適切に置換されたヒドラジンと反応してフタラ
ジノン(VIII)を生成する。R1 が水素以外であること
が望ましい場合には、フタラジノンは、不活性溶媒、好
ましくはTHF中、−78°〜0℃、好ましくは約−6
5℃で僅かに過剰の適切なアルキルもしくはアリールリ
チウム化合物と反応し、次いで得られた付加物を単離す
ることなく以下のように還元する。R1 が水素の場合
は、フタラジノン(VIII)を、3.5〜9.0当量のジ
ボランを用いて、不活性溶剤、好ましくはTHF中で、
20°〜100°、好ましくは67℃で直接還元してジ
アミン(VI)とする。触媒量の硼水素化ナトリウム及び
幾分かのジグリムを添加してもよい。
【0049】ジアミン(VI)を以下の3方法のうちのひ
とつを用いて縮合してベンゾジアゼピン(I,R4 =
H)を製造することができる:(1)酢酸中のジアミン
の遊離塩基を5〜7当量の適切なオルトエステルR3 C
(OR12)3 を用いて、0〜50℃、好ましくは25℃
で処理するか、又はジアミンの二酸塩、好ましくは二塩
酸塩を不活性溶剤中で1〜7当量の適切なオルトエステ
ルと1〜2当量の弱塩基、好ましくは酢酸ナトリウムも
しくはカリウムを用いて処理する;(2)ジアミン(V
I)の二酸塩、好ましくは二塩酸塩を、不活性溶剤、好
ましくはメタノール中で、2〜3当量の適切なイミノエ
ーテル塩酸塩及び約2当量の弱塩基、好ましくは酢酸ナ
トリウムを用いて、0〜60℃、好ましくは25℃で処
理するか、又はジアミン(VI)の遊離塩基を不活性溶
剤、好ましくはメタノール中で2〜3当量の適切なイミ
ノエーテル塩酸塩及び2〜3当量の弱酸、好ましくは酢
酸を用いて0°〜60℃、好ましくは25℃で処理する
か、又は(3)ジアミン又はジアミンの二酸塩、好まし
くは二塩酸塩を、不活性溶剤、好ましくはトルエンもし
くはスルホランもしくはそれらの混合物中で、2当量を
僅かに超えるトリメチルアルミニウムから4.5当量の
トリメチルアルミニウムを用いて−30℃から使用溶剤
の沸点まで、好ましくは−30℃〜+110℃で処理す
るか、又は2.5〜3.5当量のトリイソブチルアルミ
ニウムを用いて約室温から使用溶剤の沸点までの範囲の
温度で処理し、続いて1〜1.5当量の適切な酸の低級
アルキルエステル(R3 COOR12)(式中、前記のR
12はメチル又はエチルである)を用いて処理する。
とつを用いて縮合してベンゾジアゼピン(I,R4 =
H)を製造することができる:(1)酢酸中のジアミン
の遊離塩基を5〜7当量の適切なオルトエステルR3 C
(OR12)3 を用いて、0〜50℃、好ましくは25℃
で処理するか、又はジアミンの二酸塩、好ましくは二塩
酸塩を不活性溶剤中で1〜7当量の適切なオルトエステ
ルと1〜2当量の弱塩基、好ましくは酢酸ナトリウムも
しくはカリウムを用いて処理する;(2)ジアミン(V
I)の二酸塩、好ましくは二塩酸塩を、不活性溶剤、好
ましくはメタノール中で、2〜3当量の適切なイミノエ
ーテル塩酸塩及び約2当量の弱塩基、好ましくは酢酸ナ
トリウムを用いて、0〜60℃、好ましくは25℃で処
理するか、又はジアミン(VI)の遊離塩基を不活性溶
剤、好ましくはメタノール中で2〜3当量の適切なイミ
ノエーテル塩酸塩及び2〜3当量の弱酸、好ましくは酢
酸を用いて0°〜60℃、好ましくは25℃で処理する
か、又は(3)ジアミン又はジアミンの二酸塩、好まし
くは二塩酸塩を、不活性溶剤、好ましくはトルエンもし
くはスルホランもしくはそれらの混合物中で、2当量を
僅かに超えるトリメチルアルミニウムから4.5当量の
トリメチルアルミニウムを用いて−30℃から使用溶剤
の沸点まで、好ましくは−30℃〜+110℃で処理す
るか、又は2.5〜3.5当量のトリイソブチルアルミ
ニウムを用いて約室温から使用溶剤の沸点までの範囲の
温度で処理し、続いて1〜1.5当量の適切な酸の低級
アルキルエステル(R3 COOR12)(式中、前記のR
12はメチル又はエチルである)を用いて処理する。
【0050】R4 が水素以外であることが望ましい場合
には、ジアゼピン(I,R4 =H)を強塩基、例えば、
ブチルリチウムと反応させ次いで得られたアニオンを適
切な求電子体と反応させる。当然のことであるが、Aが
フェニル環である式XXXVI の化合物について述べた反応
のすべてが、Aがフェニル以外のものである化合物にも
同じように適用可能であることが理解される。出発原料
は同様に市販されているか又は当該技術分野において知
られている。
には、ジアゼピン(I,R4 =H)を強塩基、例えば、
ブチルリチウムと反応させ次いで得られたアニオンを適
切な求電子体と反応させる。当然のことであるが、Aが
フェニル環である式XXXVI の化合物について述べた反応
のすべてが、Aがフェニル以外のものである化合物にも
同じように適用可能であることが理解される。出発原料
は同様に市販されているか又は当該技術分野において知
られている。
【0051】式Iのベンゾジアゼピンのサブセットであ
る式Vの化合物はアミノアミド類の閉環により製造する
ことができる。不活性溶剤、好ましくはトルエン中のア
ミノアミドXXVII もしくはXXVIIIの−塩、好ましくは一
塩酸塩を、僅かに過剰の、好ましくは約1.1当量のト
リメチルアルミニウムを用いて0°〜150°、好まし
くは約110°で処理して、式V:
る式Vの化合物はアミノアミド類の閉環により製造する
ことができる。不活性溶剤、好ましくはトルエン中のア
ミノアミドXXVII もしくはXXVIIIの−塩、好ましくは一
塩酸塩を、僅かに過剰の、好ましくは約1.1当量のト
リメチルアルミニウムを用いて0°〜150°、好まし
くは約110°で処理して、式V:
【0052】
【化34】
【0053】のベンゾジアゼピンを製造する。式XXVII
のアミノアミド類は、例177〜184に述べるように
不完全環化により、又は、一般法Uに述べるようにベン
ゾジアゼピンの加水分解性開裂により、得ることができ
る。アミノアミド類XXVII もしくはXXVIII又はそれら2
つの混合物はまた、式R3aCOOHの酸を式VId
のアミノアミド類は、例177〜184に述べるように
不完全環化により、又は、一般法Uに述べるようにベン
ゾジアゼピンの加水分解性開裂により、得ることができ
る。アミノアミド類XXVII もしくはXXVIII又はそれら2
つの混合物はまた、式R3aCOOHの酸を式VId
【0054】
【化35】
【0055】のアミンと縮合させるための当該技術分野
において周知の操作により得ることもできる。式中、p
(R3 中の)が1であり、Yb が−NH−,−S−又は
−O−である式Iの化合物の場合は、これらの化合物
は、スキームCに示されるジアミンVIからの代替ルート
により製造してもよい:
において周知の操作により得ることもできる。式中、p
(R3 中の)が1であり、Yb が−NH−,−S−又は
−O−である式Iの化合物の場合は、これらの化合物
は、スキームCに示されるジアミンVIからの代替ルート
により製造してもよい:
【0056】
【化36】
【0057】ジアミン(VI)は、カルボニルジイミダゾ
ール(CDI)と、不活性溶剤、好ましくはクロロホル
ム中、周囲温度で反応してベンゾジアゼピン−3−オン
を生成し、これを大過剰の、好ましくは約13当量のオ
キシ塩化燐及び好ましくは約0.25当量の五酸化燐と
反応させて3−クロロベンゾジアゼピン(XIV )を生成
する。3−クロロベンゾジアゼピンは、通常単離するこ
となく、適切な求核体、R8 Xn (CH2 )m (Yb )
H、と反応して構造Vb のベンゾジアゼピンを生成す
る。
ール(CDI)と、不活性溶剤、好ましくはクロロホル
ム中、周囲温度で反応してベンゾジアゼピン−3−オン
を生成し、これを大過剰の、好ましくは約13当量のオ
キシ塩化燐及び好ましくは約0.25当量の五酸化燐と
反応させて3−クロロベンゾジアゼピン(XIV )を生成
する。3−クロロベンゾジアゼピンは、通常単離するこ
となく、適切な求核体、R8 Xn (CH2 )m (Yb )
H、と反応して構造Vb のベンゾジアゼピンを生成す
る。
【0058】あるいは、ジアミンVIを、好ましくは約1
当量の二硫化炭素と不活性溶剤、好ましくは2−プロパ
ノール中、0°〜100℃、好ましくは約20°〜85
℃で反応させ;得られたカルバモジチオン酸を触媒量の
酸、好ましくは塩酸と、不活性溶剤、好ましくはエタノ
ール中、0〜100℃、好ましくは約78℃で反応させ
てテトラヒドロベンゾジアゼピン−3−チオンを生成す
る。このチオンを3当量を僅かに超える量の30%過酸
化水素を用いて、Maryanoff等の〔J.Or
g.Chem.51,1882(1986)〕の操作に
従って酸化してスルホン酸(XXIX)を生成する。このス
ルホネートを次に、場合により不活性溶剤中0°〜10
0℃で、前と同様に適切な求核剤で置換してもよい。例
153は、式Vb の化合物へのチオンの代替の低収率転
換を具体的に示すものである。
当量の二硫化炭素と不活性溶剤、好ましくは2−プロパ
ノール中、0°〜100℃、好ましくは約20°〜85
℃で反応させ;得られたカルバモジチオン酸を触媒量の
酸、好ましくは塩酸と、不活性溶剤、好ましくはエタノ
ール中、0〜100℃、好ましくは約78℃で反応させ
てテトラヒドロベンゾジアゼピン−3−チオンを生成す
る。このチオンを3当量を僅かに超える量の30%過酸
化水素を用いて、Maryanoff等の〔J.Or
g.Chem.51,1882(1986)〕の操作に
従って酸化してスルホン酸(XXIX)を生成する。このス
ルホネートを次に、場合により不活性溶剤中0°〜10
0℃で、前と同様に適切な求核剤で置換してもよい。例
153は、式Vb の化合物へのチオンの代替の低収率転
換を具体的に示すものである。
【0059】R2 ,R4 及びR5 のすべてが水素以外で
ある場合には、代りに式中、R3 が炭素を介してベンゾ
ジアゼピン環に結合している式VII の化合物(すなわ
ち、R 3 のpがゼロであり、かつR3 が−CH2 (CH
2 )m-1 Xn R8 であるか、又はpが1でありかつYが
ある場合には、代りに式中、R3 が炭素を介してベンゾ
ジアゼピン環に結合している式VII の化合物(すなわ
ち、R 3 のpがゼロであり、かつR3 が−CH2 (CH
2 )m-1 Xn R8 であるか、又はpが1でありかつYが
【0060】
【化37】
【0061】である)の亜属(subgenus)を、
【0062】
【化38】
【0063】式R14が水素又はメチルである式VIIaの化
合物を不活性溶剤、好ましくはTHF中、−78〜+2
5°で僅かに過剰の、好ましくは約10〜20%の強塩
基、好ましくはn−ブチルリチウムを用いて処理し、続
いて僅かに過剰の、好ましくは10〜50%の適切な求
電子体を用いて処理することにより製造してもよい。求
電子体は、R8 −(Xa )n −(CH2 )m-1 −Zの形
であって、式中、Zがアニオン、例えば、ハロゲン、硫
化物、スルホン酸塩、エステル等により容易に置換され
る基であるものであってよく、又はmマイナス1がゼロ
の場合は、求電子体へのアニオンの添加及びそれに続く
プロトン源による抑止により求電子体へのVII aの要素
の全添加を行う結果となるように、アルデヒド、ケトン
もしくはイミンの形をとることができる。
合物を不活性溶剤、好ましくはTHF中、−78〜+2
5°で僅かに過剰の、好ましくは約10〜20%の強塩
基、好ましくはn−ブチルリチウムを用いて処理し、続
いて僅かに過剰の、好ましくは10〜50%の適切な求
電子体を用いて処理することにより製造してもよい。求
電子体は、R8 −(Xa )n −(CH2 )m-1 −Zの形
であって、式中、Zがアニオン、例えば、ハロゲン、硫
化物、スルホン酸塩、エステル等により容易に置換され
る基であるものであってよく、又はmマイナス1がゼロ
の場合は、求電子体へのアニオンの添加及びそれに続く
プロトン源による抑止により求電子体へのVII aの要素
の全添加を行う結果となるように、アルデヒド、ケトン
もしくはイミンの形をとることができる。
【0064】R3 がベンゾジアゼピンにヘテロ原子−メ
チレン結合(XV)を介して結合している場合、すなわ
ち、R3 が、−CH2 (Xc )n R8 の形であって、式
中、X c が−S−,−O−もしくは−SO2 −のもので
ある場合は(すなわち、式XXXVI において、Xが−S
−,−O−又は−SO2 であり、pがゼロであり、mが
1であり、そしてR8 が低級アルキル、フェニルもしく
は置換フェニルである場合はnは1であり;R8 がアミ
ノ又はN−結合複素環式である場合はnはゼロであ
る)、これらの化合物は対応するクロロメチル種(XVI
)から合成するのが都合がよい。
チレン結合(XV)を介して結合している場合、すなわ
ち、R3 が、−CH2 (Xc )n R8 の形であって、式
中、X c が−S−,−O−もしくは−SO2 −のもので
ある場合は(すなわち、式XXXVI において、Xが−S
−,−O−又は−SO2 であり、pがゼロであり、mが
1であり、そしてR8 が低級アルキル、フェニルもしく
は置換フェニルである場合はnは1であり;R8 がアミ
ノ又はN−結合複素環式である場合はnはゼロであ
る)、これらの化合物は対応するクロロメチル種(XVI
)から合成するのが都合がよい。
【0065】
【化39】
【0066】不活性溶剤中、好ましくはヘテロ原子が窒
素の場合はクロロホルム中そしてヘテロ原子がイオウの
場合はメタノール又はアセトニトリル中の3−クロロメ
チル−2,4−ベンゾジアゼピン(XVI )を、1〜3当
量のR8 (Xc )n H種を用いて0°〜100℃、好ま
しくは25°〜65℃で処理する。クロロメチルベンゾ
ジアゼピンXII は、ジアミンVIから直接エチル2−クロ
ロエタンイミデートとの縮合により合成することがで
き、又はR2 ,R4 及びR5 のすべてが水素以外の場合
は、クロロメチルベンゾジアゼピン(XVI )は対応する
3−メチルベンゾジアゼピンから、先のパラグラフにお
いて述べたようなアニオン形成及び約1.1当量のヘキ
サクロロエタンを用いて抑止により合成することができ
る。
素の場合はクロロホルム中そしてヘテロ原子がイオウの
場合はメタノール又はアセトニトリル中の3−クロロメ
チル−2,4−ベンゾジアゼピン(XVI )を、1〜3当
量のR8 (Xc )n H種を用いて0°〜100℃、好ま
しくは25°〜65℃で処理する。クロロメチルベンゾ
ジアゼピンXII は、ジアミンVIから直接エチル2−クロ
ロエタンイミデートとの縮合により合成することがで
き、又はR2 ,R4 及びR5 のすべてが水素以外の場合
は、クロロメチルベンゾジアゼピン(XVI )は対応する
3−メチルベンゾジアゼピンから、先のパラグラフにお
いて述べたようなアニオン形成及び約1.1当量のヘキ
サクロロエタンを用いて抑止により合成することができ
る。
【0067】式XIIIのγ−オキソ酸、式VIIIのフタラジ
ノン、式VIのジアミン、アミノアミドXXVII 、アミノア
ミドXXVIII、アミンVId及びフタラジンXXIIは市販され
ているか、又はこれらは既知であるか、(例えば、Jo
hnson及びSchlegel、ヨーロッパ特許出願
第475527号、1993年3月18日公告を参照さ
れたい)、又はこれらは以下に述べるように製造するこ
とができる。
ノン、式VIのジアミン、アミノアミドXXVII 、アミノア
ミドXXVIII、アミンVId及びフタラジンXXIIは市販され
ているか、又はこれらは既知であるか、(例えば、Jo
hnson及びSchlegel、ヨーロッパ特許出願
第475527号、1993年3月18日公告を参照さ
れたい)、又はこれらは以下に述べるように製造するこ
とができる。
【0068】式VIの化合物は、スキームFに示したよう
に、フタラジノン類及びフタラジンの還元及び開裂によ
り合成してもよい。
に、フタラジノン類及びフタラジンの還元及び開裂によ
り合成してもよい。
【0069】
【化40】
【0070】式VIIIのフタラジノンを3.5〜9.0当
量のジボランと、不活性溶剤、好ましくはTHF中、2
0°〜100°、好ましくは約67°で反応させて、式
中R 1 が水素である式VIのジアミンを生成する。ジグリ
ム中の触媒量の硼水素化ナトリウムを添加してもよい。
R1 が水素以外であることが望ましいならば、式XXII,
XXIII 及びXXV のフタラジンを同様の方法で還元しても
よい。フタラジンXXII及びXXIII は対応するフタラジノ
ンから、適切なアルキルリチウムもしくはアリールリチ
ウムと不活性溶剤、好ましくはTHF中、−78°〜0
°、好ましくは約−65°で反応させることにより得る
ことができる。得られるフタラジンはヒドロシキフタラ
ジンXXIIとして存在するか、又は瞬時に水元素を除去し
てフタラジニウム種XXIII を生成するかもしれない。式
XXV のフタラジンは適切なヒドラジンをγ- ハロケト
ン、好ましくはγ- ブロモケトンと縮合させることによ
り合成してもよい。
量のジボランと、不活性溶剤、好ましくはTHF中、2
0°〜100°、好ましくは約67°で反応させて、式
中R 1 が水素である式VIのジアミンを生成する。ジグリ
ム中の触媒量の硼水素化ナトリウムを添加してもよい。
R1 が水素以外であることが望ましいならば、式XXII,
XXIII 及びXXV のフタラジンを同様の方法で還元しても
よい。フタラジンXXII及びXXIII は対応するフタラジノ
ンから、適切なアルキルリチウムもしくはアリールリチ
ウムと不活性溶剤、好ましくはTHF中、−78°〜0
°、好ましくは約−65°で反応させることにより得る
ことができる。得られるフタラジンはヒドロシキフタラ
ジンXXIIとして存在するか、又は瞬時に水元素を除去し
てフタラジニウム種XXIII を生成するかもしれない。式
XXV のフタラジンは適切なヒドラジンをγ- ハロケト
ン、好ましくはγ- ブロモケトンと縮合させることによ
り合成してもよい。
【0071】式中R1 が水素である式VIのジアミンは、
また(a)式XXVII のアミノアミド(式中R5b=R5 )
を過剰の適切な酸、例えば、硫酸もしくは塩酸、又は前
記酸の混合物を用いて、約室温から酸もしくは酸混合物
の沸点までの温度で処理することにより;又は(b)式
I(式中、R4 は水素)のベンゾジアゼピンを過剰のエ
チレンジアミンを用いて、不活性溶剤、例えば、トルエ
ン中、又は溶剤なしのそのままで、約室温から使用溶剤
の沸点までの範囲の温度で処理することにより調製する
こともできる。
また(a)式XXVII のアミノアミド(式中R5b=R5 )
を過剰の適切な酸、例えば、硫酸もしくは塩酸、又は前
記酸の混合物を用いて、約室温から酸もしくは酸混合物
の沸点までの温度で処理することにより;又は(b)式
I(式中、R4 は水素)のベンゾジアゼピンを過剰のエ
チレンジアミンを用いて、不活性溶剤、例えば、トルエ
ン中、又は溶剤なしのそのままで、約室温から使用溶剤
の沸点までの範囲の温度で処理することにより調製する
こともできる。
【0072】式VIIIにおいてR2 が水素の場合は、前記
のジボランを用いる単純な還元は遅速なので、以下の3
工程還元より実用的ではない:
のジボランを用いる単純な還元は遅速なので、以下の3
工程還元より実用的ではない:
【0073】
【化41】
【0074】フタラジノンVIIIaは、約2当量の水素化
アルミニウム還元剤、好ましくは水素化リチウムアルミ
ニウムを用いて、不活性溶剤、好ましくはTHF中、2
0°〜120°、好ましくは約65°で処理する。得ら
れたジヒドロフタラジンは、水素と不活性溶剤、好まし
くは低級アルカノール、最も好ましくはエタノール中、
パラジウム触媒の存在下、20°〜60°、好ましくは
40°〜50°で、好ましくは約3気圧で反応させる。
得られたテトラヒドロフタラジン(XXVI)は水素と、不
活性溶剤中、好ましくはメタノール中、ラネーニッケル
触媒の存在下、20°〜80℃、好ましくは約65°
で、好ましくは約3気圧で反応させる。
アルミニウム還元剤、好ましくは水素化リチウムアルミ
ニウムを用いて、不活性溶剤、好ましくはTHF中、2
0°〜120°、好ましくは約65°で処理する。得ら
れたジヒドロフタラジンは、水素と不活性溶剤、好まし
くは低級アルカノール、最も好ましくはエタノール中、
パラジウム触媒の存在下、20°〜60°、好ましくは
40°〜50°で、好ましくは約3気圧で反応させる。
得られたテトラヒドロフタラジン(XXVI)は水素と、不
活性溶剤中、好ましくはメタノール中、ラネーニッケル
触媒の存在下、20°〜80℃、好ましくは約65°
で、好ましくは約3気圧で反応させる。
【0075】本発明の化合物の多くは、ベンゾジアゼピ
ン又はベンゾジアゾシンのC−1について非対称性であ
ることに気付くであろう。ある場合には、不整脈の治療
に1種又は他の対掌体を用いるのが有利である。単一の
対掌体は、キラル出発材料から合成してもよいし、又は
ラセミ体を当該技術分野において周知の方法、例えば、
キラル媒体使用のクロマトグラフィ又はジアステレオマ
ー塩の再結晶により分割してもよい。
ン又はベンゾジアゾシンのC−1について非対称性であ
ることに気付くであろう。ある場合には、不整脈の治療
に1種又は他の対掌体を用いるのが有利である。単一の
対掌体は、キラル出発材料から合成してもよいし、又は
ラセミ体を当該技術分野において周知の方法、例えば、
キラル媒体使用のクロマトグラフィ又はジアステレオマ
ー塩の再結晶により分割してもよい。
【0076】当該技術分野において従来から行われてお
りかつ周知の単純な化学転位を用いて、本発明化合物の
機能基を変化させることができる。例えば、アリールニ
トロ化合物の接触還元により対応するアリールアミンを
得ること;アリールエーテルの脱アルキル化により対応
するフェノールを得ること;そしてアリールアミンを低
級アルキルスルホニルハライドで処理することにより対
応するスルホンアミドを得ること。
りかつ周知の単純な化学転位を用いて、本発明化合物の
機能基を変化させることができる。例えば、アリールニ
トロ化合物の接触還元により対応するアリールアミンを
得ること;アリールエーテルの脱アルキル化により対応
するフェノールを得ること;そしてアリールアミンを低
級アルキルスルホニルハライドで処理することにより対
応するスルホンアミドを得ること。
【0077】本発明化合物は遊離塩基形及び酸付加塩形
の両者において有用であり、両者は本発明の範囲内であ
る。酸付加塩はある場合には使用するのにより都合のよ
い形であり、実際、塩形の使用は本来的に塩基形の使用
に等しい。酸付加塩を調製するのに用いることができる
酸としては、好ましくは、遊離塩と結合した場合、医薬
として許容可能な塩、すなわち、そのアニオンがそれら
塩の医薬的投与量では動物の器官に対して比較的無害で
あるので、遊離塩基に固有の好ましい特性が、アニオン
に帰因する副作用により損われないような塩が挙げられ
る。本発明を実施するよ当っては、塩酸塩、フマル酸
塩、トルエンスルホン酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホ
ン酸塩、又はマレイン酸塩を生成するのが都合がよい。
しかしながら、本発明範囲内の他の適切な医薬的に許容
可能な塩は、他の鉱酸及び有機酸から誘導されるもので
ある。塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基を、適切な
酸を含有するアルコール水溶液に溶解し次いでその溶液
を蒸発させてその塩を単離することによるか、又は有機
溶媒中の遊離塩基と酸を反応させることにより(この場
合、塩は直接分離し、第2の有機溶剤で沈澱する)調製
されるか、又は溶液濃縮により得ることができる。塩基
性化合物の医薬的に許容可能な塩が好ましいが、すべて
の酸付加塩が、本発明の範囲内である。すべての酸付加
塩は、特定の塩それ自身が中間体としてのみ望ましい場
合でさえ、例えば、塩が精製又は同定の目的のためにの
み生成される場合でも、又は塩がイオン交換操作により
医薬的に許容可能な塩を調製する際の中間体として使用
される場合でも、遊離塩基の原料として有用である。
の両者において有用であり、両者は本発明の範囲内であ
る。酸付加塩はある場合には使用するのにより都合のよ
い形であり、実際、塩形の使用は本来的に塩基形の使用
に等しい。酸付加塩を調製するのに用いることができる
酸としては、好ましくは、遊離塩と結合した場合、医薬
として許容可能な塩、すなわち、そのアニオンがそれら
塩の医薬的投与量では動物の器官に対して比較的無害で
あるので、遊離塩基に固有の好ましい特性が、アニオン
に帰因する副作用により損われないような塩が挙げられ
る。本発明を実施するよ当っては、塩酸塩、フマル酸
塩、トルエンスルホン酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホ
ン酸塩、又はマレイン酸塩を生成するのが都合がよい。
しかしながら、本発明範囲内の他の適切な医薬的に許容
可能な塩は、他の鉱酸及び有機酸から誘導されるもので
ある。塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基を、適切な
酸を含有するアルコール水溶液に溶解し次いでその溶液
を蒸発させてその塩を単離することによるか、又は有機
溶媒中の遊離塩基と酸を反応させることにより(この場
合、塩は直接分離し、第2の有機溶剤で沈澱する)調製
されるか、又は溶液濃縮により得ることができる。塩基
性化合物の医薬的に許容可能な塩が好ましいが、すべて
の酸付加塩が、本発明の範囲内である。すべての酸付加
塩は、特定の塩それ自身が中間体としてのみ望ましい場
合でさえ、例えば、塩が精製又は同定の目的のためにの
み生成される場合でも、又は塩がイオン交換操作により
医薬的に許容可能な塩を調製する際の中間体として使用
される場合でも、遊離塩基の原料として有用である。
【0078】本発明化合物の構造は、合成モードによ
り、元素分析により、そして赤外線、核磁気共鳴及び質
量分析により決定された。反応工程並びに生成物の同定
及び同質性は薄層クロマトグラフィ(TLC)及び高圧
液体クロマトグラフィ(HPLC)により測定した。出
発原料は市販されているか又は当該技術分野において周
知の操作により製造してもよい。
り、元素分析により、そして赤外線、核磁気共鳴及び質
量分析により決定された。反応工程並びに生成物の同定
及び同質性は薄層クロマトグラフィ(TLC)及び高圧
液体クロマトグラフィ(HPLC)により測定した。出
発原料は市販されているか又は当該技術分野において周
知の操作により製造してもよい。
【0079】以下の操作において、融点は摂氏Cで示さ
れ補正はされていない。以下の例において、Meはメチ
ル、Etはエチル、Phはフェニル、Bzlはベンジ
ル、iPrはイソプロピル、tBuはt−ブチル、OA
cはアセチル、THFはテトラヒドロフラン、hexは
ヘキサン、IPAはイソプロピルアミン、DMFはジメ
チルホルムアミド、及びTMSはトリメチルシリルであ
る。
れ補正はされていない。以下の例において、Meはメチ
ル、Etはエチル、Phはフェニル、Bzlはベンジ
ル、iPrはイソプロピル、tBuはt−ブチル、OA
cはアセチル、THFはテトラヒドロフラン、hexは
ヘキサン、IPAはイソプロピルアミン、DMFはジメ
チルホルムアミド、及びTMSはトリメチルシリルであ
る。
【0080】
【表1】
【0081】
【表2】
【0082】
【表3】
【0083】
【表4】
【0084】
【表5】
【0085】
【表6】
【0086】
【表7】
【0087】
【表8】
【0088】
【表9】
【0089】
【表10】
【0090】
【表11】
【0091】
【表12】
【0092】
【表13】
【0093】
【表14】
【0094】
【表15】
【0095】
【表16】
【0096】
【表17】
【0097】
【表18】
【0098】
【表19】
【0099】
【表20】
【0100】
【表21】
【0101】
【表22】
【0102】
【表23】
【0103】
【表24】
【0104】表A(続き) (a)〔α〕D 25=−161°(C=0.73,MeO
H) (b)〔α〕D 25=+169°(C=1.01,MeO
H) (c)〔α〕D 25=+187°(C=1.045,Et
OH) (d)〔α〕D 25=−185°(C=1.04,EtO
H) (e)HCl塩は、再結晶の前に、CHCl3 /イソプ
ロパノール/トリフルオロ酢酸(82/15/3)を溶
出液として用いるシリカカラムクロマトグラフィにより
精製した。 (f)〔α〕D 25=−89°(C=0.512,CHC
l3 ) (g)〔α〕D 25=+90°(C=0.5,CHC
l3 ) (h)再結晶(3X)をする前に、生成物を、CHCl
3 /10〜15%EtOH/3〜4%トリフルオロ酢酸
を溶出液として用いるシリカカラムクロマトグラフィに
より精製した。 (i)遊離塩基を、CHCl3 /MeOH/トリフルオ
ロ酢酸(80/17/3)〜(74.6/22.4/
3)を溶出液として用いるシリカカラムクロマトグラフ
ィにより精製した。 (j)塩酸塩に転化し次いでエタノールから塩を再結晶
する前に、遊離塩基を、CH2 Cl2 /EtOH/CF
3 CO2 H(60/30/3)を溶出液として用いるシ
リカカラムクロマトグラフィにより精製した。 (k)遊離塩基を塩酸塩に転化する前に、遊離塩基を、
CHCl3 /iPrOH/CF3 CO2 H(82/15
/3)〜(77/20/3)を溶出液として用いるシリ
カカラムクロマトグラフィにより精製した。 (l)遊離塩基を、tBuOMe/1〜4%イソプロピ
ルアミンを溶出液として用いるシリカカラムクロマトグ
ラフィにより精製した。 (m)遊離塩基を、75%tBuOMe/25%CH2
Cl2 /2%イソプロピルアミンを溶出液として用いる
シリカカラムクロマトグラフィ、次にtBuOMe/2
〜4%イソプロピルアミンを溶出液として用いる第2シ
リカカラムにより精製した。 (n)注:ろ液をフマル酸を用いて酸性化してフマル酸
塩を生成し、次にエーテル性HClを用いてHCl塩を
生成した。 (o)反応物は、反応混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮
し、飽和Na2 CO3 /CH2 Cl2 で抽出しそしてこ
のようにして生成した固体をろ過収集することにより処
理した。 (p)遊離塩基を、tBuOMe/2〜4%CH2 Cl
2 /2〜4%イソプロピルアミンを溶出液として用いる
シリカカラムクロマトグラフィにより精製した。 (q)遊離塩基を塩酸塩に転化する前に、遊離塩基を、
CHCl3 /10〜15%EtOH/3%CF3 CO2
H、次にCHCl3 /10%MeOH/3%CF 3 CO
2 Hを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィにより精製した。 (r)注:生成物は有機相から直接沈澱し、次いでろ過
収集した。 (s)第2再結晶の前に、HCl塩をCHCl3 /10
〜15%EtOH/2〜3%CF3 CO2 Hを溶出液と
して用いるシリカカラムクロマトグラフィにより精製し
た。 (t)再結晶の前に、塩を、CHCl3 /10〜15%
EtOH/2〜3%CF 3 CO2 H、次にCHCl3 /
5〜15%MeOH/2〜3%CF3 CO2 Hを溶出液
として用いるシリカカラムクロマトグラフィにより精製
し、次にこの塩を遊離塩基に転化し、HCl塩に戻し、
次に前記のカラムクロマトグラフィにより精製した。 (u)再結晶の前に、塩を、CHCl3 /10〜15%
EtOH/2〜3%CF 3 CO2 Hを溶出液として用い
るシリカカラムクロマトグラフィにより精製し、次に塩
を遊離塩基に転化し、次にエタノール性HClで処理す
ることによりHCl塩に戻した。 (v)再結晶の前に、HCl塩を、CHCl3 /10%
MeOH/3%CF3 CO2 Hを溶出液として用いるシ
リカカラムクロマトグラフィにより精製し;続いてCH
Cl3 /10%EtOH/3%CF3 CO2 Hを溶出液
として用いる第2シリカカラムにより;続いて塩をCH
2 Cl2 /5%MeOHを溶出液として用いるアルミナ
カラムを通過させることにより精製した。
H) (b)〔α〕D 25=+169°(C=1.01,MeO
H) (c)〔α〕D 25=+187°(C=1.045,Et
OH) (d)〔α〕D 25=−185°(C=1.04,EtO
H) (e)HCl塩は、再結晶の前に、CHCl3 /イソプ
ロパノール/トリフルオロ酢酸(82/15/3)を溶
出液として用いるシリカカラムクロマトグラフィにより
精製した。 (f)〔α〕D 25=−89°(C=0.512,CHC
l3 ) (g)〔α〕D 25=+90°(C=0.5,CHC
l3 ) (h)再結晶(3X)をする前に、生成物を、CHCl
3 /10〜15%EtOH/3〜4%トリフルオロ酢酸
を溶出液として用いるシリカカラムクロマトグラフィに
より精製した。 (i)遊離塩基を、CHCl3 /MeOH/トリフルオ
ロ酢酸(80/17/3)〜(74.6/22.4/
3)を溶出液として用いるシリカカラムクロマトグラフ
ィにより精製した。 (j)塩酸塩に転化し次いでエタノールから塩を再結晶
する前に、遊離塩基を、CH2 Cl2 /EtOH/CF
3 CO2 H(60/30/3)を溶出液として用いるシ
リカカラムクロマトグラフィにより精製した。 (k)遊離塩基を塩酸塩に転化する前に、遊離塩基を、
CHCl3 /iPrOH/CF3 CO2 H(82/15
/3)〜(77/20/3)を溶出液として用いるシリ
カカラムクロマトグラフィにより精製した。 (l)遊離塩基を、tBuOMe/1〜4%イソプロピ
ルアミンを溶出液として用いるシリカカラムクロマトグ
ラフィにより精製した。 (m)遊離塩基を、75%tBuOMe/25%CH2
Cl2 /2%イソプロピルアミンを溶出液として用いる
シリカカラムクロマトグラフィ、次にtBuOMe/2
〜4%イソプロピルアミンを溶出液として用いる第2シ
リカカラムにより精製した。 (n)注:ろ液をフマル酸を用いて酸性化してフマル酸
塩を生成し、次にエーテル性HClを用いてHCl塩を
生成した。 (o)反応物は、反応混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮
し、飽和Na2 CO3 /CH2 Cl2 で抽出しそしてこ
のようにして生成した固体をろ過収集することにより処
理した。 (p)遊離塩基を、tBuOMe/2〜4%CH2 Cl
2 /2〜4%イソプロピルアミンを溶出液として用いる
シリカカラムクロマトグラフィにより精製した。 (q)遊離塩基を塩酸塩に転化する前に、遊離塩基を、
CHCl3 /10〜15%EtOH/3%CF3 CO2
H、次にCHCl3 /10%MeOH/3%CF 3 CO
2 Hを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィにより精製した。 (r)注:生成物は有機相から直接沈澱し、次いでろ過
収集した。 (s)第2再結晶の前に、HCl塩をCHCl3 /10
〜15%EtOH/2〜3%CF3 CO2 Hを溶出液と
して用いるシリカカラムクロマトグラフィにより精製し
た。 (t)再結晶の前に、塩を、CHCl3 /10〜15%
EtOH/2〜3%CF 3 CO2 H、次にCHCl3 /
5〜15%MeOH/2〜3%CF3 CO2 Hを溶出液
として用いるシリカカラムクロマトグラフィにより精製
し、次にこの塩を遊離塩基に転化し、HCl塩に戻し、
次に前記のカラムクロマトグラフィにより精製した。 (u)再結晶の前に、塩を、CHCl3 /10〜15%
EtOH/2〜3%CF 3 CO2 Hを溶出液として用い
るシリカカラムクロマトグラフィにより精製し、次に塩
を遊離塩基に転化し、次にエタノール性HClで処理す
ることによりHCl塩に戻した。 (v)再結晶の前に、HCl塩を、CHCl3 /10%
MeOH/3%CF3 CO2 Hを溶出液として用いるシ
リカカラムクロマトグラフィにより精製し;続いてCH
Cl3 /10%EtOH/3%CF3 CO2 Hを溶出液
として用いる第2シリカカラムにより;続いて塩をCH
2 Cl2 /5%MeOHを溶出液として用いるアルミナ
カラムを通過させることにより精製した。
【0105】
【表25】
【0106】
【表26】
【0107】(a)少量のHCl塩を、エーテル性HC
lで処理することにより遊離塩基から直接得次いでろ過
により塩を収集した。残りはろ液の真空濃縮、CHCl
3 /iPrOH/CF3 CO2 H(67/30/3)〜
(74/23/3)を溶出液として用いるシリカカラム
クロマトグラフィによる残渣の精製そして残渣のエーテ
ル性HClを用いる処理そしてこのようにして得たHC
l塩のEtOH/エーテルからの再結晶により得た。 (b)再結晶の前に、HCl塩を先ず第一に、CHCl
3 /EtOH/CF3 CO2 H(82/15/3)〜
(77/20/3)を溶出液として用いるシリカカラム
クロマトグラフィにより精製した。
lで処理することにより遊離塩基から直接得次いでろ過
により塩を収集した。残りはろ液の真空濃縮、CHCl
3 /iPrOH/CF3 CO2 H(67/30/3)〜
(74/23/3)を溶出液として用いるシリカカラム
クロマトグラフィによる残渣の精製そして残渣のエーテ
ル性HClを用いる処理そしてこのようにして得たHC
l塩のEtOH/エーテルからの再結晶により得た。 (b)再結晶の前に、HCl塩を先ず第一に、CHCl
3 /EtOH/CF3 CO2 H(82/15/3)〜
(77/20/3)を溶出液として用いるシリカカラム
クロマトグラフィにより精製した。
【0108】一般法A 適切なジアミン及び5〜7当量の相当するトリエチルオ
ルトエステルを室温で攪拌し、その間ジアミン1ミリモ
ル当り0.4〜0.5mLの酢酸を1度に添加した。得ら
れた混合物を2〜12時間還流攪拌するか、又は2〜7
2時間室温で攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、
2Nの水酸化ナトリウムで洗浄し次いで2NのHClで
3回抽出した。HCl抽出物をひとまとめにし、2回エ
ーテルで洗浄し、過剰の35%水酸化ナトリウムを用い
て塩基性とし次いでエーテルで3回抽出した。エーテル
抽出物をひとまとめにし、硫酸マグネシウムで乾燥し次
いで溶媒を真空除去した。遊離塩基又は塩を表Aに示し
たように再結晶した。
ルトエステルを室温で攪拌し、その間ジアミン1ミリモ
ル当り0.4〜0.5mLの酢酸を1度に添加した。得ら
れた混合物を2〜12時間還流攪拌するか、又は2〜7
2時間室温で攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、
2Nの水酸化ナトリウムで洗浄し次いで2NのHClで
3回抽出した。HCl抽出物をひとまとめにし、2回エ
ーテルで洗浄し、過剰の35%水酸化ナトリウムを用い
て塩基性とし次いでエーテルで3回抽出した。エーテル
抽出物をひとまとめにし、硫酸マグネシウムで乾燥し次
いで溶媒を真空除去した。遊離塩基又は塩を表Aに示し
たように再結晶した。
【0109】一般法B ジアミンを、ジアミン1ミリモル当り0.8〜1.2mL
の酢酸に溶解した2当量の酢酸カリウム又は触媒量の酢
酸カリウムに添加した。得られた混合物を室温で攪拌し
次いで2〜5当量の適切なトリエチルオルトエステルを
添加した。反応物を室温で18〜72時間攪拌し次いで
真空でストリッピングを行った。生成物を一般法Aにつ
いて述べたように処理した。
の酢酸に溶解した2当量の酢酸カリウム又は触媒量の酢
酸カリウムに添加した。得られた混合物を室温で攪拌し
次いで2〜5当量の適切なトリエチルオルトエステルを
添加した。反応物を室温で18〜72時間攪拌し次いで
真空でストリッピングを行った。生成物を一般法Aにつ
いて述べたように処理した。
【0110】一般法C ジアミンの二塩酸塩を、ジアミン1ミリモル当り1〜3
mLの酢酸に溶解し次いで2.0〜2.5当量の酢酸ナト
リウムを添加した。得られた混合物を約10分間室温で
攪拌し、3〜5当量の適切なトリエチルオルトエステル
を添加した。得られた混合物を室温で2〜48時間攪拌
し次いで真空でストリッピングを行った。反応混合物を
一般法Aにおいて述べたように処理した。
mLの酢酸に溶解し次いで2.0〜2.5当量の酢酸ナト
リウムを添加した。得られた混合物を約10分間室温で
攪拌し、3〜5当量の適切なトリエチルオルトエステル
を添加した。得られた混合物を室温で2〜48時間攪拌
し次いで真空でストリッピングを行った。反応混合物を
一般法Aにおいて述べたように処理した。
【0111】一般法D ジアミン二塩酸塩及び2〜3当量の適切なメトキシイミ
ン塩酸塩をジアミン1ミリモル当り2〜6mLのメタノー
ルに溶解した。得られた混合物を攪拌し、次いで2当量
の酢酸ナトリウムを添加した。2〜18時間後、溶剤を
真空除去し、生成物を一般法Eにおいて述べるように処
理した。
ン塩酸塩をジアミン1ミリモル当り2〜6mLのメタノー
ルに溶解した。得られた混合物を攪拌し、次いで2当量
の酢酸ナトリウムを添加した。2〜18時間後、溶剤を
真空除去し、生成物を一般法Eにおいて述べるように処
理した。
【0112】一般法D1 適切なエトキシイミン塩酸塩を用いそして反応混合物を
以下のように処理した以外は一般法Dにおいて前述した
のと同様の操作を行った。反応混合物をろ過し、メタノ
ールで洗浄し、真空濃縮し次いでNa2 CO3 /CH2
Cl2 水溶液で抽出した。有機層を分離し、水、次にN
a2 CO3 水溶液、次にブラインで洗浄し、次いで溶剤
をNa2 SO4 で乾燥し次いで真空濃縮した。残渣を適
切な塩とし、この塩を表Aに示したように精製した。
以下のように処理した以外は一般法Dにおいて前述した
のと同様の操作を行った。反応混合物をろ過し、メタノ
ールで洗浄し、真空濃縮し次いでNa2 CO3 /CH2
Cl2 水溶液で抽出した。有機層を分離し、水、次にN
a2 CO3 水溶液、次にブラインで洗浄し、次いで溶剤
をNa2 SO4 で乾燥し次いで真空濃縮した。残渣を適
切な塩とし、この塩を表Aに示したように精製した。
【0113】一般法E ジアミン二塩酸塩、1.3〜3.0当量の適切なトリメ
チル−もしくはトリエチルオルトエステル及び1.0〜
1.8当量の酢酸ナトリウムを、ジアミン1ミリモル当
り3〜6mLのイソプロピルアセテート中で混合した。得
られた混合物を3〜18時間還流した。反応物を冷却
し、2N水酸化ナトリウムで2回洗浄し、次いで硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶剤を真空除去し次いで塩もしく
は遊離塩基を、表Aに示したように残渣から精製した。
チル−もしくはトリエチルオルトエステル及び1.0〜
1.8当量の酢酸ナトリウムを、ジアミン1ミリモル当
り3〜6mLのイソプロピルアセテート中で混合した。得
られた混合物を3〜18時間還流した。反応物を冷却
し、2N水酸化ナトリウムで2回洗浄し、次いで硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶剤を真空除去し次いで塩もしく
は遊離塩基を、表Aに示したように残渣から精製した。
【0114】一般法E1 ジアミン二塩酸塩、メタノール、2.0当量の適切なト
リメチルもしくはトリエチルオルトエステル及び1.7
5〜1.9当量の酢酸ナトリウムを混合し次いで約25
℃で3〜24時間還流攪拌した。溶剤を真空除去し、次
いで残渣をCH 2 Cl2 又はtert−ブチルメチルエ
ーテル/CH2 Cl2 (1/1)混合物を用いて抽出し
次いで抽出物を1〜2NのNaOHで洗浄した。得られ
た混合物をNa2 SO4 で乾燥し、ろ過し、次いでろ液
を真空濃縮して遊離塩基を得、これを表Aに示すように
再結晶することにより精製した。
リメチルもしくはトリエチルオルトエステル及び1.7
5〜1.9当量の酢酸ナトリウムを混合し次いで約25
℃で3〜24時間還流攪拌した。溶剤を真空除去し、次
いで残渣をCH 2 Cl2 又はtert−ブチルメチルエ
ーテル/CH2 Cl2 (1/1)混合物を用いて抽出し
次いで抽出物を1〜2NのNaOHで洗浄した。得られ
た混合物をNa2 SO4 で乾燥し、ろ過し、次いでろ液
を真空濃縮して遊離塩基を得、これを表Aに示すように
再結晶することにより精製した。
【0115】一般法E2 反応混合物を以下のように処理した以外は一般法E1に
おいて述べたものと実質的に同様の操作を行った。得ら
れた反応混合物を冷却し、ろ過し次いでろ液を真空濃縮
した。残渣を希HCl(1N)とエーテル間に分配し
た。水層を分離し、35%NaOHで塩基性とし次いで
tert−ブチルメチルエーテル/CH2Cl2 で抽出
した。水層をブラインで飽和し次いで再びtert−ブ
チルメチルエーテル/CH2 Cl2 で抽出し次いで合せ
た有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2 SO4 で乾燥
し次いで真空濃縮した。このようにして得た残渣を次に
表Aに示したように再結晶することにより精製した。
おいて述べたものと実質的に同様の操作を行った。得ら
れた反応混合物を冷却し、ろ過し次いでろ液を真空濃縮
した。残渣を希HCl(1N)とエーテル間に分配し
た。水層を分離し、35%NaOHで塩基性とし次いで
tert−ブチルメチルエーテル/CH2Cl2 で抽出
した。水層をブラインで飽和し次いで再びtert−ブ
チルメチルエーテル/CH2 Cl2 で抽出し次いで合せ
た有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2 SO4 で乾燥
し次いで真空濃縮した。このようにして得た残渣を次に
表Aに示したように再結晶することにより精製した。
【0116】一般法E3 反応混合物を以下のように処理した以外は一般法Eにお
いて述べたものと同様の操作を行った。得られた反応混
合物を水、溶液を塩基性にするのに十分な量の2N N
aOH、エーテル及びCH2 Cl2 を用いて処理した。
有機層を分離し次いで水層を塩化ナトリウムで飽和し次
いでエーテル抽出した。有機層を合せ、ブラインで洗浄
し次いでNa2 SO4 で乾燥し次いで真空濃縮し、塩も
しくは遊離塩基のいずれも表Aに示すように得られた残
渣から精製した。
いて述べたものと同様の操作を行った。得られた反応混
合物を水、溶液を塩基性にするのに十分な量の2N N
aOH、エーテル及びCH2 Cl2 を用いて処理した。
有機層を分離し次いで水層を塩化ナトリウムで飽和し次
いでエーテル抽出した。有機層を合せ、ブラインで洗浄
し次いでNa2 SO4 で乾燥し次いで真空濃縮し、塩も
しくは遊離塩基のいずれも表Aに示すように得られた残
渣から精製した。
【0117】一般法F ジアミン二塩酸塩を、ジアミン1ミリモル当り約3mLの
トルエンにスラリー化したものに、0℃、窒素下に2.
1当量の2Mトリメチルアルミニウム(トルエン中)を
滴加した。反応混合物を室温になるまで放置し2時間攪
拌し、次に1.25〜1.50当量の適切なメチルもし
くはエチルエステルを添加した。この反応物を2時間還
流し、逐時的に氷、メタノール、ジクロロメタン及び2
N NaOHを添加することにより冷却した。アルミニ
ウム塩をろ取し、層を分離し、更なるジクロロメタンで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しストリッピングし次い
で表Aに示すように結晶化した。時には、結晶前にMe
OtBu(場合により2%以下のイソプロピルアミン含
有)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィに
かけることが必要であった。
トルエンにスラリー化したものに、0℃、窒素下に2.
1当量の2Mトリメチルアルミニウム(トルエン中)を
滴加した。反応混合物を室温になるまで放置し2時間攪
拌し、次に1.25〜1.50当量の適切なメチルもし
くはエチルエステルを添加した。この反応物を2時間還
流し、逐時的に氷、メタノール、ジクロロメタン及び2
N NaOHを添加することにより冷却した。アルミニ
ウム塩をろ取し、層を分離し、更なるジクロロメタンで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しストリッピングし次い
で表Aに示すように結晶化した。時には、結晶前にMe
OtBu(場合により2%以下のイソプロピルアミン含
有)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィに
かけることが必要であった。
【0118】一般法F1 ジアミン二塩酸塩をジアミン1ミリモル当り約3.5〜
5mLのスルホランにスラリー化したものに、室温、窒素
下で3.1〜4.5当量の2Mトリメチルアルミニウム
(トルエン中)を滴加した。得られた反応混合物を室温
〜35℃で15〜60分間攪拌し次に1.07〜1.2
5当量の適切なエチルエステルを一度に添加した。得ら
れた溶液を約95〜110℃で50分〜2.5時間加熱
し、冷却し次いで水、ロッシェル塩、CH2 Cl2 ,2
NのNaOH及び水の混合物に注入した。有機層を分離
し、次いで水層をCH2 Cl2 を用いて抽出した。有機
層を合せ、ロッシェル塩含有水で洗浄し、次にNa2 C
O3 溶液で洗浄した。この有機層をNa2 SO4 で乾燥
し、ろ過し、次いでろ液をエーテル性HClを用いて酸
性化し次いで蒸発させて生成物を酸塩として得、これを
表Aに示したように再結晶した。
5mLのスルホランにスラリー化したものに、室温、窒素
下で3.1〜4.5当量の2Mトリメチルアルミニウム
(トルエン中)を滴加した。得られた反応混合物を室温
〜35℃で15〜60分間攪拌し次に1.07〜1.2
5当量の適切なエチルエステルを一度に添加した。得ら
れた溶液を約95〜110℃で50分〜2.5時間加熱
し、冷却し次いで水、ロッシェル塩、CH2 Cl2 ,2
NのNaOH及び水の混合物に注入した。有機層を分離
し、次いで水層をCH2 Cl2 を用いて抽出した。有機
層を合せ、ロッシェル塩含有水で洗浄し、次にNa2 C
O3 溶液で洗浄した。この有機層をNa2 SO4 で乾燥
し、ろ過し、次いでろ液をエーテル性HClを用いて酸
性化し次いで蒸発させて生成物を酸塩として得、これを
表Aに示したように再結晶した。
【0119】一般法F2 冷却した反応混合物をCH2 Cl2 で希釈し、次に飽和
ロッシェル塩溶液、水及び飽和Na2 CO3 溶液で急冷
することにより反応混合物を処理した以外は一般法F1
において前述したものと同様の操作を行った。必要に応
じてソルカフロック(solka Flok)を介して
混合物をろ過した後、有機相を分離し、Na2 SO4 で
乾燥し次いで真空濃縮した。次に残渣をそのまま精製す
るか、又は当該技術分野において周知の標準操作により
適切な塩に転化し、次いでその塩を表Aに示すように再
結晶することにより精製した。
ロッシェル塩溶液、水及び飽和Na2 CO3 溶液で急冷
することにより反応混合物を処理した以外は一般法F1
において前述したものと同様の操作を行った。必要に応
じてソルカフロック(solka Flok)を介して
混合物をろ過した後、有機相を分離し、Na2 SO4 で
乾燥し次いで真空濃縮した。次に残渣をそのまま精製す
るか、又は当該技術分野において周知の標準操作により
適切な塩に転化し、次いでその塩を表Aに示すように再
結晶することにより精製した。
【0120】一般法F3 ジアミン二塩酸塩をジアミン1ミリモル当り約6〜12
mLのトルエンと共に窒素下で攪拌し、3.0〜3.5当
量の1Mトリイソブチルアルミニウム(トルエン中)を
添加し、その間反応温度を約室温に保持した。得られた
混合物を約60℃〜還流温度まで15〜20分間加熱
し、次に1.0〜1.2当量の適切なエチルエステルを
添加した。この混合物を1〜4時間還流加熱し、次に一
晩室温に放置するか又は直接処理した。反応混合物を飽
和ロッシェル塩溶液、酢酸エチル、CH2 Cl2 (場合
により)、飽和Na2 CO3 溶液及び氷水の混合物中に
注入し次いで有機層を分離した。水層をCH2 Cl2 又
は酢酸エチルで抽出し、合せた有機層をブラインで洗浄
し(場合により)、次いでNa2 SO4 で乾燥した。溶
剤を真空濃縮し次いで適切な塩もしくは遊離塩基のいず
れかを、表Aに示したように残渣から精製した。
mLのトルエンと共に窒素下で攪拌し、3.0〜3.5当
量の1Mトリイソブチルアルミニウム(トルエン中)を
添加し、その間反応温度を約室温に保持した。得られた
混合物を約60℃〜還流温度まで15〜20分間加熱
し、次に1.0〜1.2当量の適切なエチルエステルを
添加した。この混合物を1〜4時間還流加熱し、次に一
晩室温に放置するか又は直接処理した。反応混合物を飽
和ロッシェル塩溶液、酢酸エチル、CH2 Cl2 (場合
により)、飽和Na2 CO3 溶液及び氷水の混合物中に
注入し次いで有機層を分離した。水層をCH2 Cl2 又
は酢酸エチルで抽出し、合せた有機層をブラインで洗浄
し(場合により)、次いでNa2 SO4 で乾燥した。溶
剤を真空濃縮し次いで適切な塩もしくは遊離塩基のいず
れかを、表Aに示したように残渣から精製した。
【0121】一般法F4 ジアミン二塩酸塩を、場合によりジアミン1ミリモル当
り約2mLのスルホランの存在下で、ジアミン1ミリモル
当り約5〜6mLのトルエンと共に攪拌し、次いで2.5
〜2.6当量の1Mトリイソブチルアルミニウム(トル
エン中)を添加した。得られた混合物を10〜15分間
還流加熱し、次に約1.3当量の適切なエチルエステル
を添加した。この反応混合物を3〜4時間還流し次に冷
却し、CH2 Cl2 で希釈した。この混合物をロッシェ
ル塩溶液に注入し、水を添加し次いでこの混合物を15
〜30分間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮
して生成物の遊離塩基を得、これを表Aに示すように再
結晶により精製するか、又は可能な場合は表Aに示すよ
うに適切な塩に転化し、その塩を精製した。
り約2mLのスルホランの存在下で、ジアミン1ミリモル
当り約5〜6mLのトルエンと共に攪拌し、次いで2.5
〜2.6当量の1Mトリイソブチルアルミニウム(トル
エン中)を添加した。得られた混合物を10〜15分間
還流加熱し、次に約1.3当量の適切なエチルエステル
を添加した。この反応混合物を3〜4時間還流し次に冷
却し、CH2 Cl2 で希釈した。この混合物をロッシェ
ル塩溶液に注入し、水を添加し次いでこの混合物を15
〜30分間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮
して生成物の遊離塩基を得、これを表Aに示すように再
結晶により精製するか、又は可能な場合は表Aに示すよ
うに適切な塩に転化し、その塩を精製した。
【0122】一般法F5 反応混合物を飽和ロッシェル塩溶液に注入し、水及び酢
酸エチルを添加し次に有機層を分離することにより反応
混合物を処理した以外は、一般法F3において述べたも
のと同様の操作を行った。有機層を次に飽和ロッシェル
塩溶液(2X)で洗浄し、Na2 SO4 で乾燥し次いで
真空濃縮した。このようにして得られた残渣を次に必要
な場合には表Aに示したように精製し、又は当該技術分
野において周知の標準操作により適切な塩に転化し、次
いでこの塩を、必要な場合には、表Aに示したように再
結晶により精製した。
酸エチルを添加し次に有機層を分離することにより反応
混合物を処理した以外は、一般法F3において述べたも
のと同様の操作を行った。有機層を次に飽和ロッシェル
塩溶液(2X)で洗浄し、Na2 SO4 で乾燥し次いで
真空濃縮した。このようにして得られた残渣を次に必要
な場合には表Aに示したように精製し、又は当該技術分
野において周知の標準操作により適切な塩に転化し、次
いでこの塩を、必要な場合には、表Aに示したように再
結晶により精製した。
【0123】一般法F6 反応物を以下のように処理した以外は一般法F1におい
て述べたものと同様の操作を行った。反応混合物を飽和
ロッシェル塩溶液で急冷(クエンチ)し、次にCH2 C
l2 そして最後に飽和Na2 CO3 を添加した。相を分
離し、水相をCH2 Cl2 で抽出し、有機層をひとまと
めにし次いでNa2 SO4 で乾燥した。溶剤を真空除去
し次いで残渣を表Aに示すように遊離物として精製する
か、又は標準操作により適切な塩に転化しその塩を表A
に示すように精製した。
て述べたものと同様の操作を行った。反応混合物を飽和
ロッシェル塩溶液で急冷(クエンチ)し、次にCH2 C
l2 そして最後に飽和Na2 CO3 を添加した。相を分
離し、水相をCH2 Cl2 で抽出し、有機層をひとまと
めにし次いでNa2 SO4 で乾燥した。溶剤を真空除去
し次いで残渣を表Aに示すように遊離物として精製する
か、又は標準操作により適切な塩に転化しその塩を表A
に示すように精製した。
【0124】一般法F7 ジアミン1ミリモル当り約3〜5mLのトルエンに溶解す
ることにより調製したジアミン二塩酸塩に、0℃窒素下
に2.1当量の2Mトリメチルアルミニウム(トルエン
中)を滴加した。反応混合物を室温にし、約2時間攪拌
し次に1.5当量の適切なメチルエステルを添加した。
得られた反応混合物を約45分間〜2.5時間還流し、
氷浴で冷却し次に2NのNaOH及びEt2 O/CH2
Cl2 /MeOH(2/1/1)〜(3.5/1.5/
1)で処理した。この混合物を約1/2〜1時間攪拌
し、次いでソルカフロック(solka floc)を
介してろ過した。有機層を分離し、ブライン次に2Nの
NaOH(場合により)で洗浄し、次いで溶剤をNa2
SO4 で乾燥し次いで真空濃縮した。必要に応じて、残
渣をシリカクロマトグラフィにより精製し、そして残渣
を適切な塩に転化して表Aに示したように再結晶した。
ることにより調製したジアミン二塩酸塩に、0℃窒素下
に2.1当量の2Mトリメチルアルミニウム(トルエン
中)を滴加した。反応混合物を室温にし、約2時間攪拌
し次に1.5当量の適切なメチルエステルを添加した。
得られた反応混合物を約45分間〜2.5時間還流し、
氷浴で冷却し次に2NのNaOH及びEt2 O/CH2
Cl2 /MeOH(2/1/1)〜(3.5/1.5/
1)で処理した。この混合物を約1/2〜1時間攪拌
し、次いでソルカフロック(solka floc)を
介してろ過した。有機層を分離し、ブライン次に2Nの
NaOH(場合により)で洗浄し、次いで溶剤をNa2
SO4 で乾燥し次いで真空濃縮した。必要に応じて、残
渣をシリカクロマトグラフィにより精製し、そして残渣
を適切な塩に転化して表Aに示したように再結晶した。
【0125】一般法F8 反応物を以下のように処理した以外は一般法F1におい
て述べたものと同様の操作を行った。得られた反応混合
物を水/ロッシェル塩/CH2 Cl2 溶液に注入し、こ
の混合物をソルカフロックを介してろ過した。ろ液層を
分離し、水層をCH2 Cl2 で抽出し、合せた有機層を
水、ロッシェル塩溶液及び飽和Na2 CO3 で洗浄し
た。溶剤をNa2 SO4 で乾燥し次いで溶剤を真空除去
した。残渣を、tBuOMe/CH2 Cl2 (1/1)
を用いて溶出して中性アルミナのプラグを通過させ次い
でこのようにして得た残渣を当該技術分野において周知
の標準操作により適切な塩に転化し次いでこの塩を表A
に示すように再結晶により精製した。
て述べたものと同様の操作を行った。得られた反応混合
物を水/ロッシェル塩/CH2 Cl2 溶液に注入し、こ
の混合物をソルカフロックを介してろ過した。ろ液層を
分離し、水層をCH2 Cl2 で抽出し、合せた有機層を
水、ロッシェル塩溶液及び飽和Na2 CO3 で洗浄し
た。溶剤をNa2 SO4 で乾燥し次いで溶剤を真空除去
した。残渣を、tBuOMe/CH2 Cl2 (1/1)
を用いて溶出して中性アルミナのプラグを通過させ次い
でこのようにして得た残渣を当該技術分野において周知
の標準操作により適切な塩に転化し次いでこの塩を表A
に示すように再結晶により精製した。
【0126】一般法G ジアミンの遊離塩基、3当量の酢酸及び3当量の適切な
トリエチルオルトエステル又は適切なエトキシイミンの
塩酸塩のいずれかを、ジアミン1ミリモル当り2〜4mL
のメタノール中で室温で18時間攪拌した。溶剤を真空
除去し次いで生成物を一般法Aにおいて述べたように処
理した。
トリエチルオルトエステル又は適切なエトキシイミンの
塩酸塩のいずれかを、ジアミン1ミリモル当り2〜4mL
のメタノール中で室温で18時間攪拌した。溶剤を真空
除去し次いで生成物を一般法Aにおいて述べたように処
理した。
【0127】
【表27】
【0128】一般法H ジアミン二塩酸塩、2.2当量の酢酸ナトリウム及び
1.5当量のトリエチルオルトエステルをジアミン1ミ
リモル当り1.2mLのイソプロピルアセテート中で混合
し次いで4日間還流した。溶剤を真空除去し、残渣をジ
クロロメタン中に取出し、このジクロロメタンを2度2
Nの水酸化ナトリウムで洗浄し次いで硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶剤を真空除去し次いで生成物を、49:
49:2の酢酸エチル/ジクロロメタン/ジエチルアミ
ンを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィにかけ
た。精製された遊離塩基の塩酸塩を、遊離塩基を酢酸エ
チルに溶解し次いでエーテル中のHClを添加すること
により形成した。
1.5当量のトリエチルオルトエステルをジアミン1ミ
リモル当り1.2mLのイソプロピルアセテート中で混合
し次いで4日間還流した。溶剤を真空除去し、残渣をジ
クロロメタン中に取出し、このジクロロメタンを2度2
Nの水酸化ナトリウムで洗浄し次いで硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶剤を真空除去し次いで生成物を、49:
49:2の酢酸エチル/ジクロロメタン/ジエチルアミ
ンを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィにかけ
た。精製された遊離塩基の塩酸塩を、遊離塩基を酢酸エ
チルに溶解し次いでエーテル中のHClを添加すること
により形成した。
【0129】一般法I ジアミン二塩酸塩、2.1当量の酢酸ナトリウム、3当
量のトリメチルオルトエステル、及び5当量の酢酸を一
緒にして7日間室温で攪拌した。処理は一般法Hについ
て述べたものと同一であった。
量のトリメチルオルトエステル、及び5当量の酢酸を一
緒にして7日間室温で攪拌した。処理は一般法Hについ
て述べたものと同一であった。
【0130】
【表28】
【0131】
【表29】
【0132】一般法J 3−クロロメチルベンゾジアゼピンを、ジアゼピン1ミ
リモル当りアセトニトリル3mLに溶解し、次いでベンゾ
ジアゼピン1ミリモル当りアセトニトリル3mL中の1.
0〜1.7当量のチオールと2.3当量の粉砕炭酸カリ
ウムに添加した。この反応混合物を室温で18時間攪拌
し次いでろ過した。アセトニトリルを真空除去し、生成
物を一般法Aにおいて述べたように処理した。
リモル当りアセトニトリル3mLに溶解し、次いでベンゾ
ジアゼピン1ミリモル当りアセトニトリル3mL中の1.
0〜1.7当量のチオールと2.3当量の粉砕炭酸カリ
ウムに添加した。この反応混合物を室温で18時間攪拌
し次いでろ過した。アセトニトリルを真空除去し、生成
物を一般法Aにおいて述べたように処理した。
【0133】一般法K 3−クロロメチルベンゾジアゼピン及び3当量の適切な
アミン又はスルフィン酸ナトリウムを、ベンゾジアゼピ
ン1ミリモル当り溶剤1〜5mL中に混合し次いで3〜5
時間還流した。アミンを含む反応物はクロロホルム中で
行い;スルフィン酸塩を含む反応物はメタノール中で行
った。生成物を一般法Aにおいて述べたように処理し
た。
アミン又はスルフィン酸ナトリウムを、ベンゾジアゼピ
ン1ミリモル当り溶剤1〜5mL中に混合し次いで3〜5
時間還流した。アミンを含む反応物はクロロホルム中で
行い;スルフィン酸塩を含む反応物はメタノール中で行
った。生成物を一般法Aにおいて述べたように処理し
た。
【0134】
【表30】
【0135】
【表31】
【0136】
【表32】
【0137】
【表33】
【0138】
【表34】
【0139】
【表35】
【0140】一般法L ベンゾジアゼピン1ミリモル当り3〜7mLのTHFに溶
解して調製したベンゾジアゼピンを−78℃〜−42℃
で攪拌しその間1.1当量のN−ブチルリチウムを窒素
下で添加した。この溶液を1時間、−78℃で攪拌し、
1.1〜1.3当量の適切な求電子体を添加し、次いで
反応物を室温まで放置した。この反応物を1NのHCl
に注入し、エーテル洗浄し、塩基性とし次いでエーテル
に抽出した。合せたエーテル層を炭酸カリウムで乾燥
し、ろ過し次いで溶剤を真空除去した。遊離塩基を再結
晶するか又は表Dに示したように塩を形成した。
解して調製したベンゾジアゼピンを−78℃〜−42℃
で攪拌しその間1.1当量のN−ブチルリチウムを窒素
下で添加した。この溶液を1時間、−78℃で攪拌し、
1.1〜1.3当量の適切な求電子体を添加し、次いで
反応物を室温まで放置した。この反応物を1NのHCl
に注入し、エーテル洗浄し、塩基性とし次いでエーテル
に抽出した。合せたエーテル層を炭酸カリウムで乾燥
し、ろ過し次いで溶剤を真空除去した。遊離塩基を再結
晶するか又は表Dに示したように塩を形成した。
【0141】一般法L1 ベンゾジアゼピン1ミリモル当り約5.2mLのTHFに
溶解して調製したベンゾジアゼピンを−78℃で攪拌
し、その間1.05当量のn−ブチルリチウムを窒素下
で添加した。得られた混合物を30分間−78℃で攪拌
し、次に1.25当量の適切な求電子体を添加して反応
混合物−78℃で30分間攪拌した。この反応物を、飽
和アンモニウムクロライドを用いて−78℃で急冷し、
室温まで暖め、次いでCH2 Cl2 /tert−ブチル
メチルエーテル(2/1)、ブライン及び2NのNaO
Hを含有する分液ロートに注入した。有機層を除去し、
ブラインで洗浄し、Na2 SO4 で乾燥し、ろ過し次い
で真空濃縮した。遊離塩基を表Dに示したように再結晶
により精製した。
溶解して調製したベンゾジアゼピンを−78℃で攪拌
し、その間1.05当量のn−ブチルリチウムを窒素下
で添加した。得られた混合物を30分間−78℃で攪拌
し、次に1.25当量の適切な求電子体を添加して反応
混合物−78℃で30分間攪拌した。この反応物を、飽
和アンモニウムクロライドを用いて−78℃で急冷し、
室温まで暖め、次いでCH2 Cl2 /tert−ブチル
メチルエーテル(2/1)、ブライン及び2NのNaO
Hを含有する分液ロートに注入した。有機層を除去し、
ブラインで洗浄し、Na2 SO4 で乾燥し、ろ過し次い
で真空濃縮した。遊離塩基を表Dに示したように再結晶
により精製した。
【0142】例265 1−(4−クロロフェニル)−3−〔2−(4−クロロ
フェニル)エチル〕−4,5−ジヒドロ−1,4−ジメ
チル−1H−2,4−ベンゾジアゼピン
フェニル)エチル〕−4,5−ジヒドロ−1,4−ジメ
チル−1H−2,4−ベンゾジアゼピン
【0143】
【化42】
【0144】一般法Lにより、フマル酸塩としての1−
(4−クロロフェニル)−3−〔2−(4−クロロフェ
ニル)エチル〕−4,5−ジヒドロ−1,4−ジメチル
−1H−2,4−ベンゾジアゼピン14.5gを、例2
28の化合物17.3g及びヨウ化メチル7.6gから
製造した。得られた塩をEtOH/エーテルから再結晶
した(mp173〜175)。
(4−クロロフェニル)−3−〔2−(4−クロロフェ
ニル)エチル〕−4,5−ジヒドロ−1,4−ジメチル
−1H−2,4−ベンゾジアゼピン14.5gを、例2
28の化合物17.3g及びヨウ化メチル7.6gから
製造した。得られた塩をEtOH/エーテルから再結晶
した(mp173〜175)。
【0145】一般法M 2当量のN−ブチルリチウム及び2当量のアルデヒドを
用いた以外は、一般法Lにおいて述べた操作を行った。
用いた以外は、一般法Lにおいて述べた操作を行った。
【0146】一般法N ベンゾジアゼピン1ミリモル当り3〜7mLのTFH中の
ベンゾジアゼピンを−78℃で攪拌し、その間1.1当
量のブチルリチウムを窒素下で添加した。得られた溶液
を1時間−78℃で攪拌し、1.1〜1.3当量のヘキ
サクロロエタンを添加し、次いで反応物を1/2時間、
−78℃で攪拌した。この反応物を1NのHClに注入
し、3回エーテルで洗浄し、35%水酸化ナトリウムで
塩基性とし、エーテルで抽出し、炭酸カリウムで乾燥、
ろ過し次いでストリッピングした。得られた褐色油をシ
リカを介して酢酸エチルを用いてろ過し、ストリッピン
グし次いで直接次工程に用いた。この3−クロロメチル
ベンゾジアゼピンはクロロホルムに溶解して、3〜5当
量の適切なアミンで処理するか又は大過剰のアミンに直
接溶解した。この溶液を1〜20時間還流した。溶剤を
除去し次いで生成物を表Eに示したように結晶化した。
ベンゾジアゼピンを−78℃で攪拌し、その間1.1当
量のブチルリチウムを窒素下で添加した。得られた溶液
を1時間−78℃で攪拌し、1.1〜1.3当量のヘキ
サクロロエタンを添加し、次いで反応物を1/2時間、
−78℃で攪拌した。この反応物を1NのHClに注入
し、3回エーテルで洗浄し、35%水酸化ナトリウムで
塩基性とし、エーテルで抽出し、炭酸カリウムで乾燥、
ろ過し次いでストリッピングした。得られた褐色油をシ
リカを介して酢酸エチルを用いてろ過し、ストリッピン
グし次いで直接次工程に用いた。この3−クロロメチル
ベンゾジアゼピンはクロロホルムに溶解して、3〜5当
量の適切なアミンで処理するか又は大過剰のアミンに直
接溶解した。この溶液を1〜20時間還流した。溶剤を
除去し次いで生成物を表Eに示したように結晶化した。
【0147】一般法O 1.5当量のクロロエステルへのベンゾジアゼピンのリ
チウム塩の逆添加を行った以外は一般法Lと実質的に同
様の操作を行った。
チウム塩の逆添加を行った以外は一般法Lと実質的に同
様の操作を行った。
【0148】一般法P ブチルリチウム及びジイソプロピルアミンから生成した
リチウムジイソプロピルアミドを塩基として用いそして
反応を0°で実施した以外は一般法Lと実質的に同様の
操作を行った。
リチウムジイソプロピルアミドを塩基として用いそして
反応を0°で実施した以外は一般法Lと実質的に同様の
操作を行った。
【0149】一般法Q 僅かに過剰の酢酸(THF中)を添加することにより、
−55°で1時間攪拌後反応を停止した以外は一般法L
に実質的に同様の操作を行った。
−55°で1時間攪拌後反応を停止した以外は一般法L
に実質的に同様の操作を行った。
【0150】一般法R ベンゾジアゼピン−3−オンを13〜14当量のオキシ
塩化燐に溶解し、次いで4分の1当量の五酸化燐を添加
した。得られた混合物を室温、窒素下で簡単に攪拌し、
次に90℃で18時間加熱した。この溶液を真空下でス
トリッピングし、次いで残渣を4〜9当量の適切なアミ
ンで処理し、次いで2時間室温で攪拌した。過剰のを真
空下でストリッピングし、次いで残渣を表Fに示すよう
に結晶化した。
塩化燐に溶解し、次いで4分の1当量の五酸化燐を添加
した。得られた混合物を室温、窒素下で簡単に攪拌し、
次に90℃で18時間加熱した。この溶液を真空下でス
トリッピングし、次いで残渣を4〜9当量の適切なアミ
ンで処理し、次いで2時間室温で攪拌した。過剰のを真
空下でストリッピングし、次いで残渣を表Fに示すよう
に結晶化した。
【0151】
【表36】
【0152】
【表37】
【0153】
【表38】
【0154】
【表39】
【0155】
【表40】
【0156】
【表41】
【0157】(a)粗二塩酸塩は、2NのNaOHで処
理することにより塩を遊離塩基へ転換し、次にこの遊離
塩基を二塩酸塩に再転換することにより、精製した。 (b)粗二塩酸塩は、飽和Na2 CO3 で処理すること
により塩を遊離塩基へ転換し、次にこの遊離塩基を二塩
酸塩に再転換することにより精製した。 (c)粗二塩酸塩は、Na2 CO3 で処理することによ
り塩を遊離塩基へ転換し、次いでこの遊離塩基をシリカ
カラムクロマトグラフィによりCH2 Cl2 /MeOH
/イソプロピルアミン(90/5/5)を用いて溶出す
ることにより精製した。
理することにより塩を遊離塩基へ転換し、次にこの遊離
塩基を二塩酸塩に再転換することにより、精製した。 (b)粗二塩酸塩は、飽和Na2 CO3 で処理すること
により塩を遊離塩基へ転換し、次にこの遊離塩基を二塩
酸塩に再転換することにより精製した。 (c)粗二塩酸塩は、Na2 CO3 で処理することによ
り塩を遊離塩基へ転換し、次いでこの遊離塩基をシリカ
カラムクロマトグラフィによりCH2 Cl2 /MeOH
/イソプロピルアミン(90/5/5)を用いて溶出す
ることにより精製した。
【0158】一般法S 適切なフタラジン又はフタラジノンを4〜8当量のジボ
ラン(THF中)で処理し、次いで得られた混合物を2
〜5日間窒素下で還流した。通常、4〜8当量のジボラ
ンを反応過程に亘って2回又は3回に分けて添加した。
この反応物を室温まで放冷し次いで過剰の塩酸水溶液又
は塩酸アルコール液を窒素下で注意深く添加した。この
反応物を還流し、THFを真空除去し次いで残渣を35
%水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性とした。生成
物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真
空濃縮し次いで表Gに示したように塩酸塩として精製す
るか、又は更に普通には、更なる精製を行わずに遊離塩
基として用いた。表Gにおいて、ローマ数字IXは出発材
料が対応するフタラジンであることを示しており;ロー
マ数字VIIIは出発材料が対応するフタラジノンであるこ
とを示している。
ラン(THF中)で処理し、次いで得られた混合物を2
〜5日間窒素下で還流した。通常、4〜8当量のジボラ
ンを反応過程に亘って2回又は3回に分けて添加した。
この反応物を室温まで放冷し次いで過剰の塩酸水溶液又
は塩酸アルコール液を窒素下で注意深く添加した。この
反応物を還流し、THFを真空除去し次いで残渣を35
%水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性とした。生成
物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真
空濃縮し次いで表Gに示したように塩酸塩として精製す
るか、又は更に普通には、更なる精製を行わずに遊離塩
基として用いた。表Gにおいて、ローマ数字IXは出発材
料が対応するフタラジンであることを示しており;ロー
マ数字VIIIは出発材料が対応するフタラジノンであるこ
とを示している。
【0159】一般法S1 適切なフタラジノン(THF中)を窒素下で、4〜7.
5当量の1MボランTHF溶液で処理し、次いで得られ
た混合物を2〜9日間還流した。通常、4〜7.5当量
のボランを反応過程に亘って2回に分けて添加した。反
応混合物を室温まで冷却し、メタノールで冷却し次いで
約0〜4時間還流した。この混合物を再び冷却し次いで
飽和メタノール性HClを添加し、この混合物を約0〜
1.5時間再び還流した。混合物をろ過し、ろ液を真空
濃縮して二塩酸塩を得、この塩を表Gに示すように再結
晶により精製した。
5当量の1MボランTHF溶液で処理し、次いで得られ
た混合物を2〜9日間還流した。通常、4〜7.5当量
のボランを反応過程に亘って2回に分けて添加した。反
応混合物を室温まで冷却し、メタノールで冷却し次いで
約0〜4時間還流した。この混合物を再び冷却し次いで
飽和メタノール性HClを添加し、この混合物を約0〜
1.5時間再び還流した。混合物をろ過し、ろ液を真空
濃縮して二塩酸塩を得、この塩を表Gに示すように再結
晶により精製した。
【0160】一般法T フタラジノン1ミリモル当り0.1〜0.5当量の硼水
素化ナトリウム及び0.7〜1.5mLのジグリムを添加
した以外は一般法Sと実質的に同様の操作を行った。
素化ナトリウム及び0.7〜1.5mLのジグリムを添加
した以外は一般法Sと実質的に同様の操作を行った。
【0161】一般法T2 フタラジノン1ミリモル当り0.1〜0.7当量の硼水
素化ナトリウム及び0.2〜7mLのジグリムを添加した
以外は一般法S1に述べたものと実質的に同様の操作を
行った。
素化ナトリウム及び0.2〜7mLのジグリムを添加した
以外は一般法S1に述べたものと実質的に同様の操作を
行った。
【0162】一般法T3 フタラジノン1ミリモル当り0.05〜0.08当量の
硼水素化ナトリウム及び0.5〜0.6mLのジグリムを
添加し、次いでメタノール性HClの添加後得られた混
合物を0〜4時間還流した以外は一般法S1において述
べたものと同様の操作を行った。
硼水素化ナトリウム及び0.5〜0.6mLのジグリムを
添加し、次いでメタノール性HClの添加後得られた混
合物を0〜4時間還流した以外は一般法S1において述
べたものと同様の操作を行った。
【0163】例149 4,5−ジヒドロ−3−エチル−4−メチル−1−フェ
ニルメチル−1H−2,4−ベンゾジアゼピン (式I:R1 ,R4 ,R6 =H; R2 =Me; R3
=Et; R5 =Bzl) イソプロピルアセテート150mLに溶解して調製した2
−〔(1−アミノ−2−フェニル)−エチル〕−N−メ
チルベンゼンメタンアミン12.5g(50ミリモル)
の溶液を酢酸ナトリウム4.1g(50ミリモル)及び
トリエチルオルトプロピオネート30mL(150ミリモ
ル)及び酢酸5mL(87ミリモル)で処理した。得られ
た混合物を3時間還流し次いで2N水酸化ナトリウム2
00mLを含有する氷水1.5L中に注入した。生成物を
酢酸エチルで抽出し硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでス
トリッピングを行った。残渣をイソプロピルアルコール
/エーテルから再結晶して遊離塩基7.5gを得た。エ
タノール中の遊離塩基をシクロヘキサンスルファミド酸
4.6gで処理し次いで溶剤を真空除去した。残渣をイ
ソプロピルアルコール/エーテルから再結晶してシクロ
ヘキサンスルファミド酸塩として生成物5.8gを得た
(mp137〜138)。
ニルメチル−1H−2,4−ベンゾジアゼピン (式I:R1 ,R4 ,R6 =H; R2 =Me; R3
=Et; R5 =Bzl) イソプロピルアセテート150mLに溶解して調製した2
−〔(1−アミノ−2−フェニル)−エチル〕−N−メ
チルベンゼンメタンアミン12.5g(50ミリモル)
の溶液を酢酸ナトリウム4.1g(50ミリモル)及び
トリエチルオルトプロピオネート30mL(150ミリモ
ル)及び酢酸5mL(87ミリモル)で処理した。得られ
た混合物を3時間還流し次いで2N水酸化ナトリウム2
00mLを含有する氷水1.5L中に注入した。生成物を
酢酸エチルで抽出し硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでス
トリッピングを行った。残渣をイソプロピルアルコール
/エーテルから再結晶して遊離塩基7.5gを得た。エ
タノール中の遊離塩基をシクロヘキサンスルファミド酸
4.6gで処理し次いで溶剤を真空除去した。残渣をイ
ソプロピルアルコール/エーテルから再結晶してシクロ
ヘキサンスルファミド酸塩として生成物5.8gを得た
(mp137〜138)。
【0164】例150 4,5−ジヒドロ−3−エチル−1−フェニル−1H−
2,4−ベンゾジアゼピン (式I:R1 ,R2 ,R4 ,R6 =H; R3 =Et;
R5 =Ph) メタノール50mL中に調製した4−ベンジル−4,5−
ジヒドロ−3−エチル−1−フェニル−1H−2,4−
ベンゾジアゼピン1.36g(3.6ミリモル)、10
%パラジウム担持カーボン136mg及びアンモニウムホ
ルメート257mg(4.0ミリモル)の混合物を窒素下
で3時間還流した。エチルアセテート中の5%ジエチル
アミンを用いるシリカゲルTLCによって転換が完了し
たことが示されるまで、更に230mgの酢酸アンモニウ
ムを4回に分けて還流中2時間毎に添加した。反応物を
冷却し、ろ過して次いでストリッピングを行った。残渣
を水酸化ナトリウム水溶液及びエーテル間で分配した。
エーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、脱色カーボ
ンで処理し、ろ過し次いでストリッピングを行った。残
渣を60:40の酢酸エチル/エーテルに入れ次いで希
エーテル性HClで酸性化した。得られた沈澱をろ別し
次いでイソプロパノール/エーテルから再結晶して生成
物の塩酸塩0.61g(61%)を得た(mp203〜
204)。
2,4−ベンゾジアゼピン (式I:R1 ,R2 ,R4 ,R6 =H; R3 =Et;
R5 =Ph) メタノール50mL中に調製した4−ベンジル−4,5−
ジヒドロ−3−エチル−1−フェニル−1H−2,4−
ベンゾジアゼピン1.36g(3.6ミリモル)、10
%パラジウム担持カーボン136mg及びアンモニウムホ
ルメート257mg(4.0ミリモル)の混合物を窒素下
で3時間還流した。エチルアセテート中の5%ジエチル
アミンを用いるシリカゲルTLCによって転換が完了し
たことが示されるまで、更に230mgの酢酸アンモニウ
ムを4回に分けて還流中2時間毎に添加した。反応物を
冷却し、ろ過して次いでストリッピングを行った。残渣
を水酸化ナトリウム水溶液及びエーテル間で分配した。
エーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、脱色カーボ
ンで処理し、ろ過し次いでストリッピングを行った。残
渣を60:40の酢酸エチル/エーテルに入れ次いで希
エーテル性HClで酸性化した。得られた沈澱をろ別し
次いでイソプロパノール/エーテルから再結晶して生成
物の塩酸塩0.61g(61%)を得た(mp203〜
204)。
【0165】例151 4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−フェニル−1H−
2,4−ベンゾジアゼピン−3−アミン一塩酸塩 (式I:R1 ,R4 ,R6 =H; R2 =Me; R3
=NH2 ; R5 =Ph) メタノール85mLに溶解して調製した2−〔(メチルア
ミノ)メチル〕−α−フェニルベンゼンメタンアミン1
5g(66ミリモル)の溶液を室温でシアノゲンブロミ
ド7.2g(68ミリモル)で処理した。この溶液を室
温で18時間攪拌し次いでストリッピングを行った。残
渣をエタノールに溶解し次いでエタノールをストリッピ
ングにより除去した。残渣をメタノール/イソプロピル
アセテートから再結晶して遊離塩基4.55gを得た
(mp156〜159)。母液をエタノールに溶解し、
僅かに過剰のエタノール性HClで処理し次いでエタノ
ールから再結晶して塩酸塩1.3gを得た(mp259
〜261)。
2,4−ベンゾジアゼピン−3−アミン一塩酸塩 (式I:R1 ,R4 ,R6 =H; R2 =Me; R3
=NH2 ; R5 =Ph) メタノール85mLに溶解して調製した2−〔(メチルア
ミノ)メチル〕−α−フェニルベンゼンメタンアミン1
5g(66ミリモル)の溶液を室温でシアノゲンブロミ
ド7.2g(68ミリモル)で処理した。この溶液を室
温で18時間攪拌し次いでストリッピングを行った。残
渣をエタノールに溶解し次いでエタノールをストリッピ
ングにより除去した。残渣をメタノール/イソプロピル
アセテートから再結晶して遊離塩基4.55gを得た
(mp156〜159)。母液をエタノールに溶解し、
僅かに過剰のエタノール性HClで処理し次いでエタノ
ールから再結晶して塩酸塩1.3gを得た(mp259
〜261)。
【0166】例152 1,2,4,5−テトラヒドロ−4−メチル−1−フェ
ニル−3H−2,4−ベンゾジアゼピン−3−チオン 2−〔(メチルアミノ)メチル〕−α−フェニルベンゼ
ンメタンアミン二塩酸塩15g(50ミリモル)の10
0mLイソプロピルアルコール懸濁液に、酢酸カリウム1
0g(100ミリモル)を添加し、続いてイソプロピル
アルコール35mL中に調製した二硫化炭素3.3mL(5
5ミリモル)を添加した。この懸濁液を室温で1.5時
間攪拌し、次に30分間還流した。反応物を氷中で冷却
し、次いで2当量の塩化カリウムが混在しているカルバ
モジチオン酸内部塩をろ去した。カルバモジチオン酸を
95%エタノール125mLに懸濁し、次いで12Nの塩
酸1.3mLを添加した。この懸濁液を3日間還流し、冷
却し次いで粗ベンゾジアゼピン−3−チオン15.3g
(114%)をろ別した。粗生成物の6gを2−エトキ
シエタノールから再結晶して生成物2.0g(38%)
を得た(mp208〜209)。
ニル−3H−2,4−ベンゾジアゼピン−3−チオン 2−〔(メチルアミノ)メチル〕−α−フェニルベンゼ
ンメタンアミン二塩酸塩15g(50ミリモル)の10
0mLイソプロピルアルコール懸濁液に、酢酸カリウム1
0g(100ミリモル)を添加し、続いてイソプロピル
アルコール35mL中に調製した二硫化炭素3.3mL(5
5ミリモル)を添加した。この懸濁液を室温で1.5時
間攪拌し、次に30分間還流した。反応物を氷中で冷却
し、次いで2当量の塩化カリウムが混在しているカルバ
モジチオン酸内部塩をろ去した。カルバモジチオン酸を
95%エタノール125mLに懸濁し、次いで12Nの塩
酸1.3mLを添加した。この懸濁液を3日間還流し、冷
却し次いで粗ベンゾジアゼピン−3−チオン15.3g
(114%)をろ別した。粗生成物の6gを2−エトキ
シエタノールから再結晶して生成物2.0g(38%)
を得た(mp208〜209)。
【0167】例153 3−〔〔2−(ジエチルアミノ)エチル〕アミノ〕−
4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−フェニル−1H−
2,4−ベンゾジアゼピン 〔式I:R1 ,R4 ,R6 =H; R2 =Me; R3
=NH(CH2 )2 N(C2 H5 )2 〕 エタノール146mL中に調製した、例152の4−メチ
ル−1−フェニル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3
H−2,4−ベンゾジアゼピン−3−チオン11.7g
(44ミリモル)のスラリーを、エタノール30mL中の
ヨードメタン4.2mL(67ミリモル)を用い、50℃
で滴加して処理した。反応物を周囲温度で18時間攪拌
し次いで4−メチル−1−フェニル−3−メチルチオ−
4,5−ジヒドロ−1H−2,4−ベンゾジアゼピン1
3.48g(75%)をヨウ化水素酸塩として収集した
(mp201〜205)。
4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−フェニル−1H−
2,4−ベンゾジアゼピン 〔式I:R1 ,R4 ,R6 =H; R2 =Me; R3
=NH(CH2 )2 N(C2 H5 )2 〕 エタノール146mL中に調製した、例152の4−メチ
ル−1−フェニル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3
H−2,4−ベンゾジアゼピン−3−チオン11.7g
(44ミリモル)のスラリーを、エタノール30mL中の
ヨードメタン4.2mL(67ミリモル)を用い、50℃
で滴加して処理した。反応物を周囲温度で18時間攪拌
し次いで4−メチル−1−フェニル−3−メチルチオ−
4,5−ジヒドロ−1H−2,4−ベンゾジアゼピン1
3.48g(75%)をヨウ化水素酸塩として収集した
(mp201〜205)。
【0168】メタノール285mL中に溶解して調製した
3−メチルチオベンゾジアゼピン22.7g(55ミリ
モル)の溶液をN,N−ジエチルエチレンジアミン7.
8mL(55ミリモル)と共に18時間還流した。反応物
を熱ろ過して少量の不溶性不純物を除去し、冷却し、ス
トリッピングを行い、次いで塩化メチレン及び水酸化ナ
トリウム水溶液間で分配した。有機抽出物を硫酸マグネ
シウムで乾燥し次いでストリッピングを行った。残渣を
イソプロパノールからフマル酸塩として再結晶したが極
めて困難であった。複数回の再結晶を行って生成物1.
5gをジフマル酸塩ヘミ水和物として得た(mp160
〜162)。
3−メチルチオベンゾジアゼピン22.7g(55ミリ
モル)の溶液をN,N−ジエチルエチレンジアミン7.
8mL(55ミリモル)と共に18時間還流した。反応物
を熱ろ過して少量の不溶性不純物を除去し、冷却し、ス
トリッピングを行い、次いで塩化メチレン及び水酸化ナ
トリウム水溶液間で分配した。有機抽出物を硫酸マグネ
シウムで乾燥し次いでストリッピングを行った。残渣を
イソプロパノールからフマル酸塩として再結晶したが極
めて困難であった。複数回の再結晶を行って生成物1.
5gをジフマル酸塩ヘミ水和物として得た(mp160
〜162)。
【0169】例154 4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−フェニル−1H−
2,4−ベンゾジアゼピン−3−スルホン酸 (式I:R1 ,R4 ,R6 =H; R2 =Me; R3
=SO3 H; R5 =Ph) 例152の1,2,4,5−テトラヒドロ−4−メチル
−1−フェニル−3H−2,4−ベンゾジアゼピン−3
−チオン29g(108ミリモル)を、Maryano
ff等のJ.O.C.51,1882(1986)の操
作に従って、水50mL及びt−ブタノール10mL中に調
製した塩化ナトリウム2.4g、モリブデン酸ナトリウ
ム二水和物420mg及び30%過酸化水素35mLで処理
した。反応物はすべての時点で懸濁液のままであり、7
0〜80°で2時間加熱後、生成物を冷却懸濁液からろ
別したところ、前記のスルホン酸30.6g(90%)
を得、更なる精製は必要とされなかった(mp188〜
190)。
2,4−ベンゾジアゼピン−3−スルホン酸 (式I:R1 ,R4 ,R6 =H; R2 =Me; R3
=SO3 H; R5 =Ph) 例152の1,2,4,5−テトラヒドロ−4−メチル
−1−フェニル−3H−2,4−ベンゾジアゼピン−3
−チオン29g(108ミリモル)を、Maryano
ff等のJ.O.C.51,1882(1986)の操
作に従って、水50mL及びt−ブタノール10mL中に調
製した塩化ナトリウム2.4g、モリブデン酸ナトリウ
ム二水和物420mg及び30%過酸化水素35mLで処理
した。反応物はすべての時点で懸濁液のままであり、7
0〜80°で2時間加熱後、生成物を冷却懸濁液からろ
別したところ、前記のスルホン酸30.6g(90%)
を得、更なる精製は必要とされなかった(mp188〜
190)。
【0170】例155 4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−フェニル−3(1
−ピロリジノ)−1H−2,4−ベンゾジアゼピン (式I:R1 ,R4 ,R6 =H; R2 =Me; R3
=C4 H8 N; R5 =Ph) 例154のスルホン酸4.75g(15ミリモル)及び
ピロリジン20mLの混合物を18時間還流した。ピロリ
ジンをストリッピングし次いで残渣を95:5酢酸エチ
ル/ジエチルアミンを用いて溶出することによりシリカ
ゲル340gのクロマトグラフィにかけて残渣3.12
gを得、この残渣をヘキサン40mLから再結晶して生成
物2.14g(47%)を得た(mp118〜11
9)。
−ピロリジノ)−1H−2,4−ベンゾジアゼピン (式I:R1 ,R4 ,R6 =H; R2 =Me; R3
=C4 H8 N; R5 =Ph) 例154のスルホン酸4.75g(15ミリモル)及び
ピロリジン20mLの混合物を18時間還流した。ピロリ
ジンをストリッピングし次いで残渣を95:5酢酸エチ
ル/ジエチルアミンを用いて溶出することによりシリカ
ゲル340gのクロマトグラフィにかけて残渣3.12
gを得、この残渣をヘキサン40mLから再結晶して生成
物2.14g(47%)を得た(mp118〜11
9)。
【0171】例156 3−〔(4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−フェニル
−1H−2,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)チオ〕
−N,N−ジエチルプロパンアミン (式I:R1 ,R4 ,R6 =H; R2 =Me; R3
=S(CH2 )3 N(C 2 H5 )2 ; R5 =Ph) DMF100mL中に溶解して調製した、例152の1,
2,4,5−テトラヒドロ−4−メチル−1−フェニル
−3H−2,4−ベンゾジアゼピン−3−チオン12g
(45mmol)の溶液を、70℃で水素化ナトリウム1.
24g(50ミリモル)で処理し、次いで3−ジエチル
アミノプロピルクロリド7.5g(50ミリモル)を7
0℃で滴加した。反応物を70℃で5時間次に室温で2
日間攪拌した。反応物を氷水250mLに注入し次いで2
回酢酸エチルで抽出した。生成物を2NのHCl150
mLで抽出し、酢酸エチルで洗浄し、塩基性とし、次いで
再び酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、ストリッピングを行い、次いで残渣
をアセトンに溶解した。アセトン40mL中の2当量のマ
レイン酸を添加し、その後少量のエーテルを添加した。
得られた沈澱をアセトン/エーテルから再結晶して二マ
レイン酸塩として生成物13.2gを得た(mp95〜
97)。
−1H−2,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)チオ〕
−N,N−ジエチルプロパンアミン (式I:R1 ,R4 ,R6 =H; R2 =Me; R3
=S(CH2 )3 N(C 2 H5 )2 ; R5 =Ph) DMF100mL中に溶解して調製した、例152の1,
2,4,5−テトラヒドロ−4−メチル−1−フェニル
−3H−2,4−ベンゾジアゼピン−3−チオン12g
(45mmol)の溶液を、70℃で水素化ナトリウム1.
24g(50ミリモル)で処理し、次いで3−ジエチル
アミノプロピルクロリド7.5g(50ミリモル)を7
0℃で滴加した。反応物を70℃で5時間次に室温で2
日間攪拌した。反応物を氷水250mLに注入し次いで2
回酢酸エチルで抽出した。生成物を2NのHCl150
mLで抽出し、酢酸エチルで洗浄し、塩基性とし、次いで
再び酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、ストリッピングを行い、次いで残渣
をアセトンに溶解した。アセトン40mL中の2当量のマ
レイン酸を添加し、その後少量のエーテルを添加した。
得られた沈澱をアセトン/エーテルから再結晶して二マ
レイン酸塩として生成物13.2gを得た(mp95〜
97)。
【0172】例157 4,5−ジヒドロ−4−メチル−3−メチルチオ−1−
フェニル−1H−2,4−ベンゾジアゼピン (式I:R1 ,R4 ,R6 =H; R2 =Me; R3
=SMe; R5 =Ph) エタノール100mL中に溶解して調製した例152のチ
オン8g(30ミリモル)及びヨウ化メチル2.7mL
(44ミリモル)の溶液を2時間還流し、冷却し、次い
で生成物のヨウ化水素酸塩をろ別した。塩を塩化メチレ
ンと重炭酸ナトリウム間で分配し、有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、次いでストリッピングを行った。残渣
をエタノールに溶解し、次いでメタンスルホン酸2.7
g、続いてエーテルを添加した。得られた沈澱をろ別し
次いでエタノールから再結晶したところメタンスルホン
酸塩として生成物5.2gが得られた(mp195〜1
96)。
フェニル−1H−2,4−ベンゾジアゼピン (式I:R1 ,R4 ,R6 =H; R2 =Me; R3
=SMe; R5 =Ph) エタノール100mL中に溶解して調製した例152のチ
オン8g(30ミリモル)及びヨウ化メチル2.7mL
(44ミリモル)の溶液を2時間還流し、冷却し、次い
で生成物のヨウ化水素酸塩をろ別した。塩を塩化メチレ
ンと重炭酸ナトリウム間で分配し、有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、次いでストリッピングを行った。残渣
をエタノールに溶解し、次いでメタンスルホン酸2.7
g、続いてエーテルを添加した。得られた沈澱をろ別し
次いでエタノールから再結晶したところメタンスルホン
酸塩として生成物5.2gが得られた(mp195〜1
96)。
【0173】例158 1,2,4,5−テトラヒドロ−4−メチル−1−フェ
ニル−3H−2,4−ベンゾジアゼピン−3−オン クロロホルム215mL中に溶解して調製した2−〔(メ
チルアミノ)−メチル〕−α−フェニルベンゼンメタン
アミン32.8g(145ミリモル)の溶液を、カルボ
ニルジイミダゾール25.9g(159ミリモル)で処
理した。反応物を室温で19時間攪拌し、4回水洗し、
硫酸ナトリウムで乾燥し次いで真空下でストリッピング
を行った。ガム状残渣を酢酸エチル中でこね次いで再結
晶したところ生成物26g(71%)を得た(mp19
8〜199)。
ニル−3H−2,4−ベンゾジアゼピン−3−オン クロロホルム215mL中に溶解して調製した2−〔(メ
チルアミノ)−メチル〕−α−フェニルベンゼンメタン
アミン32.8g(145ミリモル)の溶液を、カルボ
ニルジイミダゾール25.9g(159ミリモル)で処
理した。反応物を室温で19時間攪拌し、4回水洗し、
硫酸ナトリウムで乾燥し次いで真空下でストリッピング
を行った。ガム状残渣を酢酸エチル中でこね次いで再結
晶したところ生成物26g(71%)を得た(mp19
8〜199)。
【0174】例159 5−ブチル−4,5−ジヒドロ−3−エチル−4−メチ
ル−1−フェニル−1H−2,4−ベンゾジアゼピン (式I:R1 =nBu; R2 =Me; R3 =Et;
R4 及びR6 =H;R5 =Ph) THF340mL中に調製した2−メチル−4−フェニル
−1(2H)−フタラジノン14.16g(60ミリモ
ル)の懸濁液を−65°まで窒素下で冷却し、次いでヘ
キサン中2.5Nのn−ブチルリチウム24.8mL(6
2ミリモル)を用いて処理した。得られた混合物を20
分間−65°で攪拌し、次いで1Nボラン−THF錯体
240mL(240ミリモル)を添加した。この溶液を室
温まで放置し次いで硼水素化ナトリウム340mg(9ミ
リモル)を添加した。反応物を20時間還流し、硼水素
化ナトリウム340mgを更に添加し、反応物を更に24
時間還流した。反応物を冷却し、メタノール100mLを
用いて反応を停止した。メタノール中の3.5NHCl
80mLを添加し、反応物を2時間還流し次いで2−〔1
−(メチルアミノ)ペンチル〕−α−フェニル−ベンゼ
ンメタンアミンの塩酸塩19.9g(93%)をろ過に
より単離した。このベンゼンメタンアミンを、一般法E
により酢酸イソプロピル中のトリエチルオルトプロピオ
ネート及び酢酸ナトリウムを用いて処理して、生成物の
遊離塩基9.48g(mp102〜114)をメチルt
−ブチルエーテル/ヘキサンから再結晶することにより
得た。遊離塩基7gを塩酸塩に転換し次いでアセトン/
エーテルから再結晶して一塩酸塩としての生成物5.0
8g(mp209〜211)を得た。
ル−1−フェニル−1H−2,4−ベンゾジアゼピン (式I:R1 =nBu; R2 =Me; R3 =Et;
R4 及びR6 =H;R5 =Ph) THF340mL中に調製した2−メチル−4−フェニル
−1(2H)−フタラジノン14.16g(60ミリモ
ル)の懸濁液を−65°まで窒素下で冷却し、次いでヘ
キサン中2.5Nのn−ブチルリチウム24.8mL(6
2ミリモル)を用いて処理した。得られた混合物を20
分間−65°で攪拌し、次いで1Nボラン−THF錯体
240mL(240ミリモル)を添加した。この溶液を室
温まで放置し次いで硼水素化ナトリウム340mg(9ミ
リモル)を添加した。反応物を20時間還流し、硼水素
化ナトリウム340mgを更に添加し、反応物を更に24
時間還流した。反応物を冷却し、メタノール100mLを
用いて反応を停止した。メタノール中の3.5NHCl
80mLを添加し、反応物を2時間還流し次いで2−〔1
−(メチルアミノ)ペンチル〕−α−フェニル−ベンゼ
ンメタンアミンの塩酸塩19.9g(93%)をろ過に
より単離した。このベンゼンメタンアミンを、一般法E
により酢酸イソプロピル中のトリエチルオルトプロピオ
ネート及び酢酸ナトリウムを用いて処理して、生成物の
遊離塩基9.48g(mp102〜114)をメチルt
−ブチルエーテル/ヘキサンから再結晶することにより
得た。遊離塩基7gを塩酸塩に転換し次いでアセトン/
エーテルから再結晶して一塩酸塩としての生成物5.0
8g(mp209〜211)を得た。
【0175】例160 4,5−ジヒドロ−1,5−ジフェニル−3−エチル−
4−メチル−1H−2,4−ベンゾジアゼピン (式I:R1 ,R5 =Ph; R2 =Me; R3 =E
t; R4 ,R5 =H) 例159の操作を用いたが、ブチルリチウムの代りにフ
ェニルリチウムを用いた。中間体2−〔(メチルアミ
ノ)フェニルメチル〕−α−フェニルベンゼンメタンア
ミンを、0.6モルの水の水和物を含有する二塩酸塩と
して結晶化した(mp202〜216)。例158と同
様にトリエチルオルトプロピオネートを用いて環化して
塩酸塩として32%の生成物を得た(アセトン/エーテ
ルから再結晶してmp275〜276)。
4−メチル−1H−2,4−ベンゾジアゼピン (式I:R1 ,R5 =Ph; R2 =Me; R3 =E
t; R4 ,R5 =H) 例159の操作を用いたが、ブチルリチウムの代りにフ
ェニルリチウムを用いた。中間体2−〔(メチルアミ
ノ)フェニルメチル〕−α−フェニルベンゼンメタンア
ミンを、0.6モルの水の水和物を含有する二塩酸塩と
して結晶化した(mp202〜216)。例158と同
様にトリエチルオルトプロピオネートを用いて環化して
塩酸塩として32%の生成物を得た(アセトン/エーテ
ルから再結晶してmp275〜276)。
【0176】例266 4,5−ジヒドロ−1−(4−ヒドロキシフェニル)−
4−メチル−3−(2−フェニルエチル)−1H−2,
4−ベンゾジアゼピン
4−メチル−3−(2−フェニルエチル)−1H−2,
4−ベンゾジアゼピン
【0177】
【化43】
【0178】塩化メチレン70mLに溶解して調製した例
60のメトキシ化合物6.78g(17ミリモル)の溶
液を塩化メチレン(32ミリモル)中の1M三臭化硼素
32mLを用いて0°で窒素下2時間処理した。この反応
物を2NHCl水溶液中に注入し、1時間攪拌し、硼素
塩をろ去し、次いでNa2 CO3 で塩基性にした後、痕
跡のメタノールを含む塩化メチレン中に抽出した。有機
層を乾燥し、ストリッピングし次いで残渣をメタノール
中に採取した。メタノール性HClを添加し、塩をエー
テル添加により結晶化した。この塩酸塩をメタノールか
ら再結晶した(mp245〜247、収率90%)。
60のメトキシ化合物6.78g(17ミリモル)の溶
液を塩化メチレン(32ミリモル)中の1M三臭化硼素
32mLを用いて0°で窒素下2時間処理した。この反応
物を2NHCl水溶液中に注入し、1時間攪拌し、硼素
塩をろ去し、次いでNa2 CO3 で塩基性にした後、痕
跡のメタノールを含む塩化メチレン中に抽出した。有機
層を乾燥し、ストリッピングし次いで残渣をメタノール
中に採取した。メタノール性HClを添加し、塩をエー
テル添加により結晶化した。この塩酸塩をメタノールか
ら再結晶した(mp245〜247、収率90%)。
【0179】例267 4、5−ジヒドロ−3−〔2−(4−ヒドロキシフェニ
ル)エチル〕−4−メチル−1−フェニル−1H−2,
4−ベンゾジアゼピン
ル)エチル〕−4−メチル−1−フェニル−1H−2,
4−ベンゾジアゼピン
【0180】
【化44】
【0181】例266と同様の方法により、4,5−ジ
ヒドロ−3−〔2−(4−ヒドロキシフェニル)エチ
ル〕−4−メチル−1−フェニル−1H−2,4−ベン
ゾジアゼピン1.14gを、例35のメトキシ化合物
2.47g(6.1ミリモル)から塩酸塩として得た
(mp160〜162、メタノール/エーテルから再結
晶)。
ヒドロ−3−〔2−(4−ヒドロキシフェニル)エチ
ル〕−4−メチル−1−フェニル−1H−2,4−ベン
ゾジアゼピン1.14gを、例35のメトキシ化合物
2.47g(6.1ミリモル)から塩酸塩として得た
(mp160〜162、メタノール/エーテルから再結
晶)。
【0182】例268 4,5−ジヒドロ−1−(4−ヒドロキシフェニル)−
3−〔2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル〕−4−
メチル−1H−2,4−ベンゾジアゼピン
3−〔2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル〕−4−
メチル−1H−2,4−ベンゾジアゼピン
【0183】
【化45】
【0184】例266と同様の方法により、4,5−ジ
ヒドロ−1−(4−ヒドロキシフェニル)−3−〔2−
(4−ヒドロキシフェニル)エチル〕−4−メチル−1
H−2,4−ベンゾジアゼピン1.80gを、3.5当
量の三臭化硼素を用いて例229のジメトキシ化合物
4.5g(8.7ミリモル)から得た。遊離塩基は塩化
メチレンに不溶であった。塩酸塩ヘミ水和物をMeCN
/MeOHから再結晶することにより得た(mp266
〜228)。
ヒドロ−1−(4−ヒドロキシフェニル)−3−〔2−
(4−ヒドロキシフェニル)エチル〕−4−メチル−1
H−2,4−ベンゾジアゼピン1.80gを、3.5当
量の三臭化硼素を用いて例229のジメトキシ化合物
4.5g(8.7ミリモル)から得た。遊離塩基は塩化
メチレンに不溶であった。塩酸塩ヘミ水和物をMeCN
/MeOHから再結晶することにより得た(mp266
〜228)。
【0185】対掌体の分割 例167 (R)−(+)−4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−
フェニル−3−(2−フェニルエチル)−1H−2,4
−ベンゾジアゼピン 1リットルの三角フラスコにメタノール100mL、水2
00mL及び例25のラセミ性塩酸塩49.8g(0.1
33モル)を添加した。この溶液を10分間攪拌し、次
にt−ブチルメチルエーテル(TBME)200mLを均
一溶液に添加し、続いて3N水酸化ナトリウム220mL
(0.66モル、5.0当量)を添加した。この混合物
を10分間攪拌した。層を分離し次いで水層を飽和塩化
ナトリウム100mLで抽出した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ろ過し次いで溶剤を減圧下30℃で除去
して定量的収率の遊離塩基を得た。粘稠な金褐色油状物
質を0.5mmHgの真空ポンプに一時間かけた。
フェニル−3−(2−フェニルエチル)−1H−2,4
−ベンゾジアゼピン 1リットルの三角フラスコにメタノール100mL、水2
00mL及び例25のラセミ性塩酸塩49.8g(0.1
33モル)を添加した。この溶液を10分間攪拌し、次
にt−ブチルメチルエーテル(TBME)200mLを均
一溶液に添加し、続いて3N水酸化ナトリウム220mL
(0.66モル、5.0当量)を添加した。この混合物
を10分間攪拌した。層を分離し次いで水層を飽和塩化
ナトリウム100mLで抽出した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ろ過し次いで溶剤を減圧下30℃で除去
して定量的収率の遊離塩基を得た。粘稠な金褐色油状物
質を0.5mmHgの真空ポンプに一時間かけた。
【0186】遊離塩基を僅かに温めながらメタノール4
0mLに溶解した。この溶液を、機械的攪拌機及び冷却器
を備えた500mLの3ツ口フラスコに移動させた。更に
20mLのメタノールでリンスして移動を完了した。この
メタノール溶液を45℃まで外温制御水浴を用いて温め
た。250mLビーカーに、D−O,O′−ジベンゾイル
酒石酸40.4g(0.113モル、0.85当量)及
びメタノール40mLを添加した。(キラル酸を溶液状に
するのに僅かに温めることが必要かもしれない。)キラ
ル酸のメタノール溶液を一定速度で攪拌しながら徐々に
遊離塩基溶液に添加した。得られた混合物は極めて薄い
緑色を帯びていた。移動による添加を完了するためのリ
ンスを行うために更に20mLのメタノールを用いた。5
分間攪拌後、溶液に種結晶を加えた。生成物が直ちに沈
澱しはじめた。この溶液を一晩45℃で攪拌した。粒状
の白色沈澱をブフナーロート上で収集し、冷メタノール
25mL(5℃)で3回洗浄し次いで60℃減圧下で一晩
乾燥した。
0mLに溶解した。この溶液を、機械的攪拌機及び冷却器
を備えた500mLの3ツ口フラスコに移動させた。更に
20mLのメタノールでリンスして移動を完了した。この
メタノール溶液を45℃まで外温制御水浴を用いて温め
た。250mLビーカーに、D−O,O′−ジベンゾイル
酒石酸40.4g(0.113モル、0.85当量)及
びメタノール40mLを添加した。(キラル酸を溶液状に
するのに僅かに温めることが必要かもしれない。)キラ
ル酸のメタノール溶液を一定速度で攪拌しながら徐々に
遊離塩基溶液に添加した。得られた混合物は極めて薄い
緑色を帯びていた。移動による添加を完了するためのリ
ンスを行うために更に20mLのメタノールを用いた。5
分間攪拌後、溶液に種結晶を加えた。生成物が直ちに沈
澱しはじめた。この溶液を一晩45℃で攪拌した。粒状
の白色沈澱をブフナーロート上で収集し、冷メタノール
25mL(5℃)で3回洗浄し次いで60℃減圧下で一晩
乾燥した。
【0187】乾燥したジベンゾイル酒石酸塩の重量は、
種結晶量についての補正を行った結果、40.9g(8
8%)であった;〔α〕D 25=+192(c=1、メタ
ノール);mp143〜145℃分解。塩酸塩は以下の
操作により行うことができる:ジベンゾイル酒石酸塩1
00g(0.143モル)からの遊離塩を前記のように
して用意した。この遊離塩基を酢酸エチル300mL中に
溶解した。この溶液を、機械的攪拌機、冷却器及び添加
ロートを備えた2リットルの3ツ口フラスコに移動させ
た。更に300mLの酢酸エチルを用いてリンスすること
により移動を完了した。この酢酸エチル溶液を45℃ま
で温度制御水浴を用いて温めた。
種結晶量についての補正を行った結果、40.9g(8
8%)であった;〔α〕D 25=+192(c=1、メタ
ノール);mp143〜145℃分解。塩酸塩は以下の
操作により行うことができる:ジベンゾイル酒石酸塩1
00g(0.143モル)からの遊離塩を前記のように
して用意した。この遊離塩基を酢酸エチル300mL中に
溶解した。この溶液を、機械的攪拌機、冷却器及び添加
ロートを備えた2リットルの3ツ口フラスコに移動させ
た。更に300mLの酢酸エチルを用いてリンスすること
により移動を完了した。この酢酸エチル溶液を45℃ま
で温度制御水浴を用いて温めた。
【0188】遊離塩基の酢酸エチル温溶液に、2.3N
の塩化水素/酢酸エチル溶液69mLを徐々に添加した。
酸の添加を0.5時間かけて完了し、続いて45℃で1
時間攪拌した。得られた塩酸塩の酢酸エチル懸濁液を1
時間還流して溶剤中に存在する過剰の塩化水素を除去
し、次いで周囲温度まで冷却した。羊毛状の白色沈澱を
ブフナーロート上に収集し次いで酢酸エチル150mLで
3回洗浄した。生成物を80℃減圧下で一晩乾燥した。
の塩化水素/酢酸エチル溶液69mLを徐々に添加した。
酸の添加を0.5時間かけて完了し、続いて45℃で1
時間攪拌した。得られた塩酸塩の酢酸エチル懸濁液を1
時間還流して溶剤中に存在する過剰の塩化水素を除去
し、次いで周囲温度まで冷却した。羊毛状の白色沈澱を
ブフナーロート上に収集し次いで酢酸エチル150mLで
3回洗浄した。生成物を80℃減圧下で一晩乾燥した。
【0189】乾燥塩酸塩の重量は50.9gであった。
〔α〕D 25=+234°(c=1、メタノール);mp
197〜199℃。
〔α〕D 25=+234°(c=1、メタノール);mp
197〜199℃。
【0190】例168 (S)−(−)−4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−
フェニル−3−(2−フェニルエチル)−1H−2,4
−ベンゾジアゼピン 例167における結晶化から得られた母液をストリッピ
ングし次いでtBuOMe及びNaOH水溶液を用いて
前記と同様にして遊離塩基を遊離させた。この遊離塩基
をメタノール100mL中に溶解し、ジベンゾイル−L−
酒石酸34.3gを用いて処理し次いで種結晶を加え
た。(−)異性体の対掌体塩37.2gが得られた。m
p160〜170,〔α〕D 25−198°(c=1,M
eOH)。遊離塩基が前記のように発生し、次いでHC
l塩を形成し次いでアセトニトリル/エーテルから再結
晶させた。mp198〜199,〔α〕D 25=−249
°(c=1,CHCl3 )。
フェニル−3−(2−フェニルエチル)−1H−2,4
−ベンゾジアゼピン 例167における結晶化から得られた母液をストリッピ
ングし次いでtBuOMe及びNaOH水溶液を用いて
前記と同様にして遊離塩基を遊離させた。この遊離塩基
をメタノール100mL中に溶解し、ジベンゾイル−L−
酒石酸34.3gを用いて処理し次いで種結晶を加え
た。(−)異性体の対掌体塩37.2gが得られた。m
p160〜170,〔α〕D 25−198°(c=1,M
eOH)。遊離塩基が前記のように発生し、次いでHC
l塩を形成し次いでアセトニトリル/エーテルから再結
晶させた。mp198〜199,〔α〕D 25=−249
°(c=1,CHCl3 )。
【0191】例169 (+)−4,5−ジヒドロ−1−フェニル−1,3,4
−トリメチル−1H−2,4−ベンゾジアゼピン 例167と同様の方法(複数回の再結晶を含む)によ
り、(+)−4,5−ジヒドロ−1−フェニル−1,
3,4−トリメチル−1H−2,4−ベンゾジアゼピン
1.4gを、例96のラセミ性生成物8.9g(33.
7ミリモル)及びジベンゾイル−L−酒石酸水和物1
2.7g(33.7ミリモル)から得た。再結晶するこ
となく、tBuOMeをストリッピングすることにより
遊離塩基を得た。mp115〜116,〔α〕D 25=+
101°(c=1,MeOH)。
−トリメチル−1H−2,4−ベンゾジアゼピン 例167と同様の方法(複数回の再結晶を含む)によ
り、(+)−4,5−ジヒドロ−1−フェニル−1,
3,4−トリメチル−1H−2,4−ベンゾジアゼピン
1.4gを、例96のラセミ性生成物8.9g(33.
7ミリモル)及びジベンゾイル−L−酒石酸水和物1
2.7g(33.7ミリモル)から得た。再結晶するこ
となく、tBuOMeをストリッピングすることにより
遊離塩基を得た。mp115〜116,〔α〕D 25=+
101°(c=1,MeOH)。
【0192】例170 (−)−4,5−ジヒドロ−1−フェニル−1,3,4
−トリメチル−1H−2,4−ベンゾジアゼピン 例168と同様の方法により、(−)−4,5−ジヒド
ロ−1−フェニル−1,3,4−トリメチル−1H−
2,4−ベンゾジアゼピン1.9gを、例169の母液
から得た。mp116〜117,〔α〕D 25=−93°
(c=1,MeOH)。
−トリメチル−1H−2,4−ベンゾジアゼピン 例168と同様の方法により、(−)−4,5−ジヒド
ロ−1−フェニル−1,3,4−トリメチル−1H−
2,4−ベンゾジアゼピン1.9gを、例169の母液
から得た。mp116〜117,〔α〕D 25=−93°
(c=1,MeOH)。
【0193】例171 (R)−(+)−4,5−ジヒドロ−3−エチル−4−
メチル−1−フェニル−1H−2,4−ベンゾジアゼピ
ン 例167と同様の方法により、(R)−(+)−4,5
−ジヒドロ−3−エチル−4−メチル−1−フェニル−
1H−2,4−ベンゾジアゼピン7.5gを、数回結晶
化後、例8のラセミ性生成物の遊離塩基92gから得
た。その塩酸塩をエタノール/エーテルから得た。mp
244〜247,〔α〕D 25=+347°(c=1,C
HCl3 )。
メチル−1−フェニル−1H−2,4−ベンゾジアゼピ
ン 例167と同様の方法により、(R)−(+)−4,5
−ジヒドロ−3−エチル−4−メチル−1−フェニル−
1H−2,4−ベンゾジアゼピン7.5gを、数回結晶
化後、例8のラセミ性生成物の遊離塩基92gから得
た。その塩酸塩をエタノール/エーテルから得た。mp
244〜247,〔α〕D 25=+347°(c=1,C
HCl3 )。
【0194】d−10−しようのうスルホン酸塩をアセ
トニトリルから得た。mp215〜218,〔α〕D 25
=+203°(c=1,MeOH),〔α〕D 25=+2
42°(c=1,CHCl3 )。
トニトリルから得た。mp215〜218,〔α〕D 25
=+203°(c=1,MeOH),〔α〕D 25=+2
42°(c=1,CHCl3 )。
【0195】例172 (S)(−)−4,5−ジヒドロ−3−エチル−4−メ
チル−1−フェニル−1H−2,4−ベンゾジアゼピン 例168と同様の方法により、L−対掌体15gを、例
171の母液から得た。生成物をエタノール/エーテル
から塩酸塩として結晶化した。mp247〜249,
〔α〕D 25=−343°(c=1,CHCl3 )。
チル−1−フェニル−1H−2,4−ベンゾジアゼピン 例168と同様の方法により、L−対掌体15gを、例
171の母液から得た。生成物をエタノール/エーテル
から塩酸塩として結晶化した。mp247〜249,
〔α〕D 25=−343°(c=1,CHCl3 )。
【0196】例173 (S)−(−)−4,5−ジヒドロ−3−エチル−4−
メチル−1−フェニル−1H−2,4−ベンゾジアゼピ
ン 以下の操作は、例172の化合物の代替合成法について
述べている:(S)−N−〔〔〔2−(メチルアミノ)
メチル〕フェニル〕フェニルメチル〕プロパンアミド
(例181)2g(6.3ミリモル)をトルエン15mL
中窒素下で攪拌し次いでトルエン中の2Mトリメチルア
ルミニウム3.45mLを0℃で添加した。この混合物を
2時間室温で攪拌し、次に1.5時間還流した。反応物
を、冷却し次いで水0.31mL続いて30%NaOH水
溶液0.93mLを用いて停止した。塩化メチレン;少量
のメタノール及び硫酸ナトリウムを添加し、この混合物
をろ過し、ストリッピングし次いで残渣をMeOH/エ
ーテルから塩酸塩として再結晶した。mp247〜24
8。
メチル−1−フェニル−1H−2,4−ベンゾジアゼピ
ン 以下の操作は、例172の化合物の代替合成法について
述べている:(S)−N−〔〔〔2−(メチルアミノ)
メチル〕フェニル〕フェニルメチル〕プロパンアミド
(例181)2g(6.3ミリモル)をトルエン15mL
中窒素下で攪拌し次いでトルエン中の2Mトリメチルア
ルミニウム3.45mLを0℃で添加した。この混合物を
2時間室温で攪拌し、次に1.5時間還流した。反応物
を、冷却し次いで水0.31mL続いて30%NaOH水
溶液0.93mLを用いて停止した。塩化メチレン;少量
のメタノール及び硫酸ナトリウムを添加し、この混合物
をろ過し、ストリッピングし次いで残渣をMeOH/エ
ーテルから塩酸塩として再結晶した。mp247〜24
8。
【0197】例296 (+)−4,5−ジヒドロ−4−メチル−3−(4−ク
ロロフェニル)−3−メチル−1H−2,4−ベンゾジ
アゼピン 例295のラセミ性遊離塩基(14.007g)のエタ
ノール溶液を蒸気浴で加熱し次いでジベンゾイル−L−
酒石酸(17.80g)の熱エタノール(500mL)溶
液を添加した。この混合物を室温まで冷却し次いで生成
した結晶をろ過(例297で用いた母液)により収集し
次いで80℃真空で乾燥した。塩をメタノールから再結
晶し次いで60℃真空で乾燥してジベンゾイル−L−酒
石酸塩13.53gを得た。mp160.5〜161.
5℃,〔α〕D 25=+94.7°(c=0.61,Me
OH)。次にこの塩を、1NのNaOH、エーテル、C
H 2 Cl2 及びメタノールの混合物に溶解し、有機層を
分離し、有機層をブラインを用いて洗浄し、Na2 SO
4 で有機層を乾燥し次いで溶剤を真空除去することによ
り(+)−異性体の遊離塩基に転換した。この遊離塩基
をKugelrohr蒸留により精製し、続いて酢酸エ
チル/ヘキサンから再結晶して(+)−異性体の遊離塩
基5.35gを得た。mp138〜139℃,〔α〕D
25=+341°(c=1.0,EtOH)。
ロロフェニル)−3−メチル−1H−2,4−ベンゾジ
アゼピン 例295のラセミ性遊離塩基(14.007g)のエタ
ノール溶液を蒸気浴で加熱し次いでジベンゾイル−L−
酒石酸(17.80g)の熱エタノール(500mL)溶
液を添加した。この混合物を室温まで冷却し次いで生成
した結晶をろ過(例297で用いた母液)により収集し
次いで80℃真空で乾燥した。塩をメタノールから再結
晶し次いで60℃真空で乾燥してジベンゾイル−L−酒
石酸塩13.53gを得た。mp160.5〜161.
5℃,〔α〕D 25=+94.7°(c=0.61,Me
OH)。次にこの塩を、1NのNaOH、エーテル、C
H 2 Cl2 及びメタノールの混合物に溶解し、有機層を
分離し、有機層をブラインを用いて洗浄し、Na2 SO
4 で有機層を乾燥し次いで溶剤を真空除去することによ
り(+)−異性体の遊離塩基に転換した。この遊離塩基
をKugelrohr蒸留により精製し、続いて酢酸エ
チル/ヘキサンから再結晶して(+)−異性体の遊離塩
基5.35gを得た。mp138〜139℃,〔α〕D
25=+341°(c=1.0,EtOH)。
【0198】例297 (−)−4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−(4−ク
ロロフェニル)−3−メチル−1H−2,4−ベンゾジ
アゼピン 例296のジベンゾイル−L−酒石酸塩の第1回結晶化
から得た母液を真空濃縮し次いで残渣をエタノール/t
ert−ブチルメチルエーテル中に取り出し次いで1N
のNaOHを用いて処理した。有機層を分離し、ブライ
ン洗浄し、Na 2 SO4 で乾燥し次いで真空濃縮して遊
離塩基を再生成した。この遊離塩基をエタノール(30
0mL)に溶解し、蒸留浴で加熱し、次いで熱エタノール
(200mL)中のジベンゾイル−D−酒石酸−水和物
(12.75g)を用いて処理した。生成した結晶をろ
過収集し、60℃で真空乾燥してジベンゾイル−D−酒
石酸塩15.03gを得た。mp162〜163℃,
〔α〕D 25=−87.3°(c=0.565,MeO
H)。次にジベンゾイル−D−酒石酸塩を、例296に
おいて前述したように(−)−異性体の遊離塩基に転換
して(−)−異性体の遊離塩基6.085gを得た。m
p137〜138.5℃,〔α〕D 25=−335°(c
=1.00,EtOH)。
ロロフェニル)−3−メチル−1H−2,4−ベンゾジ
アゼピン 例296のジベンゾイル−L−酒石酸塩の第1回結晶化
から得た母液を真空濃縮し次いで残渣をエタノール/t
ert−ブチルメチルエーテル中に取り出し次いで1N
のNaOHを用いて処理した。有機層を分離し、ブライ
ン洗浄し、Na 2 SO4 で乾燥し次いで真空濃縮して遊
離塩基を再生成した。この遊離塩基をエタノール(30
0mL)に溶解し、蒸留浴で加熱し、次いで熱エタノール
(200mL)中のジベンゾイル−D−酒石酸−水和物
(12.75g)を用いて処理した。生成した結晶をろ
過収集し、60℃で真空乾燥してジベンゾイル−D−酒
石酸塩15.03gを得た。mp162〜163℃,
〔α〕D 25=−87.3°(c=0.565,MeO
H)。次にジベンゾイル−D−酒石酸塩を、例296に
おいて前述したように(−)−異性体の遊離塩基に転換
して(−)−異性体の遊離塩基6.085gを得た。m
p137〜138.5℃,〔α〕D 25=−335°(c
=1.00,EtOH)。
【0199】例307 (+)−4,5−ジヒドロ−3,4−ジメチル−1−
(4−メチルチオフェニル)−1H−2,4−ベンゾジ
アゼピン 例306のラセミ性遊離塩基(7.45g,25ミリモ
ル)をエタノール(50mL)に溶解し次いで熱エタノー
ル(100mL)に溶解して調製したジベンゾイル−L−
酒石酸(9.28g,25.9ミリモル)の溶液を用い
て処理した。生成した沈澱をろ過収集し、エタノール次
にtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し(ろ液を合
せて例308で用いた)、次いで塩をメタノールから再
結晶してジベンゾイル−L−酒石酸塩4.60gを得
た。mp164.5〜165.5℃,〔α〕D 25=+1
01°(c=0.385,MeOH)。ジベンゾイル−
L−酒石酸塩(3.92g,6ミリモル)を次に2Nの
NaOH(7mL,14ミリモル)、水(10mL)及びC
H2 Cl2 (20mL)と混合して二相混合物を得た。有
機相を分離し、水相をCH2 Cl2 を用いて抽出し次い
で合せた有機抽出物を少量の飽和Na2 CO3 溶液を含
む水を用いて洗浄した。有機相をNa2 SO4で乾燥し
次いで溶剤を真空除去して油状物質を得、これをter
t−ブチルメチルエーテルから再結晶して(+)−4,
5−ジヒドロ−3,4−ジメチル−1−(4−メチルチ
オフェニル)−1H−2,4−ベンゾジアゼピン1.5
7gを得た。mp133〜134℃,〔α〕D 25=+3
52.3°(c=0.01095,EtOH)。
(4−メチルチオフェニル)−1H−2,4−ベンゾジ
アゼピン 例306のラセミ性遊離塩基(7.45g,25ミリモ
ル)をエタノール(50mL)に溶解し次いで熱エタノー
ル(100mL)に溶解して調製したジベンゾイル−L−
酒石酸(9.28g,25.9ミリモル)の溶液を用い
て処理した。生成した沈澱をろ過収集し、エタノール次
にtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し(ろ液を合
せて例308で用いた)、次いで塩をメタノールから再
結晶してジベンゾイル−L−酒石酸塩4.60gを得
た。mp164.5〜165.5℃,〔α〕D 25=+1
01°(c=0.385,MeOH)。ジベンゾイル−
L−酒石酸塩(3.92g,6ミリモル)を次に2Nの
NaOH(7mL,14ミリモル)、水(10mL)及びC
H2 Cl2 (20mL)と混合して二相混合物を得た。有
機相を分離し、水相をCH2 Cl2 を用いて抽出し次い
で合せた有機抽出物を少量の飽和Na2 CO3 溶液を含
む水を用いて洗浄した。有機相をNa2 SO4で乾燥し
次いで溶剤を真空除去して油状物質を得、これをter
t−ブチルメチルエーテルから再結晶して(+)−4,
5−ジヒドロ−3,4−ジメチル−1−(4−メチルチ
オフェニル)−1H−2,4−ベンゾジアゼピン1.5
7gを得た。mp133〜134℃,〔α〕D 25=+3
52.3°(c=0.01095,EtOH)。
【0200】例308 (−)−4,5−ジヒドロ−3,4−ジメチル−1−
(4−メチルチオフェニル)−1H−2,4−ベンゾジ
アゼピン ジベンゾイル−L−酒石酸塩の最初の結晶化から得られ
た母液を真空濃縮し、CH2 Cl2 に溶解し、次いで1
NのNaOH(50mL)を用いて塩基性化した。水相を
CH2 Cl2 で抽出し次いで合せた有機層を、2NのN
aOH(1mL)を含有する水で洗浄し次いでNa2 SO
4 で乾燥した。溶剤を真空除去して遊離塩基4.1gを
得た。この遊離塩基(3.4g,11.5ミリモル)を
エタノール(25mL)に溶解し、次いで熱エタノール
(25mL)に溶解して調製したジベンゾイル−D−酒石
酸溶液に添加した。生成した沈澱をろ過収集し、エタノ
ール次にtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し次い
で80℃で真空乾燥した。この塩を次にメタノールから
再結晶してジベンゾイル−D−酒石酸塩3.13gを得
た。mp169.5〜170℃,〔α〕D 25=−10
0.5°(c=0.0439,MeOH)。ジベンゾイ
ル−D−酒石酸塩を次に例307において前述したよう
に遊離塩基に転換して(−)−4,5−ジヒドロ−3,
4−ジメチル−1−(4−メチルチオフェニル)−1H
−2,4−ベンゾジアゼピンを得た。mp134〜13
5.5℃,〔α〕D 25=−341.1°(c=0.00
455,EtOH)。
(4−メチルチオフェニル)−1H−2,4−ベンゾジ
アゼピン ジベンゾイル−L−酒石酸塩の最初の結晶化から得られ
た母液を真空濃縮し、CH2 Cl2 に溶解し、次いで1
NのNaOH(50mL)を用いて塩基性化した。水相を
CH2 Cl2 で抽出し次いで合せた有機層を、2NのN
aOH(1mL)を含有する水で洗浄し次いでNa2 SO
4 で乾燥した。溶剤を真空除去して遊離塩基4.1gを
得た。この遊離塩基(3.4g,11.5ミリモル)を
エタノール(25mL)に溶解し、次いで熱エタノール
(25mL)に溶解して調製したジベンゾイル−D−酒石
酸溶液に添加した。生成した沈澱をろ過収集し、エタノ
ール次にtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し次い
で80℃で真空乾燥した。この塩を次にメタノールから
再結晶してジベンゾイル−D−酒石酸塩3.13gを得
た。mp169.5〜170℃,〔α〕D 25=−10
0.5°(c=0.0439,MeOH)。ジベンゾイ
ル−D−酒石酸塩を次に例307において前述したよう
に遊離塩基に転換して(−)−4,5−ジヒドロ−3,
4−ジメチル−1−(4−メチルチオフェニル)−1H
−2,4−ベンゾジアゼピンを得た。mp134〜13
5.5℃,〔α〕D 25=−341.1°(c=0.00
455,EtOH)。
【0201】例314 (+)−4,5−ジヒドロ−3,4−ジメチル−1−
(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−2,4−ベン
ゾジアゼピン メタノールをエタノールの代りに溶剤として用いた他は
例307と実質的に同様の操作を行い、例313のラセ
ミ性遊離塩基(25.70g,0.0898モル)及び
ジベンゾイル−L−酒石酸(33.46g,0.092
4モル)からメタノールを用いる塩の再結晶により、ジ
ベンゾイル−L−酒石酸塩、26.5gを得た。〔α〕
D 25=+32.8°(c=0.119,MeOH)。こ
のベンゾイル−L−酒石酸(18.0g)を例307に
おいて述べたようにして遊離塩基に転換して(+)−
4,5−ジヒドロ−3,4−ジメチル−1−(2,4−
ジフルオロフェニル)−1H−2,4−ベンゾジアゼピ
ン7.94gを得た。mp137〜138℃,〔α〕D
25=+236°(c=1.025,EtOH)。
(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−2,4−ベン
ゾジアゼピン メタノールをエタノールの代りに溶剤として用いた他は
例307と実質的に同様の操作を行い、例313のラセ
ミ性遊離塩基(25.70g,0.0898モル)及び
ジベンゾイル−L−酒石酸(33.46g,0.092
4モル)からメタノールを用いる塩の再結晶により、ジ
ベンゾイル−L−酒石酸塩、26.5gを得た。〔α〕
D 25=+32.8°(c=0.119,MeOH)。こ
のベンゾイル−L−酒石酸(18.0g)を例307に
おいて述べたようにして遊離塩基に転換して(+)−
4,5−ジヒドロ−3,4−ジメチル−1−(2,4−
ジフルオロフェニル)−1H−2,4−ベンゾジアゼピ
ン7.94gを得た。mp137〜138℃,〔α〕D
25=+236°(c=1.025,EtOH)。
【0202】例315 (−)−4,5−ジヒドロ−3,4−ジメチル−1−
(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−2,4−ベン
ゾジアゼピン 例314からの母液を真空濃縮し次いで残渣をCH2 C
l2 (400mL),H 2 O(300mL)及び2NのNa
OH(45mL)を用いて処理した。有機層を分離し、水
洗し次いでNa2 SO4 で乾燥した。溶剤を真空除去
し、残渣を酢酸エチルから再結晶して精製し、固体をエ
ーテルに溶解し次いで0.5NのHClで洗浄し、次い
でtert−ブチルメチルエーテルから3回再結晶し
て、ラセミ性の4,5−ジヒドロ−3,4−ジメチル−
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−2,4−
ベンゾジアゼピンの遊離塩基(10.5g)を得た。ラ
セミ性遊離塩(10.5g,39.1ミリモル)をジベ
ンゾイル−D−酒石酸(14.4g,40.3ミリモ
ル)及び熱メタノール(2.5L)と混合した。生成し
た沈澱をろ過収集し次いでメタノールから6回再結晶し
てジベンゾイル−D−酒石酸塩5.45gを得た。
〔α〕D 25=−25°(c=0.138,MeOH)。
更に2.90gのジベンゾイル−D−酒石酸塩も、メタ
ノール濾液からメタノールを用いて繰り返し再結晶する
ことにより得て、塩の総重量は8.35gとなった。こ
の塩(8.0g)をCH2 Cl2 (200mL)/水(2
00mL)に懸濁し、0℃まで冷却し次いで2NのNaO
H(12.4mL,24.8ミリモル)で処理した。15
分間攪拌後、水相を分離し、CH2 Cl2 で抽出し次い
で有機相を合せたものをNa2 SO4 で乾燥した。溶剤
を真空除去し次いで残渣をトルエン(2×200mL)と
共に共沸して(−)−4,5−ジヒドロ−3,4−ジメ
チル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−
2,4−ベンゾジアゼピン3.8gを得た。
(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−2,4−ベン
ゾジアゼピン 例314からの母液を真空濃縮し次いで残渣をCH2 C
l2 (400mL),H 2 O(300mL)及び2NのNa
OH(45mL)を用いて処理した。有機層を分離し、水
洗し次いでNa2 SO4 で乾燥した。溶剤を真空除去
し、残渣を酢酸エチルから再結晶して精製し、固体をエ
ーテルに溶解し次いで0.5NのHClで洗浄し、次い
でtert−ブチルメチルエーテルから3回再結晶し
て、ラセミ性の4,5−ジヒドロ−3,4−ジメチル−
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−2,4−
ベンゾジアゼピンの遊離塩基(10.5g)を得た。ラ
セミ性遊離塩(10.5g,39.1ミリモル)をジベ
ンゾイル−D−酒石酸(14.4g,40.3ミリモ
ル)及び熱メタノール(2.5L)と混合した。生成し
た沈澱をろ過収集し次いでメタノールから6回再結晶し
てジベンゾイル−D−酒石酸塩5.45gを得た。
〔α〕D 25=−25°(c=0.138,MeOH)。
更に2.90gのジベンゾイル−D−酒石酸塩も、メタ
ノール濾液からメタノールを用いて繰り返し再結晶する
ことにより得て、塩の総重量は8.35gとなった。こ
の塩(8.0g)をCH2 Cl2 (200mL)/水(2
00mL)に懸濁し、0℃まで冷却し次いで2NのNaO
H(12.4mL,24.8ミリモル)で処理した。15
分間攪拌後、水相を分離し、CH2 Cl2 で抽出し次い
で有機相を合せたものをNa2 SO4 で乾燥した。溶剤
を真空除去し次いで残渣をトルエン(2×200mL)と
共に共沸して(−)−4,5−ジヒドロ−3,4−ジメ
チル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−
2,4−ベンゾジアゼピン3.8gを得た。
【0203】例174 2−〔〔(1,1−ジメチルエチル)アミノ〕メチル〕
−α−フェニルベンゼン−メタンアミン (式XXXVII:R1a=H,R2a=tBu,R5a=Ph,A
=フェニル) THF390mLに溶解して調製したN−t−ブチルベン
ゾアミド15.9g(90ミリモル)の溶液を−15°
まで窒素下で冷却し次いでヘキサン中の2.5Nのn−
ブチルリチウム77mL(193ミリモル)を添加した。
この混合物を−5±3°で1時間攪拌し次いでベンズア
ルデヒドのトリメチルシリルイミン(Hart等のJ.
Org.Chem.48,289〜294(1983)
に従って調製)17.5g(99ミリモル)を10分間
かけ−10°で添加した。この反応物を0°で1時間、
次に5°で45分間攪拌した。これを、2NのHCl2
225mLを含有する氷水400mL中に注入し次いでエー
テルで2回洗浄した。水層を水酸化ナトリウムで塩基性
とし次いでエーテル中に抽出した。エーテル抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥し次いでストリッピングして2−
〔(アミノ)(フェニル)メチル〕−N−(1,1−ジ
メチルエチル)ベンゾアミド25.4gを得た。
−α−フェニルベンゼン−メタンアミン (式XXXVII:R1a=H,R2a=tBu,R5a=Ph,A
=フェニル) THF390mLに溶解して調製したN−t−ブチルベン
ゾアミド15.9g(90ミリモル)の溶液を−15°
まで窒素下で冷却し次いでヘキサン中の2.5Nのn−
ブチルリチウム77mL(193ミリモル)を添加した。
この混合物を−5±3°で1時間攪拌し次いでベンズア
ルデヒドのトリメチルシリルイミン(Hart等のJ.
Org.Chem.48,289〜294(1983)
に従って調製)17.5g(99ミリモル)を10分間
かけ−10°で添加した。この反応物を0°で1時間、
次に5°で45分間攪拌した。これを、2NのHCl2
225mLを含有する氷水400mL中に注入し次いでエー
テルで2回洗浄した。水層を水酸化ナトリウムで塩基性
とし次いでエーテル中に抽出した。エーテル抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥し次いでストリッピングして2−
〔(アミノ)(フェニル)メチル〕−N−(1,1−ジ
メチルエチル)ベンゾアミド25.4gを得た。
【0204】THF50mL中のアミノアミド全体を1N
のボラン−THF複合体450mL(450ミリモル)と
合せ次いで混合物を18時間還流しながら攪拌した。反
応物を冷却し、メタノール225mLを添加し、次いで溶
液を1時間還流した。これを再冷却し、半飽和メタノー
ル性HCl200mLを添加した。この溶液を再び1時間
還流し、真空蒸留し、次いで残渣をクロロホルム/エー
テルから再結晶して生成物21.3g(70%)を二塩
酸塩として得た。mp222〜231。
のボラン−THF複合体450mL(450ミリモル)と
合せ次いで混合物を18時間還流しながら攪拌した。反
応物を冷却し、メタノール225mLを添加し、次いで溶
液を1時間還流した。これを再冷却し、半飽和メタノー
ル性HCl200mLを添加した。この溶液を再び1時間
還流し、真空蒸留し、次いで残渣をクロロホルム/エー
テルから再結晶して生成物21.3g(70%)を二塩
酸塩として得た。mp222〜231。
【0205】例175 2−(アミノメチル)−N−メチル−α−フェニルベン
ゼンメタンアミン (式XXXVII:R1a=Ph; R2a=Me; R5a=H;
A=フェニル) 2−ベンゾイルベンゾアルデヒド75g(0.36モ
ル)をTHF70mLに溶解し次いでメチルヒドラジン1
8.5g(0.39モル)を30分間かけ0°で添加し
た。懸濁液は均一溶液となり、これを4日間放置した。
生成物8.5gからなる第1部分を、ヘキサン添加及び
ろ過により得た。生成物27.5gの第2部分を、8
5:15の塩化メチレン/酢酸エチルを用いるシリカゲ
ルクロマトグラフィにより得た。塩化メチレン−ヘキサ
ンからの再結晶により得たヒドラゾンのmpは164〜
165であった。
ゼンメタンアミン (式XXXVII:R1a=Ph; R2a=Me; R5a=H;
A=フェニル) 2−ベンゾイルベンゾアルデヒド75g(0.36モ
ル)をTHF70mLに溶解し次いでメチルヒドラジン1
8.5g(0.39モル)を30分間かけ0°で添加し
た。懸濁液は均一溶液となり、これを4日間放置した。
生成物8.5gからなる第1部分を、ヘキサン添加及び
ろ過により得た。生成物27.5gの第2部分を、8
5:15の塩化メチレン/酢酸エチルを用いるシリカゲ
ルクロマトグラフィにより得た。塩化メチレン−ヘキサ
ンからの再結晶により得たヒドラゾンのmpは164〜
165であった。
【0206】THF80mLに溶解して調製したメチルヒ
ドラゾン44.5gの溶液を、1Mのボラン−THF3
74mLを用いて処理し次いで還流攪拌した。24時間
後、及び72時間後に、1Mボラン187mL部を更に添
加した。6日後、反応物を例164に述べたように処理
して、二塩酸塩をメタノール−エーテルから再結晶し
た。mp224〜226。
ドラゾン44.5gの溶液を、1Mのボラン−THF3
74mLを用いて処理し次いで還流攪拌した。24時間
後、及び72時間後に、1Mボラン187mL部を更に添
加した。6日後、反応物を例164に述べたように処理
して、二塩酸塩をメタノール−エーテルから再結晶し
た。mp224〜226。
【0207】例176 2−(アミノメチル)−α−フェニル−N−(フェニル
メチル)ベンゼンメタンアミン (式XXXVII:R1a=Ph; R2a=Bzl; R5a=
H; A=フェニル) THF140mL中の2−ベンゾイルベンゾアルデヒド6
2g(0.30モル)を、炭酸カリウム81.5g
(0.59モル)及びベンジルヒドラジン二塩酸塩64
g(0.32モル)を用いて処理した。この混合物を3
0分間0°で攪拌し次いで塩化メチレン40mLを添加し
た。この混合物を室温で1日間攪拌し、ろ過し次いで真
空下でストリッピングを行って、2−ベンジル−1−フ
ェニルフタラジニウムクロライド131gを得た。
メチル)ベンゼンメタンアミン (式XXXVII:R1a=Ph; R2a=Bzl; R5a=
H; A=フェニル) THF140mL中の2−ベンゾイルベンゾアルデヒド6
2g(0.30モル)を、炭酸カリウム81.5g
(0.59モル)及びベンジルヒドラジン二塩酸塩64
g(0.32モル)を用いて処理した。この混合物を3
0分間0°で攪拌し次いで塩化メチレン40mLを添加し
た。この混合物を室温で1日間攪拌し、ろ過し次いで真
空下でストリッピングを行って、2−ベンジル−1−フ
ェニルフタラジニウムクロライド131gを得た。
【0208】THF175mL中の粗フタラジニウムクロ
ライドを1Mのボラン−THF1.325Lを用いて窒
素下で還流しながら処理した。24時間後、この反応物
を例175において述べたように処理し次いで二塩酸塩
をエーテル性HClを用いてエーテルから沈澱させるこ
とにより生成して、生成物の二塩酸塩36.8gを得
た。mp175〜178。
ライドを1Mのボラン−THF1.325Lを用いて窒
素下で還流しながら処理した。24時間後、この反応物
を例175において述べたように処理し次いで二塩酸塩
をエーテル性HClを用いてエーテルから沈澱させるこ
とにより生成して、生成物の二塩酸塩36.8gを得
た。mp175〜178。
【0209】例270 N−メチル−α′−フェニル−2,3−チオフェンジメ
タンアミン (式XXXVII:R1a=H; R2a=Me; R5a=Ph;
A=チオフェン) 一般法Tの操作に従い、N−メチル−α′−フェニル−
2,3−チオフェンジメタンアミン19gを、6,7−
ジヒドロ−6−メチル−7−オキソ−4−フェニルチエ
ノ〔2,3−d〕ピリダジン32.6g(0.135モ
ル)から製造した。生成物をエタノール−水からその二
塩酸塩として再結晶した。mp290〜292。
タンアミン (式XXXVII:R1a=H; R2a=Me; R5a=Ph;
A=チオフェン) 一般法Tの操作に従い、N−メチル−α′−フェニル−
2,3−チオフェンジメタンアミン19gを、6,7−
ジヒドロ−6−メチル−7−オキソ−4−フェニルチエ
ノ〔2,3−d〕ピリダジン32.6g(0.135モ
ル)から製造した。生成物をエタノール−水からその二
塩酸塩として再結晶した。mp290〜292。
【0210】例279 2−(アミノ)フェニルメチル−N−メチルベンゼンエ
タンアミン (式XXXII :R2b=Me; R5d=Ph; R6a=H) 一般法Tにより、4,5−ジヒドロ−3−メチル−1−
フェニル−2,3−ベンゾジアゼピン−4−オン25.
8g(0.103モル)を還元して2−(アミノ)フェ
ニルメチル−N−メチルベンゼンエタンアミン18.6
gをその二塩酸塩として得た。mp257〜258(メ
タノール−エーテルから)。
タンアミン (式XXXII :R2b=Me; R5d=Ph; R6a=H) 一般法Tにより、4,5−ジヒドロ−3−メチル−1−
フェニル−2,3−ベンゾジアゼピン−4−オン25.
8g(0.103モル)を還元して2−(アミノ)フェ
ニルメチル−N−メチルベンゼンエタンアミン18.6
gをその二塩酸塩として得た。mp257〜258(メ
タノール−エーテルから)。
【0211】
【表42】
【0212】
【表43】
【0213】
【表44】
【0214】例177−184,208,209,27
3 式III :
3 式III :
【0215】
【化46】
【0216】のアミノアミドを、対応するベンゾジアゼ
ピンの合成副生成物として得、通常は、次に塩基性溶出
溶剤を用いてシリカゲルクロマトグラフィにより単離し
た。これらはまた一般法Uに述べた対応するベンゾジア
ゼピンの加水分解により得た。例は表Hに示す。
ピンの合成副生成物として得、通常は、次に塩基性溶出
溶剤を用いてシリカゲルクロマトグラフィにより単離し
た。これらはまた一般法Uに述べた対応するベンゾジア
ゼピンの加水分解により得た。例は表Hに示す。
【0217】一般法U ジアゼピン1ミリモル当り3〜5mLのメタノールに溶解
して調製した適切なベンゾジアゼピン溶液を室温で1〜
4日間、ジアゼン1ミリモル当り1〜2mLの水中の3〜
5当量の水酸化カリウムと共に攪拌した。塩化ナトリウ
ム水溶液を添加し次いでアミノアミドをエーテル中に抽
出した。エーテル層をMgSO4 で乾燥し、ろ過し次い
でストリッピングを行い、次いで残渣を表Hに示すよう
に処理した。表A〜Eにおいて述べた任意の種が、この
操作により対応するアミノアミドに転換できると期待さ
れる。
して調製した適切なベンゾジアゼピン溶液を室温で1〜
4日間、ジアゼン1ミリモル当り1〜2mLの水中の3〜
5当量の水酸化カリウムと共に攪拌した。塩化ナトリウ
ム水溶液を添加し次いでアミノアミドをエーテル中に抽
出した。エーテル層をMgSO4 で乾燥し、ろ過し次い
でストリッピングを行い、次いで残渣を表Hに示すよう
に処理した。表A〜Eにおいて述べた任意の種が、この
操作により対応するアミノアミドに転換できると期待さ
れる。
【0218】一般法U1 5.6〜5.7当量の水酸化カリウムを使用し、アミノ
アミドをCH2 Cl2/エーテル混合物を用いて抽出し
た以外は一般法Uに従って行った。
アミドをCH2 Cl2/エーテル混合物を用いて抽出し
た以外は一般法Uに従って行った。
【0219】
【表45】
【0220】★4.1トランス/シス (a)〔α〕D 22=+267°(c=1.0,MeO
H) (b)遊離塩基を、再結晶前に、tert−ブチルメチ
ルエーテル/CH2 Cl 2 (1/3)中の1%イソプロ
ピルアミンで溶出するカラムクロマトグラフィにより精
製した。 (c)〔α〕D 22=−261°(c=1.0,MeO
H) (d)遊離塩基を、再結晶前に、CH2 Cl2 /t−B
uOMe(3/1)中の1/2%イソプロピルアミンで
溶出するカラムクロマトグラフィにより精製した。
H) (b)遊離塩基を、再結晶前に、tert−ブチルメチ
ルエーテル/CH2 Cl 2 (1/3)中の1%イソプロ
ピルアミンで溶出するカラムクロマトグラフィにより精
製した。 (c)〔α〕D 22=−261°(c=1.0,MeO
H) (d)遊離塩基を、再結晶前に、CH2 Cl2 /t−B
uOMe(3/1)中の1/2%イソプロピルアミンで
溶出するカラムクロマトグラフィにより精製した。
【0221】一般法V 適切なニトロ化合物を、その塩として、通常フマル酸塩
として、ニトロ化合物1ミリモル当り約10mLの乾燥メ
タノールに溶解し、次いでニトロ化合物1ミリモル当り
0.1〜0.15gの10%Pd担持炭素を添加した。
反応物を18〜24°で攪拌し次いで7.5〜8.0当
量のアンモニウムホルメートを添加した。1〜2時間
後、反応物をろ過し、ストリッピングを行い、塩化メチ
レンと2NのNaOH間に分配し、分離し、乾燥し次い
でストリッピングを行った。残渣を表Lに示すように結
晶化した。
として、ニトロ化合物1ミリモル当り約10mLの乾燥メ
タノールに溶解し、次いでニトロ化合物1ミリモル当り
0.1〜0.15gの10%Pd担持炭素を添加した。
反応物を18〜24°で攪拌し次いで7.5〜8.0当
量のアンモニウムホルメートを添加した。1〜2時間
後、反応物をろ過し、ストリッピングを行い、塩化メチ
レンと2NのNaOH間に分配し、分離し、乾燥し次い
でストリッピングを行った。残渣を表Lに示すように結
晶化した。
【0222】一般法W 適切なニトロ化合物を、その塩酸塩として又は遊離塩基
と1当量のメタノール性HClとして、ニトロ化合物1
ミリモル当り約20mLのメタノールもしくはエタノール
中に溶解し、次いでニトロ化合物1ミリモル当り約0.
05〜0.1gの10%Pd担持炭素を添加した。この
混合物を3.5〜1.4気圧でParrシエーカを用い
て水素化した。計算量の水素を消費した時点で反応物を
ろ過し、過剰のエーテル性HClを添加し、溶液をスト
リッピングにかけた。残渣を表Lに示すように結晶化し
た。
と1当量のメタノール性HClとして、ニトロ化合物1
ミリモル当り約20mLのメタノールもしくはエタノール
中に溶解し、次いでニトロ化合物1ミリモル当り約0.
05〜0.1gの10%Pd担持炭素を添加した。この
混合物を3.5〜1.4気圧でParrシエーカを用い
て水素化した。計算量の水素を消費した時点で反応物を
ろ過し、過剰のエーテル性HClを添加し、溶液をスト
リッピングにかけた。残渣を表Lに示すように結晶化し
た。
【0223】一般法W1 ニトロ化合物1ミリモル当り20mLのメタノールもしく
はエタノールではなく約4mLのメタノールを用いた他は
一般法Wに述べたと同様の操作を行い、反応混合物を以
下のように処理した。触媒をろ去し、ろ液を真空濃縮し
次いで残渣をCH2 Cl2 に溶解し次いで1N〜2Nの
NaOHで塩基性とした。CH2 Cl2層を分離し、N
a2 SO4 で乾燥し次いで真空濃縮し、このようにして
得られた残渣を表Lに示したように遊離塩基として精製
した。
はエタノールではなく約4mLのメタノールを用いた他は
一般法Wに述べたと同様の操作を行い、反応混合物を以
下のように処理した。触媒をろ去し、ろ液を真空濃縮し
次いで残渣をCH2 Cl2 に溶解し次いで1N〜2Nの
NaOHで塩基性とした。CH2 Cl2層を分離し、N
a2 SO4 で乾燥し次いで真空濃縮し、このようにして
得られた残渣を表Lに示したように遊離塩基として精製
した。
【0224】例274 4−〔2−(4,5−ジヒドロ−3−エチル−1H−
2,4−ベンゾジアゼピン−4−イル)エチル〕ベンゼ
ンアミン
2,4−ベンゾジアゼピン−4−イル)エチル〕ベンゼ
ンアミン
【0225】
【化47】
【0226】一般法Wにより、例276の4,5−ジヒ
ドロ−3−エチル−4−〔2−(4−ニトロフェニル)
エチル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩4.
50g(10.3ミリモル)を、その一塩酸塩として4
〔2−(4,5−ジヒドロ−3−エチル−1H−2,4
−ベンゾジアゼピン−4−イル)エチル〕ベンゼンアミ
ン3.33gに還元した。mp149〜151(EtO
H−エーテルから)。
ドロ−3−エチル−4−〔2−(4−ニトロフェニル)
エチル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩4.
50g(10.3ミリモル)を、その一塩酸塩として4
〔2−(4,5−ジヒドロ−3−エチル−1H−2,4
−ベンゾジアゼピン−4−イル)エチル〕ベンゼンアミ
ン3.33gに還元した。mp149〜151(EtO
H−エーテルから)。
【0227】
【表46】
【0228】一般法X その二塩酸塩としての適切なアミン及び3当量のピリジ
ン〜30当量のピリジンを、アミン1ミリモル当り約1
0mLの塩化メチレン中、0℃窒素雰囲気下で攪拌し、そ
の間1.1〜1.5当量のメタンスルホニルクロライド
又はアセチルクロライドを滴加した。反応混合物を0℃
で1〜2時間攪拌し次いで1容量の飽和Na2 CO3 水
溶液を添加した。反応が不完全であることをTLCが示
す場合も僅かにあるが、その場合は追加の1〜3当量の
クロライドをNa2 CO3 溶液の添加前に添加した。層
を分離し次いで有機層をストリッピングにかけた。残渣
を、必要に応じて、MeOH/MeOtBu/イソプロ
ピルアミン(49:49:2)で溶出するシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィにかけた。生成物を表Mに示
すように再結晶した。
ン〜30当量のピリジンを、アミン1ミリモル当り約1
0mLの塩化メチレン中、0℃窒素雰囲気下で攪拌し、そ
の間1.1〜1.5当量のメタンスルホニルクロライド
又はアセチルクロライドを滴加した。反応混合物を0℃
で1〜2時間攪拌し次いで1容量の飽和Na2 CO3 水
溶液を添加した。反応が不完全であることをTLCが示
す場合も僅かにあるが、その場合は追加の1〜3当量の
クロライドをNa2 CO3 溶液の添加前に添加した。層
を分離し次いで有機層をストリッピングにかけた。残渣
を、必要に応じて、MeOH/MeOtBu/イソプロ
ピルアミン(49:49:2)で溶出するシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィにかけた。生成物を表Mに示
すように再結晶した。
【0229】例275 N−〔4−〔2−(4,5−ジヒドロ−3−エチル−1
H−2,4−ベンゾジアゼピン−4−イル)エチル〕フ
ェニル〕メタンスルホンアミド
H−2,4−ベンゾジアゼピン−4−イル)エチル〕フ
ェニル〕メタンスルホンアミド
【0230】
【化48】
【0231】一般法Xにより、例274の4−〔2−
(4,5−ジヒドロ−3−エチル−1H−2,4−ベン
ゾジアゼピン−4−イル)エチル〕ベンゼンアミン3.
25gを、N−〔4−〔2−(4,5−ジヒドロ−3−
エチル−1H−2,4−ベンゾジアゼピン−4−イル)
エチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド3.49gに
転換した。mp129〜142(EtOH−エーテル−
塩化メチレンからの遊離塩基として)。
(4,5−ジヒドロ−3−エチル−1H−2,4−ベン
ゾジアゼピン−4−イル)エチル〕ベンゼンアミン3.
25gを、N−〔4−〔2−(4,5−ジヒドロ−3−
エチル−1H−2,4−ベンゾジアゼピン−4−イル)
エチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド3.49gに
転換した。mp129〜142(EtOH−エーテル−
塩化メチレンからの遊離塩基として)。
【0232】出発材料 表Gに述べたジアミンの合成のための出発材料であるフ
タラジノンは、一般に文献公知の方法により入手でき
る。これらは対応するγ−ケト酸を適切なヒドラジンと
縮合することにより最も普通に合成される。例えば以下
の通りである。
タラジノンは、一般に文献公知の方法により入手でき
る。これらは対応するγ−ケト酸を適切なヒドラジンと
縮合することにより最も普通に合成される。例えば以下
の通りである。
【0233】例185 2−メチル−4−フェニル−1(2H)−フタラジノ
ン。 100ガロンステンレス鋼製装置に2−ベンゾイル安息
香酸40.0kgとトルエン87.5kgを充填した。メチ
ルヒドラジンを約45分間かけて添加したが内部温度が
34℃まで上昇した。
ン。 100ガロンステンレス鋼製装置に2−ベンゾイル安息
香酸40.0kgとトルエン87.5kgを充填した。メチ
ルヒドラジンを約45分間かけて添加したが内部温度が
34℃まで上昇した。
【0234】得られた薄いスラリーを加熱して4.5時
間還流し(95〜118℃)、その間約7.5Lの水を
集めた。反応混合物をゆっくり冷却したところ、88℃
で最初に沈澱が生成した。得られたスラリーを0〜−5
℃まで冷却してベージュ色の結晶を集めた。そのケーク
を冷トルエン20Lで2回洗浄し、減圧下45〜50℃
で一晩乾燥して、2−メチル−4−フェニル−1(2
H)−フタラジノン(mp166〜168℃)38.0
kg(91.0%収率)を得た。
間還流し(95〜118℃)、その間約7.5Lの水を
集めた。反応混合物をゆっくり冷却したところ、88℃
で最初に沈澱が生成した。得られたスラリーを0〜−5
℃まで冷却してベージュ色の結晶を集めた。そのケーク
を冷トルエン20Lで2回洗浄し、減圧下45〜50℃
で一晩乾燥して、2−メチル−4−フェニル−1(2
H)−フタラジノン(mp166〜168℃)38.0
kg(91.0%収率)を得た。
【0235】例271 6,7−ジヒドロ−6−メチル−7−オキソ−4−フェ
ニルチエノ〔2,3−d〕ピリダジン。 3−ベンゾイル−2−チオフェンカルボン酸31.2g
(0.134モル)のエタノール(400mL)溶液を、
メチルヒドラジン9.3g(0.2モル)で室温にて1
8時間処理し、3時間還流し、冷却し、生成物(mp1
74〜175℃)30.7gをろ取した。
ニルチエノ〔2,3−d〕ピリダジン。 3−ベンゾイル−2−チオフェンカルボン酸31.2g
(0.134モル)のエタノール(400mL)溶液を、
メチルヒドラジン9.3g(0.2モル)で室温にて1
8時間処理し、3時間還流し、冷却し、生成物(mp1
74〜175℃)30.7gをろ取した。
【0236】3−ベンゾイル−2−チオフェンカルボン
酸を、MacDowellとBallasの方法(J.
Org.Chem.,42巻3717頁1977年)
で、3−ブロモチオフェンから得た。縮合させてフタラ
ジノンとするのに用いる適切なアルキルヒドラジンが容
易に入手できない場合は、γ−ケト酸をヒドラジンと縮
合させ、得られた2−非置換−1−フタラジノンをアル
キル化する。例えば、以下の通りである。
酸を、MacDowellとBallasの方法(J.
Org.Chem.,42巻3717頁1977年)
で、3−ブロモチオフェンから得た。縮合させてフタラ
ジノンとするのに用いる適切なアルキルヒドラジンが容
易に入手できない場合は、γ−ケト酸をヒドラジンと縮
合させ、得られた2−非置換−1−フタラジノンをアル
キル化する。例えば、以下の通りである。
【0237】例186 4−フェニル−2−(2−フェニルエチル)−1(2
H)−フタラジノン。 4−フェニル−1(2H)−フタラジノン85g(0.
38モル)を、水素化ナトリウム18.4g(0.47
モル)を含有するDMSO1Lに4回に分けて添加し
た。その混合物を、水素の発生が終るまで室温で2時間
攪拌し、次いで2−ブロモエチルベンゼン95.5g
(0.52モル)を添加した。得られた混合物を室温で
1.5時間攪拌し、2NNaOH1Lを添加し、生成し
たスラリーを水1L中に注入した。生成物をろ取し乾燥
して、4−フェニル−2−(2−フェニルエチル)−1
(2H)−フタラジノン(mp135〜138℃)11
8g(95%)を得た。
H)−フタラジノン。 4−フェニル−1(2H)−フタラジノン85g(0.
38モル)を、水素化ナトリウム18.4g(0.47
モル)を含有するDMSO1Lに4回に分けて添加し
た。その混合物を、水素の発生が終るまで室温で2時間
攪拌し、次いで2−ブロモエチルベンゼン95.5g
(0.52モル)を添加した。得られた混合物を室温で
1.5時間攪拌し、2NNaOH1Lを添加し、生成し
たスラリーを水1L中に注入した。生成物をろ取し乾燥
して、4−フェニル−2−(2−フェニルエチル)−1
(2H)−フタラジノン(mp135〜138℃)11
8g(95%)を得た。
【0238】例278 2−〔2−(4−ニトロフェニル)エチル〕−4−フェ
ニル−1(2H)−フタラジノン。
ニル−1(2H)−フタラジノン。
【0239】
【化49】
【0240】例186と類似の方法によって、2−〔2
−(4−ニトロフェニル)エチル〕−4−フェニル−1
(2H)−フタラジノン11.8gを、4−フェニル−
1(2H)−フタラジノン10.0g(45ミリモル)
と4−ニトロフェネチルブロミド11.6g(50ミリ
モル)から製造した。生成物をEtOAc−エーテル−
ヘキサンから再結晶させた(mp152〜155℃)。
−(4−ニトロフェニル)エチル〕−4−フェニル−1
(2H)−フタラジノン11.8gを、4−フェニル−
1(2H)−フタラジノン10.0g(45ミリモル)
と4−ニトロフェネチルブロミド11.6g(50ミリ
モル)から製造した。生成物をEtOAc−エーテル−
ヘキサンから再結晶させた(mp152〜155℃)。
【0241】式:R8 CH=CH−COOEtおよびR
8 CH2 CH2 COOEt(式中、R8 はヘテロアリー
ルである)で表されるエステルの合成。 適切なパロパン酸エステルおよびプロペン酸エステルが
市販されていない場合は、1当量の金属ナトリウムの存
在下、酢酸エチルと適切なアルデヒドを縮合させてプロ
ペン酸エステルを合成した。得られた未飽和エステル
を、メタノール中、大過剰のマグネシウム金属によって
還元してプロパン酸エステルを得た。
8 CH2 CH2 COOEt(式中、R8 はヘテロアリー
ルである)で表されるエステルの合成。 適切なパロパン酸エステルおよびプロペン酸エステルが
市販されていない場合は、1当量の金属ナトリウムの存
在下、酢酸エチルと適切なアルデヒドを縮合させてプロ
ペン酸エステルを合成した。得られた未飽和エステル
を、メタノール中、大過剰のマグネシウム金属によって
還元してプロパン酸エステルを得た。
【0242】ジアミン類、フタラジン類、および前駆物
質の多岐にわたる合成について以下に述べる。
質の多岐にわたる合成について以下に述べる。
【0243】例187 4−ベンジル−2−メチル−1−(2H)−フタラジノ
ン。 水酸化カリウム30gおよびベンジリデンフタリド3
1.3g(140ミリモル)の水(100mL)溶液を均
一になるまで加熱し、H2 SO4 40mLの水(250m
L)溶液に注入した。冷却後、生成した固体を集め、炭
酸水素ナトリウム水溶液に溶解した。沈澱の最初の徴候
が現われるまで2NHClを添加し、その水溶液をクロ
ロホルムで4回洗浄し、次いで過剰の2NHClで酸性
にした。白色沈澱をろ取して乾燥し、エタノール/水か
ら再結晶させて、2−(1−オキソ−2−フェニル−エ
チル)安息香酸20.3gを得た(mp74〜75)。
このγ−ケト酸を例185の方法にしたがってメチルヒ
ドラジンで処理してフタラジノン生成物(mp144〜
146℃)17.3gを得た。
ン。 水酸化カリウム30gおよびベンジリデンフタリド3
1.3g(140ミリモル)の水(100mL)溶液を均
一になるまで加熱し、H2 SO4 40mLの水(250m
L)溶液に注入した。冷却後、生成した固体を集め、炭
酸水素ナトリウム水溶液に溶解した。沈澱の最初の徴候
が現われるまで2NHClを添加し、その水溶液をクロ
ロホルムで4回洗浄し、次いで過剰の2NHClで酸性
にした。白色沈澱をろ取して乾燥し、エタノール/水か
ら再結晶させて、2−(1−オキソ−2−フェニル−エ
チル)安息香酸20.3gを得た(mp74〜75)。
このγ−ケト酸を例185の方法にしたがってメチルヒ
ドラジンで処理してフタラジノン生成物(mp144〜
146℃)17.3gを得た。
【0244】例188 2−メチル−4−(2−チエニル−1(2H)−フタラ
ジノン。 無水フタル酸74.1g(0.5モル)のニトロベンゼ
ン(300mL)溶液を塩化アルミニウム147g(1.
1モル)で処理した。得られた溶液を2時間攪拌し、次
にチオフェン42.1g(0.5モル)を80分間かけ
て40〜45℃にて滴下して加えた。その反応混合物を
50〜55℃にて2時間攪拌し、次いで室温にて一晩静
置した。その反応混合物を冷水2.8L中に注加し、攪
拌し、分離し、次にニトロベンゼン層から、水蒸気蒸留
によってニトロベンゼンを除去した。残渣をトルエンか
ら再結晶させて2−チエノイル安息香酸(mp141〜
143℃)31.1g(27%)を得た。このチエノイ
ル安息香酸を、例185に記載したのと同様にメチルヒ
ドラジンで処理し、酢酸エチルから再結晶させて、標題
のフタラジノン生成物(mp143〜144℃)24.
4g(75%)を得た。
ジノン。 無水フタル酸74.1g(0.5モル)のニトロベンゼ
ン(300mL)溶液を塩化アルミニウム147g(1.
1モル)で処理した。得られた溶液を2時間攪拌し、次
にチオフェン42.1g(0.5モル)を80分間かけ
て40〜45℃にて滴下して加えた。その反応混合物を
50〜55℃にて2時間攪拌し、次いで室温にて一晩静
置した。その反応混合物を冷水2.8L中に注加し、攪
拌し、分離し、次にニトロベンゼン層から、水蒸気蒸留
によってニトロベンゼンを除去した。残渣をトルエンか
ら再結晶させて2−チエノイル安息香酸(mp141〜
143℃)31.1g(27%)を得た。このチエノイ
ル安息香酸を、例185に記載したのと同様にメチルヒ
ドラジンで処理し、酢酸エチルから再結晶させて、標題
のフタラジノン生成物(mp143〜144℃)24.
4g(75%)を得た。
【0245】例189 5−フルオロ−3,4−ジヒドロ−3−メチル−1−フ
ェニルフタラジン。 2−フルオロ−6−クロロ−トルエン20g(0.14
モル)のTHF(125mL)溶液に、マグネシウムの切
削片(turning)6.9g(0.28モル)を加
えた。その混合物を、還流しながら、1,2−ジブロモ
エタン12mL含有のベンゼン50mLを3時間かけて滴下
して加えた。反応混合物をさらに1時間還流し、次いで
ベンゾニトリル15mLを添加した。得られた反応混合物
をさらに2時間還流し、冷却し、次に50mLの水を滴下
して加えてクエンチした。生成混合物を酢酸エチルで抽
出し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いでストリッピングを
行った。残渣をエタノール50mLに溶解し、1NHCl
25mLを添加し、生成混合物を3時間還流させた。エタ
ノールをストリッピングを行い、生成物を酢酸エチルで
抽出し、酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、
ストリッピングを行った。3−フルオロ−2−メチル−
ベンゾフェノンの残渣を、20%エーテル含有ヘキサン
で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
ェニルフタラジン。 2−フルオロ−6−クロロ−トルエン20g(0.14
モル)のTHF(125mL)溶液に、マグネシウムの切
削片(turning)6.9g(0.28モル)を加
えた。その混合物を、還流しながら、1,2−ジブロモ
エタン12mL含有のベンゼン50mLを3時間かけて滴下
して加えた。反応混合物をさらに1時間還流し、次いで
ベンゾニトリル15mLを添加した。得られた反応混合物
をさらに2時間還流し、冷却し、次に50mLの水を滴下
して加えてクエンチした。生成混合物を酢酸エチルで抽
出し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いでストリッピングを
行った。残渣をエタノール50mLに溶解し、1NHCl
25mLを添加し、生成混合物を3時間還流させた。エタ
ノールをストリッピングを行い、生成物を酢酸エチルで
抽出し、酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、
ストリッピングを行った。3−フルオロ−2−メチル−
ベンゾフェノンの残渣を、20%エーテル含有ヘキサン
で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【0246】上記ベンゾフェノン1.69g(7.89
ミリモル)の四塩化炭素(40mL)溶液を、過酸化ベン
ゾイル100mgとN−ブロモスクシンイミド1.5g
(8.43ミリモル)で処理した。生成反応混合物を、
室温で2時間攪拌し、次いで第2の添加部分の過酸化ベ
ンゾイル50mgとN−ブロモスクシンイミド400mgを
添加しながら、さらに4時間還流させた。反応混合物を
冷却し、少量の不純物をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮し
て、2−ブロモメチル−3−フルオロベンゾフェノン
2.5g(恐らくトラップされた四塩化炭素を含有して
いる)を得た。
ミリモル)の四塩化炭素(40mL)溶液を、過酸化ベン
ゾイル100mgとN−ブロモスクシンイミド1.5g
(8.43ミリモル)で処理した。生成反応混合物を、
室温で2時間攪拌し、次いで第2の添加部分の過酸化ベ
ンゾイル50mgとN−ブロモスクシンイミド400mgを
添加しながら、さらに4時間還流させた。反応混合物を
冷却し、少量の不純物をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮し
て、2−ブロモメチル−3−フルオロベンゾフェノン
2.5g(恐らくトラップされた四塩化炭素を含有して
いる)を得た。
【0247】α−ブロモメチルケトンの残渣をクロロホ
ルム40mLに溶解し、次いでトリエチルアミン1.5mL
とメチルヒドラジン1当量の混合物を滴下して加えた。
反応混合物を1時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液
20mLで洗浄し、次に25%酢酸エチル含有ヘキサンで
溶出するシリカゲルで直接ろ過した。減圧下で濃縮して
標題生成物1.86g(98%)が得られ、この生成物
は表Gに示すように直ちに還元された。
ルム40mLに溶解し、次いでトリエチルアミン1.5mL
とメチルヒドラジン1当量の混合物を滴下して加えた。
反応混合物を1時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液
20mLで洗浄し、次に25%酢酸エチル含有ヘキサンで
溶出するシリカゲルで直接ろ過した。減圧下で濃縮して
標題生成物1.86g(98%)が得られ、この生成物
は表Gに示すように直ちに還元された。
【0248】例190 2−ベンゾイル−5−フルオロ安息香酸。 例189の方法にしたがい、2−ブロモ−5−フルオロ
−トルエン4.0g(21.2ミリモル)を、ベンゾニ
トリル2.4mL(23.5ミリモル)で処理した。縮合
して生成したイミンは加水分解されなかった。代わり
に、4−フルオロ−2−メチル−ベンゾフェノンイミン
28.6g(0.13モル)含有の水200mLおよびピ
リジン100mLを8時間還流し、大まかに2時間間隔で
4つの部分に分けた過マンガン酸カリで処理した。この
4部分は53g、28g、20gおよび10gであっ
た。生成反応混合物を冷却し、けいそう土でろ過し、減
圧下で濃縮した。残渣を酢酸水溶液と酢酸エチル間に分
配し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、酢酸
エチルを減圧下で除き、黄色ガム状物16.2g(51
%)を得た。この生成物はそのまゝ使用した。
−トルエン4.0g(21.2ミリモル)を、ベンゾニ
トリル2.4mL(23.5ミリモル)で処理した。縮合
して生成したイミンは加水分解されなかった。代わり
に、4−フルオロ−2−メチル−ベンゾフェノンイミン
28.6g(0.13モル)含有の水200mLおよびピ
リジン100mLを8時間還流し、大まかに2時間間隔で
4つの部分に分けた過マンガン酸カリで処理した。この
4部分は53g、28g、20gおよび10gであっ
た。生成反応混合物を冷却し、けいそう土でろ過し、減
圧下で濃縮した。残渣を酢酸水溶液と酢酸エチル間に分
配し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、酢酸
エチルを減圧下で除き、黄色ガム状物16.2g(51
%)を得た。この生成物はそのまゝ使用した。
【0249】例191 2−ベンゾイル−4−フルオロ安息香酸。 例190の手順を用いて、2−ブロモ−4−フルオロト
ルエン21.3gから標題生成物14.2g(53%)
を得た。
ルエン21.3gから標題生成物14.2g(53%)
を得た。
【0250】例192 3,4−ジヒドロ−3−メチル−1−フェニルベンゾ
〔f〕フタラジン。 1−ブロモ−2−メチルナフタレン10g(45ミリモ
ル)のTHF(75mL)溶液を、マグネシウム切削片
1.2g(50ミリモル)とともに3時間還流した。生
成した反応混合物を氷上で冷却し、ベンズアルデヒド
4.8mL(43ミリモル)を添加した。氷を除いて、反
応混合物を45分間攪拌し、1NHCl5mL続いて水5
0mLでクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に、5〜10%酢酸エ
チル含有ヘキサンで溶離するシリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィーに付して、2−メチル−α−フェニル
−1−ナフタレンメタノール8.4g(75%)を淡黄
色ガム状物として得た。
〔f〕フタラジン。 1−ブロモ−2−メチルナフタレン10g(45ミリモ
ル)のTHF(75mL)溶液を、マグネシウム切削片
1.2g(50ミリモル)とともに3時間還流した。生
成した反応混合物を氷上で冷却し、ベンズアルデヒド
4.8mL(43ミリモル)を添加した。氷を除いて、反
応混合物を45分間攪拌し、1NHCl5mL続いて水5
0mLでクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に、5〜10%酢酸エ
チル含有ヘキサンで溶離するシリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィーに付して、2−メチル−α−フェニル
−1−ナフタレンメタノール8.4g(75%)を淡黄
色ガム状物として得た。
【0251】上記の第二級アルコール10.0g(40
ミリモル)のジクロロメタン溶液を、クロロクロム酸ピ
リジン12.4g(58ミリモル)で処理し、短時間還
流し、次いで室温にて1時間攪拌した。反応混合物をエ
ーテル150mLで希釈し、次にフロリジルでろ過した。
ろ液を減圧下で濃縮して、1−ベンゾイル−2−メチル
ナフタレン7.92g(80%)を鮮烈なオレンジ色の
ガム状物として得た。なおこの生成物は、静置すると徐
々に結晶化した。
ミリモル)のジクロロメタン溶液を、クロロクロム酸ピ
リジン12.4g(58ミリモル)で処理し、短時間還
流し、次いで室温にて1時間攪拌した。反応混合物をエ
ーテル150mLで希釈し、次にフロリジルでろ過した。
ろ液を減圧下で濃縮して、1−ベンゾイル−2−メチル
ナフタレン7.92g(80%)を鮮烈なオレンジ色の
ガム状物として得た。なおこの生成物は、静置すると徐
々に結晶化した。
【0252】例189に記載の方法によって、上記のベ
ンゾイルナフタレン4.4g(18ミリモル)を標題の
フタラジン生成物1.73gに変換した。この生成物は
表Gに示されているように直ちに還元された。
ンゾイルナフタレン4.4g(18ミリモル)を標題の
フタラジン生成物1.73gに変換した。この生成物は
表Gに示されているように直ちに還元された。
【0253】例193 3,4−ジヒドロ−3,8−ジメチル−1−フェニルフ
タラジン。 例192に記載したのと全く同じ方法によって、標題の
フタラジンを2−ブロモ−m−キシレンから合成した。
タラジン。 例192に記載したのと全く同じ方法によって、標題の
フタラジンを2−ブロモ−m−キシレンから合成した。
【0254】例194 2−アミノメチル−α−フェニルベンゼンメタンアミ
ン。 水素化アルミニウムリチウム3.8g(100ミリモ
ル)含有THF(120mL)のスラリーに、4−フェニ
ル−1(2H)フタラジノン11.1g(50ミリモ
ル)を加えた。その混合物を1時間還流し、冷却し、エ
ーテル100mLで希釈し、次いで、水3.8mL、水酸化
ナトリウム15%水溶液3.8mLおよび水11.4mLで
逐次処理した。得られた混合物を30分間攪拌し、顆粒
状の沈澱をろ別した。ろ液を少量のトルエンで希釈し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリッピングを行って油状
物14.1gを得た。その油状物を、エタノール180
mLに溶解し、次にエタノール性HCl20mLと10%パ
ラジウム−炭1.5gの存在下、50psi の圧力下で水
素化した。24時間後に沈澱が生成した。反応混合物を
ろ過し、得られた沈澱を熱メタノール250mLでスラリ
ーにして再びろ過した。合したろ液を約100mLまでス
トリッピングを行い、エーテルで希釈した。冷却して、
一塩酸塩として1,2,3,4−テトラヒドロ−1−フ
ェニルフタラジン7.3gをろ取した。これをメタノー
ル/エーテルから再結晶して、生成物(mp251〜2
53℃)6.93g(56%)を得た。
ン。 水素化アルミニウムリチウム3.8g(100ミリモ
ル)含有THF(120mL)のスラリーに、4−フェニ
ル−1(2H)フタラジノン11.1g(50ミリモ
ル)を加えた。その混合物を1時間還流し、冷却し、エ
ーテル100mLで希釈し、次いで、水3.8mL、水酸化
ナトリウム15%水溶液3.8mLおよび水11.4mLで
逐次処理した。得られた混合物を30分間攪拌し、顆粒
状の沈澱をろ別した。ろ液を少量のトルエンで希釈し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリッピングを行って油状
物14.1gを得た。その油状物を、エタノール180
mLに溶解し、次にエタノール性HCl20mLと10%パ
ラジウム−炭1.5gの存在下、50psi の圧力下で水
素化した。24時間後に沈澱が生成した。反応混合物を
ろ過し、得られた沈澱を熱メタノール250mLでスラリ
ーにして再びろ過した。合したろ液を約100mLまでス
トリッピングを行い、エーテルで希釈した。冷却して、
一塩酸塩として1,2,3,4−テトラヒドロ−1−フ
ェニルフタラジン7.3gをろ取した。これをメタノー
ル/エーテルから再結晶して、生成物(mp251〜2
53℃)6.93g(56%)を得た。
【0255】上記のテトラヒドロフタラジンを、加温す
ることによってメタノール200mLに再溶解し、次に、
ラネーニッケル触媒3.5gの存在下、50psi の圧力
下で、66℃にて20時間水素化を行った。触媒をろ別
し、ろ液をストリッピングした。残渣をメタノール/エ
ーテルから再結晶させて、標題ジアミンの二塩酸塩(m
p270〜273℃)を99%収率で得た。
ることによってメタノール200mLに再溶解し、次に、
ラネーニッケル触媒3.5gの存在下、50psi の圧力
下で、66℃にて20時間水素化を行った。触媒をろ別
し、ろ液をストリッピングした。残渣をメタノール/エ
ーテルから再結晶させて、標題ジアミンの二塩酸塩(m
p270〜273℃)を99%収率で得た。
【0256】例195 2−(4−メトキシベンゾイル)安息香酸。 ベンゼン400mL中の、無水フタル酸57g(0.4モ
ル)とアニソール43mL(0.4モル)の混合物を、塩
化アルミニウム105g(0.8モル)で5℃にて処理
した。反応混合物を5日間5℃に保持し、次に2N塩酸
600mLと氷の中に注入し、ろ過した。残渣は、固形分
がもはや生成物を含有しなくなるまで、炭酸ナトリウム
水溶液ですり潰して繰返しろ過した。その炭酸ナトリウ
ム抽出液を合して、エーテルで洗浄し、2N塩酸で酸性
にした。生成物をエーテルに抽出し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、次いでストリッピングを行った。トルエンから
再結晶させて、標題生成物(mp145〜147℃)を
80%の収率で得た。
ル)とアニソール43mL(0.4モル)の混合物を、塩
化アルミニウム105g(0.8モル)で5℃にて処理
した。反応混合物を5日間5℃に保持し、次に2N塩酸
600mLと氷の中に注入し、ろ過した。残渣は、固形分
がもはや生成物を含有しなくなるまで、炭酸ナトリウム
水溶液ですり潰して繰返しろ過した。その炭酸ナトリウ
ム抽出液を合して、エーテルで洗浄し、2N塩酸で酸性
にした。生成物をエーテルに抽出し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、次いでストリッピングを行った。トルエンから
再結晶させて、標題生成物(mp145〜147℃)を
80%の収率で得た。
【0257】例196 2−(2−メトキシエチル)−4−フェニル−1(2
H)−フタラジノン。 2−ベンゾイル安息香酸85g(0.38モル)とヒド
ロキシエチルヒドラジン28.6g(0.38モル)を
例185の方法にしたがって反応させた。生成したヒド
ロキシエチル−フタラジノンを、DMF300mLとTH
F200mL中に懸濁させ、次いで60%水素化ナトリウ
ム含有オイル12.3gを、窒素雰囲気下、少しづつ4
0分間かけて添加した。反応混合物をさらに45分間室
温で攪拌したところ、水素の発生が停止した。ヨウ化メ
チル31mLを1.5時間かけて添加し、その反応混合物
をおだやかに還流しながら16時間攪拌した。生成混合
物を水中に注入し、次いでエーテルで抽出した。エーテ
ル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでストリッピング
を行った。残渣を、5%エチルアミン含有酢酸エチルで
溶出するシリカのクロマトグラフィに付し、シクロヘキ
サンから再結晶させて標題生成物(mp115〜118
℃)39g(47%)を得た。
H)−フタラジノン。 2−ベンゾイル安息香酸85g(0.38モル)とヒド
ロキシエチルヒドラジン28.6g(0.38モル)を
例185の方法にしたがって反応させた。生成したヒド
ロキシエチル−フタラジノンを、DMF300mLとTH
F200mL中に懸濁させ、次いで60%水素化ナトリウ
ム含有オイル12.3gを、窒素雰囲気下、少しづつ4
0分間かけて添加した。反応混合物をさらに45分間室
温で攪拌したところ、水素の発生が停止した。ヨウ化メ
チル31mLを1.5時間かけて添加し、その反応混合物
をおだやかに還流しながら16時間攪拌した。生成混合
物を水中に注入し、次いでエーテルで抽出した。エーテ
ル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでストリッピング
を行った。残渣を、5%エチルアミン含有酢酸エチルで
溶出するシリカのクロマトグラフィに付し、シクロヘキ
サンから再結晶させて標題生成物(mp115〜118
℃)39g(47%)を得た。
【0258】例197 2−ベンゾイル−4,5−ジメトキシ安息香酸 37%ホルマリン溶液500mLを、15〜20℃におい
て塩化水素ガスで飽和させ、次いでベラトルム酸70g
(0.38モル)を一度に添加した。その混合物を60
〜70℃で7時間加熱し、室温で14時間静置させた。
その溶液を減圧下で濃縮し、約300mLの水に溶解し、
冷却し、水酸化アンモニウムを用いて塩基性にした。得
られた固体をろ過によって集め、乾燥して、65%の収
率でジメトキシフタリドを得た。
て塩化水素ガスで飽和させ、次いでベラトルム酸70g
(0.38モル)を一度に添加した。その混合物を60
〜70℃で7時間加熱し、室温で14時間静置させた。
その溶液を減圧下で濃縮し、約300mLの水に溶解し、
冷却し、水酸化アンモニウムを用いて塩基性にした。得
られた固体をろ過によって集め、乾燥して、65%の収
率でジメトキシフタリドを得た。
【0259】上記フタリド108g(0.56モル)
を、例190の方法にしたがって過マンガン酸カリウム
258g(1.64モル)で酸化した。上記のジメトキ
シフタル酸81gを、無水酢酸200mL中で短時間加熱
することによって、対応する無水ジメトキシフタル酸7
2gに変換した。無水4,5−ジメトキシフタル酸30
g(0.14モル)をTHF300mL中に懸濁させ、次
に塩化フェニルマグネシウム87mL(0.17モル)含
有THFを2時間かけて添加した。反応混合物を室温で
14時間攪拌し、2時間還流し、冷却し、飽和塩化アン
モニウム溶液に注入した。得られた混合物を6NHCl
で酸性にし、次いでクロロホルムで抽出し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮して、2−ベンゾイル−4,5−
ジメトキシ安息香酸30gを得た。
を、例190の方法にしたがって過マンガン酸カリウム
258g(1.64モル)で酸化した。上記のジメトキ
シフタル酸81gを、無水酢酸200mL中で短時間加熱
することによって、対応する無水ジメトキシフタル酸7
2gに変換した。無水4,5−ジメトキシフタル酸30
g(0.14モル)をTHF300mL中に懸濁させ、次
に塩化フェニルマグネシウム87mL(0.17モル)含
有THFを2時間かけて添加した。反応混合物を室温で
14時間攪拌し、2時間還流し、冷却し、飽和塩化アン
モニウム溶液に注入した。得られた混合物を6NHCl
で酸性にし、次いでクロロホルムで抽出し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮して、2−ベンゾイル−4,5−
ジメトキシ安息香酸30gを得た。
【0260】例272 4−(ジエチルアミノスルホニル)ベンゼンプロパン酸
メチル。 N,N−ジエチル−4−ブロモベンゼンスルホンアミド
14.5g(50ミリモル)(4−ブロモベンゼンスル
ホニルクロリドとジエチルアミンを反応して製造した)
に、テトラブチルアンモニウムクロリド13.8g(5
0ミリモル)、NaHCO3 10.3g(124ミリモ
ル)、酢酸パラジウム(II)266mg(1.07ミリモ
ル)、およびDMF100mLをこの順で添加した。この
懸濁液にアクリル酸メチル8.8mL(98ミリモル)を
加え、その反応混合物を80℃で1時間攪拌した。得ら
れた反応混合物を冷却し、水500mLとエーテル900
mLを添加した。液層を分離して、そのエーテル層をろ過
してPd(O)を除き、その後2回水性相を洗ったエー
テル洗浄液と合した。この合したエーテル溶液をMgS
O4 で乾燥し、ろ過し、ストリッピングを行い、メタノ
ール/エーテルから再結晶させて、4−(ジエチルアミ
ノスルホニル)ベンゼン−2−プロペン酸メチル9.4
gを得た。このプロペン酸エステル6gを、Parr
Shaker中、10%Pd−炭を用いて、3.5気圧
下、エタノール中で還元して、標題の生成物5.9gを
黄色油状物として得た。この生成物は、例269の形態
で用いた。
メチル。 N,N−ジエチル−4−ブロモベンゼンスルホンアミド
14.5g(50ミリモル)(4−ブロモベンゼンスル
ホニルクロリドとジエチルアミンを反応して製造した)
に、テトラブチルアンモニウムクロリド13.8g(5
0ミリモル)、NaHCO3 10.3g(124ミリモ
ル)、酢酸パラジウム(II)266mg(1.07ミリモ
ル)、およびDMF100mLをこの順で添加した。この
懸濁液にアクリル酸メチル8.8mL(98ミリモル)を
加え、その反応混合物を80℃で1時間攪拌した。得ら
れた反応混合物を冷却し、水500mLとエーテル900
mLを添加した。液層を分離して、そのエーテル層をろ過
してPd(O)を除き、その後2回水性相を洗ったエー
テル洗浄液と合した。この合したエーテル溶液をMgS
O4 で乾燥し、ろ過し、ストリッピングを行い、メタノ
ール/エーテルから再結晶させて、4−(ジエチルアミ
ノスルホニル)ベンゼン−2−プロペン酸メチル9.4
gを得た。このプロペン酸エステル6gを、Parr
Shaker中、10%Pd−炭を用いて、3.5気圧
下、エタノール中で還元して、標題の生成物5.9gを
黄色油状物として得た。この生成物は、例269の形態
で用いた。
【0261】例198 1−〔4−(ジエチルアミノ)フェニル〕−3−エチル
−4メチル−1H−2,4−ベンゾジアゼピン。
−4メチル−1H−2,4−ベンゾジアゼピン。
【0262】
【化50】
【0263】例41に類似の方法によって、2−〔4−
(ジエチルアミノ)ベンゾイル〕安息香酸(米国特許第
4,106,174号参照)、メチルヒドラジン、およ
びオルトプロピオン酸トリエチルから、1−〔4−(ジ
エチルアミノ)フェニル〕−3−エチル−4−メチル−
1H−2,4−ベンゾジアゼピンを合成できると考えら
れる。
(ジエチルアミノ)ベンゾイル〕安息香酸(米国特許第
4,106,174号参照)、メチルヒドラジン、およ
びオルトプロピオン酸トリエチルから、1−〔4−(ジ
エチルアミノ)フェニル〕−3−エチル−4−メチル−
1H−2,4−ベンゾジアゼピンを合成できると考えら
れる。
【0264】例199 3−メチル−1−〔2−〔(1−オキソプロピル)アミ
ノ〕フェニル〕−4−(3−フェニルプロピル)−1H
−2,4−ベンゾジアゼピン。
ノ〕フェニル〕−4−(3−フェニルプロピル)−1H
−2,4−ベンゾジアゼピン。
【0265】
【化51】
【0266】例41の方法と類似の方法によって、2−
(2−アミノベンゾイル)安息香酸、ヒドラジン、ブロ
モベンゼンプロパン、およびオルト酢酸トリエチルか
ら、1−(2−アミノフェニル)−4−(3−フェニル
プロピル)−3−メチル−1H−2,4−ベンゾジアゼ
ピンを合成できると考えられる。さらにこの生成物は、
室温にて無水プロピオン酸で処理することによってアシ
ル化して、3−メチル−1−〔2−〔(1−オキソプロ
ピル)アミノ〕−フェニル〕−4−(3−フェニルプロ
ピル)−1H−2,4−ベンゾジアゼピンを製造するこ
とができると考えられる。
(2−アミノベンゾイル)安息香酸、ヒドラジン、ブロ
モベンゼンプロパン、およびオルト酢酸トリエチルか
ら、1−(2−アミノフェニル)−4−(3−フェニル
プロピル)−3−メチル−1H−2,4−ベンゾジアゼ
ピンを合成できると考えられる。さらにこの生成物は、
室温にて無水プロピオン酸で処理することによってアシ
ル化して、3−メチル−1−〔2−〔(1−オキソプロ
ピル)アミノ〕−フェニル〕−4−(3−フェニルプロ
ピル)−1H−2,4−ベンゾジアゼピンを製造するこ
とができると考えられる。
【0267】例290 (−)−2−〔〔(1−メチル)アミノ〕メチル〕−α
−フェニルベンゼンメタンアミン・二塩酸塩。 (式VI:R1 =R6 =H; R2 =Me; R5 =P
h) 例288のアミノアミド(41.35g,0.1297
モル)含有濃塩酸(500mL)の混合物を加熱して還流
し、次いで濃硫酸(5mL)を添加し、次いでその混合物
を23時間還流した。追加の濃硫酸(5mL)を添加し、
その混合物を13時間還流した。反応混合物を冷却し、
濃水酸化アンモニウム溶液で中和し、エーテル/CH2
Cl2 の混合物(500mL)に注入し、次に、水性層が
pH210になるまで35%NaOHで塩基性にした。有
機層を分離し、水性層をエーテルで抽出した。得られた
有機層を合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Na
2SO4 で乾燥し、その溶液を減圧下で濃縮した。残渣
を、MeOtBuと1〜5%のイソプロピルアミンで溶
出するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、
標題の生成物を遊離塩基として18.76g得た。この
化合物は、二塩酸塩に変換してEt2 O/アセトン/エ
タノールから再結晶させて23.95g得られた。
−フェニルベンゼンメタンアミン・二塩酸塩。 (式VI:R1 =R6 =H; R2 =Me; R5 =P
h) 例288のアミノアミド(41.35g,0.1297
モル)含有濃塩酸(500mL)の混合物を加熱して還流
し、次いで濃硫酸(5mL)を添加し、次いでその混合物
を23時間還流した。追加の濃硫酸(5mL)を添加し、
その混合物を13時間還流した。反応混合物を冷却し、
濃水酸化アンモニウム溶液で中和し、エーテル/CH2
Cl2 の混合物(500mL)に注入し、次に、水性層が
pH210になるまで35%NaOHで塩基性にした。有
機層を分離し、水性層をエーテルで抽出した。得られた
有機層を合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Na
2SO4 で乾燥し、その溶液を減圧下で濃縮した。残渣
を、MeOtBuと1〜5%のイソプロピルアミンで溶
出するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、
標題の生成物を遊離塩基として18.76g得た。この
化合物は、二塩酸塩に変換してEt2 O/アセトン/エ
タノールから再結晶させて23.95g得られた。
【0268】例292(a) (+)−2−〔〔(1−メチル)アミノ〕メチル〕−α
−フェニルベンゼン−メタンアミン・二塩酸塩。 (式VI:R1 =R6 =H; R2 =Me; R5 =P
h) 例291のアミノアミド(128.07g)と、H2 S
O4 の50重量%水溶液の混合物を加熱し4日間還流さ
せた。その反応混合物を冷却し、水酸化アンモニウムで
中和し、35%NaOHで処理した。得られた混合物を
エーテル/CH 2 Cl2 混合物で抽出し、その有機層を
ブラインと少量の濃NaOH溶液で洗浄した。有機層を
Na2 SO4 で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、次に、
残渣を、MeOtBu/1〜5%イソプロピルアミンで
溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し
て、標題の生成物39.0gを遊離塩基として得た。こ
の遊離塩基は次に二塩酸塩に変換して、MeOH/アセ
トンで再結晶させた後mp180〜200℃の生成物4
2.26gが得られた。
−フェニルベンゼン−メタンアミン・二塩酸塩。 (式VI:R1 =R6 =H; R2 =Me; R5 =P
h) 例291のアミノアミド(128.07g)と、H2 S
O4 の50重量%水溶液の混合物を加熱し4日間還流さ
せた。その反応混合物を冷却し、水酸化アンモニウムで
中和し、35%NaOHで処理した。得られた混合物を
エーテル/CH 2 Cl2 混合物で抽出し、その有機層を
ブラインと少量の濃NaOH溶液で洗浄した。有機層を
Na2 SO4 で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、次に、
残渣を、MeOtBu/1〜5%イソプロピルアミンで
溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し
て、標題の生成物39.0gを遊離塩基として得た。こ
の遊離塩基は次に二塩酸塩に変換して、MeOH/アセ
トンで再結晶させた後mp180〜200℃の生成物4
2.26gが得られた。
【0269】例292(b) あるいは、所望の生成物は、例171の(R)−(+)
−4,5−ジヒドロ−3−エチル−4−メチル−1−フ
ェニル−1H−2,4−ベンゾジアゼピンの遊離塩基
(3.26g、1.2モル)含有トルエン(2.75
L)を、N2 雰囲気下、エチレンジアミンで処理し、生
成した反応混合物を加熱して65時間還流させることに
よって製造することができる。溶媒を減圧下で除き、残
渣をt−ブチルメチルエーテルで希釈し、0.1NNa
OHで洗浄した。水性層を分離し、tert−ブチルメ
チルエーテルで抽出し、合した有機層をブラインで洗浄
しNa2 SO4 で乾燥した。溶媒を減圧下で除いて、標
題の生成物270.1g(99.4%)を遊離塩基とし
て得た。この遊離塩基(268g)をtert−ブチル
メチルエーテルに溶解し、次にエーテル性HClで処理
して、二塩酸塩335gを青色固体として得た。
−4,5−ジヒドロ−3−エチル−4−メチル−1−フ
ェニル−1H−2,4−ベンゾジアゼピンの遊離塩基
(3.26g、1.2モル)含有トルエン(2.75
L)を、N2 雰囲気下、エチレンジアミンで処理し、生
成した反応混合物を加熱して65時間還流させることに
よって製造することができる。溶媒を減圧下で除き、残
渣をt−ブチルメチルエーテルで希釈し、0.1NNa
OHで洗浄した。水性層を分離し、tert−ブチルメ
チルエーテルで抽出し、合した有機層をブラインで洗浄
しNa2 SO4 で乾燥した。溶媒を減圧下で除いて、標
題の生成物270.1g(99.4%)を遊離塩基とし
て得た。この遊離塩基(268g)をtert−ブチル
メチルエーテルに溶解し、次にエーテル性HClで処理
して、二塩酸塩335gを青色固体として得た。
【0270】例292(b)に記載したのと実質的に同
じ方法にしたがい、但し(R)−(+)−4,5−ジヒ
ドロ−3−エチル−4−メチル−1−フェニル−1H−
2,4−ベンゾジアゼピンの代わりに、適切に置換され
たベンゾジアゼピンを用いて、表AAに示す下記化合物
を製造した。
じ方法にしたがい、但し(R)−(+)−4,5−ジヒ
ドロ−3−エチル−4−メチル−1−フェニル−1H−
2,4−ベンゾジアゼピンの代わりに、適切に置換され
たベンゾジアゼピンを用いて、表AAに示す下記化合物
を製造した。
【0271】
【表47】
【0272】例301 N−〔4−〔1−(4,5−ジヒドロ−1−(4−クロ
ロフェニル)−1,4−ジメチル−1H−2,4−ベン
ゾジアゼピン−3−イル)メトキシ〕フェニル〕メタン
スルホンアミド・塩酸塩。
ロフェニル)−1,4−ジメチル−1H−2,4−ベン
ゾジアゼピン−3−イル)メトキシ〕フェニル〕メタン
スルホンアミド・塩酸塩。
【0273】
【化52】
【0274】一般法F2に記載したのと実質的に同じ方
法にしたがって、2−〔〔(1−メチル)アミノ〕メチ
ル〕−α−フェニル−α−メチルベンゼンメタンアミン
・二塩酸塩(2.5g,7.18ミリモル)、トリメチ
ルアルミニウム(12.58mL,25.16ミリモ
ル)、スルホラン(36mL)、およびN−〔4−(エト
キシカルボニルメトキシ)フェニル〕メタンスルホンア
ミド(2.16g,7.91ミリモル)を用い、生成物
をエタノール/tert−ブチルメチルエーテルから再
結晶させて、N−〔4−〔1−(4,5−ジヒドロ−1
−(4−クロロフェニル)−1,4−ジメチル−1H−
2,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)メトキシ〕フェ
ニル〕−メタンスルホンアミド・塩酸塩(mp263〜
264.5℃)3.15g(84%)を得た。
法にしたがって、2−〔〔(1−メチル)アミノ〕メチ
ル〕−α−フェニル−α−メチルベンゼンメタンアミン
・二塩酸塩(2.5g,7.18ミリモル)、トリメチ
ルアルミニウム(12.58mL,25.16ミリモ
ル)、スルホラン(36mL)、およびN−〔4−(エト
キシカルボニルメトキシ)フェニル〕メタンスルホンア
ミド(2.16g,7.91ミリモル)を用い、生成物
をエタノール/tert−ブチルメチルエーテルから再
結晶させて、N−〔4−〔1−(4,5−ジヒドロ−1
−(4−クロロフェニル)−1,4−ジメチル−1H−
2,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)メトキシ〕フェ
ニル〕−メタンスルホンアミド・塩酸塩(mp263〜
264.5℃)3.15g(84%)を得た。
【0275】例303 N−〔4−〔(4,5−ジヒドロ−1−(4−クロロフ
ェニル)−4−メチル−1H−2,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル)メチルスルホニル〕フェニル〕メタンス
ルホンアミド・塩酸塩。 例302のスルフィド(1.88g,3.6ミリモル)
を熱酢酸(42mL)に溶解し、その溶液を室温まで冷却
し、次いで30%過酸化水素(1.0mL)を添加した。
得られた混合物を、55℃に20時間加熱し、追加の3
0%H2 O2 (0.3mL)を添加し、混合物をさらに7
時間加熱した。シクロヘキサン(1.2g)を添加し、
その反応混合物を一晩室温で静置させた。溶媒を減圧下
で除き、その残渣をエタノールで処理し、エーテルで希
釈した。生成した沈澱を集めて、CHCl3 /エタノー
ル/トリフルオロ酢酸(87/10/3)で溶出するシ
リカのカラムクロマトグラフィーで精製した。このよう
にして得られた残渣をエタノール性HClで処理し、生
成した塩酸塩をイソプロパノールから再結晶させて、N
−〔4−〔(4,5−ジヒドロ−1−(4−クロロフェ
ニル)−4−メチル−1H−2,4−ベンゾジアゼピン
−3−イル)メチルスルホニル〕フェニル〕メタンスル
ホンアミド・塩酸塩(mp185〜220℃)0.78
gを得た。
ェニル)−4−メチル−1H−2,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル)メチルスルホニル〕フェニル〕メタンス
ルホンアミド・塩酸塩。 例302のスルフィド(1.88g,3.6ミリモル)
を熱酢酸(42mL)に溶解し、その溶液を室温まで冷却
し、次いで30%過酸化水素(1.0mL)を添加した。
得られた混合物を、55℃に20時間加熱し、追加の3
0%H2 O2 (0.3mL)を添加し、混合物をさらに7
時間加熱した。シクロヘキサン(1.2g)を添加し、
その反応混合物を一晩室温で静置させた。溶媒を減圧下
で除き、その残渣をエタノールで処理し、エーテルで希
釈した。生成した沈澱を集めて、CHCl3 /エタノー
ル/トリフルオロ酢酸(87/10/3)で溶出するシ
リカのカラムクロマトグラフィーで精製した。このよう
にして得られた残渣をエタノール性HClで処理し、生
成した塩酸塩をイソプロパノールから再結晶させて、N
−〔4−〔(4,5−ジヒドロ−1−(4−クロロフェ
ニル)−4−メチル−1H−2,4−ベンゾジアゼピン
−3−イル)メチルスルホニル〕フェニル〕メタンスル
ホンアミド・塩酸塩(mp185〜220℃)0.78
gを得た。
【0276】例303A (+)−N−〔4,5−ジヒドロ−1−(4−クロロフ
ェニル)−4−メチル−1H−2,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル)メチルスルホニル〕フェニル〕メタルス
ルホンアミド・塩酸塩。 例303に記載したのと実質的に同じ手順にしたがい、
例302Aのスルフィド(0.5g,1ミリモル)、酢
酸(12mL)、および30%H2 O2 (0.37mL)を
用い、得られた遊離塩基を塩酸塩に変換し、次いでその
塩をCHCl3/10%EtOH/3%トリフルオロ酢
酸で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製
し、次にアセトニトリルから再結晶させて、(+)−N
−〔4,5−ジヒドロ−1−(4−クロロフェニル)−
4−メチル−1H−2,4−ベンゾジアゼピン−3−イ
ル)メチルスルホニル〕フェニル〕メタンスルホンアミ
ド・塩酸塩〔mp270〜272℃,〔α〕D 25=+1
80.6°(c=0.615,EtOH)〕0.31g
(56%)を得た。
ェニル)−4−メチル−1H−2,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル)メチルスルホニル〕フェニル〕メタルス
ルホンアミド・塩酸塩。 例303に記載したのと実質的に同じ手順にしたがい、
例302Aのスルフィド(0.5g,1ミリモル)、酢
酸(12mL)、および30%H2 O2 (0.37mL)を
用い、得られた遊離塩基を塩酸塩に変換し、次いでその
塩をCHCl3/10%EtOH/3%トリフルオロ酢
酸で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製
し、次にアセトニトリルから再結晶させて、(+)−N
−〔4,5−ジヒドロ−1−(4−クロロフェニル)−
4−メチル−1H−2,4−ベンゾジアゼピン−3−イ
ル)メチルスルホニル〕フェニル〕メタンスルホンアミ
ド・塩酸塩〔mp270〜272℃,〔α〕D 25=+1
80.6°(c=0.615,EtOH)〕0.31g
(56%)を得た。
【0277】例303B (−)−N−〔4,5−ジヒドロ−1−(4−クロロフ
ェニル)−4−メチル−1H−2,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル)メチルスルホニル〕フェニル〕メタンス
ルホンアミド・塩酸塩・1/2エタノール。 例303に記載したのと実質的に類似の方法にしたがっ
て、例302Bのスルフィド(0.5g,1ミリモ
ル)、酢酸(12mL)、および30%H2 O2 (0.3
7mL)を用い、得られた遊離塩基を塩酸塩に変換し、次
いでその塩を、CHCl3 /10%エタノール/3%ト
リフルオロ酢酸で溶出するシリカのクロマトグラフィー
で1回、次に、CH3 Cl3 /10%イソプロパノール
/3%トリフルオロ酢酸で溶出する第2のシリカカラム
のクロマトグラフィーで精製して、(−)−N−〔4,
5−ジヒドロ−1−(4−クロロフェニル)−4−メチ
ル−1H−2,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)メチ
ルスルホニル〕フェニル〕メタンスルホンアミド・塩酸
塩・1/2エタノール〔mp<160℃,〔α〕D 25=
−123.2°(c=0.615,EtOH)〕0.2
13g(38%)を得た。
ェニル)−4−メチル−1H−2,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル)メチルスルホニル〕フェニル〕メタンス
ルホンアミド・塩酸塩・1/2エタノール。 例303に記載したのと実質的に類似の方法にしたがっ
て、例302Bのスルフィド(0.5g,1ミリモ
ル)、酢酸(12mL)、および30%H2 O2 (0.3
7mL)を用い、得られた遊離塩基を塩酸塩に変換し、次
いでその塩を、CHCl3 /10%エタノール/3%ト
リフルオロ酢酸で溶出するシリカのクロマトグラフィー
で1回、次に、CH3 Cl3 /10%イソプロパノール
/3%トリフルオロ酢酸で溶出する第2のシリカカラム
のクロマトグラフィーで精製して、(−)−N−〔4,
5−ジヒドロ−1−(4−クロロフェニル)−4−メチ
ル−1H−2,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)メチ
ルスルホニル〕フェニル〕メタンスルホンアミド・塩酸
塩・1/2エタノール〔mp<160℃,〔α〕D 25=
−123.2°(c=0.615,EtOH)〕0.2
13g(38%)を得た。
【0278】例309 (+)−2−〔〔(メチル)アミノ〕メチル〕−α−
(4−メチルチオフェニル)ベンゼンメタンアミン・二
塩酸塩。 (式VI:R1 =R6 =H; R2 =CH3 ; R5 =4
−CH3 S−Ph;(+)−異性体) 例307の(+)−4,5−ジヒドロ−3,4−ジメチ
ル−1−(4−メチルチオフェニル)−1H−2,4−
ベンゾジアゼピン(1.18g,4ミリモル)、エチレ
ンジアミン(0.24g,4.04ミリモル)およびト
ルエン(2mL)の混合物を18時間還流した。得られた
反応混合物を氷浴で冷却し、tert−ブチルメチルエ
ーテル(7mL)で希釈し、生成した沈澱をろ過で集め、
t−ブチルメチルエーテルで洗浄した。ろ液を、少量の
2NNaOHを含有する水、次にブライン、そして最後
に1NHCl(2X)で洗浄した。得られた酸性水溶液
をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、次いで2
NNaOHで塩基性にし、tert−ブチルメチルエー
テルで抽出した。このエーテル抽出液を合し、ブライン
で洗い、Na2 SO4 で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で
除去した。残渣をエタノールに溶解し、次にエタノール
性HClで処理して、二塩酸塩としての標題生成物(m
p256〜257℃)0.92g(67%)を得た。
(4−メチルチオフェニル)ベンゼンメタンアミン・二
塩酸塩。 (式VI:R1 =R6 =H; R2 =CH3 ; R5 =4
−CH3 S−Ph;(+)−異性体) 例307の(+)−4,5−ジヒドロ−3,4−ジメチ
ル−1−(4−メチルチオフェニル)−1H−2,4−
ベンゾジアゼピン(1.18g,4ミリモル)、エチレ
ンジアミン(0.24g,4.04ミリモル)およびト
ルエン(2mL)の混合物を18時間還流した。得られた
反応混合物を氷浴で冷却し、tert−ブチルメチルエ
ーテル(7mL)で希釈し、生成した沈澱をろ過で集め、
t−ブチルメチルエーテルで洗浄した。ろ液を、少量の
2NNaOHを含有する水、次にブライン、そして最後
に1NHCl(2X)で洗浄した。得られた酸性水溶液
をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、次いで2
NNaOHで塩基性にし、tert−ブチルメチルエー
テルで抽出した。このエーテル抽出液を合し、ブライン
で洗い、Na2 SO4 で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で
除去した。残渣をエタノールに溶解し、次にエタノール
性HClで処理して、二塩酸塩としての標題生成物(m
p256〜257℃)0.92g(67%)を得た。
【0279】例310 (−)−2−〔〔(メチル)アミノ〕メチル〕−α−
(4−メチルチオフェニル)ベンゼンメタンアミン・二
塩酸塩。 (式VI:R1 =R6 =H; R2 =CH3 ; R5 =4
−CH3 S−Ph;(−)−異性体) 例309に記載したのと実質的に同じ方法にしたがい、
例308の(−)−4,5−ジヒドロ−3,4−ジメチ
ル−1−(4−メチルチオフェニル)−1H−2,4−
ベンゾジアゼピン(2.96g,10ミリモル)、エチ
レンジアミン(0.69mL,10.3ミリモル)および
トルエン(6mL)を用い、得られた遊離塩基をエーテル
性塩酸で処理して、(−)−2−〔〔(メチル)アミ
ノ〕メチル〕−α−(4−メチルチオフェニル)ベンゼ
ンメタンアミン・二塩酸塩を得た。
(4−メチルチオフェニル)ベンゼンメタンアミン・二
塩酸塩。 (式VI:R1 =R6 =H; R2 =CH3 ; R5 =4
−CH3 S−Ph;(−)−異性体) 例309に記載したのと実質的に同じ方法にしたがい、
例308の(−)−4,5−ジヒドロ−3,4−ジメチ
ル−1−(4−メチルチオフェニル)−1H−2,4−
ベンゾジアゼピン(2.96g,10ミリモル)、エチ
レンジアミン(0.69mL,10.3ミリモル)および
トルエン(6mL)を用い、得られた遊離塩基をエーテル
性塩酸で処理して、(−)−2−〔〔(メチル)アミ
ノ〕メチル〕−α−(4−メチルチオフェニル)ベンゼ
ンメタンアミン・二塩酸塩を得た。
【0280】例318 2−(4−メチルチオベンゾイル)安息香酸。 無水フタル酸(37g,0.25モル)、チオアニソー
ル(31g,0.25モル)およびテトラクロロエタン
(300mL)の混合物を3℃まで冷却し、無水AlCl
3 (66.5g,0.5モル)を、反応温度を3〜5℃
に保ちながら添加した。10分間攪拌後、混合物を室温
まで昇温させて3時間攪拌し、次いで混合物を35〜4
2℃で3時間、続いて室温で一晩攪拌した。得られた混
合物を氷水/濃塩酸中に注入し、その水性層を分離しC
HCl3 で抽出した。有機層を合し、希塩酸で洗浄し、
ソルカ・ホルク(solka Folc)でろ過した。
ろ液を1NNaOHで抽出し、その塩基性溶液をCH2
Cl2 で洗浄し、次に濃塩酸で酸性にした。生成した結
晶生成物をろ過して集め、水で洗浄し、次いでエタノー
ル/水から再結晶させて、2−(4−メチルチオベンゾ
イル)安息香酸(mp151〜155℃)38.3g
(56.3%)を得た。
ル(31g,0.25モル)およびテトラクロロエタン
(300mL)の混合物を3℃まで冷却し、無水AlCl
3 (66.5g,0.5モル)を、反応温度を3〜5℃
に保ちながら添加した。10分間攪拌後、混合物を室温
まで昇温させて3時間攪拌し、次いで混合物を35〜4
2℃で3時間、続いて室温で一晩攪拌した。得られた混
合物を氷水/濃塩酸中に注入し、その水性層を分離しC
HCl3 で抽出した。有機層を合し、希塩酸で洗浄し、
ソルカ・ホルク(solka Folc)でろ過した。
ろ液を1NNaOHで抽出し、その塩基性溶液をCH2
Cl2 で洗浄し、次に濃塩酸で酸性にした。生成した結
晶生成物をろ過して集め、水で洗浄し、次いでエタノー
ル/水から再結晶させて、2−(4−メチルチオベンゾ
イル)安息香酸(mp151〜155℃)38.3g
(56.3%)を得た。
【0281】例319 2−(2,4−ジフルオロベンゾイル)安息香酸。 無水フタル酸(64.8g,438ミリモル)、テトラ
クロロエタン(600mL)および1,3−ジフルオロベ
ンゼン(100g,877ミリモル)の混合物に、反応
温度を40℃より低い温度に保ちながら、無水AlCl
3 (141g,964ミリモル)を20分間かけて添加
した。その温度を2時間で90℃まで上昇させ、反応混
合物は冷却し、氷/6NHCl中に注入した。得られた
混合物をエーテルで抽出し(2×1.2L)、合したエ
ーテル抽出液をNa2 SO4 で乾燥した。溶媒を減圧下
で除き、残渣を熱酢酸エチルから再結晶させて、2−
(2,4−ジフルオロベンゾイル)安息香酸(mp12
9〜131℃)86.5g(75%)を得た。
クロロエタン(600mL)および1,3−ジフルオロベ
ンゼン(100g,877ミリモル)の混合物に、反応
温度を40℃より低い温度に保ちながら、無水AlCl
3 (141g,964ミリモル)を20分間かけて添加
した。その温度を2時間で90℃まで上昇させ、反応混
合物は冷却し、氷/6NHCl中に注入した。得られた
混合物をエーテルで抽出し(2×1.2L)、合したエ
ーテル抽出液をNa2 SO4 で乾燥した。溶媒を減圧下
で除き、残渣を熱酢酸エチルから再結晶させて、2−
(2,4−ジフルオロベンゾイル)安息香酸(mp12
9〜131℃)86.5g(75%)を得た。
【0282】例320 2−メチル−4−(4−クロロフェニル)−1−(2
H)−フタラジノン。 例185に記載したのと実質的に同じ方法にしたがっ
て、メチルヒドラジン(19.95g,0.4287モ
ル)、トルエン(260mL)および2−(4−クロロベ
ンゾイル)安息香酸(103.66g,0.3897モ
ル)から2−メチル−4−(4−クロロフェニル)−1
−(2H)−フタラジノン(mp151〜152.5
℃)92.22g(87.4%)を得た。
H)−フタラジノン。 例185に記載したのと実質的に同じ方法にしたがっ
て、メチルヒドラジン(19.95g,0.4287モ
ル)、トルエン(260mL)および2−(4−クロロベ
ンゾイル)安息香酸(103.66g,0.3897モ
ル)から2−メチル−4−(4−クロロフェニル)−1
−(2H)−フタラジノン(mp151〜152.5
℃)92.22g(87.4%)を得た。
【0283】例321 2−メチル−4−(4−メトキシフェニル)−1−(2
H)−フタラジノン。 例185に記載したのと実質的に同じ手順にしたがい、
2−(4−メトキシベイゾイル)安息香酸(49.65
g,0.19モル)、メチルヒドラジン(10.3mL)
およびトルエン(150mL)から、2−メチル−4−
(4−メトキシフェニル)−1−(2H)−フタラジノ
ン39.65g(78%)を得た。
H)−フタラジノン。 例185に記載したのと実質的に同じ手順にしたがい、
2−(4−メトキシベイゾイル)安息香酸(49.65
g,0.19モル)、メチルヒドラジン(10.3mL)
およびトルエン(150mL)から、2−メチル−4−
(4−メトキシフェニル)−1−(2H)−フタラジノ
ン39.65g(78%)を得た。
【0284】例322 2−メチル−4−(4−メチルチオフェニル)−1−
(2H)−フタラジノン。 例185に記載したのと実質的に同じ方法にしたがっ
て、2−(4−メチルチオベンゾイル)安息香酸(4
6.2g,0.17モル)、メチルヒドラジン(9.2
g,0.2モル)およびトルエン(400mL)から、2
−メチル−4−(4−メチルチオフェニル)−1−(2
H)−フタラジノン(mp166.5〜168.5℃)
37.42g(78%)を得た。
(2H)−フタラジノン。 例185に記載したのと実質的に同じ方法にしたがっ
て、2−(4−メチルチオベンゾイル)安息香酸(4
6.2g,0.17モル)、メチルヒドラジン(9.2
g,0.2モル)およびトルエン(400mL)から、2
−メチル−4−(4−メチルチオフェニル)−1−(2
H)−フタラジノン(mp166.5〜168.5℃)
37.42g(78%)を得た。
【0285】例323 2−メチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1
−(2H)−フタラジノン。 例185に記載したのと実質的に同じ方法にしたがっ
て、2−(2,4−ジフルオロベンゾイル)安息香酸
(52.4g,0.2モル)、メチルヒドラジン(1
1.2mL,0.21モル)およびトルエン(500mL)
から、2−メチル−4−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−1−(2H)−フタラジノン20.0gを黄色固
体として得た。
−(2H)−フタラジノン。 例185に記載したのと実質的に同じ方法にしたがっ
て、2−(2,4−ジフルオロベンゾイル)安息香酸
(52.4g,0.2モル)、メチルヒドラジン(1
1.2mL,0.21モル)およびトルエン(500mL)
から、2−メチル−4−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−1−(2H)−フタラジノン20.0gを黄色固
体として得た。
【0286】例324 N−〔4−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル〕
メタンスルホンアミド。
メタンスルホンアミド。
【0287】
【化53】
【0288】この生成物は当該技術分野でよく知られて
いる方法によって製造した。すなわち、炭酸カリウム
(30.4g,0.22モル)、ヨウ化カリウム(0.
5g)およびアセトニトリル(150mL)の存在下、4
−ニトロフェノール(29.2g,0.21モル)をク
ロロ酢酸エチル(24.5g,0.20モル)でアルキ
ル化し、tert−ブチルメチルエーテルから再結晶さ
せて、4−ニトロフェノキシ酢酸エチル(mp75〜7
6℃)(33g,73.3%)が得られ;次にこの生成
物(22.5g)を、10%パラジウム−炭(0.3
g)の存在下、酢酸エチル(200mL)中、50psi の
雰囲気下、水素化して、4−アミノフェノキシ酢酸エチ
ル(mp157〜158℃)22.5g(97%)が得
られ;次いでこの生成物(18.52g,0.08モ
ル)を、ピリジン(35mL)の存在下、メタンスルホニ
ルクロリド(12.6g,0.11モル)含有CH2 C
l2 (250mL)で処理し、エタノールから再結晶させ
て、N−〔4−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニ
ル〕−メタンスルホンアミド(mp77.3〜78.5
℃)20.06g(92%)を得た。
いる方法によって製造した。すなわち、炭酸カリウム
(30.4g,0.22モル)、ヨウ化カリウム(0.
5g)およびアセトニトリル(150mL)の存在下、4
−ニトロフェノール(29.2g,0.21モル)をク
ロロ酢酸エチル(24.5g,0.20モル)でアルキ
ル化し、tert−ブチルメチルエーテルから再結晶さ
せて、4−ニトロフェノキシ酢酸エチル(mp75〜7
6℃)(33g,73.3%)が得られ;次にこの生成
物(22.5g)を、10%パラジウム−炭(0.3
g)の存在下、酢酸エチル(200mL)中、50psi の
雰囲気下、水素化して、4−アミノフェノキシ酢酸エチ
ル(mp157〜158℃)22.5g(97%)が得
られ;次いでこの生成物(18.52g,0.08モ
ル)を、ピリジン(35mL)の存在下、メタンスルホニ
ルクロリド(12.6g,0.11モル)含有CH2 C
l2 (250mL)で処理し、エタノールから再結晶させ
て、N−〔4−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニ
ル〕−メタンスルホンアミド(mp77.3〜78.5
℃)20.06g(92%)を得た。
【0289】例325 N−〔4−(エトキシカルボニルメチルチオ)フェニ
ル〕メタンスルホンアミド。
ル〕メタンスルホンアミド。
【0290】
【化54】
【0291】この生成物は当該技術分野でよく知られて
いる方法で製造した。すなわち、4−アミノチオフェノ
キシ酢酸(5.49g,0.03モル)を、硫酸(2m
L)中のエタノール(50mL)でエステル化し、生成し
た遊離塩基をエタノール性HClで処理して塩酸塩を生
成させて、4−アミノフェニルチオ酢酸エチル・塩酸塩
(mp154〜155.5℃)6.95g(93.5
%)が得られ;次にこの生成物(6.43g,0.02
6モル)を、ピリジン(6mL)の存在下、CH2 Cl2
(60mL)中のメタンスルホニルクロリド(3.44
g,0.03モル)で処理し、tert−ブチルメチル
エーテル/ヘキサンから再結晶させて、N−〔4−(エ
トキシカルボニルメチルチオ)フェニル〕−メタンスル
ホンアミド(mp46〜48℃)6.9g(95.4
%)を得た。
いる方法で製造した。すなわち、4−アミノチオフェノ
キシ酢酸(5.49g,0.03モル)を、硫酸(2m
L)中のエタノール(50mL)でエステル化し、生成し
た遊離塩基をエタノール性HClで処理して塩酸塩を生
成させて、4−アミノフェニルチオ酢酸エチル・塩酸塩
(mp154〜155.5℃)6.95g(93.5
%)が得られ;次にこの生成物(6.43g,0.02
6モル)を、ピリジン(6mL)の存在下、CH2 Cl2
(60mL)中のメタンスルホニルクロリド(3.44
g,0.03モル)で処理し、tert−ブチルメチル
エーテル/ヘキサンから再結晶させて、N−〔4−(エ
トキシカルボニルメチルチオ)フェニル〕−メタンスル
ホンアミド(mp46〜48℃)6.9g(95.4
%)を得た。
【0292】例326 N−〔4−(エトキシカルボニルエチル)フェニル〕メ
タンスルホンアミド。
タンスルホンアミド。
【0293】
【化55】
【0294】この生成物は以下のようにして製造した。
すなわち、4−ニトロケイ皮酸エチル(110.6g,
0.5モル)を、ギ酸アンモニウム(126g)の存在
下、95%エタノール(2L)中の10%パラジウム−
炭(4.0g)で還元して、3−(4−アミノフェニ
ル)プロピオン酸エチルが得られ、この生成物をピリジ
ンの存在下、CH2 Cl2 中のメタンスルホニルクロリ
ドでスルホン化することによって、N−〔4−(エトキ
シカルボニルエチル)フェニル〕メタンスルホンアミド
102g(75.2%)を製造した。
すなわち、4−ニトロケイ皮酸エチル(110.6g,
0.5モル)を、ギ酸アンモニウム(126g)の存在
下、95%エタノール(2L)中の10%パラジウム−
炭(4.0g)で還元して、3−(4−アミノフェニ
ル)プロピオン酸エチルが得られ、この生成物をピリジ
ンの存在下、CH2 Cl2 中のメタンスルホニルクロリ
ドでスルホン化することによって、N−〔4−(エトキ
シカルボニルエチル)フェニル〕メタンスルホンアミド
102g(75.2%)を製造した。
【0295】例327 2−メチル−4−(4−メチルスルホニルフェニル)−
1−(2H)−フタラジノン。 2−メチル−4−(4−メチルチオフェニル)−1−
(2H)−フタラジノン(14.15g,0.05モ
ル)の酢酸(330mL)溶液に、30%H2 O2 溶液
(22mL)を添加した。得られた混合物を一晩35℃に
加熱した。追加の30%H2 O2 溶液(10mL)を加
え、混合物を35℃で2時間攪拌し、30%H2O2 溶
液(10mL)の最後の部分を最終的に添加し終ってか
ら、さらに2時間35℃で攪拌した。得られた反応混合
物を水(1L)/氷中に注加し、生成した固体をろ過し
て集め、水で洗い次にエーテルで洗い、乾燥し、エタノ
ール/クロロホルムから2回再結晶させて、2−メチル
−4−(4−メチルスルホニルフェニル)−1−(2
H)−フタラジノン(mp218〜220℃)14.6
g(93%)を淡黄色固体として得た。
1−(2H)−フタラジノン。 2−メチル−4−(4−メチルチオフェニル)−1−
(2H)−フタラジノン(14.15g,0.05モ
ル)の酢酸(330mL)溶液に、30%H2 O2 溶液
(22mL)を添加した。得られた混合物を一晩35℃に
加熱した。追加の30%H2 O2 溶液(10mL)を加
え、混合物を35℃で2時間攪拌し、30%H2O2 溶
液(10mL)の最後の部分を最終的に添加し終ってか
ら、さらに2時間35℃で攪拌した。得られた反応混合
物を水(1L)/氷中に注加し、生成した固体をろ過し
て集め、水で洗い次にエーテルで洗い、乾燥し、エタノ
ール/クロロホルムから2回再結晶させて、2−メチル
−4−(4−メチルスルホニルフェニル)−1−(2
H)−フタラジノン(mp218〜220℃)14.6
g(93%)を淡黄色固体として得た。
【0296】例331(a) N−メチル−4−ブロモフェニルスルホンアミド。 4−ブロモフェニルスルホニルクロリド(25.5g,
100ミリモル)、CH2 Cl2 (400mL)およびピ
リジン(1.6g,110モル)の混合物を、0℃に冷
却し、次にメチルアミンのガスを45分間添加した。得
られた混合物を室温まで昇温させ、溶媒を減圧下で除
き、残渣をCH2 Cl2 に溶解し、2NHCl(2×1
00mL)、水(1×200mL)、飽和NaHCO3 溶液
(1×200mL)次いでブライン(1×200mL)で洗
浄した。その溶液をMgSO4 で乾燥し、次に溶媒を減
圧下で除いて、N−メチル−4−ブロモフェニルスルホ
ンアミド23gを得た。
100ミリモル)、CH2 Cl2 (400mL)およびピ
リジン(1.6g,110モル)の混合物を、0℃に冷
却し、次にメチルアミンのガスを45分間添加した。得
られた混合物を室温まで昇温させ、溶媒を減圧下で除
き、残渣をCH2 Cl2 に溶解し、2NHCl(2×1
00mL)、水(1×200mL)、飽和NaHCO3 溶液
(1×200mL)次いでブライン(1×200mL)で洗
浄した。その溶液をMgSO4 で乾燥し、次に溶媒を減
圧下で除いて、N−メチル−4−ブロモフェニルスルホ
ンアミド23gを得た。
【0297】例331(b) N−メチル−N−(4−メトキシベンジル)−4−ブロ
モフェニルスルホンアミド。 N−メチル−4−ブロモフェニルスルホンアミド(2.
5g,10ミリモル)のDMF(20mL)溶液に、室温
にて、NaH(264mg,11ミリモル)をいくつかに
分けて添加した。得られた混合物を45分間攪拌し、次
いでp−メトキシベンジルクロリド(1.49mL,11
ミリモル)を滴下して加えた。混合物を1時間攪拌し、
水でクエンチし、生成した沈澱をろ過によって集め、減
圧下60℃で乾燥して、N−メチル−N−(4−メトキ
シベンジル)−4−ブロモフェニルスルホンアミド3.
6g(97%)を得た。
モフェニルスルホンアミド。 N−メチル−4−ブロモフェニルスルホンアミド(2.
5g,10ミリモル)のDMF(20mL)溶液に、室温
にて、NaH(264mg,11ミリモル)をいくつかに
分けて添加した。得られた混合物を45分間攪拌し、次
いでp−メトキシベンジルクロリド(1.49mL,11
ミリモル)を滴下して加えた。混合物を1時間攪拌し、
水でクエンチし、生成した沈澱をろ過によって集め、減
圧下60℃で乾燥して、N−メチル−N−(4−メトキ
シベンジル)−4−ブロモフェニルスルホンアミド3.
6g(97%)を得た。
【0298】例331(c) N−メチル−N−(4−メトキシベンジル)−4−(2
−(メトキシカルボニル)エテニル)フェニルスルホン
アミド。 N−メチル−N−(4−メトキシベンジル)−4−ブロ
モフェニルスルホンアミド(1.68g,4.54ミリ
モル)、Pd(OAc)2 (20mg,0.091ミリモ
ル)、トリ−o−トリルホスフィン(55mg,0.18
ミリモル)、トリエチルアミン(1.25mL)、アセト
ニトリル(2.5mL)およびアクリル酸メチル(0.8
3mL,9.08ミリモル)の混合物を、ステンレス鋼製
ボンベ中に入れ、約120℃に4時間加熱した。得られ
た混合物を0℃に冷却し、そのボンベに通気し、固体の
反応混合物を集め、エーテルで洗い乾燥して粗製の標題
生成物2.1gを得た。なおこの生成物は、それ以上精
製することなく次のステップで直接使用した。
−(メトキシカルボニル)エテニル)フェニルスルホン
アミド。 N−メチル−N−(4−メトキシベンジル)−4−ブロ
モフェニルスルホンアミド(1.68g,4.54ミリ
モル)、Pd(OAc)2 (20mg,0.091ミリモ
ル)、トリ−o−トリルホスフィン(55mg,0.18
ミリモル)、トリエチルアミン(1.25mL)、アセト
ニトリル(2.5mL)およびアクリル酸メチル(0.8
3mL,9.08ミリモル)の混合物を、ステンレス鋼製
ボンベ中に入れ、約120℃に4時間加熱した。得られ
た混合物を0℃に冷却し、そのボンベに通気し、固体の
反応混合物を集め、エーテルで洗い乾燥して粗製の標題
生成物2.1gを得た。なおこの生成物は、それ以上精
製することなく次のステップで直接使用した。
【0299】例331(d) N−メチル−N−(4−メトキシベンジル)−4−(2
−メトキシカルボニル)エチル)フェニルスルホンアミ
ド。 例331(c)のスルホンアミド(2.1g,4.54
ミリモル)をエタノール(125mL)中に懸濁させた懸
濁液に、窒素雰囲気下、10%パラジウム/C(0.6
g)を添加した。その混合物を、50psi の水素の雰囲
気で、2時間Parr水素化装置に入れた。次いで触媒
をろ過によって除き、溶媒を減圧下で除いた。残渣をE
t2 O/MeOHから再結晶させ、CH2 Cl2 で抽出
し、水次いでブラインで洗浄し、MgSO4 で乾燥し
た。溶媒を減圧下で除いて、N−メチル−N−(4−メ
トキシベンジル)−4−(2−(メトキシカルボニル)
エチル)フェニルスルホンアミド1.41g(82%)
を無色油状物として得た。
−メトキシカルボニル)エチル)フェニルスルホンアミ
ド。 例331(c)のスルホンアミド(2.1g,4.54
ミリモル)をエタノール(125mL)中に懸濁させた懸
濁液に、窒素雰囲気下、10%パラジウム/C(0.6
g)を添加した。その混合物を、50psi の水素の雰囲
気で、2時間Parr水素化装置に入れた。次いで触媒
をろ過によって除き、溶媒を減圧下で除いた。残渣をE
t2 O/MeOHから再結晶させ、CH2 Cl2 で抽出
し、水次いでブラインで洗浄し、MgSO4 で乾燥し
た。溶媒を減圧下で除いて、N−メチル−N−(4−メ
トキシベンジル)−4−(2−(メトキシカルボニル)
エチル)フェニルスルホンアミド1.41g(82%)
を無色油状物として得た。
【0300】例331(e) 4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−フェニル−3−
〔2−(4−(N−メチル−N−4−メトキシベンジル
アミノスルホニル)フェニル)エチル〕−1H−2,4
−ベンゾジアゼピン。 2−〔〔(1−メチル)アミノ〕メチル〕−α−フェニ
ルベンゼンメタンアミン・二塩酸塩(2.59g,8.
59ミリモル)をトルエン(75mL)に懸濁させた懸濁
液に、0℃で窒素雰囲気下、2Mトリメチルアルミニウ
ム(9.0mL,18ミリモル)を10分間かけて添加し
た。得られた混合物を室温まで昇温させ、2時間後に、
N−メチル−N−(4−メトキシベンジル−4−(2−
(メトキシカルボニル)エチル)フェニルスルホンアミ
ド(3.4g,9.02ミリモル)を一度に添加した。
その反応混合物を加熱して2時間還流し、室温まで冷却
して、飽和Na2 CO3 溶液とCH2 Cl2 間に分配
し、ソルカ・フロックでろ過した。有機層を分離し、N
a2 SO4 で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で除いた。残
渣をエタノールと2回共沸させ、木炭で脱色させ、次に
溶媒を減圧下で除去して、4,5−ジヒドロ−4−メチ
ル−1−フェニル−3−〔2−(4−(N−メチル−N
−4−メトキシベンジルアミノスルホニル)フェニル)
エチル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン3.6gを
得た。
〔2−(4−(N−メチル−N−4−メトキシベンジル
アミノスルホニル)フェニル)エチル〕−1H−2,4
−ベンゾジアゼピン。 2−〔〔(1−メチル)アミノ〕メチル〕−α−フェニ
ルベンゼンメタンアミン・二塩酸塩(2.59g,8.
59ミリモル)をトルエン(75mL)に懸濁させた懸濁
液に、0℃で窒素雰囲気下、2Mトリメチルアルミニウ
ム(9.0mL,18ミリモル)を10分間かけて添加し
た。得られた混合物を室温まで昇温させ、2時間後に、
N−メチル−N−(4−メトキシベンジル−4−(2−
(メトキシカルボニル)エチル)フェニルスルホンアミ
ド(3.4g,9.02ミリモル)を一度に添加した。
その反応混合物を加熱して2時間還流し、室温まで冷却
して、飽和Na2 CO3 溶液とCH2 Cl2 間に分配
し、ソルカ・フロックでろ過した。有機層を分離し、N
a2 SO4 で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で除いた。残
渣をエタノールと2回共沸させ、木炭で脱色させ、次に
溶媒を減圧下で除去して、4,5−ジヒドロ−4−メチ
ル−1−フェニル−3−〔2−(4−(N−メチル−N
−4−メトキシベンジルアミノスルホニル)フェニル)
エチル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン3.6gを
得た。
【0301】例331(f) 4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−フェニル−3−
〔2−(4−(N−メチルアミノスルホニル)フェニ
ル)エチル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン。 例331(E)のベンゾジアゼピン(2.0g,3.6
7ミリモル)のCH2Cl2 (14.6mL)溶液に、ト
リフルオロ酢酸(5.84mL,77ミリモル)を10分
間かけて滴下して加えた。得られた混合物を4時間攪拌
し、次に、0℃にて飽和Na2 CO3 溶液(75mL)に
添加した。生成混合物をCH2 Cl2 で抽出し、水性層
を追加のCH2 Cl2 で逆抽出し、次に有機層を合し、
MgSO 4 で乾燥し、溶媒を減圧下で除いて、4,5−
ジヒドロ−4−メチル−1−フェニル−3−〔2−(4
−メチルアミノスルホニル)フェニル)エチル〕−1H
−2,4−ベンゾジアゼピン2.5gを得た。その遊離
塩基をエタノール性HClで処理して塩酸塩とし、その
塩を、5%MeOH/CH2 Cl2 で溶出する中性Al
2 O3 のカラムクロマトグラフィーで精製した。その残
渣を、CH2 Cl2/エーテルから再結晶させて塩酸塩
〔mp101℃(分解)〕として標題生成物1.16g
(68%)を得た。
〔2−(4−(N−メチルアミノスルホニル)フェニ
ル)エチル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン。 例331(E)のベンゾジアゼピン(2.0g,3.6
7ミリモル)のCH2Cl2 (14.6mL)溶液に、ト
リフルオロ酢酸(5.84mL,77ミリモル)を10分
間かけて滴下して加えた。得られた混合物を4時間攪拌
し、次に、0℃にて飽和Na2 CO3 溶液(75mL)に
添加した。生成混合物をCH2 Cl2 で抽出し、水性層
を追加のCH2 Cl2 で逆抽出し、次に有機層を合し、
MgSO 4 で乾燥し、溶媒を減圧下で除いて、4,5−
ジヒドロ−4−メチル−1−フェニル−3−〔2−(4
−メチルアミノスルホニル)フェニル)エチル〕−1H
−2,4−ベンゾジアゼピン2.5gを得た。その遊離
塩基をエタノール性HClで処理して塩酸塩とし、その
塩を、5%MeOH/CH2 Cl2 で溶出する中性Al
2 O3 のカラムクロマトグラフィーで精製した。その残
渣を、CH2 Cl2/エーテルから再結晶させて塩酸塩
〔mp101℃(分解)〕として標題生成物1.16g
(68%)を得た。
【0302】例332 N−〔4−(エトキシカルボニルエチル)フェニル〕ト
リフルオロメタンスルホンアミド。 3−(4−アミノフェニル)プロピオン酸エチル(7.
87g,40.7ミリモル)のCH2 Cl2 (75mL)
溶液に、N2 雰囲気下、トリエチルアミン(5.96m
L,42.76ミリモル)を添加した。生成した混合物
を−78℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン
酸(7.19mL,42.76ミリモル)含有CH2 Cl
2 (20mL)を注射器で添加した。反応混合物を−78
℃で15分間攪拌し次いで室温で15分間攪拌し、次に
水(100mL)と2NHCl(5滴)とともに振盪し
た。有機層を分離し、MgSO4 で乾燥し、減圧下で濃
縮した。残渣をEt2 O(100mL)に溶解し、水/2
NHCl(5滴)で3回次にブラインで洗浄し、MgS
O4 で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をエーテルに再
び溶解し、水と2NNaOHで洗浄した。水性相を分離
し、濃塩酸で酸性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、エ
ーテルで抽出した。合したエーテル抽出液をブラインで
洗い、Na2 SO4 で乾燥し、次いで減圧下で濃縮し
て、N−〔4−(エトキシカルボニルエチル)フェニ
ル〕トリフルオロメタンスルホンアミド11.894g
を油状物として得た。
リフルオロメタンスルホンアミド。 3−(4−アミノフェニル)プロピオン酸エチル(7.
87g,40.7ミリモル)のCH2 Cl2 (75mL)
溶液に、N2 雰囲気下、トリエチルアミン(5.96m
L,42.76ミリモル)を添加した。生成した混合物
を−78℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン
酸(7.19mL,42.76ミリモル)含有CH2 Cl
2 (20mL)を注射器で添加した。反応混合物を−78
℃で15分間攪拌し次いで室温で15分間攪拌し、次に
水(100mL)と2NHCl(5滴)とともに振盪し
た。有機層を分離し、MgSO4 で乾燥し、減圧下で濃
縮した。残渣をEt2 O(100mL)に溶解し、水/2
NHCl(5滴)で3回次にブラインで洗浄し、MgS
O4 で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をエーテルに再
び溶解し、水と2NNaOHで洗浄した。水性相を分離
し、濃塩酸で酸性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、エ
ーテルで抽出した。合したエーテル抽出液をブラインで
洗い、Na2 SO4 で乾燥し、次いで減圧下で濃縮し
て、N−〔4−(エトキシカルボニルエチル)フェニ
ル〕トリフルオロメタンスルホンアミド11.894g
を油状物として得た。
【0303】例334 2−(2−(4−ピリジニル)エチル)−4−(4−ク
ロロフェニル)−1(2H)−フタラジノン。 2−(4−クロロベンゾイル)安息香酸(65.13
g,0.25モル)、トルエン(500mL)およびピリ
ジルエチルヒドラジン(37.0g,0.27モル)の
混合物を、ディーン・スタークトラップ(Dean−S
tark trap)を使って水を除きながら、1時間
還流した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をt
ert−ブチルメチルエーテル(200mL)で希釈し
た。生成した沈澱をろ過して集め、CH2 Cl2 に溶解
し、ソルカ・フロックでろ過し、ろ液をヘキサンで希釈
した。生成した沈澱をろ過して集め、次いで熱エタノー
ルから再結晶させて、2−(2−(4−ピリジニル)エ
チル)−4−(4−クロロフェニル)−1(2H)−フ
タラジノン(mp142〜144℃)46.5g(5
1.4%)を得た。
ロロフェニル)−1(2H)−フタラジノン。 2−(4−クロロベンゾイル)安息香酸(65.13
g,0.25モル)、トルエン(500mL)およびピリ
ジルエチルヒドラジン(37.0g,0.27モル)の
混合物を、ディーン・スタークトラップ(Dean−S
tark trap)を使って水を除きながら、1時間
還流した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をt
ert−ブチルメチルエーテル(200mL)で希釈し
た。生成した沈澱をろ過して集め、CH2 Cl2 に溶解
し、ソルカ・フロックでろ過し、ろ液をヘキサンで希釈
した。生成した沈澱をろ過して集め、次いで熱エタノー
ルから再結晶させて、2−(2−(4−ピリジニル)エ
チル)−4−(4−クロロフェニル)−1(2H)−フ
タラジノン(mp142〜144℃)46.5g(5
1.4%)を得た。
【0304】イミノエーテル類 (アルコキシイミン類)
【0305】
【化56】
【0306】ジアミン類との縮合に用いられるエトキシ
およびメトキシのイミン類は、当該技術分野でよく知ら
れている方法で対応するニトリルから得た。一般に、そ
のニトリルをエーテル、クロロホルムまたはその混合物
に溶解し、1.1当量のアルカノールを加え、1.1当
量の乾燥HClガスをバプリングさせ、その混合物を2
4〜48時間5℃に保持し、単にろ過することによって
イミノエーテルの塩酸塩を回収した。
およびメトキシのイミン類は、当該技術分野でよく知ら
れている方法で対応するニトリルから得た。一般に、そ
のニトリルをエーテル、クロロホルムまたはその混合物
に溶解し、1.1当量のアルカノールを加え、1.1当
量の乾燥HClガスをバプリングさせ、その混合物を2
4〜48時間5℃に保持し、単にろ過することによって
イミノエーテルの塩酸塩を回収した。
【0307】トリアルキルオルトエステル類は、当該技
術分野で公知の条件下で、対応するイミノエーテルを適
切なアルカノールで処理することによって得た。
術分野で公知の条件下で、対応するイミノエーテルを適
切なアルカノールで処理することによって得た。
【0308】例337 N−〔4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−(メ
チル)フェニル〕メタンスルホンアミド。
チル)フェニル〕メタンスルホンアミド。
【0309】
【化57】
【0310】この生成物は、当該技術分野でよく知られ
ている方法で製造した。すなわち、4−ニトロ−2−メ
チルフェノール(2.508g,0.0164モル)
を、炭酸カリウム(2.76g)の存在下、アセトニト
リル(50mL)中のブロモ酢酸エチル(3.00g,
0.018モル)でアルキル化して4−ニトロ−2−メ
チルフェノキシ酢酸エチル(4.0g,100%)を得
て;次にエタノール(250mL)中の上記生成物(4.
0g,0.0164モル)を、10%パラジウム−炭
(1.0g)の存在下で水素化して4−アミノ−2−メ
チルフェノキシ酢酸エチルを得て;次いでその生成物を
CH2 Cl2 (50mL)に溶解し、次にピリジン(4.
0mL)で処理し次にCH2 Cl2 (5.0mL)中のメタ
ンスルホニルクロリド(1.88g)で処理し、シリカ
のカラムクロマトグラフィーで精製して、N−〔4−
(エトキシカルボニルメトキシ)−3−(メチル)フェ
ニル〕メタンスルホンアミド(mp83〜84℃)3.
27g(69.4%)を得た。
ている方法で製造した。すなわち、4−ニトロ−2−メ
チルフェノール(2.508g,0.0164モル)
を、炭酸カリウム(2.76g)の存在下、アセトニト
リル(50mL)中のブロモ酢酸エチル(3.00g,
0.018モル)でアルキル化して4−ニトロ−2−メ
チルフェノキシ酢酸エチル(4.0g,100%)を得
て;次にエタノール(250mL)中の上記生成物(4.
0g,0.0164モル)を、10%パラジウム−炭
(1.0g)の存在下で水素化して4−アミノ−2−メ
チルフェノキシ酢酸エチルを得て;次いでその生成物を
CH2 Cl2 (50mL)に溶解し、次にピリジン(4.
0mL)で処理し次にCH2 Cl2 (5.0mL)中のメタ
ンスルホニルクロリド(1.88g)で処理し、シリカ
のカラムクロマトグラフィーで精製して、N−〔4−
(エトキシカルボニルメトキシ)−3−(メチル)フェ
ニル〕メタンスルホンアミド(mp83〜84℃)3.
27g(69.4%)を得た。
【0311】例338 N−〔4−(エトキシカルボニルメトキシ)−2−(メ
チル)フェニル〕メタンスルホンアミド。
チル)フェニル〕メタンスルホンアミド。
【0312】
【化58】
【0313】この生成物は次のようにして製造した。す
なわち4−ニトロ−3−メチルフェノール(15.3
g)を、炭酸カリウム(13.8g)の存在下、DMF
(150mL)中のブロモ酢酸エチル(16.7g)でア
ルキル化して4−ニトロ−3−メチルフェノキシ酢酸エ
チルを得て;次に、エタノール(250mL)中の上記生
成物(7.18g,0.03モル)を、5%パラジウム
−炭(2.1g)の存在下で水素化して、4−アミノ−
3−メチルフェノキシ酢酸エチル6.20g(99%)
が褐色油状物として得られ;次いで、CH2 Cl2 (1
00mL)中の上記生成物(6.2g,0.0296モ
ル)を、ピリジン(10mL)で処理し続いてメタンスル
ホニルクロリド(3.73g,0.033モル)で処理
し、エタノールから再結晶させて、N−〔4−(エトキ
シカルボニルメトキシ)−2−(メチル)フェニル〕メ
タンスルホンアミド(mp93〜94℃)6.54g
(76.9%)を得た。
なわち4−ニトロ−3−メチルフェノール(15.3
g)を、炭酸カリウム(13.8g)の存在下、DMF
(150mL)中のブロモ酢酸エチル(16.7g)でア
ルキル化して4−ニトロ−3−メチルフェノキシ酢酸エ
チルを得て;次に、エタノール(250mL)中の上記生
成物(7.18g,0.03モル)を、5%パラジウム
−炭(2.1g)の存在下で水素化して、4−アミノ−
3−メチルフェノキシ酢酸エチル6.20g(99%)
が褐色油状物として得られ;次いで、CH2 Cl2 (1
00mL)中の上記生成物(6.2g,0.0296モ
ル)を、ピリジン(10mL)で処理し続いてメタンスル
ホニルクロリド(3.73g,0.033モル)で処理
し、エタノールから再結晶させて、N−〔4−(エトキ
シカルボニルメトキシ)−2−(メチル)フェニル〕メ
タンスルホンアミド(mp93〜94℃)6.54g
(76.9%)を得た。
【0314】例341 N−〔4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−(メ
トキシ)フェニル〕メタンスルホンアミド。
トキシ)フェニル〕メタンスルホンアミド。
【0315】
【化59】
【0316】この生成物は次のようにして製造した。す
なわち4−ニトロ2−メトキシフェノール(10.0
g,0.059モル)を、炭酸カリウム(8.0g)の
存在下、アセトニトリル(50mL)中のブロモ酢酸エチ
ル(10.0g,0.06モル)でアルキル化し、生成
物をtert−ブチルメチルエーテルから再結晶させて
4−ニトロ−2−メトキシフェノキシ酢酸エチル(mp
87〜88℃)14.33g(95%)を得て;次にT
HF(125mL)/エタノール(125mL)中の上記生
成物(13.08g,0.051モル)を10%Pd/
c(1.0g)の存在下で水素化して、4−アミノ−2
−メトキシフェノキシ酢酸エチル11.5g(100
%)をピンク色の油状物として得て;次にCH2 Cl2
(100mL)中の上記生成物(11.5g,0.051
モル)をピリジン(10mL)で処理し続いてメタンスル
ホニルクロリド(6.43g,0.056モル)で処理
し、生成物を木炭による処理と、酢酸エチルで溶出する
シリカによるろ過で精製して、N−〔4−(エトキシカ
ルボニルメトキシ)−3−(メトキシ)フェニル〕メタ
ンスルホンアミド(mp118〜119℃)12.32
8g(79.6%)を得た。
なわち4−ニトロ2−メトキシフェノール(10.0
g,0.059モル)を、炭酸カリウム(8.0g)の
存在下、アセトニトリル(50mL)中のブロモ酢酸エチ
ル(10.0g,0.06モル)でアルキル化し、生成
物をtert−ブチルメチルエーテルから再結晶させて
4−ニトロ−2−メトキシフェノキシ酢酸エチル(mp
87〜88℃)14.33g(95%)を得て;次にT
HF(125mL)/エタノール(125mL)中の上記生
成物(13.08g,0.051モル)を10%Pd/
c(1.0g)の存在下で水素化して、4−アミノ−2
−メトキシフェノキシ酢酸エチル11.5g(100
%)をピンク色の油状物として得て;次にCH2 Cl2
(100mL)中の上記生成物(11.5g,0.051
モル)をピリジン(10mL)で処理し続いてメタンスル
ホニルクロリド(6.43g,0.056モル)で処理
し、生成物を木炭による処理と、酢酸エチルで溶出する
シリカによるろ過で精製して、N−〔4−(エトキシカ
ルボニルメトキシ)−3−(メトキシ)フェニル〕メタ
ンスルホンアミド(mp118〜119℃)12.32
8g(79.6%)を得た。
【0317】例343 4,5−ジヒドロ−1−(4−クロロフェニル)−4−
メチル−3−(4−ピリジルメチル)1H−2,4−ベ
ンゾジアゼピン・二塩酸塩。
メチル−3−(4−ピリジルメチル)1H−2,4−ベ
ンゾジアゼピン・二塩酸塩。
【0318】
【化60】
【0319】2−〔〔(N−メチル)アミノ〕メチル〕
−α−フェニルベンゼンメタンアミン・二塩酸塩(式VI
で表され、R1 =H; R2 =Me; R5 =4−Cl
−Ph; R6 =Hである化合物)(8.34g,0.
025モル)含有スルホラン(75mL)およびトルエン
(25mL)の混合物に、窒素雰囲気下、トリイソブチル
アルミニウム(38.0mL,0.076モル)を添加し
た。得られた混合物を30分間攪拌し、次に4−ピリジ
ル酢酸エチル(5.36g,0.0325モル)を加え
た。混合物を110℃まで昇温して2時間加熱し、得ら
れた溶液を冷却し、飽和ロシェル塩溶液(200mL)内
に注加し、生成した混合物を水(200mL)で希釈し、
CH2 Cl2 で3回抽出した。有機抽出液を合し、水で
洗い、そして溶媒を減圧下で除去して油状物を得た。そ
の油状物を、酢酸エチル/HClで処理して塩酸塩が得
られ、これをエタノール/アセトニトリルから再結晶さ
せ次いでイソプロパノール/アセトニトリルから再結晶
させて、4,5−ジヒドロ−1−(4−クロロフェニ
ル)−4−メチル−3−(4−ピリジルメチル)−1H
−2,4−ベンゾジアゼピン・二塩酸塩〔185〜19
0℃(分解)〕を白色固体として得た。
−α−フェニルベンゼンメタンアミン・二塩酸塩(式VI
で表され、R1 =H; R2 =Me; R5 =4−Cl
−Ph; R6 =Hである化合物)(8.34g,0.
025モル)含有スルホラン(75mL)およびトルエン
(25mL)の混合物に、窒素雰囲気下、トリイソブチル
アルミニウム(38.0mL,0.076モル)を添加し
た。得られた混合物を30分間攪拌し、次に4−ピリジ
ル酢酸エチル(5.36g,0.0325モル)を加え
た。混合物を110℃まで昇温して2時間加熱し、得ら
れた溶液を冷却し、飽和ロシェル塩溶液(200mL)内
に注加し、生成した混合物を水(200mL)で希釈し、
CH2 Cl2 で3回抽出した。有機抽出液を合し、水で
洗い、そして溶媒を減圧下で除去して油状物を得た。そ
の油状物を、酢酸エチル/HClで処理して塩酸塩が得
られ、これをエタノール/アセトニトリルから再結晶さ
せ次いでイソプロパノール/アセトニトリルから再結晶
させて、4,5−ジヒドロ−1−(4−クロロフェニ
ル)−4−メチル−3−(4−ピリジルメチル)−1H
−2,4−ベンゾジアゼピン・二塩酸塩〔185〜19
0℃(分解)〕を白色固体として得た。
【0320】例344 N−〔4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−クロ
ロフェニル〕メタンスルホンアミド。
ロフェニル〕メタンスルホンアミド。
【0321】
【化61】
【0322】この生成物は以下のようにして製造した。
すなわちDMF(150mL)中の2−クロロ−4−ニト
ロフェノール(17.35g)を、炭酸カリウム(1
3.8g)の存在下、ブロモ酢酸エチル(16.7g)
でアルキル化して、4−ニトロ−2−クロロフェノキシ
酢酸エチル(mp73〜74℃)19.6g(75.6
%)を得て;エタノール(200mL)中の上記生成物
(10.0g,38.5ミリモル)を5%パラジウム−
炭(スルフィド化されている)(200mg)の存在下、
Parr水素化装置で水素化し、生成物をtert−ブ
チルメチルエーテルから再結晶させて、4−アミノ−2
−クロロフェノキシ酢酸エチル(mp59〜62℃)
8.1g(92%)が得られ;次に最終的に、この生成
物(7.3g,31.8ミリモル)含有CH2 Cl
2 (75mL)を、5℃にて、ピリジン(3.0mL,3
8.7ミリモル)とメタンスルホニルクロリド(2.2
9mL)で処理し、生成物をtert−ブチルメチルエー
テルから再結晶させて、N−〔4−(エトキシカルボニ
ルメトキシ)−3−クロロフェニル〕メタンスルホンア
ミド(mp87〜88℃)を得た。
すなわちDMF(150mL)中の2−クロロ−4−ニト
ロフェノール(17.35g)を、炭酸カリウム(1
3.8g)の存在下、ブロモ酢酸エチル(16.7g)
でアルキル化して、4−ニトロ−2−クロロフェノキシ
酢酸エチル(mp73〜74℃)19.6g(75.6
%)を得て;エタノール(200mL)中の上記生成物
(10.0g,38.5ミリモル)を5%パラジウム−
炭(スルフィド化されている)(200mg)の存在下、
Parr水素化装置で水素化し、生成物をtert−ブ
チルメチルエーテルから再結晶させて、4−アミノ−2
−クロロフェノキシ酢酸エチル(mp59〜62℃)
8.1g(92%)が得られ;次に最終的に、この生成
物(7.3g,31.8ミリモル)含有CH2 Cl
2 (75mL)を、5℃にて、ピリジン(3.0mL,3
8.7ミリモル)とメタンスルホニルクロリド(2.2
9mL)で処理し、生成物をtert−ブチルメチルエー
テルから再結晶させて、N−〔4−(エトキシカルボニ
ルメトキシ)−3−クロロフェニル〕メタンスルホンア
ミド(mp87〜88℃)を得た。
【0323】例348 (+)−4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−フェニル
−3−〔2−〔(4−メチルスルホニルアミノ)フェニ
ル〕エチル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン・1/
2H2 O。
−3−〔2−〔(4−メチルスルホニルアミノ)フェニ
ル〕エチル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン・1/
2H2 O。
【0324】
【化62】
【0325】(+)−4,5−ジヒドロ−4−メチル−
1−フェニル−3−〔2−〔(4−アミノ)フェニル〕
エチル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン(3.00
g,8.44ミリモル)のCH2 Cl2 (50mL)溶液
を、過剰のエーテル性HClで処理し、生成した二塩酸
塩を、減圧下で溶媒を除くことによって単離した。この
二塩酸塩をCH2 Cl2 (60mL)とピリジン(25m
L)で処理し、生成した溶液を0℃に冷却した。メタン
スルホニルクロリド(1.00mL)含有CH2 Cl
2 (4.0mL)を添加し、生成した反応混合物を0℃で
30分間、次に室温で2.5時間攪拌した。その反応混
合物を、CH2 Cl2 (50mL)、水(100mL)およ
び飽和Na2 CO3 溶液(75mL)で希釈し、次いでそ
の有機層を分離し、Na2 SO4 で乾燥した。溶媒を減
圧下で除き、残渣をエタノール/エーテルから再結晶さ
せて、(+)−4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−フ
ェニル−3−〔2−〔(4−メチルスルホニルアミノ)
フェニル〕エチル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン
・1/2H2 O〔mp210〜211℃,〔α〕D 22=
+204°(c=0.5,MeOH)〕3.15gを得
た。また母液を、エタノール/エーテルから再結晶させ
ることによって追加の生成物0.44gを得た。
1−フェニル−3−〔2−〔(4−アミノ)フェニル〕
エチル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン(3.00
g,8.44ミリモル)のCH2 Cl2 (50mL)溶液
を、過剰のエーテル性HClで処理し、生成した二塩酸
塩を、減圧下で溶媒を除くことによって単離した。この
二塩酸塩をCH2 Cl2 (60mL)とピリジン(25m
L)で処理し、生成した溶液を0℃に冷却した。メタン
スルホニルクロリド(1.00mL)含有CH2 Cl
2 (4.0mL)を添加し、生成した反応混合物を0℃で
30分間、次に室温で2.5時間攪拌した。その反応混
合物を、CH2 Cl2 (50mL)、水(100mL)およ
び飽和Na2 CO3 溶液(75mL)で希釈し、次いでそ
の有機層を分離し、Na2 SO4 で乾燥した。溶媒を減
圧下で除き、残渣をエタノール/エーテルから再結晶さ
せて、(+)−4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−フ
ェニル−3−〔2−〔(4−メチルスルホニルアミノ)
フェニル〕エチル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン
・1/2H2 O〔mp210〜211℃,〔α〕D 22=
+204°(c=0.5,MeOH)〕3.15gを得
た。また母液を、エタノール/エーテルから再結晶させ
ることによって追加の生成物0.44gを得た。
【0326】例351 (−)−4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−フェニル
−3−〔2−〔(4−メチルスルホニルアミノ)フェニ
ル〕エチル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン・1/
2H2 O。
−3−〔2−〔(4−メチルスルホニルアミノ)フェニ
ル〕エチル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン・1/
2H2 O。
【0327】
【化63】
【0328】例348に記載したのと実質的に同じ方法
にしたがい、(−)−4,5−ジヒドロ−4−メチル−
1−フェニル−3−〔2−〔(4−アミノ)フェニル〕
エチル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピンの二塩酸塩
(2.49g、遊離塩基の7ミリモル)、CH2 Cl2
(50mL)、ピリジン(20mL)およびメタンスルホニ
ルクロリド(0.83mL,10.5ミリモル)を用い、
生成物をエタノール/エーテルから2回再結晶させて、
(−)−4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−フェニル
−3−〔2−〔(4−メチルスルホニルアミノ)フェニ
ル〕エチル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン・1/
2H2 O(mp211.5〜212.5℃)2.15g
(71%)を得た。
にしたがい、(−)−4,5−ジヒドロ−4−メチル−
1−フェニル−3−〔2−〔(4−アミノ)フェニル〕
エチル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピンの二塩酸塩
(2.49g、遊離塩基の7ミリモル)、CH2 Cl2
(50mL)、ピリジン(20mL)およびメタンスルホニ
ルクロリド(0.83mL,10.5ミリモル)を用い、
生成物をエタノール/エーテルから2回再結晶させて、
(−)−4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−フェニル
−3−〔2−〔(4−メチルスルホニルアミノ)フェニ
ル〕エチル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン・1/
2H2 O(mp211.5〜212.5℃)2.15g
(71%)を得た。
【0329】例353 4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−フェニル−3−
〔2−〔(4−アミノ)フェニル〕エチル〕−1H−
2,4−ベンゾジアゼピン・一塩酸塩。
〔2−〔(4−アミノ)フェニル〕エチル〕−1H−
2,4−ベンゾジアゼピン・一塩酸塩。
【0330】
【化64】
【0331】4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−フェ
ニル−3−〔2−〔(4−ニトロ)フェニル〕エチル〕
−1H−2,4−ベンゾジアゼピン(12.70g,
0.0278モル)のエタノール(150mL)溶液に、
窒素雰囲気下、10%パラジウム−炭(1.91g)を
添加した。得られた反応混合物を、50psi の圧力下、
Parr水素化装置で85分間水素化した。触媒をろ過
で除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をエタノール/
エーテルから再結晶させ続いてメタノール/t−BuO
Meから再結晶させて、4,5−ジヒドロ−4−メチル
−1−フェニル−3−〔2−〔(4−アミノ)フェニ
ル〕エチル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン・一塩
酸塩(mp158〜160.5℃)9.86g(90.
5%)を得た。
ニル−3−〔2−〔(4−ニトロ)フェニル〕エチル〕
−1H−2,4−ベンゾジアゼピン(12.70g,
0.0278モル)のエタノール(150mL)溶液に、
窒素雰囲気下、10%パラジウム−炭(1.91g)を
添加した。得られた反応混合物を、50psi の圧力下、
Parr水素化装置で85分間水素化した。触媒をろ過
で除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をエタノール/
エーテルから再結晶させ続いてメタノール/t−BuO
Meから再結晶させて、4,5−ジヒドロ−4−メチル
−1−フェニル−3−〔2−〔(4−アミノ)フェニ
ル〕エチル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン・一塩
酸塩(mp158〜160.5℃)9.86g(90.
5%)を得た。
【0332】例354 4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−フェニル−3−
〔2−〔(4−エチルスルホニルアミノ)フェニル〕エ
チル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン・一塩酸塩。
〔2−〔(4−エチルスルホニルアミノ)フェニル〕エ
チル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン・一塩酸塩。
【0333】
【化65】
【0334】4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−フェ
ニル−3−〔2−〔(4−アミノ)フェニル〕エチル〕
−1H−2,4−ベンゾジアゼピン・一塩酸塩(3.0
0g,7.65ミリモル)をCH2 Cl2 (75mL)に
溶解して冷却した溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン(2
5mL)を加え、続いてエタンスルホニルクロリド(0.
87mL,9.18ミリモル)含有CH2 Cl2 (5.0
mL)を添加した。得られた反応混合物を0℃で1時間攪
拌し、次いで室温にて1時間攪拌した。その混合物を、
水(50mL)と飽和Na2 CO3 溶液(25mL)で処理
し、有機層を分離した。水性層をCH2 Cl2 (100
mL)で抽出し、有機層を合し、水で1回洗い、Na2 S
O4 で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエタノ
ール性HClで処理し、生成した塩酸塩をメタノール/
t−BuOMeから再結晶させて、4,5−ジヒドロ−
4−メチル−1−フェニル−3−〔2−〔(4−エチル
スルホニルアミノ)フェニル〕エチル〕−1H−2,4
−ベンゾジアゼピン・一塩酸塩(mp240〜241
℃)2.915gをオレンジ色粉末として得た。
ニル−3−〔2−〔(4−アミノ)フェニル〕エチル〕
−1H−2,4−ベンゾジアゼピン・一塩酸塩(3.0
0g,7.65ミリモル)をCH2 Cl2 (75mL)に
溶解して冷却した溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン(2
5mL)を加え、続いてエタンスルホニルクロリド(0.
87mL,9.18ミリモル)含有CH2 Cl2 (5.0
mL)を添加した。得られた反応混合物を0℃で1時間攪
拌し、次いで室温にて1時間攪拌した。その混合物を、
水(50mL)と飽和Na2 CO3 溶液(25mL)で処理
し、有機層を分離した。水性層をCH2 Cl2 (100
mL)で抽出し、有機層を合し、水で1回洗い、Na2 S
O4 で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエタノ
ール性HClで処理し、生成した塩酸塩をメタノール/
t−BuOMeから再結晶させて、4,5−ジヒドロ−
4−メチル−1−フェニル−3−〔2−〔(4−エチル
スルホニルアミノ)フェニル〕エチル〕−1H−2,4
−ベンゾジアゼピン・一塩酸塩(mp240〜241
℃)2.915gをオレンジ色粉末として得た。
【0335】例356 2−メチル−4−(4−ブロモフェニル)−1−(2
H)−フタラジノン。 (式VIII:R2 =Me; R5 =4−Br−Ph; R
6 =H) 2−(4−ブロモベンゾイル)安息香酸(15.0g,
49.2ミリモル)をトルエン(75mL)に懸濁させた
懸濁液に、室温にて、メチルヒドラジン(2.88mL,
54.1ミリモル)を添加した。生成した反応混合物を
加熱して還流させ、ディーン・スタークトラップで3時
間水を集め、追加のメチルヒドラジン(2.0mL)を添
加し還流を15分間続けた。反応混合物を室温まで冷却
し、次いで生成物をろ過で集め、減圧下で乾燥し、2−
メチル−4−(4−ブロモフェニル)−1−(2H)−
フタラジノン(mp168〜170℃)13.4g(8
7%)を得た。
H)−フタラジノン。 (式VIII:R2 =Me; R5 =4−Br−Ph; R
6 =H) 2−(4−ブロモベンゾイル)安息香酸(15.0g,
49.2ミリモル)をトルエン(75mL)に懸濁させた
懸濁液に、室温にて、メチルヒドラジン(2.88mL,
54.1ミリモル)を添加した。生成した反応混合物を
加熱して還流させ、ディーン・スタークトラップで3時
間水を集め、追加のメチルヒドラジン(2.0mL)を添
加し還流を15分間続けた。反応混合物を室温まで冷却
し、次いで生成物をろ過で集め、減圧下で乾燥し、2−
メチル−4−(4−ブロモフェニル)−1−(2H)−
フタラジノン(mp168〜170℃)13.4g(8
7%)を得た。
【0336】例359 2−メチル−4−(4−ニトロフェニル)−1−(2
H)−フタラジノン。 (式VIII:R2 =Me; R5 =4−NO2 −Ph;
R6 =H) 例356に記載したのと同じ方法にしたがって、2−
(4−ニトロベンジル)安息香酸(27.1g,100
ミリモル)、トルエン(500mL)およびメチルヒドラ
ジン(6.38mL,120ミリモル)を用い、生成物を
熱メタノールから再結晶させることによって、2−メチ
ル−4−(4−ニトロフェニル)−1−(2H)−フタ
ラジノン(mp200〜202℃)15.3g(54
%)を得た。
H)−フタラジノン。 (式VIII:R2 =Me; R5 =4−NO2 −Ph;
R6 =H) 例356に記載したのと同じ方法にしたがって、2−
(4−ニトロベンジル)安息香酸(27.1g,100
ミリモル)、トルエン(500mL)およびメチルヒドラ
ジン(6.38mL,120ミリモル)を用い、生成物を
熱メタノールから再結晶させることによって、2−メチ
ル−4−(4−ニトロフェニル)−1−(2H)−フタ
ラジノン(mp200〜202℃)15.3g(54
%)を得た。
【0337】例360 2−メチル−4−(4−アミノフェニル)−1−(2
H)−フタラジノン。 (式VIII:R2 =Me; R5 =4−NH2 −Ph;
R6 =H) 2−メチル−4−(4−ニトロフェニル)−1−(2
H)−フタラジノン(3.0g,10.7ミリモル)を
エタノール(150mL)に懸濁させた懸濁液に、N2 雰
囲気下、10%Pd/c(0.75g)を添加した。そ
の混合物を、50psi の圧力下、Parr水素化装置で
2時間水素化し、触媒をろ過で除き、溶媒を減圧下で除
去して、2−メチル−4−(4−アミノフェニル)−1
−(2H)−フタラジノン2.67g(97%)を黄色
固体として得た。
H)−フタラジノン。 (式VIII:R2 =Me; R5 =4−NH2 −Ph;
R6 =H) 2−メチル−4−(4−ニトロフェニル)−1−(2
H)−フタラジノン(3.0g,10.7ミリモル)を
エタノール(150mL)に懸濁させた懸濁液に、N2 雰
囲気下、10%Pd/c(0.75g)を添加した。そ
の混合物を、50psi の圧力下、Parr水素化装置で
2時間水素化し、触媒をろ過で除き、溶媒を減圧下で除
去して、2−メチル−4−(4−アミノフェニル)−1
−(2H)−フタラジノン2.67g(97%)を黄色
固体として得た。
【0338】例361 2−メチル−4−(4−メチルスルホニルアミノフェニ
ル)−1−(2H)−フタラジノン。 (式VIII:R2 =Me; R5 =4−CH3 SO2 NH
−Ph; R6 =H) 2−メチル−4−(4−アミノフェニル)−1−(2
H)−フタラジノン(8.77g,34.9ミリモ
ル)、CH2 Cl2 (300mL)およびピリジン(3.
11mL,38.4ミリモル)の混合物に、0℃におい
て、メタンスルホニルクロリド(2.97mL,38.4
ミリモル)含有CH2 Cl2 (20mL)を15分間かけ
て滴下して加えた。得られた反応混合物を室温まで昇温
させ12時間攪拌した。追加のピリジン(0.5mL)と
メタンスルホニルクロリド(0.5mL)を添加し、混合
物をそのまゝ2時間攪拌した。その反応混合物を、2N
HCl中に注入し、有機層を分離し、水で洗浄し、Na
2 SO4 で乾燥した。溶媒を減圧下で除き、残渣をトル
エンおよびCH2 Cl2 と共沸させて、2−メチル−4
−(4−メチルスルホニルアミノフェニル)−1−(2
H)−フタラジノン9.0g(78%)を黄色固体とし
て得た。
ル)−1−(2H)−フタラジノン。 (式VIII:R2 =Me; R5 =4−CH3 SO2 NH
−Ph; R6 =H) 2−メチル−4−(4−アミノフェニル)−1−(2
H)−フタラジノン(8.77g,34.9ミリモ
ル)、CH2 Cl2 (300mL)およびピリジン(3.
11mL,38.4ミリモル)の混合物に、0℃におい
て、メタンスルホニルクロリド(2.97mL,38.4
ミリモル)含有CH2 Cl2 (20mL)を15分間かけ
て滴下して加えた。得られた反応混合物を室温まで昇温
させ12時間攪拌した。追加のピリジン(0.5mL)と
メタンスルホニルクロリド(0.5mL)を添加し、混合
物をそのまゝ2時間攪拌した。その反応混合物を、2N
HCl中に注入し、有機層を分離し、水で洗浄し、Na
2 SO4 で乾燥した。溶媒を減圧下で除き、残渣をトル
エンおよびCH2 Cl2 と共沸させて、2−メチル−4
−(4−メチルスルホニルアミノフェニル)−1−(2
H)−フタラジノン9.0g(78%)を黄色固体とし
て得た。
【0339】例365 2−(イソニコチノイル)安息香酸。 (式XIII:R5 =4−ピリジル; R6 =H) エーテル(500mL)とマグネシウム切削片(14.9
g,0.614モル)の温めた混合物に、2−ブロモト
ルエン(105g,0.614モル)を滴下して加え、
次にヨウ素の結晶を添加した。得られた反応混合物を1
時間還流し、次いで4−シアノピリジン(30.2g,
0.29モル)含有THF(130mL)を45分間かけ
て滴下して加えた。混合物を1.5時間還流し、室温ま
で冷却し、次いで6NHCl(200mL)でクエンチし
た。有機相を分離し、水性相をEt2 Oで抽出し、合し
たエーテル相を2NHClで抽出した。酸性の水性相を
合し、濃NH4 OH溶液で塩基性にし、Et2 Oで抽出
し(3×750mL)、合した有機層をNa2 SO4 で乾
燥し、溶媒を減圧下で除いて、粗製の2−イソニコチノ
イルトルエン54gを得た。
g,0.614モル)の温めた混合物に、2−ブロモト
ルエン(105g,0.614モル)を滴下して加え、
次にヨウ素の結晶を添加した。得られた反応混合物を1
時間還流し、次いで4−シアノピリジン(30.2g,
0.29モル)含有THF(130mL)を45分間かけ
て滴下して加えた。混合物を1.5時間還流し、室温ま
で冷却し、次いで6NHCl(200mL)でクエンチし
た。有機相を分離し、水性相をEt2 Oで抽出し、合し
たエーテル相を2NHClで抽出した。酸性の水性相を
合し、濃NH4 OH溶液で塩基性にし、Et2 Oで抽出
し(3×750mL)、合した有機層をNa2 SO4 で乾
燥し、溶媒を減圧下で除いて、粗製の2−イソニコチノ
イルトルエン54gを得た。
【0340】上記の粗製生成物(54g,274ミリモ
ル)を水(3L)およびMgSO4(33g,274ミ
リモル)と混合し、その混合物を加熱して還流した。過
マンガン酸カリウム(188g,1.99モル)をいく
つかに分けて15分間かけて添加した。混合物を6時間
還流し、冷却し、セライトでろ過した。ろ液を0.5L
で濃縮し、エタノール(500mL)で希釈し、生成した
沈澱をろ過しエタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃
縮し、残渣を酢酸(50mL)で処理し、ろ過によって集
めて白色固体を得た。その固体をエーテルですり潰し、
ろ過して2−(イソニコチノイル)安息香酸(mp19
1〜193℃)16.79g(27%)を得た。
ル)を水(3L)およびMgSO4(33g,274ミ
リモル)と混合し、その混合物を加熱して還流した。過
マンガン酸カリウム(188g,1.99モル)をいく
つかに分けて15分間かけて添加した。混合物を6時間
還流し、冷却し、セライトでろ過した。ろ液を0.5L
で濃縮し、エタノール(500mL)で希釈し、生成した
沈澱をろ過しエタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃
縮し、残渣を酢酸(50mL)で処理し、ろ過によって集
めて白色固体を得た。その固体をエーテルですり潰し、
ろ過して2−(イソニコチノイル)安息香酸(mp19
1〜193℃)16.79g(27%)を得た。
【0341】例366 2−メチル−4−(4−ピリジル)−1−(2H)−フ
タラジノン。 (式VIII:R2 =Me; R5 =4−ピリジル; R6
=H) 2−( イソニコチノイル)安息香酸(10.0g,4
4.1ミリモル)をトルエン(50mL)に懸濁させた懸
濁液にメチルヒドラジン(2.59mL,48.6ミリモ
ル)を添加した。混合物を加熱して還流し、6時間にわ
たってディーン・スタークトラップで水を集めた。追加
のメチルヒドラジン(2.59mL)を添加し、混合物を
加熱しさらに5時間還流した。反応混合物を室温まで冷
却し、生成物をろ過で集めた。生成物を熱メタノールか
ら再結晶させて、2−メチル−4−(4−ピリジル)−
1−(2H)−フタラジノン(mp173〜174℃)
8.5g(81%)を得た。
タラジノン。 (式VIII:R2 =Me; R5 =4−ピリジル; R6
=H) 2−( イソニコチノイル)安息香酸(10.0g,4
4.1ミリモル)をトルエン(50mL)に懸濁させた懸
濁液にメチルヒドラジン(2.59mL,48.6ミリモ
ル)を添加した。混合物を加熱して還流し、6時間にわ
たってディーン・スタークトラップで水を集めた。追加
のメチルヒドラジン(2.59mL)を添加し、混合物を
加熱しさらに5時間還流した。反応混合物を室温まで冷
却し、生成物をろ過で集めた。生成物を熱メタノールか
ら再結晶させて、2−メチル−4−(4−ピリジル)−
1−(2H)−フタラジノン(mp173〜174℃)
8.5g(81%)を得た。
【0342】例367 下記式:
【0343】
【化66】
【0344】で表されるオルトエステル。ヒドロケイ皮
酸(12.0g,79.8ミリモル)のエーテル(40
0mL)溶液に、室温にて窒素雰囲気下、ジメチルアミノ
ピリジン(0.951g,7.8ミリモル)、オキセタ
ン(7.89mL,87ミリモル)およびジシクロヘキシ
ルカルホジイミド(17.9g,87ミリモル)を添加
した。その混合物を室温で2時間攪拌し、混合物をろ過
しろ液を減圧下で濃縮した。残留物を減圧下で蒸留し、
次いで酢酸エチルで溶出するシリカのカラムを通過させ
て、下記式:
酸(12.0g,79.8ミリモル)のエーテル(40
0mL)溶液に、室温にて窒素雰囲気下、ジメチルアミノ
ピリジン(0.951g,7.8ミリモル)、オキセタ
ン(7.89mL,87ミリモル)およびジシクロヘキシ
ルカルホジイミド(17.9g,87ミリモル)を添加
した。その混合物を室温で2時間攪拌し、混合物をろ過
しろ液を減圧下で濃縮した。残留物を減圧下で蒸留し、
次いで酢酸エチルで溶出するシリカのカラムを通過させ
て、下記式:
【0345】
【化67】
【0346】で表されるオキセタンエステル12.8g
(69%)を油状物として得た。上記油状物(12.8
g,54.7ミリモル)をCH2 Cl2 (55mL)に溶
解し、窒素雰囲気下で−10℃に冷却し、次にBF3 ・
Et2 O(1.69mL,13.7ミリモル)を注射器を
使って1分間かけて添加した。混合物を−10℃で2時
間攪拌し、次に0℃で1時間攪拌し、次に室温まで昇温
させトリエチルアミンでクエンチした。溶媒を減圧下で
除いて所望のオルトエステル10.5g(87%)を得
た。
(69%)を油状物として得た。上記油状物(12.8
g,54.7ミリモル)をCH2 Cl2 (55mL)に溶
解し、窒素雰囲気下で−10℃に冷却し、次にBF3 ・
Et2 O(1.69mL,13.7ミリモル)を注射器を
使って1分間かけて添加した。混合物を−10℃で2時
間攪拌し、次に0℃で1時間攪拌し、次に室温まで昇温
させトリエチルアミンでクエンチした。溶媒を減圧下で
除いて所望のオルトエステル10.5g(87%)を得
た。
【0347】例368 4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−(4−ピリジル)
−3−〔2−フェニルエチル〕−1H−2,4−ベンゾ
ジアゼピン・フマル酸塩。 (式I:R1 =R4 =R6 =H; R2 =Me; R3
=CH2 CH2 Ph;R5 =4−ピリジル) 例146Aの2−(N−メチルアミノメチル)−α−
(4−ピリジル)ベンゼンメタンアミン・三塩酸塩
(1.50g,4.46ミリモル)含有メタノール(4
0mL)の混合物に、室温にて、酢酸ナトリウム(0.9
2g,11.2ミリモル)、および例367のオルトエ
ステル(1.31g,5.58ミリモル)を加えた。そ
の混合物を加熱し5時間還流し、追加のオルトエステル
(1.31g)を添加し、混合物をさらに12時間還流
させた。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去
し、残渣を、半飽和Na2 CO3 溶液とt−BuOMe
に分配した。水性層を追加のt−BuOMeで抽出し、
有機層を合し、Na2 SO4 で乾燥し、減圧下で濃縮し
た。残渣をフマル酸で処理し、得られた混合物を熱エタ
ノールに溶解し、エーテルで希釈した。生成したフマル
酸塩をろ過して集めて、4,5−ジヒドロ−4−メチル
−1−(4−ピリジル)−3−〔2−フェニルエチル〕
−1H−2,4−ベンゾジアゼピン・フマル酸塩(mp
173〜176℃)0.9g(57%)を得た。
−3−〔2−フェニルエチル〕−1H−2,4−ベンゾ
ジアゼピン・フマル酸塩。 (式I:R1 =R4 =R6 =H; R2 =Me; R3
=CH2 CH2 Ph;R5 =4−ピリジル) 例146Aの2−(N−メチルアミノメチル)−α−
(4−ピリジル)ベンゼンメタンアミン・三塩酸塩
(1.50g,4.46ミリモル)含有メタノール(4
0mL)の混合物に、室温にて、酢酸ナトリウム(0.9
2g,11.2ミリモル)、および例367のオルトエ
ステル(1.31g,5.58ミリモル)を加えた。そ
の混合物を加熱し5時間還流し、追加のオルトエステル
(1.31g)を添加し、混合物をさらに12時間還流
させた。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去
し、残渣を、半飽和Na2 CO3 溶液とt−BuOMe
に分配した。水性層を追加のt−BuOMeで抽出し、
有機層を合し、Na2 SO4 で乾燥し、減圧下で濃縮し
た。残渣をフマル酸で処理し、得られた混合物を熱エタ
ノールに溶解し、エーテルで希釈した。生成したフマル
酸塩をろ過して集めて、4,5−ジヒドロ−4−メチル
−1−(4−ピリジル)−3−〔2−フェニルエチル〕
−1H−2,4−ベンゾジアゼピン・フマル酸塩(mp
173〜176℃)0.9g(57%)を得た。
【0348】例369 2−(2−メトキシエチル)−4−(4−クロロフェニ
ル)−1−(2H)−フタラジノン。 (式VIII:R2 =CH2 CH2 OMe; R5 =4−C
l−Ph; R6 =H) 2−(4−クロロベンゾイル)安息香酸(104g,
0.4モル)のトルエン(400mL)によるスラリーを
ヒドラジン−水和物(22.5g,0.45モル)で処
理し、その混合物を加熱し1.5時間還流し、ディーン
・スタークトラップで水を除いた。反応混合物を冷却
し、4−(4−クロロフェニル)−1−(2H)−フタ
ラジノン(mp270〜272℃)101.28g(9
8.7%)を集めた。
ル)−1−(2H)−フタラジノン。 (式VIII:R2 =CH2 CH2 OMe; R5 =4−C
l−Ph; R6 =H) 2−(4−クロロベンゾイル)安息香酸(104g,
0.4モル)のトルエン(400mL)によるスラリーを
ヒドラジン−水和物(22.5g,0.45モル)で処
理し、その混合物を加熱し1.5時間還流し、ディーン
・スタークトラップで水を除いた。反応混合物を冷却
し、4−(4−クロロフェニル)−1−(2H)−フタ
ラジノン(mp270〜272℃)101.28g(9
8.7%)を集めた。
【0349】上記生成物(25.6g,0.1モル)
を、水素化ナトリウム(4.8g,0.12モル、ヘキ
サンで予め洗浄済)のDMSO(250mL)による懸濁
液に、窒素雰囲気下、2時間かけて添加した。その混合
物を45分間攪拌し、次いで2−クロロエチルメチルエ
ーテル(12.29g,0.13モル)含有DMSO
(25mL)を5分間かけて添加した。その反応混合物を
一晩攪拌した。混合物を40℃に1.5時間加熱し、追
加の2−クロロメチルエチルエーテル(2.5g)を添
加し、次に40℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却
して水(1L)に注加し、生成した沈澱をろ過によって
集め、水で洗浄し次にヘキサンで洗浄した。得られた固
体を熱エタノールから再結晶させて、2−(2−メトキ
シエチル)−4−(4−クロロフェニル)−1−(2
H)−フタラジノン(mp116.5〜117.5℃)
26.8g(85%)を得た。
を、水素化ナトリウム(4.8g,0.12モル、ヘキ
サンで予め洗浄済)のDMSO(250mL)による懸濁
液に、窒素雰囲気下、2時間かけて添加した。その混合
物を45分間攪拌し、次いで2−クロロエチルメチルエ
ーテル(12.29g,0.13モル)含有DMSO
(25mL)を5分間かけて添加した。その反応混合物を
一晩攪拌した。混合物を40℃に1.5時間加熱し、追
加の2−クロロメチルエチルエーテル(2.5g)を添
加し、次に40℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却
して水(1L)に注加し、生成した沈澱をろ過によって
集め、水で洗浄し次にヘキサンで洗浄した。得られた固
体を熱エタノールから再結晶させて、2−(2−メトキ
シエチル)−4−(4−クロロフェニル)−1−(2
H)−フタラジノン(mp116.5〜117.5℃)
26.8g(85%)を得た。
【0350】例374 2−メチル−4−(4−イソプロピルフェニル)−1−
(2H)−フタラジノン。 (式VIII:R2 =Me; R5 =4−iPr−ph;
R6 =H) メチルヒドラジン(8.05g,0.175モル)を、
2−(4−イソプロピルベンゾイル)安息香酸(40.
2g,0.15モル)含有トルエン(350mL)の混合
物に添加し、生成した混合物を加熱して3時間還流し、
ディーン・スタークトラップを使って水を除去した。反
応混合物をセライトで保温ろ過を行い、ろ液を125mL
まで濃縮し、次いでろ液をヘキサン(100mL)で希釈
し冷却した。固体をろ過で集めて、2−メチル−4−
(4−イソプロピルフェニル)−1−(2H)−フタラ
ジノン(mp107〜107.5℃)27.97g(6
7%)を得た。
(2H)−フタラジノン。 (式VIII:R2 =Me; R5 =4−iPr−ph;
R6 =H) メチルヒドラジン(8.05g,0.175モル)を、
2−(4−イソプロピルベンゾイル)安息香酸(40.
2g,0.15モル)含有トルエン(350mL)の混合
物に添加し、生成した混合物を加熱して3時間還流し、
ディーン・スタークトラップを使って水を除去した。反
応混合物をセライトで保温ろ過を行い、ろ液を125mL
まで濃縮し、次いでろ液をヘキサン(100mL)で希釈
し冷却した。固体をろ過で集めて、2−メチル−4−
(4−イソプロピルフェニル)−1−(2H)−フタラ
ジノン(mp107〜107.5℃)27.97g(6
7%)を得た。
【0351】例378(a) 4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−フェニル−3−
〔1−(4−ニトロフェニル)メチル〕−1H−2,4
−ベンゾジアゼピン・フマル酸塩。
〔1−(4−ニトロフェニル)メチル〕−1H−2,4
−ベンゾジアゼピン・フマル酸塩。
【0352】
【化68】
【0353】例132の2−(N−メチルアミノメチ
ル)−α−フェニルベンゼンメタンアミン(4.78
g,16ミリモル)、式:PhCH2 C(NH)OCH
3 ・HClで表されるイミノエステル塩酸塩(11.0
6g,48ミリモル)、およびメタノール(80mL)の
混合物に、無水酢酸ナトリウム(2.62g、32ミリ
モル)を添加し、その混合物を室温で64時間攪拌し
た。得られた反応混合物をろ過し、ろ液を減圧で濃縮
し、その残渣をメタノールに溶解し、エーテルで希釈し
た。溶媒をデカントし、残渣を追加のエーテルで洗い、
次にCH2 Cl2 と水/飽和Na2 CO3 水溶液で処理
した。液層を分離し、水性層をCH2 Cl2 で抽出し、
合した有機層を、飽和Na2 CO3 水溶液(3滴)を含
有する水で洗浄し、Na2 SO4 で乾燥し減圧下で濃縮
した。残渣を、3%イソプロピルアミン/CH2 Cl2
で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し
て油状物が得られ、この油状物にエーテルを添加するこ
とによって結晶化させた。その固体生成物をエタノール
に溶解し、フマル酸(2.4g)で処理し、エーテルで
希釈し、ろ過によって集めてフマル酸塩を得た。そのフ
マル酸塩をメタノール/エーテルから再結晶させて、
4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−フェニル−3−
〔1−(4−ニトロフェニル)メチル〕−1H−2,4
−ベンゾジアゼピン・フマル酸塩(mp205.5〜2
07℃)2.78g(36%)を得た。
ル)−α−フェニルベンゼンメタンアミン(4.78
g,16ミリモル)、式:PhCH2 C(NH)OCH
3 ・HClで表されるイミノエステル塩酸塩(11.0
6g,48ミリモル)、およびメタノール(80mL)の
混合物に、無水酢酸ナトリウム(2.62g、32ミリ
モル)を添加し、その混合物を室温で64時間攪拌し
た。得られた反応混合物をろ過し、ろ液を減圧で濃縮
し、その残渣をメタノールに溶解し、エーテルで希釈し
た。溶媒をデカントし、残渣を追加のエーテルで洗い、
次にCH2 Cl2 と水/飽和Na2 CO3 水溶液で処理
した。液層を分離し、水性層をCH2 Cl2 で抽出し、
合した有機層を、飽和Na2 CO3 水溶液(3滴)を含
有する水で洗浄し、Na2 SO4 で乾燥し減圧下で濃縮
した。残渣を、3%イソプロピルアミン/CH2 Cl2
で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し
て油状物が得られ、この油状物にエーテルを添加するこ
とによって結晶化させた。その固体生成物をエタノール
に溶解し、フマル酸(2.4g)で処理し、エーテルで
希釈し、ろ過によって集めてフマル酸塩を得た。そのフ
マル酸塩をメタノール/エーテルから再結晶させて、
4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−フェニル−3−
〔1−(4−ニトロフェニル)メチル〕−1H−2,4
−ベンゾジアゼピン・フマル酸塩(mp205.5〜2
07℃)2.78g(36%)を得た。
【0354】例378(b) 4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−フェニル−2−
〔1−(4−アミノフェニル)メチル〕−1H−2,4
−ベンゾジアゼピン・二塩酸塩。
〔1−(4−アミノフェニル)メチル〕−1H−2,4
−ベンゾジアゼピン・二塩酸塩。
【0355】
【化69】
【0356】例378(a)の2,4−ベンゾジアゼピ
ン(0.49g,1ミリモル)のメタノール(50mL)
溶液に、10%Pd/c(0.07g)を添加し、得ら
れた混合物を、54psiの圧力でParr水素化装置
を用いて25分間水素化を行った。触媒をソルカ・フロ
ックでろ過して除き、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた
残渣を、例378(a)の2,4−ベンゾジアゼピン
1.8gで始めた同じ実験で得た粗製生成物と合した。
その合した残渣をCH2 Cl2 に溶解し、飽和Na2 C
O3 溶液で塩基性にし、液層を分離した。水性層をCH
2 Cl2 で抽出し、有機層を合し、Na2 SO4 で乾燥
し、エーテル性HClで酸性にした。溶媒を減圧下で除
去し、残渣をメタノール/エーテルから再結晶させて、
4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−フェニル−3−
〔1−(4−アミノフェニル)メチル〕−1H−2,4
−ベンゾジアゼピン・二塩酸塩1.49g(76%)を
得た。
ン(0.49g,1ミリモル)のメタノール(50mL)
溶液に、10%Pd/c(0.07g)を添加し、得ら
れた混合物を、54psiの圧力でParr水素化装置
を用いて25分間水素化を行った。触媒をソルカ・フロ
ックでろ過して除き、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた
残渣を、例378(a)の2,4−ベンゾジアゼピン
1.8gで始めた同じ実験で得た粗製生成物と合した。
その合した残渣をCH2 Cl2 に溶解し、飽和Na2 C
O3 溶液で塩基性にし、液層を分離した。水性層をCH
2 Cl2 で抽出し、有機層を合し、Na2 SO4 で乾燥
し、エーテル性HClで酸性にした。溶媒を減圧下で除
去し、残渣をメタノール/エーテルから再結晶させて、
4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−フェニル−3−
〔1−(4−アミノフェニル)メチル〕−1H−2,4
−ベンゾジアゼピン・二塩酸塩1.49g(76%)を
得た。
【0357】例378(c) 4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−フェニル−3−
〔1−(4−メチルスルホニルアミノフェニル)メチ
ル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン。
〔1−(4−メチルスルホニルアミノフェニル)メチ
ル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン。
【0358】
【化70】
【0359】例378(b)のジアミン二塩酸塩(1.
16g,28ミリモル)、CH2 Cl2 (25mL)およ
びピリジン(6mL)の冷却混合物に、窒素雰囲気下、メ
タンスルホニルクロリド(0.64g,56ミリモル)
を添加した。得られた反応混合物を、氷浴で冷却しなが
ら1時間45分攪拌し、次に水/飽和Na2 CO3 溶液
の溶液に注加した。液層を分離して水性層をCH2 Cl
2 で抽出し、有機層を合して、水/飽和Na2 CO3 溶
液で洗浄した。その有機層をNa2 SO4 で乾燥し、溶
媒を減圧下で除き、残留物をヘキサンで希釈した。生成
した沈澱をt−BuOMeでスラリーとしてろ過によっ
て集めた。得られた固体を、熱CH2 Cl2 /ヘキサン
から再結晶させて、4,5−ジヒドロ−4−メチル−1
−フェニル−3−〔1−(4−メチルスルホニルアミノ
フェニル)メチル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン
(mp182〜185℃)0.85g(73%)を灰白
色固体として得た。
16g,28ミリモル)、CH2 Cl2 (25mL)およ
びピリジン(6mL)の冷却混合物に、窒素雰囲気下、メ
タンスルホニルクロリド(0.64g,56ミリモル)
を添加した。得られた反応混合物を、氷浴で冷却しなが
ら1時間45分攪拌し、次に水/飽和Na2 CO3 溶液
の溶液に注加した。液層を分離して水性層をCH2 Cl
2 で抽出し、有機層を合して、水/飽和Na2 CO3 溶
液で洗浄した。その有機層をNa2 SO4 で乾燥し、溶
媒を減圧下で除き、残留物をヘキサンで希釈した。生成
した沈澱をt−BuOMeでスラリーとしてろ過によっ
て集めた。得られた固体を、熱CH2 Cl2 /ヘキサン
から再結晶させて、4,5−ジヒドロ−4−メチル−1
−フェニル−3−〔1−(4−メチルスルホニルアミノ
フェニル)メチル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン
(mp182〜185℃)0.85g(73%)を灰白
色固体として得た。
【0360】例379 4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−フェニル−3−
〔2−(2−メチルスルホニルアミノフェニル)エチ
ル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン・塩酸塩。
〔2−(2−メチルスルホニルアミノフェニル)エチ
ル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン・塩酸塩。
【0361】
【化71】
【0362】例253の4,5−ジヒドロ−4−メチル
−1−フェニル−3−〔2−(2−アミノフェニル)エ
チル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン・二塩酸塩
(3.7g,8.6ミリモル)、CH2 Cl2 (65m
L)、およびピリジン(17mL,0.21モル)の混合
物に、0℃にて窒素雰囲気下に、メタンスルホニルクロ
リド(1.67g,14.6モル)含有CH2 Cl
2 (2.0mL)を添加した。得られた混合物をそのまゝ
2時間攪拌し、水(100mL)で希釈し、次いで飽和N
a2 CO3 溶液で塩基性にした。液層を分離し、水性層
をCH2 Cl2 で抽出し、有機抽出液を合しこれを1mL
の飽和Na2 CO3 溶液を含有する水で洗浄した。得ら
れた溶液をNa2 SO4 で乾燥し、減圧下で濃縮して油
状残渣を得た。その油状物をt−BuOMe(50mL)
とヘキサン(100mL)から結晶させ、次にその結晶生
成物を、CH2 Cl2 (10mL)/t−BuOMe(1
0mL)/ヘキサン(40mL)から再結晶させ、遊離塩基
としての標題生成物(mp208〜212℃)3.34
g(90%)を得た。この遊離塩基をメタノール(20
mL)でスラリーにし、エーテル性HClで酸性にし次い
でエーテルで希釈して、沈澱が得られ、これをろ過によ
って集めて、4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−フェ
ニル−3−〔2−(2−メチルスルホニルアミノフェニ
ル)エチル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン・塩酸
塩(mp245〜246℃)3.62g(90%)を白
色固体として得た。
−1−フェニル−3−〔2−(2−アミノフェニル)エ
チル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン・二塩酸塩
(3.7g,8.6ミリモル)、CH2 Cl2 (65m
L)、およびピリジン(17mL,0.21モル)の混合
物に、0℃にて窒素雰囲気下に、メタンスルホニルクロ
リド(1.67g,14.6モル)含有CH2 Cl
2 (2.0mL)を添加した。得られた混合物をそのまゝ
2時間攪拌し、水(100mL)で希釈し、次いで飽和N
a2 CO3 溶液で塩基性にした。液層を分離し、水性層
をCH2 Cl2 で抽出し、有機抽出液を合しこれを1mL
の飽和Na2 CO3 溶液を含有する水で洗浄した。得ら
れた溶液をNa2 SO4 で乾燥し、減圧下で濃縮して油
状残渣を得た。その油状物をt−BuOMe(50mL)
とヘキサン(100mL)から結晶させ、次にその結晶生
成物を、CH2 Cl2 (10mL)/t−BuOMe(1
0mL)/ヘキサン(40mL)から再結晶させ、遊離塩基
としての標題生成物(mp208〜212℃)3.34
g(90%)を得た。この遊離塩基をメタノール(20
mL)でスラリーにし、エーテル性HClで酸性にし次い
でエーテルで希釈して、沈澱が得られ、これをろ過によ
って集めて、4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−フェ
ニル−3−〔2−(2−メチルスルホニルアミノフェニ
ル)エチル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン・塩酸
塩(mp245〜246℃)3.62g(90%)を白
色固体として得た。
【0363】例380 3−(2−ピリジル)プロピオン酸メチル。
【0364】
【化72】
【0365】トリフェニルホスホラニリデン酢酸メチル
(31.2g)のCH2 Cl2 (120mL)溶液に、2
−ピリジンカルボキサルデヒド(8.9mL,0.093
モル)含有CH2 Cl2 (40mL)を15分かけて滴下
して加えた。その混合物を加熱し8時間還流し、追加の
イリド(3.1g)を添加し、混合物を一晩還流した。
反応混合物を冷却し、1/2の容積まで濃縮し、2時間
静置した。ろ過して固体を集め、CH2 Cl2 /ヘキサ
ンで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を80〜
107℃および1.5mmHgで減圧蒸留し、3−(2−ピ
リジル)−2−プロペン酸メチル12.2g(80%)
を得た。
(31.2g)のCH2 Cl2 (120mL)溶液に、2
−ピリジンカルボキサルデヒド(8.9mL,0.093
モル)含有CH2 Cl2 (40mL)を15分かけて滴下
して加えた。その混合物を加熱し8時間還流し、追加の
イリド(3.1g)を添加し、混合物を一晩還流した。
反応混合物を冷却し、1/2の容積まで濃縮し、2時間
静置した。ろ過して固体を集め、CH2 Cl2 /ヘキサ
ンで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を80〜
107℃および1.5mmHgで減圧蒸留し、3−(2−ピ
リジル)−2−プロペン酸メチル12.2g(80%)
を得た。
【0366】上記生成物(12.2g)、エタノール
(150mL)および10%Pd/C(1.22g)の混
合物を、Parr水素化装置で約15時間水素化し、触
媒をろ過で除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、3−(2
−ピリジル)プロピオン酸メチル12.26gを得た。
(150mL)および10%Pd/C(1.22g)の混
合物を、Parr水素化装置で約15時間水素化し、触
媒をろ過で除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、3−(2
−ピリジル)プロピオン酸メチル12.26gを得た。
【0367】例382 3−(3−ピリジル)プロピオン酸メチル。
【0368】
【化73】
【0369】3−ブロモピリジン(4.82mL,0.0
5モル)、酢酸パラジウム(0.22g,0.02当
量)、トリ−(o−トリル)−ホスフィン(0.61
g,0.04当量)、アクリル酸メチル(9.01mL,
2当量)、トリエチルアミン(12.5mL)およびCH
3 CN(25mL)の混合物をボンベ中に密封し、100
℃で3.5時間加熱した。その混合物を氷浴内で冷却
し、ボンベに通気し、次いで反応混合物を減圧下で濃縮
した。残渣を0.5NHCl/Et2 Oで3回抽出し、
有機層を追加の0.5NHClで逆洗を行い、次いで水
性層を合し、飽和NaHCO3 溶液で塩基性にしてエー
テルで抽出した。そのエーテル層をブラインで洗浄し、
Na2 SO4 で乾燥し減圧下で濃縮して、3−(3−ピ
リジル)−2−プロペン酸メチル7.89g(97%)
を得た。
5モル)、酢酸パラジウム(0.22g,0.02当
量)、トリ−(o−トリル)−ホスフィン(0.61
g,0.04当量)、アクリル酸メチル(9.01mL,
2当量)、トリエチルアミン(12.5mL)およびCH
3 CN(25mL)の混合物をボンベ中に密封し、100
℃で3.5時間加熱した。その混合物を氷浴内で冷却
し、ボンベに通気し、次いで反応混合物を減圧下で濃縮
した。残渣を0.5NHCl/Et2 Oで3回抽出し、
有機層を追加の0.5NHClで逆洗を行い、次いで水
性層を合し、飽和NaHCO3 溶液で塩基性にしてエー
テルで抽出した。そのエーテル層をブラインで洗浄し、
Na2 SO4 で乾燥し減圧下で濃縮して、3−(3−ピ
リジル)−2−プロペン酸メチル7.89g(97%)
を得た。
【0370】上記生成物(9.34g,0.057モ
ル)、エタノール(100mL)および10%Pd/cの
混合物を、Parr水素化装置で3時間水素化した。触
媒をろ過して除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、3−
(3−ピリジル)プロピオン酸メチル8.75g(93
%)を得た。
ル)、エタノール(100mL)および10%Pd/cの
混合物を、Parr水素化装置で3時間水素化した。触
媒をろ過して除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、3−
(3−ピリジル)プロピオン酸メチル8.75g(93
%)を得た。
【0371】例384(a) 4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−(4−メトキシフ
ェニル)−3−〔2−(4−ニトロフェニル)エチル〕
−1H−2,4−ベンゾジアゼピン・塩酸塩。
ェニル)−3−〔2−(4−ニトロフェニル)エチル〕
−1H−2,4−ベンゾジアゼピン・塩酸塩。
【0372】
【化74】
【0373】例126(c)のジアミン二塩酸塩(7.
15g,0.022モル)、式:(MeO)3 C−(C
H2 )2 −4−NO2 −Phのオルトエステル(15
g)、酢酸ナトリウム(4.3g)および酢酸イソプロ
ピル(150mL)の混合物を、2.5時間還流した。混
合物を保温しながらろ過し、ろ液を2NNaOH/CH
2 Cl2 で抽出した。得られた混合物をソルカ・フロッ
クでろ過し、そのパッドをブライン、2NNaOHおよ
び水で洗浄した。ろ液をNa2 SO4 で乾燥し減圧下で
濃縮した。残留物をメタノール/エーテルから再結晶さ
せて遊離塩基4.7gを得た。この遊離塩基は次のステ
ップで使うために塩酸塩に変換した。
15g,0.022モル)、式:(MeO)3 C−(C
H2 )2 −4−NO2 −Phのオルトエステル(15
g)、酢酸ナトリウム(4.3g)および酢酸イソプロ
ピル(150mL)の混合物を、2.5時間還流した。混
合物を保温しながらろ過し、ろ液を2NNaOH/CH
2 Cl2 で抽出した。得られた混合物をソルカ・フロッ
クでろ過し、そのパッドをブライン、2NNaOHおよ
び水で洗浄した。ろ液をNa2 SO4 で乾燥し減圧下で
濃縮した。残留物をメタノール/エーテルから再結晶さ
せて遊離塩基4.7gを得た。この遊離塩基は次のステ
ップで使うために塩酸塩に変換した。
【0374】例384(b) 4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−(4−メトキシフ
ェニル)−3−〔2−(4−アミノフェニル)エチル〕
−1H−2,4−ベンゾジアゼピン・二塩酸塩。
ェニル)−3−〔2−(4−アミノフェニル)エチル〕
−1H−2,4−ベンゾジアゼピン・二塩酸塩。
【0375】
【化75】
【0376】例384(a)のベンゾジアゼピン(4.
5g,0.01モル)、エタノール(120mL)および
10%Pd/cの混合物を、Parr水素化装置で1.
5時間水素化した。触媒をろ過して除き、ろ液を減圧下
で濃縮した。残渣を二塩酸塩に変換し、その塩をEtO
H/CH3 CN/Et2 Oから再結晶させ、次にMeO
H/CH3 CN/Et2 Oから再結晶させた。母液を減
圧下で濃縮し、残渣を遊離塩基に逆変換し、その遊離塩
基をt−BuOMe/2〜4%イソプロピルアミンで溶
出するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製した。
残留物を二塩酸塩に変換し、その塩を先に得た塩と合し
て、4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−(4−メトキ
シフェニル)−3−〔2−(4−アミノフェニル)エチ
ル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン・二塩酸塩4.
82g(54%)を得た。
5g,0.01モル)、エタノール(120mL)および
10%Pd/cの混合物を、Parr水素化装置で1.
5時間水素化した。触媒をろ過して除き、ろ液を減圧下
で濃縮した。残渣を二塩酸塩に変換し、その塩をEtO
H/CH3 CN/Et2 Oから再結晶させ、次にMeO
H/CH3 CN/Et2 Oから再結晶させた。母液を減
圧下で濃縮し、残渣を遊離塩基に逆変換し、その遊離塩
基をt−BuOMe/2〜4%イソプロピルアミンで溶
出するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製した。
残留物を二塩酸塩に変換し、その塩を先に得た塩と合し
て、4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−(4−メトキ
シフェニル)−3−〔2−(4−アミノフェニル)エチ
ル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン・二塩酸塩4.
82g(54%)を得た。
【0377】例384(c) 4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−(4−メトキシフ
ェニル)−3−〔2−(4−メチルスルホニルアミノフ
ェニル)エチル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン・
塩酸塩。
ェニル)−3−〔2−(4−メチルスルホニルアミノフ
ェニル)エチル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン・
塩酸塩。
【0378】
【化76】
【0379】例384(b)のアミン(3.33g,
7.3ミリモル)をCH2 Cl2 (35mL)に溶解して
氷冷した溶液に、ピリジン(17mL)続いてメタンスル
ホニルクロリド(0.84mL)含有CH2 Cl2 (10
mL)を添加した。得られた混合物を室温まで昇温させ
1.5時間攪拌し、飽和K2 CO3 溶液(50mL)に注
加した。有機層を分離し、2時間にわたって生成した沈
澱をろ過して集めた。その固体をフマル酸塩に変換し、
5〜6%メタノール含有CH2 Cl2 で溶出する中性ア
ルミナのカラムクロマトグラフィーで精製した。その精
製された塩を遊離塩基に逆変換し次いで塩酸塩に変換し
て、4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−(4−メトキ
シフェニル)−3−〔2−(4−メチルスルホニルアミ
ノフェニル)エチル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピ
ン・塩酸塩〔mp149℃(分解)〕1.224gを淡
黄色粉末として得た。
7.3ミリモル)をCH2 Cl2 (35mL)に溶解して
氷冷した溶液に、ピリジン(17mL)続いてメタンスル
ホニルクロリド(0.84mL)含有CH2 Cl2 (10
mL)を添加した。得られた混合物を室温まで昇温させ
1.5時間攪拌し、飽和K2 CO3 溶液(50mL)に注
加した。有機層を分離し、2時間にわたって生成した沈
澱をろ過して集めた。その固体をフマル酸塩に変換し、
5〜6%メタノール含有CH2 Cl2 で溶出する中性ア
ルミナのカラムクロマトグラフィーで精製した。その精
製された塩を遊離塩基に逆変換し次いで塩酸塩に変換し
て、4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−(4−メトキ
シフェニル)−3−〔2−(4−メチルスルホニルアミ
ノフェニル)エチル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピ
ン・塩酸塩〔mp149℃(分解)〕1.224gを淡
黄色粉末として得た。
【0380】例386 2−メチル−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−
(2H)−フタラジノン。 (式VIII:R2 =Me; R5 =3,4−(Cl)2 −
Ph; R6 =H) 2−(3,4−ジクロロベンゾイル)安息香酸(29.
4g,0.1モル)のトルエン(100mL)溶液に、メ
チルヒドラジン(5.8mL)を添加した。得られた混合
物は、ディーン・スタークトラップによって水を除きな
がら3時間還流させた。混合物を冷却し、生成物をろ過
で集めて、2−メチル−4−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−1−2(H)−フタラジノン(mp179〜18
1℃)25.54g(84%)を得た。
(2H)−フタラジノン。 (式VIII:R2 =Me; R5 =3,4−(Cl)2 −
Ph; R6 =H) 2−(3,4−ジクロロベンゾイル)安息香酸(29.
4g,0.1モル)のトルエン(100mL)溶液に、メ
チルヒドラジン(5.8mL)を添加した。得られた混合
物は、ディーン・スタークトラップによって水を除きな
がら3時間還流させた。混合物を冷却し、生成物をろ過
で集めて、2−メチル−4−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−1−2(H)−フタラジノン(mp179〜18
1℃)25.54g(84%)を得た。
【0381】例389 2−メチル−4−(3−メチルスルホニルアミノ−4−
クロロフェニル)−1−(2H)−フタラジノン。 (式VIII:R2 =Me; R5 =3−CH3 SO2 NH
−4−Cl−Ph; R 6 =H) 2−メチル−4−(3−アミノ−4−クロロフェニル)
−1−(2H)−フタラジノン(38.72g,0.1
36モル)、CH2 Cl2 (380mL)およびピリジン
(75mL)の混合物に、0℃にて、メタンスルホニルク
ロリド(15.75mL)含有CH2 Cl2 (75mL)を
添加した。得られた反応混合物を一晩攪拌し、1NHC
l(400mL)に注加し、45分間攪拌した。混合物を
ろ過し、ろ液層を分離した。得られた固体を飽和NaH
CO3 溶液で処理し、ろ過し、ヘキサンとともに攪拌
し、ろ過し、熱メタノールとともに攪拌し、次いでろ過
し最終的に熱酢酸エチルとともに攪拌し、ろ過して、2
−メチル−4−(3−メチルスルホニルアミノ−4−ク
ロロフェニル)−1−(2H)−フタラジノン(mp2
34〜236℃)38.8g(78%)を得た。
クロロフェニル)−1−(2H)−フタラジノン。 (式VIII:R2 =Me; R5 =3−CH3 SO2 NH
−4−Cl−Ph; R 6 =H) 2−メチル−4−(3−アミノ−4−クロロフェニル)
−1−(2H)−フタラジノン(38.72g,0.1
36モル)、CH2 Cl2 (380mL)およびピリジン
(75mL)の混合物に、0℃にて、メタンスルホニルク
ロリド(15.75mL)含有CH2 Cl2 (75mL)を
添加した。得られた反応混合物を一晩攪拌し、1NHC
l(400mL)に注加し、45分間攪拌した。混合物を
ろ過し、ろ液層を分離した。得られた固体を飽和NaH
CO3 溶液で処理し、ろ過し、ヘキサンとともに攪拌
し、ろ過し、熱メタノールとともに攪拌し、次いでろ過
し最終的に熱酢酸エチルとともに攪拌し、ろ過して、2
−メチル−4−(3−メチルスルホニルアミノ−4−ク
ロロフェニル)−1−(2H)−フタラジノン(mp2
34〜236℃)38.8g(78%)を得た。
【0382】例394 3−(4−ピリジン)プロピオン酸メチル。
【0383】
【化77】
【0384】4−ブロモピリジン(40.6g,0.2
5ミリモル)、酢酸パラジウム(1.16g,5.14
ミリモル)、トリ−(o−トリル)ホスフィン(3.1
4g,10.3ミリモル)、CH3 N(129mL)、ト
リエチルアミン(64.3mL,0.46ミリモル)およ
びアクリル酸メチル(46.8mL,0.514ミリモ
ル)の混合物をボンベ内に密封し、120℃の油浴中に
4時間置いた。混合物を0℃まで冷却し、ボンベに通気
し、得られたスラリーをCH2 Cl2 /水に分配した。
水性相を分離し、CH2 Cl2 で抽出し(2×200m
L)次に合した有機層をMgSO4 で乾燥した。溶媒を
減圧下で除去し、3−(4−ピリジル)プロペン酸メチ
ル38gを得た。
5ミリモル)、酢酸パラジウム(1.16g,5.14
ミリモル)、トリ−(o−トリル)ホスフィン(3.1
4g,10.3ミリモル)、CH3 N(129mL)、ト
リエチルアミン(64.3mL,0.46ミリモル)およ
びアクリル酸メチル(46.8mL,0.514ミリモ
ル)の混合物をボンベ内に密封し、120℃の油浴中に
4時間置いた。混合物を0℃まで冷却し、ボンベに通気
し、得られたスラリーをCH2 Cl2 /水に分配した。
水性相を分離し、CH2 Cl2 で抽出し(2×200m
L)次に合した有機層をMgSO4 で乾燥した。溶媒を
減圧下で除去し、3−(4−ピリジル)プロペン酸メチ
ル38gを得た。
【0385】上記生成物(10.07g,0.06モ
ル)のエタノール(200mL)溶液に、10%Pd/C
(1.1g)を加えた。その混合物をParr水素化装
置で約2時間水素化し、次に触媒をろ過して除き、ろ液
を減圧下で濃縮して、3−(4−ピリジル)プロピオン
酸メチル10.09g(100%)を得た。
ル)のエタノール(200mL)溶液に、10%Pd/C
(1.1g)を加えた。その混合物をParr水素化装
置で約2時間水素化し、次に触媒をろ過して除き、ろ液
を減圧下で濃縮して、3−(4−ピリジル)プロピオン
酸メチル10.09g(100%)を得た。
【0386】例400 1−メチル−4−(2,4−ジクロロフェニル)−1−
(2H)−フタラジノン。 (式VIII:R2 =Me; R5 =2,4−(Cl)2 −
Ph; R6 =H) 2−(2,4−ジクロロベンゾイル)安息香酸(31.
37g,0.106モル)、トルエン(100mL)およ
びメチルヒドラジン(6.2mL)の混合物を、ディーン
・スタークトラップによって水を除きながら、3時間還
流した。混合物を冷却し、次いで生成物をろ過して集
め、乾燥して、1−メチル−4−(2,4−ジクロロフ
ェニル)−1−(2H)−フタラジノン(mp145〜
146℃)20.74gを灰白色粉末として得た。
(2H)−フタラジノン。 (式VIII:R2 =Me; R5 =2,4−(Cl)2 −
Ph; R6 =H) 2−(2,4−ジクロロベンゾイル)安息香酸(31.
37g,0.106モル)、トルエン(100mL)およ
びメチルヒドラジン(6.2mL)の混合物を、ディーン
・スタークトラップによって水を除きながら、3時間還
流した。混合物を冷却し、次いで生成物をろ過して集
め、乾燥して、1−メチル−4−(2,4−ジクロロフ
ェニル)−1−(2H)−フタラジノン(mp145〜
146℃)20.74gを灰白色粉末として得た。
【0387】例404 2−メチル−4−(3−クロロ−4−メトキシフェニ
ル)−1−(2H)−フタラジノン。 (式VIII:R2 =Me; R5 =3−Cl−4−CH3
O−Ph; R6 =H) 2−(3−クロロ−4−メトキシベンゾイル)安息香酸
(10.46g,0.036モル)、トルエン(50m
L)およびメチルヒドラジン(2.1mL)の混合物を、
ディーン・スタークトラップを用いて、理論量の水を集
め終るまで還流した。反応混合物を冷却し、次いで生成
物をろ過して集めて、2−メチル−4−(3−クロロ−
4−メトキシフェニル)−1−(2H)−フタラジノン
(mp195〜195℃)7.42g(68.7%)を
得た。また追加の生成物1.89gをろ液から集めて、
合計9.31g(86.2%)になった。
ル)−1−(2H)−フタラジノン。 (式VIII:R2 =Me; R5 =3−Cl−4−CH3
O−Ph; R6 =H) 2−(3−クロロ−4−メトキシベンゾイル)安息香酸
(10.46g,0.036モル)、トルエン(50m
L)およびメチルヒドラジン(2.1mL)の混合物を、
ディーン・スタークトラップを用いて、理論量の水を集
め終るまで還流した。反応混合物を冷却し、次いで生成
物をろ過して集めて、2−メチル−4−(3−クロロ−
4−メトキシフェニル)−1−(2H)−フタラジノン
(mp195〜195℃)7.42g(68.7%)を
得た。また追加の生成物1.89gをろ液から集めて、
合計9.31g(86.2%)になった。
【0388】例407 2−メチル−4−(4−メチルフェニル)−1−(2
H)−フタラジノン。 (式VIII:R2 =Me; R5 =4−CH3 −Ph;
R6 =H) 例404について先に述べたのと類似の方法にしたが
い、2−(p−トリル)安息香酸(30.0g,0.1
25モル)、トルエン(100mL)およびメチルヒドラ
ジン(7.3mL)から、2−メチル−4−(4−メチル
フェニル)−1−(2H)−フタラジノン(mp150
〜152℃)25.78g(82.4%)を製造した。
H)−フタラジノン。 (式VIII:R2 =Me; R5 =4−CH3 −Ph;
R6 =H) 例404について先に述べたのと類似の方法にしたが
い、2−(p−トリル)安息香酸(30.0g,0.1
25モル)、トルエン(100mL)およびメチルヒドラ
ジン(7.3mL)から、2−メチル−4−(4−メチル
フェニル)−1−(2H)−フタラジノン(mp150
〜152℃)25.78g(82.4%)を製造した。
【0389】例411 2−(2,4−ジエチルベンゾイル)安息香酸。 (式XIII:R5 =2,4−(Et)2 −Ph; R6 =
H) 無水フタル酸(50g,0.34モル)および塩化アル
ミニウム(99g)をテトラクロロエタン(300mL)
に入れて調製した冷却混合物に、1,3−ジエチルベン
ゼン(50g)を、1時間15分かけて滴下して加え
た。得られた混合物を氷浴中で30分間攪拌し、追加の
テトラクロロエタンを添加し、次いで2時間攪拌した。
その反応混合物を濃塩酸/氷(1L)に注加し、エーテ
ル(500mL)を添加し、ろ過した。有機層を分離し、
飽和Na2 CO3 溶液で洗浄し(6X)、得られた塩基
性層をCH2 Cl2 で抽出し、生成したCH2 Cl2 層
を2NNaOHで抽出し、その2NNaOH層を酸性に
した。上記塩基性層を水性HClで酸性にし、この酸性
層を、上記の酸性にした2NNaOH層と合し、その混
合物をエーテルで抽出した。得られたエーテル層と、上
記のCH2 Cl2 層を合して減圧下で濃縮した。残渣を
水でスラリーにし、ろ過し、ヘキサンですすいで、2−
(2,4−ジエチルベンゾイル)安息香酸(mp115
〜118℃)88.8g(93%)を得た。
H) 無水フタル酸(50g,0.34モル)および塩化アル
ミニウム(99g)をテトラクロロエタン(300mL)
に入れて調製した冷却混合物に、1,3−ジエチルベン
ゼン(50g)を、1時間15分かけて滴下して加え
た。得られた混合物を氷浴中で30分間攪拌し、追加の
テトラクロロエタンを添加し、次いで2時間攪拌した。
その反応混合物を濃塩酸/氷(1L)に注加し、エーテ
ル(500mL)を添加し、ろ過した。有機層を分離し、
飽和Na2 CO3 溶液で洗浄し(6X)、得られた塩基
性層をCH2 Cl2 で抽出し、生成したCH2 Cl2 層
を2NNaOHで抽出し、その2NNaOH層を酸性に
した。上記塩基性層を水性HClで酸性にし、この酸性
層を、上記の酸性にした2NNaOH層と合し、その混
合物をエーテルで抽出した。得られたエーテル層と、上
記のCH2 Cl2 層を合して減圧下で濃縮した。残渣を
水でスラリーにし、ろ過し、ヘキサンですすいで、2−
(2,4−ジエチルベンゾイル)安息香酸(mp115
〜118℃)88.8g(93%)を得た。
【0390】例412 2−メチル−4−(2,4−ジエチルフェニル)−1−
(2H)−フタラジノン。 (式VIII:R2 =Me; R5 =2,4−(Et)2 −
Ph; R6 =H) 2−(2,4−ジエチルベンゾイル)安息香酸(40
g,0.14モル)、トルエン(120mL)およびメチ
ルヒドラジン(7.5mL)の混合物を、ディーン・スタ
ークトラップを使って水を除去しながら3時間還流し
た。追加のトルエン(100mL)とメチルヒドラジン
(4.0mL)を添加し、2.8mLの水が集められるまで
混合物を還流した。混合物を冷却し、CH2 Cl2 /2
NNaOHで抽出し、次に1NHClで抽出し、有機層
を分離し、Na2 SO4 で乾燥し、減圧下で濃縮した。
残渣をエタノール/水から結晶させ、次にエタノール/
水から再結晶させて、2−メチル−4−(2,4−ジエ
チルフェニル)−1−(2H)−フタラジノン(mp9
4.5〜96.5℃)22.86g(55.9%)を得
た。
(2H)−フタラジノン。 (式VIII:R2 =Me; R5 =2,4−(Et)2 −
Ph; R6 =H) 2−(2,4−ジエチルベンゾイル)安息香酸(40
g,0.14モル)、トルエン(120mL)およびメチ
ルヒドラジン(7.5mL)の混合物を、ディーン・スタ
ークトラップを使って水を除去しながら3時間還流し
た。追加のトルエン(100mL)とメチルヒドラジン
(4.0mL)を添加し、2.8mLの水が集められるまで
混合物を還流した。混合物を冷却し、CH2 Cl2 /2
NNaOHで抽出し、次に1NHClで抽出し、有機層
を分離し、Na2 SO4 で乾燥し、減圧下で濃縮した。
残渣をエタノール/水から結晶させ、次にエタノール/
水から再結晶させて、2−メチル−4−(2,4−ジエ
チルフェニル)−1−(2H)−フタラジノン(mp9
4.5〜96.5℃)22.86g(55.9%)を得
た。
【0391】例416 4,5−ジヒドロ−1−(4−ヒドロキシフェニル)−
4−メチル−3−〔2−(4−ピリジル)エチル〕−1
H−2,4−ベンゾジアゼピン・二塩酸塩。
4−メチル−3−〔2−(4−ピリジル)エチル〕−1
H−2,4−ベンゾジアゼピン・二塩酸塩。
【0392】
【化78】
【0393】4,5−ジヒドロ−1−(4−メトキシフ
ェニル)−4−メチル−3−〔2−(4−ピリジル)エ
チル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン・二塩酸塩
(3.81g,8.6ミリモル、標準の方法によって例
398のフマル酸塩から製造した)とCH2 Cl2 (4
0mL)の混合物に、氷浴中、N2 雰囲気下、三臭化ホウ
素(17.2mL,CH2 Cl2 中1M)を添加した。そ
の混合物を3時間攪拌し、2NHClを添加して30分
間攪拌した。液層を分離し、水性層をCH2 Cl 2 で抽
出し、有機層を合しこれを2NHClで洗った。有機層
を飽和Na2 CO 3 溶液で処理し、沈澱する生成物をろ
過して集め、メタノール/エーテルから再結晶させて、
4,5−ジヒドロ−1−(4−ヒドロキシフェニル)−
4−メチル−3−〔2−(4−ピリジル)エチル〕−1
H−2,4−ベンゾジアゼピン・二塩酸塩(mp258
〜259℃)3.06g(83%)を得た。
ェニル)−4−メチル−3−〔2−(4−ピリジル)エ
チル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン・二塩酸塩
(3.81g,8.6ミリモル、標準の方法によって例
398のフマル酸塩から製造した)とCH2 Cl2 (4
0mL)の混合物に、氷浴中、N2 雰囲気下、三臭化ホウ
素(17.2mL,CH2 Cl2 中1M)を添加した。そ
の混合物を3時間攪拌し、2NHClを添加して30分
間攪拌した。液層を分離し、水性層をCH2 Cl 2 で抽
出し、有機層を合しこれを2NHClで洗った。有機層
を飽和Na2 CO 3 溶液で処理し、沈澱する生成物をろ
過して集め、メタノール/エーテルから再結晶させて、
4,5−ジヒドロ−1−(4−ヒドロキシフェニル)−
4−メチル−3−〔2−(4−ピリジル)エチル〕−1
H−2,4−ベンゾジアゼピン・二塩酸塩(mp258
〜259℃)3.06g(83%)を得た。
【0394】例417 4,5−ジヒドロ−1−フェニル−2−メチル−3−
〔4−メチルスルホニルアミノフェニル〕−1H−2,
4−ベンゾジアゼピン・エタノール。
〔4−メチルスルホニルアミノフェニル〕−1H−2,
4−ベンゾジアゼピン・エタノール。
【0395】
【化79】
【0396】一般法F2に記載したのと類似の方法にし
たがい、但し、原料は、50分間〜2.5時間ではなく
て6時間還流し、例175の2−アミノメチル−N−メ
チル−α−フェニルベンゼンメタンアミン(5.0g,
0.0167モル)、トリメチルアルミニウム(29.
24mL,0.05848モル)、スルホラン(50mL)
およびN−〔4−(エトキシカルボニル)フェニル〕メ
タンスルホンアミド(4.27g,0.01754モ
ル)を用いて、得られた生成物をエタノール/エーテル
次いでエタノールから再結晶させて、4,5−ジヒドロ
−1−フェニル−2−メチル−3−〔4−メチルスルホ
ニルアミノフェニル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピ
ン・エタノール(mp123.5〜126℃)3.86
3g(57.8%)を得た。
たがい、但し、原料は、50分間〜2.5時間ではなく
て6時間還流し、例175の2−アミノメチル−N−メ
チル−α−フェニルベンゼンメタンアミン(5.0g,
0.0167モル)、トリメチルアルミニウム(29.
24mL,0.05848モル)、スルホラン(50mL)
およびN−〔4−(エトキシカルボニル)フェニル〕メ
タンスルホンアミド(4.27g,0.01754モ
ル)を用いて、得られた生成物をエタノール/エーテル
次いでエタノールから再結晶させて、4,5−ジヒドロ
−1−フェニル−2−メチル−3−〔4−メチルスルホ
ニルアミノフェニル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピ
ン・エタノール(mp123.5〜126℃)3.86
3g(57.8%)を得た。
【0397】例418 4,5−ジヒドロ−1−(4−メチルスルホニルアミノ
フェニル)−4−メチル−3−〔2−(4−メチルスル
ホニルアミノフェニル)エチル〕−1H−2,4−ベン
ゾジアゼピン・塩酸塩。
フェニル)−4−メチル−3−〔2−(4−メチルスル
ホニルアミノフェニル)エチル〕−1H−2,4−ベン
ゾジアゼピン・塩酸塩。
【0398】
【化80】
【0399】例362のジアミン二塩酸塩(1.96
g,5.00ミリモル)のスルホラン(30mL)溶液
に、室温にて、2Mトリメチルアルミニウム(8.74
mL,17.5ミリモル)を10分間かけて添加した。そ
の混合物を30分間攪拌し、次に例326のN−〔4−
(2−(エトキシカルボニル)エチル)フェニル〕メタ
ンスルホンアミド(1.42g,5.25ミリモル)を
添加した。得られた混合物を100〜120℃で2時間
加熱し、室温まで冷却し、次いでロシェル塩溶液(50
mL)でクエンチした。CH2 Cl2 (100mL)と水
(50mL)を添加し、次いでNa2 CO3 の半飽和溶液
(25mL)を加え、続いて追加のCH2 Cl2(100m
L)を添加した。有機層を分離し、次いで水性層を2N
HClで酸性にし、ろ過し、次いでCH2 Cl2 で抽出
した。有機層を合しこれをNa2 SO4で乾燥し、減圧
下で濃縮した。残留物をエタノールと共沸させ、次に溶
媒を減圧で除去した。残渣を、CHCl3 /iPrOH
/CF3 CO2 H(67/30/3)次いでCHCl3
/EtOH/CF3 CO3 H(67/30/3)で溶出
するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、C
F3 CO2 H塩として標題の化合物を得た。このCF3
CO2 H塩をエタノール性HClで処理し、得られたH
Cl塩を熱エタノールから再結晶させて、4,5−ジヒ
ドロ−1−(4−メチルスルホニルアミノフェニル)−
4−メチル−3−〔2−(4−メチルスルホニルアミノ
フェニル)エチル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン
・塩酸塩(mp274〜275℃)1.07g(41
%)を得た。
g,5.00ミリモル)のスルホラン(30mL)溶液
に、室温にて、2Mトリメチルアルミニウム(8.74
mL,17.5ミリモル)を10分間かけて添加した。そ
の混合物を30分間攪拌し、次に例326のN−〔4−
(2−(エトキシカルボニル)エチル)フェニル〕メタ
ンスルホンアミド(1.42g,5.25ミリモル)を
添加した。得られた混合物を100〜120℃で2時間
加熱し、室温まで冷却し、次いでロシェル塩溶液(50
mL)でクエンチした。CH2 Cl2 (100mL)と水
(50mL)を添加し、次いでNa2 CO3 の半飽和溶液
(25mL)を加え、続いて追加のCH2 Cl2(100m
L)を添加した。有機層を分離し、次いで水性層を2N
HClで酸性にし、ろ過し、次いでCH2 Cl2 で抽出
した。有機層を合しこれをNa2 SO4で乾燥し、減圧
下で濃縮した。残留物をエタノールと共沸させ、次に溶
媒を減圧で除去した。残渣を、CHCl3 /iPrOH
/CF3 CO2 H(67/30/3)次いでCHCl3
/EtOH/CF3 CO3 H(67/30/3)で溶出
するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、C
F3 CO2 H塩として標題の化合物を得た。このCF3
CO2 H塩をエタノール性HClで処理し、得られたH
Cl塩を熱エタノールから再結晶させて、4,5−ジヒ
ドロ−1−(4−メチルスルホニルアミノフェニル)−
4−メチル−3−〔2−(4−メチルスルホニルアミノ
フェニル)エチル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン
・塩酸塩(mp274〜275℃)1.07g(41
%)を得た。
【0400】例419(a) 2−メチル−4−フェニル−8−アミノ−1−(2H)
−フタラジノン・塩酸塩。 (式VIII:R2 =Me; R5 =Ph; R6 =8−N
H2 ) 2−ベンゾイル−6−アミノ安息香酸(5.4g,2
2.4ミリモル)、メチルヒドラジン(2.30g,5
0ミリモル)、エタノール(50mL)およびトルエン
(25mL)の混合物を70℃にて2時間加熱し、次いで
ディーン・スタークトラップによって水を除きながら、
22時間還流した。追加のメチルヒドラジン(0.6
g)を添加し、得られた混合物を5時間還流した。溶媒
を減圧下で除き、残渣をCH2 Cl2 に溶解し、類似の
実験で得た追加の粗製生成物(0.4g)を加え、その
混合物を水と2NNaOHで希釈した。水性層を分離し
てCH2Cl2 で抽出し、次に有機層を合し、これを2
NNaOH(1mL)を含有する水で洗い、Na2 SO4
で乾燥し減圧下で濃縮した。生成した残渣を、エタノー
ル性HClで処理し、その混合物をエーテルで希釈して
塩酸塩が得られ、これをろ過によって集め、減圧下85
℃で乾燥して、2−メチル−4−フェニル−8−アミノ
−1−(2H)−フタラジノン・塩酸塩(mp199〜
213℃)5.40g(79%)を得た。
−フタラジノン・塩酸塩。 (式VIII:R2 =Me; R5 =Ph; R6 =8−N
H2 ) 2−ベンゾイル−6−アミノ安息香酸(5.4g,2
2.4ミリモル)、メチルヒドラジン(2.30g,5
0ミリモル)、エタノール(50mL)およびトルエン
(25mL)の混合物を70℃にて2時間加熱し、次いで
ディーン・スタークトラップによって水を除きながら、
22時間還流した。追加のメチルヒドラジン(0.6
g)を添加し、得られた混合物を5時間還流した。溶媒
を減圧下で除き、残渣をCH2 Cl2 に溶解し、類似の
実験で得た追加の粗製生成物(0.4g)を加え、その
混合物を水と2NNaOHで希釈した。水性層を分離し
てCH2Cl2 で抽出し、次に有機層を合し、これを2
NNaOH(1mL)を含有する水で洗い、Na2 SO4
で乾燥し減圧下で濃縮した。生成した残渣を、エタノー
ル性HClで処理し、その混合物をエーテルで希釈して
塩酸塩が得られ、これをろ過によって集め、減圧下85
℃で乾燥して、2−メチル−4−フェニル−8−アミノ
−1−(2H)−フタラジノン・塩酸塩(mp199〜
213℃)5.40g(79%)を得た。
【0401】例419(b) 2−メチル−4−フェニル−8−メチルスルホニルアミ
ノ−1−(2H)−フタラジノン。 (式VIII:R2 =Me; R5 =Ph; R6 =8−N
HSO2 Me) 例419(a)のフタラジノン(5.2g,17ミリモ
ル)、CH2 Cl2 (90mL)およびピリジン(23m
L)の混合物を氷浴で冷却し、メタンスルホニルクロリ
ド(6.18g,54ミリモル)含有CH2 Cl2 (5
mL)で処理した。得られた混合物を1.5時間かけて室
温まで昇温させ、次いで4時間攪拌した。溶媒を減圧下
で除去し、残留物を水(60mL)と濃塩酸(15mL)で
希釈した。混合物をろ過し、集めた沈澱を水と飽和Na
2 CO3 溶液(5mL)とでスラリーにし、この混合物を
ろ過し水で洗浄した。次に生成物をアセトン/ヘキサン
(1/1,40mL)でスラリーにし、ろ過で集めて、2
−メチル−4−フェニル−8−メチルスルホニルアミノ
−1−(2H)−フタラジノン(mp217〜218
℃)5.73g(100%)を得た。
ノ−1−(2H)−フタラジノン。 (式VIII:R2 =Me; R5 =Ph; R6 =8−N
HSO2 Me) 例419(a)のフタラジノン(5.2g,17ミリモ
ル)、CH2 Cl2 (90mL)およびピリジン(23m
L)の混合物を氷浴で冷却し、メタンスルホニルクロリ
ド(6.18g,54ミリモル)含有CH2 Cl2 (5
mL)で処理した。得られた混合物を1.5時間かけて室
温まで昇温させ、次いで4時間攪拌した。溶媒を減圧下
で除去し、残留物を水(60mL)と濃塩酸(15mL)で
希釈した。混合物をろ過し、集めた沈澱を水と飽和Na
2 CO3 溶液(5mL)とでスラリーにし、この混合物を
ろ過し水で洗浄した。次に生成物をアセトン/ヘキサン
(1/1,40mL)でスラリーにし、ろ過で集めて、2
−メチル−4−フェニル−8−メチルスルホニルアミノ
−1−(2H)−フタラジノン(mp217〜218
℃)5.73g(100%)を得た。
【0402】例421 4,5−ジヒドロ−1−フェニル−3−〔2−フェニル
エチル〕−2−メチル−6−メチルスルホニルアミノ−
1H−2,4−ベンゾジアゼピン・塩酸塩。 (式I:R1 =R4 =H; R2 =Me; R3 =(C
H2 )2 Ph; R5 =Ph; R6 =6−CH3 SO
2 NH) 例420の2−(N−メチルアミノエチル)−3−メチ
ルスルホニルアミノ−α−フェニルベンゼンメタンアミ
ン(0.70g,2.6ミリモル)、式:Ph(C
H2 )2 C(OMe)3 で表されるオルトエステル
(2.18g,10.4モル)、メタノール(8mL)、
酢酸(0.62g,10.4モル)、およびメタノール
性HCl(2滴)の混合物を、室温で1日間攪拌し、次
に追加のメタノール性HCl(2滴)を添加し、得られ
た混合物を24時間攪拌した。追加のメタノール性HC
lを加え、反応混合物をさらに4日間攪拌した。反応混
合物をメタノール性HClで酸性にし、エーテルで希釈
し、次に氷浴で冷却し、生成した沈澱をろ過によって集
め、メタノール/エーテルで洗浄して、4,5−ジヒド
ロ−1−フェニル−3−〔2−フェニルエチル〕−2−
メチル−6−メチルスルホニルアミノ−1H−2,4−
ベンゾジアゼピン・塩酸塩(mp270〜270.5
℃)0.75g(68%)を得た。
エチル〕−2−メチル−6−メチルスルホニルアミノ−
1H−2,4−ベンゾジアゼピン・塩酸塩。 (式I:R1 =R4 =H; R2 =Me; R3 =(C
H2 )2 Ph; R5 =Ph; R6 =6−CH3 SO
2 NH) 例420の2−(N−メチルアミノエチル)−3−メチ
ルスルホニルアミノ−α−フェニルベンゼンメタンアミ
ン(0.70g,2.6ミリモル)、式:Ph(C
H2 )2 C(OMe)3 で表されるオルトエステル
(2.18g,10.4モル)、メタノール(8mL)、
酢酸(0.62g,10.4モル)、およびメタノール
性HCl(2滴)の混合物を、室温で1日間攪拌し、次
に追加のメタノール性HCl(2滴)を添加し、得られ
た混合物を24時間攪拌した。追加のメタノール性HC
lを加え、反応混合物をさらに4日間攪拌した。反応混
合物をメタノール性HClで酸性にし、エーテルで希釈
し、次に氷浴で冷却し、生成した沈澱をろ過によって集
め、メタノール/エーテルで洗浄して、4,5−ジヒド
ロ−1−フェニル−3−〔2−フェニルエチル〕−2−
メチル−6−メチルスルホニルアミノ−1H−2,4−
ベンゾジアゼピン・塩酸塩(mp270〜270.5
℃)0.75g(68%)を得た。
【0403】(g)発明の効果 生物学的試験の結果 式XXXVI ,XXX ,III ,IIおよびXXXVIIで表される本発
明の化合物は、下記の代表例で実施した標準の薬理学試
験の結果で示されているように抗不整脈活性をもってい
る。
明の化合物は、下記の代表例で実施した標準の薬理学試
験の結果で示されているように抗不整脈活性をもってい
る。
【0404】抗不整脈活性は、大型動物と、ヒトの臨床
研究に用いられる標準のプログラム式電気生理学的方法
の一変形である方法で示した。雄のDuncan−Ha
rtleyモルモット(600〜800g)をペントバ
ルビタールナトリウム(30mg/kg i.p.)で麻酔をか
け、ハーバード小動物用呼吸器で人工換気を行った。左
開胸術を実施し、流体充満カテーテルとトランスデュー
サー(MillarMicro−tip,Model
4F,Millar Inst.Inc.,米国、テキ
サス州、ヒューストン)を、左心室の前壁を通じて挿入
し、左心室圧(LVP)を監視した。LVPの一次導関
数(dP/dt)をGrass微分器(Model 7
P20B)から得て,収縮機能の指数として使用した。
LVPおよびdP/dtとともに誘導II心電図(lea
d II EKG)を連続してGrassポリグラフ(M
odel 7B)に記録した。心拍数圧力積(rate
pressure product)(RPP)すなわ
ち心臓仕事量の指数を、ピークの収縮期LVPと心拍数
(HR)を用いて計算した。
研究に用いられる標準のプログラム式電気生理学的方法
の一変形である方法で示した。雄のDuncan−Ha
rtleyモルモット(600〜800g)をペントバ
ルビタールナトリウム(30mg/kg i.p.)で麻酔をか
け、ハーバード小動物用呼吸器で人工換気を行った。左
開胸術を実施し、流体充満カテーテルとトランスデュー
サー(MillarMicro−tip,Model
4F,Millar Inst.Inc.,米国、テキ
サス州、ヒューストン)を、左心室の前壁を通じて挿入
し、左心室圧(LVP)を監視した。LVPの一次導関
数(dP/dt)をGrass微分器(Model 7
P20B)から得て,収縮機能の指数として使用した。
LVPおよびdP/dtとともに誘導II心電図(lea
d II EKG)を連続してGrassポリグラフ(M
odel 7B)に記録した。心拍数圧力積(rate
pressure product)(RPP)すなわ
ち心臓仕事量の指数を、ピークの収縮期LVPと心拍数
(HR)を用いて計算した。
【0405】有効不応期(ERP)を左心室のペイシン
グ(pacing)中に測定した。Grass皮下電極
を、Bloom DTU−2刺激器(Bloom El
ectronics,Inc.社、米国、ペンシルヴェ
ニア州、リーディング)と刺激分離ユニット(Stim
ulus isolation unit)から刺激を
送る二極式心室電極として移植した。心臓は,拡張期閾
値の2倍の2msパルスを使用して一定のペイシング(S
1,240〜300bpm )を行わせうる最も遅い頻度で
刺激した。閾値は、刺激により、心室の応答が1:1捕
促で認められるまで刺激電圧を増大させることによって
測定した。一連の8つの正常パルスを送り、続いて早発
(S2)パルスを送った。最後のS1パルスと早発パル
ス間の間隔は、心室応答が開始されなくなるまで10ms
づつ減少させた。心室応答を起こせなかった最長のS1
−S2間隔をERPと定義した。ペイシングの刺激とE
KGは、2チャンネル8ビットのA/D変換器(R.
C.Electronics社Compu−Scope
APL−D2、米国、カリフォルニア州、サンタ・バ
ーバラ)を用い、Apple IIe マイクロコンピュ
ータに、92Hzのサンプリング周波数で表示した。
グ(pacing)中に測定した。Grass皮下電極
を、Bloom DTU−2刺激器(Bloom El
ectronics,Inc.社、米国、ペンシルヴェ
ニア州、リーディング)と刺激分離ユニット(Stim
ulus isolation unit)から刺激を
送る二極式心室電極として移植した。心臓は,拡張期閾
値の2倍の2msパルスを使用して一定のペイシング(S
1,240〜300bpm )を行わせうる最も遅い頻度で
刺激した。閾値は、刺激により、心室の応答が1:1捕
促で認められるまで刺激電圧を増大させることによって
測定した。一連の8つの正常パルスを送り、続いて早発
(S2)パルスを送った。最後のS1パルスと早発パル
ス間の間隔は、心室応答が開始されなくなるまで10ms
づつ減少させた。心室応答を起こせなかった最長のS1
−S2間隔をERPと定義した。ペイシングの刺激とE
KGは、2チャンネル8ビットのA/D変換器(R.
C.Electronics社Compu−Scope
APL−D2、米国、カリフォルニア州、サンタ・バ
ーバラ)を用い、Apple IIe マイクロコンピュ
ータに、92Hzのサンプリング周波数で表示した。
【0406】ベースライン血流力学的機能を測定し、続
いて心室ペイシングを行ってERPを測定した。ペイシ
ングは医薬を投与する前に中止し、ERPを測定するプ
ロトコル中の設定された間隔をおいて再開した。試験化
合物は、左心室カテーテルを通じて投与したが(1mL/
kg)、投与量が10mg/kgより少ない場合は15秒の間
隔で投与した。高い投与量の場合(>10mg/kg)は1
分間の間隔でゆっくりと注入した。投与量は、dP/d
tを50%まで低下させる最大耐量が認められるまで、
15分毎に累積的に増加させた。各投与を行ってから1
0分後に血行動態とERPを再度測定した。
いて心室ペイシングを行ってERPを測定した。ペイシ
ングは医薬を投与する前に中止し、ERPを測定するプ
ロトコル中の設定された間隔をおいて再開した。試験化
合物は、左心室カテーテルを通じて投与したが(1mL/
kg)、投与量が10mg/kgより少ない場合は15秒の間
隔で投与した。高い投与量の場合(>10mg/kg)は1
分間の間隔でゆっくりと注入した。投与量は、dP/d
tを50%まで低下させる最大耐量が認められるまで、
15分毎に累積的に増加させた。各投与を行ってから1
0分後に血行動態とERPを再度測定した。
【0407】データは、繰返し測定値の生データについ
て分散分析を用いて分析し、平均値で示した。ERP
を、最小の20ミリ秒だけ増大するのに有効な投与量
(ED20)は、終始変らず統計的に有意に増加していた
が、各動物についてデータの線形回帰法を行うことによ
って誘導し、処理された集団についての平均値で示し
た。生物学的有意性は、0.05より小さい誤差の確率
で確認した。試験結果を表Nに示す。
て分散分析を用いて分析し、平均値で示した。ERP
を、最小の20ミリ秒だけ増大するのに有効な投与量
(ED20)は、終始変らず統計的に有意に増加していた
が、各動物についてデータの線形回帰法を行うことによ
って誘導し、処理された集団についての平均値で示し
た。生物学的有意性は、0.05より小さい誤差の確率
で確認した。試験結果を表Nに示す。
【0408】
【表48】
【0409】
【表49】
【0410】
【表50】
【0411】また本発明の代表的化合物の抗不整脈活性
を下記の方法で示した。ウサギのランゲンドルフモデル 雄のニュージーランド白ウサギ(2.5〜3.5kg,H
azelton Farms、米国、ニューヨーク)
に、耳の静脈を通じて35mg/kgのペントバルビタール
ナトリウムを静脈注射することによって麻酔をかけた。
続いてヘパリン(1000U)を注射した。気管切開術
を行い、この動物に挿管して室内空気で通気した。中央
胸骨開胸術を行った。心膜を除いて、大動脈を解剖して
フリーにした。下大静脈を閉塞し、肺静脈を切断した。
大動脈にカニーレ挿入を行い、37℃のクレープス溶液
での逆行灌流(20mL/分)を開始した。次に心臓を摘
出し、ランゲンドルフ装置に直接移し、30m/分で灌
流を行った。実験方法はすべて、the Care a
nd Use of Animals(NIH発行番
号.86〜23,1985年)のガイドライン、および
動物福祉法(P.L.89−544、改正)にしたがっ
て行った。
を下記の方法で示した。ウサギのランゲンドルフモデル 雄のニュージーランド白ウサギ(2.5〜3.5kg,H
azelton Farms、米国、ニューヨーク)
に、耳の静脈を通じて35mg/kgのペントバルビタール
ナトリウムを静脈注射することによって麻酔をかけた。
続いてヘパリン(1000U)を注射した。気管切開術
を行い、この動物に挿管して室内空気で通気した。中央
胸骨開胸術を行った。心膜を除いて、大動脈を解剖して
フリーにした。下大静脈を閉塞し、肺静脈を切断した。
大動脈にカニーレ挿入を行い、37℃のクレープス溶液
での逆行灌流(20mL/分)を開始した。次に心臓を摘
出し、ランゲンドルフ装置に直接移し、30m/分で灌
流を行った。実験方法はすべて、the Care a
nd Use of Animals(NIH発行番
号.86〜23,1985年)のガイドライン、および
動物福祉法(P.L.89−544、改正)にしたがっ
て行った。
【0412】ラテックスバルーン(サイズ12,Hug
o Sachs Eletronik、ドイツ、ヒュー
グステッテン、ドイツ)を左心房を通じて左心室に挿入
した。そのバルーンを圧力変換器(Gould p23
ID、米国、オハイオ州、クリーブランド)に接続し
た。約5mmHgの安定した末端拡張期圧力が得られるま
で、上記バルーンをクレープス溶液で膨脹させた。右心
房を取出し、AV節をつぶした。二極式刺激電極(Gr
ass platinum、米国、マサチューセッツ
州、クインシー)を、右心室の自由壁に配置した。心臓
は、閾値の2倍の2ms一定カレントパルス(1mAの最小
強度を有する) を用い、120刺激/分の基本頻度(S
1)で刺激した。刺激パラメータは、Bloom As
sociates社(米国、ペンシルヴェニア州、リー
ディング)のModel DTU215の単離ユニット
付き刺激装置で制御した。別の2本の電極を、心室の長
さ方向の軸線の両端に配置して心電図(Grass m
odel 7P6C前置増幅器およびポリグラフ)を監
視した。圧力変換器(Gould p23ID)を、心
臓の高さで、灌流ラインに接続して灌流圧を監視した。
o Sachs Eletronik、ドイツ、ヒュー
グステッテン、ドイツ)を左心房を通じて左心室に挿入
した。そのバルーンを圧力変換器(Gould p23
ID、米国、オハイオ州、クリーブランド)に接続し
た。約5mmHgの安定した末端拡張期圧力が得られるま
で、上記バルーンをクレープス溶液で膨脹させた。右心
房を取出し、AV節をつぶした。二極式刺激電極(Gr
ass platinum、米国、マサチューセッツ
州、クインシー)を、右心室の自由壁に配置した。心臓
は、閾値の2倍の2ms一定カレントパルス(1mAの最小
強度を有する) を用い、120刺激/分の基本頻度(S
1)で刺激した。刺激パラメータは、Bloom As
sociates社(米国、ペンシルヴェニア州、リー
ディング)のModel DTU215の単離ユニット
付き刺激装置で制御した。別の2本の電極を、心室の長
さ方向の軸線の両端に配置して心電図(Grass m
odel 7P6C前置増幅器およびポリグラフ)を監
視した。圧力変換器(Gould p23ID)を、心
臓の高さで、灌流ラインに接続して灌流圧を監視した。
【0413】クレープス溶液は、(いずれもmM単位)1
18.0NaCl,4.5KCl,1.3mMCaC
l2 ,1.16MgSO4 ,11デキストロース、2
5.0NaHCO3 で構成されている。この溶液は、9
5%O2 と5%CO2 と平衡させて37℃に維持した。
測定された心室機能のパラメータとしては、末端拡張期
心室圧(EDLVP)、収縮期心室圧(SLVP)、発
生圧(developed pressure,SLV
P−EDLVP)および灌流圧(いずれもmmHg単位)が
ある。心室圧の一次導関数(dP/dt)は電子的に測
定した。データはBuxco Electronics
社のロギング分析装置(LS−14、米国、コネティカ
ット州、シャロン)で集めた。対照(医薬なし)の有効
不応期(ERP)を測定する前に、心臓を45分間、平
衡化させた。心室機能パラメータは、ERPを測定する
前の−15,−10,−5および−1分の時点で測定し
た。各濃度の試験試薬は15分間灌流し、機能パラメー
タは5分毎に記録した。各15分間の暴露が終ったとき
にERPを測定した。累積濃度の応答は、各試験試薬の
5種の濃度について記録した。
18.0NaCl,4.5KCl,1.3mMCaC
l2 ,1.16MgSO4 ,11デキストロース、2
5.0NaHCO3 で構成されている。この溶液は、9
5%O2 と5%CO2 と平衡させて37℃に維持した。
測定された心室機能のパラメータとしては、末端拡張期
心室圧(EDLVP)、収縮期心室圧(SLVP)、発
生圧(developed pressure,SLV
P−EDLVP)および灌流圧(いずれもmmHg単位)が
ある。心室圧の一次導関数(dP/dt)は電子的に測
定した。データはBuxco Electronics
社のロギング分析装置(LS−14、米国、コネティカ
ット州、シャロン)で集めた。対照(医薬なし)の有効
不応期(ERP)を測定する前に、心臓を45分間、平
衡化させた。心室機能パラメータは、ERPを測定する
前の−15,−10,−5および−1分の時点で測定し
た。各濃度の試験試薬は15分間灌流し、機能パラメー
タは5分毎に記録した。各15分間の暴露が終ったとき
にERPを測定した。累積濃度の応答は、各試験試薬の
5種の濃度について記録した。
【0414】有効不応期(effective ref
ractory periods)は、早発刺激(S
2)を、基本周波数の刺激(S1)に挿入することによ
って測定した。S1とS2の間隔は、S2に関連する収
縮が全くなくなるまで5msづつ減少させた。収縮をもた
らしたS1からS2までの最終の間隔はERPとして報
告した。刺激強度は試験試薬の各濃度について測定し
た。20のS1刺激の中の最小のものは、ERPのイン
ターロゲーション(interrogation;質問
値)の間になるようにした。
ractory periods)は、早発刺激(S
2)を、基本周波数の刺激(S1)に挿入することによ
って測定した。S1とS2の間隔は、S2に関連する収
縮が全くなくなるまで5msづつ減少させた。収縮をもた
らしたS1からS2までの最終の間隔はERPとして報
告した。刺激強度は試験試薬の各濃度について測定し
た。20のS1刺激の中の最小のものは、ERPのイン
ターロゲーション(interrogation;質問
値)の間になるようにした。
【0415】20ms以上のERP変化(デルタ)(約2
0%)、または220mmHg以上の大きさのdP/dtの
変化(+または−)(約20%)は、生理学的に重要で
あるとみなした。4パラメータロジスティック曲線を、
Sigmaplot(4.0)ソフトウェア(Jand
el Scientific社、米国、カリフォルニア
州、コルテ・マデーラ)を用い、各心臓についてERP
とdP/dt濃度応答に当てはめた。ERPに20msの
変化があったときの濃度(nM単位)(EC20ms)は上記
の曲線から決定した。dP/dtに±220mmHgの変化
があったときの濃度(nM単位)は、上記の曲線から決定
され、ECdP/dt と命名した。ECdP/d t (nM)が正
(+)の数字の場合は、その化合物が心臓の機能を減少
させない(低下させない)緩和な正のイオノトロープ
(ionotrope)であることを示す。ECdP/dt
(nM)についてNE* が記入されているのは、その化合
物が、収縮に対する濃度関連効果を示さなかったので全
く評価できなかったことを示す。したがってECdP/dt
(nM)について正(+)の値を有するかまたはNE* が
記入されている化合物は、心室の機能が損傷をうけてい
るか(心室機能障害)、またはうっ血性心不全(うっ血
性心臓障害)の患者の心臓不整脈を治療するのに有用で
ある。ECdP/dt (nM)の負(−)の数は、その化合物
が、心臓の機能を減少させる(低下させる)ことを示す
ので、その化合物は抗不整脈剤として有用であるけれど
も、心室機能が損傷を受けているかまたはうっ血性心不
全の患者の心臓不整脈を治療にその化合物を使うことは
できないであろう。
0%)、または220mmHg以上の大きさのdP/dtの
変化(+または−)(約20%)は、生理学的に重要で
あるとみなした。4パラメータロジスティック曲線を、
Sigmaplot(4.0)ソフトウェア(Jand
el Scientific社、米国、カリフォルニア
州、コルテ・マデーラ)を用い、各心臓についてERP
とdP/dt濃度応答に当てはめた。ERPに20msの
変化があったときの濃度(nM単位)(EC20ms)は上記
の曲線から決定した。dP/dtに±220mmHgの変化
があったときの濃度(nM単位)は、上記の曲線から決定
され、ECdP/dt と命名した。ECdP/d t (nM)が正
(+)の数字の場合は、その化合物が心臓の機能を減少
させない(低下させない)緩和な正のイオノトロープ
(ionotrope)であることを示す。ECdP/dt
(nM)についてNE* が記入されているのは、その化合
物が、収縮に対する濃度関連効果を示さなかったので全
く評価できなかったことを示す。したがってECdP/dt
(nM)について正(+)の値を有するかまたはNE* が
記入されている化合物は、心室の機能が損傷をうけてい
るか(心室機能障害)、またはうっ血性心不全(うっ血
性心臓障害)の患者の心臓不整脈を治療するのに有用で
ある。ECdP/dt (nM)の負(−)の数は、その化合物
が、心臓の機能を減少させる(低下させる)ことを示す
ので、その化合物は抗不整脈剤として有用であるけれど
も、心室機能が損傷を受けているかまたはうっ血性心不
全の患者の心臓不整脈を治療にその化合物を使うことは
できないであろう。
【0416】データは、時間経過の対照試験に対する繰
返し測定値の生データについて分散分析法を用いて分析
し、ベースラインからの平均の変化(Δ)として示し
た。生物学的有意性が確認され、誤差確率は0.05よ
り低かった。以下の表は、本発明の代表的化合物を、ウ
サギのランゲンドルフモデルで試験して得た試験結果を
要約したものである。
返し測定値の生データについて分散分析法を用いて分析
し、ベースラインからの平均の変化(Δ)として示し
た。生物学的有意性が確認され、誤差確率は0.05よ
り低かった。以下の表は、本発明の代表的化合物を、ウ
サギのランゲンドルフモデルで試験して得た試験結果を
要約したものである。
【0417】
【表51】
【0418】
【表52】
【0419】IA=不活性 NE* =化合物が収縮に対して濃度関連の作用を示さな
かったので評価せず 本発明の化合物は、通常の製薬方法によって調合するこ
とができる。すなわち、本発明の化合物もしくはその医
薬として許容される塩を、非経口投与もしくは経口投与
用に例えば水、水性アルコール、グリコール、油溶液も
しくは油−水エマルジョンのような医薬として許容され
るビヒクル中に溶解もしくは懸濁させるか、または単独
もしくは例えば炭酸カルシウム、澱粉、ラクトース、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴムなどの
ような通常のアジュバントもしくは賦形剤と組合わせて
経口投与用のカプセル剤もしくは錠剤として単位投与剤
形に組込むことによって調合することができる。
かったので評価せず 本発明の化合物は、通常の製薬方法によって調合するこ
とができる。すなわち、本発明の化合物もしくはその医
薬として許容される塩を、非経口投与もしくは経口投与
用に例えば水、水性アルコール、グリコール、油溶液も
しくは油−水エマルジョンのような医薬として許容され
るビヒクル中に溶解もしくは懸濁させるか、または単独
もしくは例えば炭酸カルシウム、澱粉、ラクトース、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴムなどの
ような通常のアジュバントもしくは賦形剤と組合わせて
経口投与用のカプセル剤もしくは錠剤として単位投与剤
形に組込むことによって調合することができる。
【0420】組成物中の活性成分の百分率および不整脈
を治療もしくは予防する方法は、適切な投与量が得られ
るように変えることができる。特定の患者に投与される
投与量は、診断基準として、投与経路、治療期間、患者
の体格と症状、活性成分の力価、および患者の活性成分
に対する応答を用いる臨床医の判断によって変えること
ができる。したがって、活性成分の有効投与量は、臨床
医がすべての診断基準を充分検討して、患者に対して有
利な最高の判断を用いることによって決定することがで
きる。
を治療もしくは予防する方法は、適切な投与量が得られ
るように変えることができる。特定の患者に投与される
投与量は、診断基準として、投与経路、治療期間、患者
の体格と症状、活性成分の力価、および患者の活性成分
に対する応答を用いる臨床医の判断によって変えること
ができる。したがって、活性成分の有効投与量は、臨床
医がすべての診断基準を充分検討して、患者に対して有
利な最高の判断を用いることによって決定することがで
きる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 405/06 243 7602−4C 405/12 243 7602−4C 409/04 243 7602−4C 409/06 243 7602−4C 471/04 121 7019−4C 491/048 7019−4C 495/04 108 9165−4C // C07D 237/32 (72)発明者 アラン マーク エツリン アメリカ合衆国,ニューヨーク 12205, ラッタム,アルパイン ドライブ 17
Claims (37)
- 【請求項1】 式: 【化1】 前記式中、 1)Aは、フェニル、チエニル、フラニル、ナフチル、
ピリジニル、シクロヘキシル並びにアミノ、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及び低級アルキ
ルスルホンアミドからなる群より選ばれる置換基を1個
又は2個有するフェニルからなる群より選ばれる環であ
り;R1 は、水素、低級アルキル、ベンジル、ナフチ
ル、チエニル、ピリジニル、フェニル、又は低級アルキ
ル及び低級アルコキシからなる群より選ばれる置換基を
1個又は2個有するフェニルであり;R2 は、−CH2
CH2 R7 であり、式中、R7 はピリジニルであり;R
3 は、Yp −(CH2 )m −Xn −R8 であり、式中、
Yは、 【化2】 であり;pは、0又は1であり;mは、0〜7の整数で
あり;Xは、 【化3】 であり;nは、0又は1であり;そしてR8 は、水素;
低級アルキル;フェニル;フラニル;チエニル;ピリジ
ニル;又はハロゲン、低級アルキル、ニトロ、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、低級アルキルアミド、低級アルキ
ルスルホンアミド、ポリフルオロ低級アルキルスルホン
アミド、低級アルキルアミノスルホニル、ジ低級アルキ
ルアミノスルホニル及びアミノからなる群より独立して
選ばれる置換基を1個又は2個有するフェニルである
か;又はnがゼロであり、そしてmがゼロ以外である場
合は、R8 はさらにハロゲン;ベンジル(低級アルキ
ル)アミノ;ジ−(低級アルキル)アミノ;又は1個又
は2個の窒素を含有する5員もしくは6員の複素環(前
記複素環は非置換であるか又は低級アルキル基1個で置
換されている)であるか;又はXとR8は一緒になって
シクロヘキシリジンであり;R4 は、水素;低級アルキ
ル;アリル;低級アルコキシ−低級アルキル;アセチ
ル;低級アルキルアセト;低級アルキルカルボキシル;
又はα−ヒドロキシ−低級アルキルであり;そしてR5
は、水素、低級アルキル;ナフチル;チエニル;ピリジ
ニル;ベンジル;フェニル;又は低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジ(低級ア
ルキル)アミノ、低級アルキルスルホンアミド、低級ア
シルアミノ、低級アルキルチオ及び低級アルキルスルホ
ニルからなる群より独立して選ばれる置換基を1個又は
2個有するフェニル;又はそれらの酸付加塩であり;R
1 とR2 とR4 とR5 に含まれる炭素原子の合計数は5
以上でなければならないという条件があるものである
か;又は 2)R2 は、水素;低級アルキル;ベンジル;フェニ
ル;又はハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキ
シで置換されたフェニルであるか;又はR2 は、−CH
2 CH2 R7 であり、式中、R7 は低級アルコキシ;ベ
ンジル;ジ(低級アルキル)アミノ;ピロリジノ;ピペ
リジノ;モルホリノ;ピリジニル;フェニル;又はアミ
ノ、ニトロもしくは低級アルキルスルホンアミドで置換
されたフェニルであり;nは、1であり;Xは、−NH
SO2 −であり;そしてA,R1 ,R3 ,Y,p,m,
R8 ,R4 及びR5 は、パート1)において先に定義し
たとおりであるか;又は 3)R8 は、ポリフルオロ低級アルキルスルホンアミド
及び低級アルキルアミノスルホニルからなる群より独立
して選ばれる置換基を1個又は2個有するフェニルであ
り;R2 は、先のパート2)において定義したとおりで
あり;そしてA,R1 ,R 3 ,Y,p,m,X,n,R
4 及びR5 は、先のパート1)において定義したとおり
であるか;又は 4)R5 は、低級アルキルチオ及び低級アルキルスルホ
ニルからなる群より独立して選ばれる置換基を1個又は
2個有するフェニルであり;R2 は、先のパート2)に
おいて定義したとおりであり;そしてA,R1 ,R 3 ,
Y,p,m,X,n,R8 及びR4 は、先のパート1)
において定義したとおりである、により示される化合
物。 - 【請求項2】 前記式中、 Aは、フェニル、チエニル、フラニル、ナフチル、ピリ
ジニル、シクロヘキシル並びにアミノ、低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及び低級アルキルス
ルホンアミドからなる群より選ばれる置換基を1個又は
2個有するフェニルからなる群より選ばれる環であり;
R1 は、水素、低級アルキル、ベンジル、ナフチル、チ
エニル、ピリジニル、フェニル、又は低級アルキル及び
低級アルコキシからなる群より選ばれる置換基を1個又
は2個有するフェニルであり;R2 は、−CH2 CH2
R7 であり、式中、R7 はピリジニルであり;R3 は、
Yp −(CH2 )m −Xn −R8 であり、式中、Yは、 【化4】 であり;pは、0又は1であり;mは、0〜7の整数で
あり;Xは、 【化5】 であり;nは、0又は1であり;そしてR8 は、水素;
低級アルキル;フェニル;フラニル;チエニル;ピリジ
ニル;ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、
低級アルコキシ、低級アルキルアミド、低級アルキルス
ルホンアミド、ポリフルオロ低級アルキルスルホンアミ
ド、低級アルキルアミノスルホニル、ジ低級アルキルア
ミノスルホニル及びアミノからなる群より独立して選ば
れる置換基を1個又は2個有するフェニルであるか;又
はnがゼロであり、そしてmがゼロ以外である場合は、
R8 はさらにハロゲン;ベンジル(低級アルキル)アミ
ノ;ジ−(低級アルキル)アミノ;又は1個又は2個の
窒素を含有する5員もしくは6員の複素環(前記複素環
は非置換であるか又は低級アルキル基1個で置換されて
いる)であるか;又はXとR8 は一緒になってシクロヘ
キシリジンであり;R4 は、水素;低級アルキル;アリ
ル;低級アルコキシ−低級アルキル;アセチル;低級ア
ルキルアセト;低級アルキルカルボキシル;又はα−ヒ
ドロキシ−低級アルキルであり;そしてR5 は、水素、
低級アルキル;ナフチル;チエニル;ピリジニル;ベン
ジル;フェニル;又は低級アルキル、低級アルコキシ、
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジ(低級アルキル)ア
ミノ、低級アルキルスルホンアミド、低級アシルアミ
ノ、低級アルキルチオ及び低級アルキルスルホニルから
成る群より独立して選ばれる置換基を1個又は2個有す
るフェニル;又はそれらの酸付加塩であり;R1 とR2
とR4 とR5 に含まれる炭素原子の合計数は5以上でな
ければならないという条件がある、で示される請求項1
記載の化合物。 - 【請求項3】 前記式中、Aがフェニルであり;R1 が
水素又は低級アルキルであり;R3 がYp −(CH2 )
m −Xn −R8 であり;式中、pはゼロであり、mは1
〜3の整数であり、Xは−O−であり、nは1であり、
そしてR8 は低級アルキルスルホンアミド置換基を1個
又は2個有するフェニルであり;R4は水素又は低級ア
ルキルであり;そしてR5 はハロゲン置換基を1個又は
2個有するフェニルである請求項2記載の化合物。 - 【請求項4】 前記式中、R1 が水素であり;R3 がY
p −(CH2 )m −Xn −R8 であり、式中、mは1で
あり、R8 は低級アルキルスルホンアミド置換基を1個
有するフェニルであり;R4 は水素であり;そしてR5
はハロゲン置換基を1個有するフェニルである請求項3
記載の化合物。 - 【請求項5】 前記化合物が4,5−ジヒドロ−3−
〔(4−メタンスルホンアミドフェノキシ)メチル〕−
4−(4−ピリジニルエチル)−1−(4−クロロフェ
ニル)−1H−2,4−ベンゾジアゼピンである請求項
4記載の化合物。 - 【請求項6】 前記式中、 Aは、フェニル、チエニル、フラニル、ナフチル、ピリ
ジニル、シクロヘキシル並びにアミノ、低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及び低級アルキルス
ルホンアミドからなる群より選ばれる置換基を1個又は
2個有するフェニルからなる群より選ばれる環であり;
R1 は、水素、低級アルキル、ベンジル、ナフチル、チ
エニル、ピリジニル、フェニル、又は低級アルキル及び
低級アルコキシからなる群より選ばれる置換基を1個又
は2個有するフェニルであり;R2 は、水素;低級アル
キル;ベンジル;フェニル;ハロゲン、低級アルキルも
しくは低級アルコキシで置換されたフェニルであるか;
又はR2 は、−CH2 CH2 R7 であり、式中、R7 は
低級アルコキシ;ベンジル;ジ(低級アルキル)アミ
ノ、ピロリジノ;ピペリジノ;モルホリノ;ピリジニ
ル;フェニル;又はアミノ、ニトロもしくは低級アルキ
ルスルホンアミドで置換されたフェニルであり;R
3 は、Yp −(CH2 )m −Xn −R8 であり、式中、
Yは、 【化6】 であり;pは、0又は1であり;mは、0〜7の整数で
あり;Xは、−NHSO2 −であり;nは、1であり;
そしてR8 は、水素;低級アルキル;フェニル;フラニ
ル;チエニル;ピリジニル;ハロゲン、低級アルキル、
ニトロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルア
ミド、低級アルキルスルホンアミド、ポリフルオロ低級
アルキルスルホンアミド、低級アルキルアミノスルホニ
ル、ジ低級アルキルアミノスルホニル及びアミノからな
る群より独立して選ばれる置換基を1個又は2個有する
フェニルであるか;又はnがゼロであり、そしてmがゼ
ロ以外である場合は、R8 はさらにハロゲン;ベンジル
(低級アルキル)アミノ;ジ−(低級アルキル)アミ
ノ;又は1個又は2個の窒素を含有する5員もしくは6
員の複素環(前記複素環は非置換であるか又は低級アル
キル基1個で置換されている)であるか;又はXとR8
は一緒になってシクロヘキシリジンであり;R4 は、水
素;低級アルキル;アリル;低級アルコキシ−低級アル
キル;アセチル;低級アルキルアセト;低級アルキルカ
ルボキシル;又はα−ヒドロキシ−低級アルキルであ
り;そしてR5 は、水素、低級アルキル;ナフチル;チ
エニル;ピリジニル;ベンジル;フェニル;又は低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミ
ノ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルキルスルホン
アミド、低級アシルアミノ、低級アルキルチオ及び低級
アルキルスルホニルから成る群より独立して選ばれる置
換基を1個又は2個有するフェニル;又はそれらの酸付
加塩であり;R1 とR2 とR4 とR5 に含まれる炭素原
子の合計数は5以上でなければならないという条件があ
る請求項1記載の化合物。 - 【請求項7】 前記式中、Aはフェニルであり;R1 は
水素又は低級アルキルであり;R2 は水素又は低級アル
キルであり;R3 はYp −(CH2 )m −X n −R8 で
あり、式中、pはゼロであり、mは1〜3の整数であ
り、そしてR8はフェニルであり;R4 は水素又は低級
アルキルであり;そしてR5 はフェニルである請求項6
記載の化合物。 - 【請求項8】 前記式中、R1 は水素であり;R2 は低
級アルキルであり;R3 はYp −(CH2 )m −Xn −
R8 であり、式中、mは1であり;そしてR 4 は水素で
ある請求項7記載の化合物。 - 【請求項9】 前記式中、 Aは、フェニル、チエニル、フラニル、ナフチル、ピリ
ジニル、シクロヘキシル並びにアミノ、低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及び低級アルキルス
ルホンアミドからなる群より選ばれる置換基を1個又は
2個有するフェニルからなる群より選ばれる環であり;
R1 は、水素、低級アルキル、ベンジル、ナフチル、チ
エニル、ピリジニル、フェニル、又は低級アルキル及び
低級アルコキシからなる群より選ばれる置換基を1個又
は2個有するフェニルであり;R2 は、水素;低級アル
キル;ベンジル;フェニル;ハロゲン、低級アルキルも
しくは低級アルコキシで置換されたフェニルであるか、
又はR2 は、−CH2 CH2 R7 であり、式中、R7 は
低級アルコキシ;ベンジル;ジ(低級アルキル)アミ
ノ;ピロリジノ;ピペリジノ;モルホリノ;ピリジニ
ル;フェニル;又はアミノ、ニトロもしくは低級アルキ
ルスルホンアミドで置換されたフェニルであり;R
3 は、Yp −(CH2 )m −Xn −R8 であり、式中、
Yは、 【化7】 であり;pは、0又は1であり;mは、0〜7の整数で
あり;Xは、 【化8】 であり;nは、0又は1であり;そしてR8 は、ポリフ
ルオロ低級アルキルスルホンアミド及び低級アルキルア
ミノスルホニルからなる群より独立して選ばれる置換基
を1個又は2個有するフェニルであり;R4 は、水素;
低級アルキル;アリル;低級アルコキシ−低級アルキ
ル;アセチル;低級アルキルアセト;低級アルキルカル
ボキシル;又はα−ヒドロキシ−低級アルキルであり;
そしてR5 は、水素、低級アルキル;ナフチル;チエニ
ル;ピリジニル;ベンジル;フェニル;又は低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、
ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルキルスルホンアミ
ド、低級アシルアミノ、低級アルキルチオ及び低級アル
キルスルホニルからなる群より独立して選ばれる置換基
を1個又は2個有するフェニル;又はそれらの酸付加塩
であり;R1 とR2 とR4 とR5 に含まれる炭素原子の
合計数は5以上でなければならないという条件がある請
求項1記載の化合物。 - 【請求項10】 前記式中、Aはフェニルであり;R1
は水素又は低級アルキルであり;R2 は水素又は低級ア
ルキルであり;R3 はYp −(CH2 )m −Xn −R8
であり、式中、pはゼロであり、mは1〜3の整数であ
り、nはゼロでありそしてR8 はポリフルオロ低級アル
キルスルホンアミド又は低級アルキルアミノスルホニル
置換基を1個有するフェニルであり;R4 は水素又は低
級アルキルであり;そしてR5 はフェニルである請求項
9記載の化合物。 - 【請求項11】 前記式中、R1 は水素であり;R2 は
低級アルキルであり;R3 はYp −(CH2 )m −Xn
−R8 であり、式中、mは2であり、そしてR4 は水素
である請求項10記載の化合物。 - 【請求項12】 前記式中、 Aは、フェニル、チエニル、フラニル、ナフチル、ピリ
ジニル、シクロヘキシル並びにアミノ、低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及び低級アルキルス
ルホンアミドからなる群より選ばれる置換基を1個又は
2個有するフェニルからなる群より選ばれる環であり;
R1 は、水素、低級アルキル、ベンジル、ナフチル、チ
エニル、ピリジニル、フェニル、又は低級アルキル及び
低級アルコキシからなる群より選ばれる置換基を1個又
は2個有するフェニルであり;R2 は水素;低級アルキ
ル;ベンジル;フェニル;ハロゲン、低級アルキルもし
くは低級アルコキシで置換されたフェニルであるか、又
はR2 は、−CH2 CH2 R7 であり、式中、R7 は低
級アルコキシ;ベンジル;ジ(低級アルキル)アミノ、
ピロリジノ;ピペリジノ;モルホリノ;ピリジニル;フ
ェニル;又はアミノ、ニトロもしくは低級アルキルスル
ホンアミドで置換されたフェニルであり;R3 は、Yp
−(CH2 )m −Xn −R8 であり、式中、Yは、 【化9】 であり;pは、0又は1であり;mは、0〜7の整数で
あり;Xは、 【化10】 であり;nは、0又は1であり;そしてR8 は、水素;
低級アルキル;フェニル;フラニル;チエニル;ピリジ
ニル;ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、
低級アルコキシ、低級アルキルアミド、低級アルキルス
ルホンアミド、ポリフルオロ低級アルキルスルホンアミ
ド、低級アルキルアミノスルホニル、ジ低級アルキルア
ミノスルホニル及びアミノからなる群より独立して選ば
れる置換基を1個又は2個有するフェニルであるか;又
はnがゼロであり、そしてmがゼロ以外である場合は、
R8 はさらにハロゲン;ベンジル(低級アルキル)アミ
ノ;ジ−(低級アルキル)アミノ;又は1個又は2個の
窒素を含有する5員もしくは6員の複素環(前記複素環
は非置換であるか又は低級アルキル基1個で置換されて
いる)であるか;又はXとR8 は一緒になってシクロヘ
キシリジンであり;R4 は、水素;低級アルキル;アリ
ル;低級アルコキシ−低級アルキル;アセチル;低級ア
ルキルアセト;低級アルキルカルボキシル;又はα−ヒ
ドロキシ−低級アルキルであり;そしてR5 は、低級ア
ルキルチオ及び低級アルキルスルホニルからなる群より
独立して選ばれる置換基を1個又は2個有するフェニ
ル;又はそれらの酸付加塩であり;R1 とR2 とR4 と
R5 に含まれる炭素原子の合計数は5以上でなければな
らないという条件がある請求項1記載の化合物。 - 【請求項13】 前記式中、Aはフェニルであり;R1
は水素又は低級アルキルであり;R2 は水素又は低級ア
ルキルであり;R3 はYp −(CH2 )m −Xn −R8
であり、式中、pはゼロであり、mは1〜3の整数であ
り、Xは−O−であり、nは1であり、そしてR8 は低
級アルキルスルホンアミド置換基1個を有するフェニル
であり、そしてR4 は水素又は低級アルキルである請求
項12記載の化合物。 - 【請求項14】 前記式中、R1 は水素であり:R2 は
低級アルキルであり;R3 はYp −(CH2 )m −Xn
−R8 であり、式中、mは1であり;そしてR4 は水素
である請求項13記載の化合物。 - 【請求項15】 4,5−ジヒドロ−3−〔(4−メタ
ンスルホンアミドフェノキシ)メチル〕−4−メチル−
1−(4−メチルチオフェニル)−1H−2,4−ベン
ゾジアゼピン又は4,5−ジヒドロ−3−〔(4−メタ
ンスルホンアミドフェノキシ)メチル〕−4−メチル−
1−(4−メチルスルホニルフェニル)−1H−2,4
−ベンゾジアゼピンから選ばれる請求項14記載の化合
物。 - 【請求項16】 心臓不整脈の治療を必要とする患者の
心臓不整脈治療用薬剤の調製に用いるための、請求項1
〜15のいずれか1項記載の化合物。 - 【請求項17】 抗不整脈剤として有効量の、請求項1
〜15のいずれか1項記載の化合物を含んでなる心臓不
整脈の治療用組成物。 - 【請求項18】 心室機能障害又はうっ血性心臓障害の
患者の心臓不整脈の治療用薬剤の調製に用いるための化
合物であって、式: 【化11】 前記式中、 Aは、フェニル;チエニル;及び低級アルキルスルホン
アミド基1個又は2個により任意の利用しうる炭素原子
において置換されたフェニルからなる群より選ばれる環
であり;R1 は、水素、又はフェニルであり;R2 は、
低級アルキル又は−CH2 CH2 R7 ′であり、式中、
R7 ′は低級アルコキシ;ピリジニル;フェニル;又は
低級アルキルスルホンアミド置換基を1個又は2個有す
るフェニルであり;R3 は、−(CH2 )m −Xn −R
8 であり、式中、 mは、0〜7の整数であり;Xn は、−S−,−O−,
−SO2 −,−CH=CH−又は−NHSO2 −であ
り;nは、0又は1であり;そしてR8 は、低級アルキ
ル;フェニル;,ピリジニル;又はハロゲン、低級アル
キル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホンアミド、
ジ低級アルキルアミノスルホニル及びポリフルオロ低級
−アルキルスルホンアミドからなる群より独立して選ば
れる置換基を1個又は2個有するフェニルであるか;又
は低級アルキル置換基を1個又は2個有するピリジニル
であり;R4 は、水素又は低級アルキルであり;そして
R5 は、水素;ピリジニル;ベンジル;フェニル;又は
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホ
ンアミド及びヒドロキシからなる群より独立して選ばれ
る置換基を1個又は2個有するフェニル;又はそれらの
酸付加塩であり;R1 とR2 とR4 とR5 に含まれる炭
素原子の合計数は5以上でなければならないという条件
があり;更にR2 ,R3 ,R5 又は環Aの少くともひと
つはピリジニル基、−NHSO2 −基、又は低級アルキ
ルスルホンアミド、ジ低級アルキルアミノスルホニル、
又はポリフルオロ低級アルキルスルホンアミド置換基を
含有しなければならないという条件がある、で示される
化合物。 - 【請求項19】 前記化合物が、式: 【化12】 前記式中、R6 は、水素、又は任意の利用しうるフェニ
ル環炭素原子において置換された低級アルキルスルホン
アミド基1個又は2個である請求項18記載の化合物。 - 【請求項20】 前記式中、R2 は低級アルキル又は−
CH2 CH2 R7 ′であり、式中、R7 ′は低級アルコ
キシ、ピリジニル、又は低級アルキルスルホンアミド置
換基1個を有するフェニルであり;R3 は、−(C
H2 )m −Xn −R8 であり、式中、 mは、0〜3の整数であり;R8 は、低級アルキル;フ
ェニル;2−,3−もしくは4−ピリジニル;ハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスル
ホンアミド、ジ低級アルキルアミノスルホニル及びトリ
フルオロメチルスルホンアミドからなる群より独立して
選ばれる置換基を1個又は2個有するフェニルである
か;又は低級アルキル置換基1個を有する2−,3−も
しくは4−ピリジニルであり;そしてR6 は、水素、又
は任意の利用しうるフェニル環炭素原子において置換さ
れた低級アルキルスルホンアミド基である請求項19記
載の化合物。 - 【請求項21】 前記式中、R2 は、メチル、又は−C
H2 CH2 R7 ′であり、式中、R7 ′はメトキシ、4
−ピリジニル、又はメチルスルホンアミド置換基を1個
有するフェニルであり;R8 は、低級アルキル;フェニ
ル;2−,3−もしくは4−ピリジニル;ハロゲン、低
級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホンア
ミド、ジ低級アルキルアミノスルホニル及びトリフルオ
ロメチルスルホンアミドからなる群より独立して選ばれ
る置換基を1個又は2個有するフェニル;又はメチル置
換基を1個有する2−ピリジニルであり;R4 は、水素
又はメチルであり;R5 は、水素;4−ピリジニル;ベ
ンジル;フェニル;又はハロゲン、低級アルキル、低級
アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニ
ル、低級アルキルスルホンアミド、及びヒドロキシから
なる群より独立して選ばれる置換基1個又は2個を有す
るフェニルであり;そしてR6 は、水素、又は6−もし
くは8−メチルスルホンアミド基である請求項20記載
の化合物。 - 【請求項22】 前記化合物が、 4,5−ジヒドロ−3−〔(4−メタンスルホンアミド
フェノキシ)メチル〕−4−メチル−1−フェニル−1
H−2,4−ベンゾジアゼピン;4,5−ジヒドロ−3
−〔(4−メタンスルホンアミドフェノキシ)メチル〕
−4−メチル−1−(4−クロロフェニル)−1H−
2,4−ベンゾジアゼピン;4,5−ジヒドロ−3−
〔(4−メタンスルホンアミドフェノキシ)メチル〕−
4−メチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−
2,4−ベンゾジアゼピン;4,5−ジヒドロ−3−
〔(4−メタンスルホンアミドフェニルスルホニル)メ
チル〕−4−メチル−1−(4−クロロフェニル)−1
H−2,4−ベンゾジアゼピン;4,5−ジヒドロ−3
−〔(4−メタンスルホンアミドフェノキシ)メチル〕
−4−メチル−1−(4−メチルチオフェニル)−1H
−2,4−ベンゾジアゼピン;及び4,5−ジヒドロ−
4−メチル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3
−〔2−(4−メタンスルホンアミドフェニル)エチ
ル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン、からなる群よ
り選ばれる請求項21記載の化合物。 - 【請求項23】 前記化合物が(+)−4,5−ジヒド
ロ−3−〔(4−メタンスルホンアミドフェノキシ)メ
チル〕−4−メチル−1−フェニル−1H−2,4−ベ
ンゾジアゼピンである請求項21記載の化合物。 - 【請求項24】 前記化合物が式: 【化13】 で示されるものである請求項18記載の化合物。
- 【請求項25】 前記式中、R1 が水素であり;R2 が
低級アルキルであり;R3 が−(CH2 )m −Xn −R
8 であり、式中、mは1又は2であり;nはゼロであ
り;R8 は低級アルキルスルホンアミド置換基1個を有
するフェニルであり;R4 が水素であり;そしてR5 が
フェニルである請求項24記載の化合物。 - 【請求項26】 前記式中、R2 がメチルであり;そし
てR8 が4−メチルスルホニルアミノフェニルである請
求項25記載の化合物。 - 【請求項27】 前記化合物が、 4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−フェニル−3−
〔(4−メタンスルホンアミドフェノキシ)メチル〕−
1H−チエノ〔2,3−e〕−2,4−ジアゼピン及び
4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−フェニル−3−
〔2−(4−メタンスルホンアミドフェニル)エチル〕
−1H−チエノ〔2,3−e〕−2,4−ジアゼピンか
らなる群より選ばれる請求項26記載の化合物。 - 【請求項28】 心室機能障害又はうっ血性心臓障害の
患者の心臓不整脈の治療用組成物であって、抗不整脈剤
として有効量の、式: 【化14】 前記式中、 Aは、フェニル;チエニル;及び低級アルキルスルホン
アミド基1個又は2個により任意の利用しうる炭素原子
において置換されたフェニルからなる群より選ばれる環
であり;R1 は、水素又はフェニルであり;R2 は、低
級アルキル又は−CH2 CH2 R7 ′であり、式中、R
7 ′は低級アルコキシ;ピリジニル;フェニル;又は低
級アルキルスルホンアミド置換基を1個又は2個有する
フェニルであり;R3 は、−(CH2 )m −Xn −R8
であり、式中、mは、0〜7の整数であり;Xn は、−
S−,−O−,−SO2 −,−CH=CH−、又は−N
HSO2 −であり;nは、0又は1であり;R8 は、低
級アルキル;フェニル;ピリジニル;ハロゲン、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホンアミ
ド、ジ低級アルキルアミノスルホニル及びポリフルオロ
低級アルキルスルホンアミドからなる群より独立して選
ばれる置換基を1個又は2個有するフェニル;又は低級
アルキル置換基を1個又は2個有するピリジニルであ
り;R4 は、水素又は低級アルキルであり;そしてR5
は、水素;ピリジニル;ベンジル;フェニル;又はハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホンア
ミド及びヒドロキシからなる群より独立して選ばれる置
換基を1個又は2個有するフェニルであるか;又はそれ
らの酸付加塩であり;R1 とR2 とR4 とR5 に含まれ
る炭素原子の合計数は5以上でなければならないという
条件があり;更にR2 ,R3 ,R5 又は環Aの少くとも
ひとつはピリジニル基、−NHSO2 −基、又は低級ア
ルキルスルホンアミド、ジ低級アルキルアミノスルホニ
ル、又はポリフルオロ低級アルキルスルホンアミド置換
基を含有しなければならないという条件がある、で示さ
れる化合物を、薬学的に許容しうるビヒクル、アジュバ
ント又は賦形剤と共に含んでなる組成物。 - 【請求項29】 前記化合物が、式: 【化15】 前記式中、R6 は、水素、又は任意の利用しうるフェニ
ル環炭素原子において置換された低級アルキルスルホン
アミド基1個又は2個である請求項28記載の組成物。 - 【請求項30】 前記式中、R2 は低級アルキル又は−
CH2 CH2 R7 ′であり、式中、R7 ′は低級アルコ
キシ、ピリジニル、又は低級アルキルスルホンアミド置
換基1個を有するフェニルであり;R3 は、−(C
H2 )m −Xn −R8 であり、式中、 mは、0〜3の整数であり;R8 は、低級アルキル;フ
ェニル;2−,3−もしくは4−ピリジニル;ハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスル
ホンアミド、ジ低級アルキルアミノスルホニル及びトリ
フルオロメチルスルホンアミドからなる群より独立して
選ばれる置換基を1個又は2個有するフェニルである
か;又は低級アルキル置換基を1個有する2−,3−も
しくは4−ピリジニルであり;そしてR6 は、水素、又
は任意の利用しうるフェニル環炭素原子において置換さ
れた低級アルキルスルホンアミド基である請求項29記
載の組成物。 - 【請求項31】 前記式中、R2 は、メチル、又は−C
H2 CH2 R7 ′であり、式中、R7 ′はメトキシ、4
−ピリジニル、又はメチルスルホンアミド置換基を1個
有するフェニルであり;R8 は、低級アルキル;フェニ
ル;2−,3−もしくは4−ピリジニル;ハロゲン、低
級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホンア
ミド、ジ低級アルキルアミノスルホニル及びトリフルオ
ロメチルスルホンアミドからなる群より独立して選ばれ
る置換基を1個又は2個有するフェニル;又はメチル置
換基を1個有する2−ピリジニルであり;R4 は、水素
又はメチルであり;R5 は、水素;4−ピリジニル;ベ
ンジル;フェニル;又はハロゲン、低級アルキル、低級
アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニ
ル、低級アルキルスルホンアミド、及びヒドロキシから
なる群より独立して選ばれる置換基1個又は2個を有す
るフェニルであり;そしてR6 は、水素、又は6−もし
くは8−メチルスルホンアミド基である請求項30記載
の組成物。 - 【請求項32】 前記化合物が、 4,5−ジヒドロ−3−〔(4−メタンスルホンアミド
フェノキシ)メチル〕−4−メチル−1−フェニル−1
H−2,4−ベンゾジアゼピン;4,5−ジヒドロ−3
−〔(4−メタンスルホンアミドフェノキシ)メチル〕
−4−メチル−1−(4−クロロフェニル)−1H−
2,4−ベンゾジアゼピン;4,5−ジヒドロ−3−
〔(4−メタンスルホンアミドフェノキシ)メチル〕−
4−メチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−
2,4−ベンゾジアゼピン;4,5−ジヒドロ−3−
〔(4−メタンスルホンアミドフェニルスルホニル−)
メチル〕−4−メチル−1−(4−クロロフェニル)−
1H−2,4−ベンゾジアゼピン;4,5−ジヒドロ−
3−〔(4−メタンスルホンアミドフェノキシ)メチ
ル〕−4−メチル−1−(4−メチルチオフェニル)−
1H−2,4−ベンゾジアゼピン;及び4,5−ジヒド
ロ−4−メチル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)
−3−〔2−(4−メタンスルホンアミドフェニル)エ
チル〕−1H−2,4−ベンゾジアゼピン、からなる群
より選ばれる請求項31記載の組成物。 - 【請求項33】 前記化合物が(+)−4,5−ジヒド
ロ−3−〔(4−メタンスルホンアミドフェノキシ)メ
チル〕−4−メチル−1−フェニル−1H−2,4−ベ
ンゾジアゼピンである請求項31記載の組成物。 - 【請求項34】 前記化合物が式: 【化16】 である請求項28記載の組成物。
- 【請求項35】 前記式中、R1 が水素であり;R2 が
低級アルキルであり;R3 が−(CH2 )m −Xn −R
8 であり、式中、mは1又は2であり;nはゼロであ
り;R8 は低級アルキルスルホンアミド置換基1個を有
するフェニルであり;R4 が水素であり;そしてR5 が
フェニルである請求項34記載の組成物。 - 【請求項36】 前記式中、R2 がメチルであり;そし
てR8 が4−メチルスルホニルアミノフェニルである請
求項35記載の組成物。 - 【請求項37】 前記化合物が、 4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−フェニル−3−
〔(4−メタンスルホンアミドフェノキシ)メチル〕−
1H−チエノ〔2,3−e〕−2,4−ジアゼピン及び
4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−フェニル−3−
〔2−(4−メタンスルホンアミドフェニル)エチル〕
−1H−チエノ〔2,3−e〕−2,4−ジアゼピンか
らなる群より選ばれる請求項36記載の組成物。
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