JPS59210092A - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents
セフアロスポリン誘導体Info
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- JPS59210092A JPS59210092A JP58082763A JP8276383A JPS59210092A JP S59210092 A JPS59210092 A JP S59210092A JP 58082763 A JP58082763 A JP 58082763A JP 8276383 A JP8276383 A JP 8276383A JP S59210092 A JPS59210092 A JP S59210092A
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- JP
- Japan
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- compound
- residue
- added
- room temperature
- acid
- Prior art date
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- Pending
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は次の一般式で表わされるセファロスポリン誘導
体およびその塩に関するものである。
体およびその塩に関するものである。
(式中、RIは水素原子またはアルカリ金属もしくはア
ルカリ土類金属を示す。Ql、 Q2および勅は各々
窒素原子または炭素原子を示し、少なくとも二個は窒素
原子であり+R2は水素原子または低級アルキル基を示
す。Acはアシル基を示す。) 本発明者らは9種々のセファロスポリン誘導体について
研究した結果、前記式(1)で表わされる新規化合物が
広くダラム陰性菌および陽性菌に対し高い抗菌力を示す
ことを知り7本発明を完成した。
ルカリ土類金属を示す。Ql、 Q2および勅は各々
窒素原子または炭素原子を示し、少なくとも二個は窒素
原子であり+R2は水素原子または低級アルキル基を示
す。Acはアシル基を示す。) 本発明者らは9種々のセファロスポリン誘導体について
研究した結果、前記式(1)で表わされる新規化合物が
広くダラム陰性菌および陽性菌に対し高い抗菌力を示す
ことを知り7本発明を完成した。
本発明化合物およびその合成中間体の構造の一部である
チアゾール部は、2−アミノチアゾール体(A)と2−
ゴミ/チアゾリン体CB)の互変異性体構造をとると考
えられるが1本明細書を通じて2−アミノチアゾール化
合物として表わW同様にオキシイミノ基を有する本発明
化合物(I)およびその合成中間体には、シン異性体(
C)およびアンチ異性体(D)が存在し、その一方また
は混合物を得ることが出来る。しかし一般に、シン異性
体が抗菌活性において優れている。
チアゾール部は、2−アミノチアゾール体(A)と2−
ゴミ/チアゾリン体CB)の互変異性体構造をとると考
えられるが1本明細書を通じて2−アミノチアゾール化
合物として表わW同様にオキシイミノ基を有する本発明
化合物(I)およびその合成中間体には、シン異性体(
C)およびアンチ異性体(D)が存在し、その一方また
は混合物を得ることが出来る。しかし一般に、シン異性
体が抗菌活性において優れている。
なお9本明細書においてシン異性体とアンチ異性体を便
宜的に一つの表現で説明する場合には9部分構造(E)
で表わす。
宜的に一つの表現で説明する場合には9部分構造(E)
で表わす。
(E) O−
次に2本発明化合物(I)の製造法を詳述する。
iト
(R3は水素または第三級ブチルやベンズヒドリル、バ
ラニトロベンジルなど、ペプチドやβ−ラクタム化合物
の合成に通常使用されるカルボン酸の保護基を示す。)
で示される化合物を。
ラニトロベンジルなど、ペプチドやβ−ラクタム化合物
の合成に通常使用されるカルボン酸の保護基を示す。)
で示される化合物を。
式
(R4は水素またはトリチル(トリフェニルメチル)、
ホルミル、第三級ブトキシカルボニル。
ホルミル、第三級ブトキシカルボニル。
ハロアセチルなど、ペプチドやβ−ラクタム化合物の合
成に通常使用されるアミノ基の保護基を示す。R5は水
素または低級アルキル基あるいはトリチル、ホルミル、
第三級ブトキシカルボニル、ハロアセチルなど、ペプチ
ドやβ−ラクタム化合物の合成に通常使用される保護基
を示す。)で示される化合物でアシル化して2式で示さ
れる中間体を得る。このアシル化反応は例えばN、 N
−ジシクロへギシルガルボジイミドのような縮合剤を用
いて進行させることも出来るし、また化合物…〕を反応
性誘導体、すなわち酸ハライド、活性エステル、混合酸
無水物、対称性酸無水物などのような活性体に変換した
後アシル化反応を行なうことも出来る。好適な例として
は、酸クロリドあるいはN−ヒドロキシサクシンイミド
、N−ヒドロキシフタルイミド。
成に通常使用されるアミノ基の保護基を示す。R5は水
素または低級アルキル基あるいはトリチル、ホルミル、
第三級ブトキシカルボニル、ハロアセチルなど、ペプチ
ドやβ−ラクタム化合物の合成に通常使用される保護基
を示す。)で示される化合物でアシル化して2式で示さ
れる中間体を得る。このアシル化反応は例えばN、 N
−ジシクロへギシルガルボジイミドのような縮合剤を用
いて進行させることも出来るし、また化合物…〕を反応
性誘導体、すなわち酸ハライド、活性エステル、混合酸
無水物、対称性酸無水物などのような活性体に変換した
後アシル化反応を行なうことも出来る。好適な例として
は、酸クロリドあるいはN−ヒドロキシサクシンイミド
、N−ヒドロキシフタルイミド。
1−ヒドロギシベンズトリアゾールなどN−ヒドロキシ
化合物とのエステルなどが挙げられる。
化合物とのエステルなどが挙げられる。
この反応は塩化メチレン、テトラヒドロフラン。
酢酸エチル、ジメチルホルムアミドまたはその他の反応
に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれる。またこれら
の反応は、使用する化合物用〕の種類に応じて適宜選択
される。
に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれる。またこれら
の反応は、使用する化合物用〕の種類に応じて適宜選択
される。
更に、この中間体(8)の保護基を除去すれば。
化合物CI)を得ることが出来る。
保護基の除去反応は、ギ酸、トリフルオロ酢酸などの有
機酸または塩酸などの無機酸、またはこれらの混合物に
よって行なうことが出来る。
機酸または塩酸などの無機酸、またはこれらの混合物に
よって行なうことが出来る。
この場合1反応に悪影響を与えない溶媒を用いても良い
し、また、アニソール等のスカベンジャーの存在下で行
なうことも出来る。
し、また、アニソール等のスカベンジャーの存在下で行
なうことも出来る。
式(I)に於いて、R1がカルボン酸のアルカリ金属(
カリウムまたはナトリウムなど)やアルカリ土類金属と
の塩である化合物は+ R]がカルボン酸である対応
する化合物(1)と適切な塩形成イオンを反応させるこ
とにより得ることが出来る。
カリウムまたはナトリウムなど)やアルカリ土類金属と
の塩である化合物は+ R]がカルボン酸である対応
する化合物(1)と適切な塩形成イオンを反応させるこ
とにより得ることが出来る。
また2式〔I〕の化合物は適当な酸付加塩を形成させる
こともできる。
こともできる。
化合物(I)の合成に使用した前出の化合物…〕は。
たとえば式
で示される化合物と式
の化合物を反応させることにより得ることが出来る。
上記化合物M〕は2例えばN−ヒドロキシフタルイミド
と式 の化合物を反応させて9式 の化合物を得た後、この化合物を1例えばヒドラジン等
と処理することにより得ることが出来る。また化合物6
句が保護基の付いていない場合は、必要ならば保護基を
導入する反応を行なった後2例えば、ヒドラジン等と処
理すれば、対応する化合物国〕を得ることが出来る。
と式 の化合物を反応させて9式 の化合物を得た後、この化合物を1例えばヒドラジン等
と処理することにより得ることが出来る。また化合物6
句が保護基の付いていない場合は、必要ならば保護基を
導入する反応を行なった後2例えば、ヒドラジン等と処
理すれば、対応する化合物国〕を得ることが出来る。
本発明化合物は、広い抗菌スペクトルと高い抗菌活性を
示すが、特に従来のセフ、ム系化合物に耐性を示すPs
、エルギノーザに対しても抗菌活性を示すという特長を
有している。
示すが、特に従来のセフ、ム系化合物に耐性を示すPs
、エルギノーザに対しても抗菌活性を示すという特長を
有している。
本発明のいくつかの化合物について、セフォタキシムと
抗菌力を対比すると次表の通りである。
抗菌力を対比すると次表の通りである。
抗菌スペクトル 最小発育阻止濃度
(Mxc /z9/刀l、菌量106/yd )化合
物Aニアβ−(2−(2−アミ/チアゾール−4−イル
)−2−((イミダゾ ール−4I−イル)メトキシイミ/) アセタミドジ−8−アセトキシメチ ル−8−セフェム−4−カルボン酸 二塩酸塩(シン異性体) 化合物Bニアβ−(2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−((ピラゾー ル−3−イル)メトギシイミノ)ア セタミドジ−8−アセトキシメチル −3−セフェム−4−カルボン酸二 塩酸塩(シン異性体) 以下、実施例により2本発明を更に詳細に説明する。高
速液体クロマトグラフィー(HPLCと略)は特に記す
以外は担体としてワットマン社製バートシルを用い、カ
ラムクロマトグラフィーは特に記す以外はシリカゲルを
用いた。
物Aニアβ−(2−(2−アミ/チアゾール−4−イル
)−2−((イミダゾ ール−4I−イル)メトキシイミ/) アセタミドジ−8−アセトキシメチ ル−8−セフェム−4−カルボン酸 二塩酸塩(シン異性体) 化合物Bニアβ−(2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−((ピラゾー ル−3−イル)メトギシイミノ)ア セタミドジ−8−アセトキシメチル −3−セフェム−4−カルボン酸二 塩酸塩(シン異性体) 以下、実施例により2本発明を更に詳細に説明する。高
速液体クロマトグラフィー(HPLCと略)は特に記す
以外は担体としてワットマン社製バートシルを用い、カ
ラムクロマトグラフィーは特に記す以外はシリカゲルを
用いた。
I I(データはシKBrC,−1の値を示した。
ax
実施例1:化合物Aの製造
〔工程1.) N−((イミダゾール−4−イル)メ
トキシ)フタルイミド エタノールにナトリウム270Tn9を加えた後水冷し
、これにN−ヒドロキシ7タルイミド1.919を加え
2次いで、室温にて攪拌中4−(クロロメチル)イミダ
ゾールの塩酸塩594■を加えた後、更に14・時間攪
拌する。溶媒留去後、残渣に飽和重曹水を加え、クロロ
ホルムで抽出する。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸す) IJウムで乾燥し、濃縮乾固する。
トキシ)フタルイミド エタノールにナトリウム270Tn9を加えた後水冷し
、これにN−ヒドロキシ7タルイミド1.919を加え
2次いで、室温にて攪拌中4−(クロロメチル)イミダ
ゾールの塩酸塩594■を加えた後、更に14・時間攪
拌する。溶媒留去後、残渣に飽和重曹水を加え、クロロ
ホルムで抽出する。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸す) IJウムで乾燥し、濃縮乾固する。
得られた残渣をイソプロピルエーテルとエーテルの混合
溶媒から再結晶して融点163〜165°Cの標記化合
物553”!i’を得る。
溶媒から再結晶して融点163〜165°Cの標記化合
物553”!i’を得る。
〔工程2) N−((N−トリチルイミダゾール−4
−イル)メトキシ)フタルイ ミド 〔工程1〕で得た化合物]、、4387をクロロホルム
5Qmlに溶解し、塩化トリチル(塩化トリフェニルメ
チル)1.651ノを加え9次いでトリエチルアミン8
90m9を水冷下加えた後。
−イル)メトキシ)フタルイ ミド 〔工程1〕で得た化合物]、、4387をクロロホルム
5Qmlに溶解し、塩化トリチル(塩化トリフェニルメ
チル)1.651ノを加え9次いでトリエチルアミン8
90m9を水冷下加えた後。
−夜室温にて攪拌する。反応液を希重曹水9次いで飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、e縮乾
固する。得られた残渣をエーテルと石油エーテルの混合
溶媒から再結晶すれば、融点155〜157°Cの標記
化合物2.19が得られる。
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、e縮乾
固する。得られた残渣をエーテルと石油エーテルの混合
溶媒から再結晶すれば、融点155〜157°Cの標記
化合物2.19が得られる。
(工程a’l 2−(2−トリチルアミノチアゾール
−4−イル)−2−((N−) リヂルイミダゾール−4・−イル)メ トキシイミノ)酎、酸 〔工程2〕で得た化合物9.577をエタノール150
−に懸濁し、ヒドラジンヒトラード(L99gを加え、
室温で14時間攪拌する。析出する不溶物を濾去したの
ち、濾液を濃縮乾固し、残渣をクロマトグラフィー(1
%メタノール−クロロホルムで溶出する)により精製し
。
−4−イル)−2−((N−) リヂルイミダゾール−4・−イル)メ トキシイミノ)酎、酸 〔工程2〕で得た化合物9.577をエタノール150
−に懸濁し、ヒドラジンヒトラード(L99gを加え、
室温で14時間攪拌する。析出する不溶物を濾去したの
ち、濾液を濃縮乾固し、残渣をクロマトグラフィー(1
%メタノール−クロロホルムで溶出する)により精製し
。
さらにエーテル−n−ヘキサンから再結晶すれば、融点
138〜119°Cの4−アミノオキシメチル−N−)
リチルイミダゾール6.519が得られる。
138〜119°Cの4−アミノオキシメチル−N−)
リチルイミダゾール6.519が得られる。
工 R
1595、1490,1445
N M R(CDCb、 ppm )4.6 s (
2H,s、 −0−CH2−)6.88 (IH,s、
イミダゾール5位)7.06〜7.50 (m、トリチルとイミダゾールのH) このものの3゜50シをメタノール2001ntに溶解
し、これに(2−)クチルアミノチアゾール−4−イル
)グリオキシル酸3.89りを加え。
2H,s、 −0−CH2−)6.88 (IH,s、
イミダゾール5位)7.06〜7.50 (m、トリチルとイミダゾールのH) このものの3゜50シをメタノール2001ntに溶解
し、これに(2−)クチルアミノチアゾール−4−イル
)グリオキシル酸3.89りを加え。
室温で12時間攪拌する。析出固体を濾取し。
メタノール、エーテルで洗浄すると白色粉末品5゜sl
gが得られる。融点186〜188°C(分解)。
gが得られる。融点186〜188°C(分解)。
IR:1720
G W −N M R(DMSO−d6. ppm )
4.9 o (2H,S、 −0−CH2−)6.77
(LH,s、チアゾールの5位)6.90〜7.50 (m、トリチルとイミダゾールのH) 〔工程4〕 7β−(2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−((イミダ ゾール−4−イル)メトキシイミノ) アセタミド〕−3−アセトキシメチ ル−3−セフェム−4−カルボン酸 の二塩酸塩(シン異性体) ジメチルホルムアミド5〇−中、〔工程3〕で得た化合
物1.59および1−ヒドロキシベンズトリアゾール8
06■1次いでジシクロへキシルカルボジイミド4+1
21n9を加え、室温にて3時間攪拌する。不溶物を濾
去し、濾液に7−アミノ−3−アセトキシメチル−8−
セフェム−4−カルボン1Q544tn9とトリエチル
アミン404Tn9のジメチルホルムアミド溶液20−
を加え、−夜攪拌し、溶媒を留去する。得られた残渣に
酢酸エチルを加え水洗する。酢酸エチル層を無水硫酸す
) IJウムで乾燥後、濃縮乾固し得られた残渣にエー
テルを加えた後濾取すれば1.449の粉末が得られる
。
4.9 o (2H,S、 −0−CH2−)6.77
(LH,s、チアゾールの5位)6.90〜7.50 (m、トリチルとイミダゾールのH) 〔工程4〕 7β−(2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−((イミダ ゾール−4−イル)メトキシイミノ) アセタミド〕−3−アセトキシメチ ル−3−セフェム−4−カルボン酸 の二塩酸塩(シン異性体) ジメチルホルムアミド5〇−中、〔工程3〕で得た化合
物1.59および1−ヒドロキシベンズトリアゾール8
06■1次いでジシクロへキシルカルボジイミド4+1
21n9を加え、室温にて3時間攪拌する。不溶物を濾
去し、濾液に7−アミノ−3−アセトキシメチル−8−
セフェム−4−カルボン1Q544tn9とトリエチル
アミン404Tn9のジメチルホルムアミド溶液20−
を加え、−夜攪拌し、溶媒を留去する。得られた残渣に
酢酸エチルを加え水洗する。酢酸エチル層を無水硫酸す
) IJウムで乾燥後、濃縮乾固し得られた残渣にエー
テルを加えた後濾取すれば1.449の粉末が得られる
。
得られた粉末をギ酸50−に溶解し、これに濃塩酸2d
を加え、室温にて2時間攪拌する。
を加え、室温にて2時間攪拌する。
反応液を濃縮乾固し、残渣にアセトンを加え析出晶を濾
取する。これをダイヤイオンHP−20200fnlを
担体とするカラムクロマトグラフィー(溶媒5%テトラ
ヒドロフラン)9次いでHPLP(溶媒:塩酸を加えて
pH2〜3に調整した水)で精製し、標記化合物を得る
。
取する。これをダイヤイオンHP−20200fnlを
担体とするカラムクロマトグラフィー(溶媒5%テトラ
ヒドロフラン)9次いでHPLP(溶媒:塩酸を加えて
pH2〜3に調整した水)で精製し、標記化合物を得る
。
F T 7 N M R(D2o中δ値+ pI)mr
200 MHz ) :2.12 (3H,S、 a
H3co )8.46.8.75 (それぞれ1H2そ
れぞれa、 J−=−1sH2I02−H) 5.25 (IH,d、 J−5H2,a6−H)5.
44 (2H,s、 CH20N −)5.86 (L
H,d、 J−5Hz、 07 H)7.25 (IH
,S、チアゾール5位のH)7.66 (IH,s、イ
ミダゾール4位のH)8.80 (IH,s、イミダゾ
ール2位のH)元素分析 Ox 9H19kJrOtf
;r2Hcjl・8H20に対して計算値 C85,1
9,H4,20,N 15.12実測値 G 84.8
5. H4,15,N 15.14実施例2 7β−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−((ピラゾール−3−イル)メトキシイミノ)アセタ
ミド〕−8−アセトキシメチル−δ−セフェム−4−カ
ルボン酸ナトリウム塩(シン異性体) 〔工程1) 3−(フタフルイミドオキシメチル)ピ
ラゾール 金属ナトリウム0.28g−を溶解したエタノール溶液
20 gntに、水冷下、N−ヒドロキシフタルイミド
1.96り、次いで、3−クロロメチルピラゾールの塩
酸塩765Tn9を加えた後、室温にて2.5時間攪拌
。溶媒情夫後、残液に水を加え、クロロホルム抽出。ク
ロロホルム層を飽和炭酸水素す) IJウム液2次いで
、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸す) IJウムで乾燥
。溶媒留去後、残渣をエーテルで洗えば、融点】、66
〜168°Cの標記化合物を得る。
200 MHz ) :2.12 (3H,S、 a
H3co )8.46.8.75 (それぞれ1H2そ
れぞれa、 J−=−1sH2I02−H) 5.25 (IH,d、 J−5H2,a6−H)5.
44 (2H,s、 CH20N −)5.86 (L
H,d、 J−5Hz、 07 H)7.25 (IH
,S、チアゾール5位のH)7.66 (IH,s、イ
ミダゾール4位のH)8.80 (IH,s、イミダゾ
ール2位のH)元素分析 Ox 9H19kJrOtf
;r2Hcjl・8H20に対して計算値 C85,1
9,H4,20,N 15.12実測値 G 84.8
5. H4,15,N 15.14実施例2 7β−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−((ピラゾール−3−イル)メトキシイミノ)アセタ
ミド〕−8−アセトキシメチル−δ−セフェム−4−カ
ルボン酸ナトリウム塩(シン異性体) 〔工程1) 3−(フタフルイミドオキシメチル)ピ
ラゾール 金属ナトリウム0.28g−を溶解したエタノール溶液
20 gntに、水冷下、N−ヒドロキシフタルイミド
1.96り、次いで、3−クロロメチルピラゾールの塩
酸塩765Tn9を加えた後、室温にて2.5時間攪拌
。溶媒情夫後、残液に水を加え、クロロホルム抽出。ク
ロロホルム層を飽和炭酸水素す) IJウム液2次いで
、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸す) IJウムで乾燥
。溶媒留去後、残渣をエーテルで洗えば、融点】、66
〜168°Cの標記化合物を得る。
〔工程2) 8−(フタルイミドオキシメチル)−N
−トリチルピラゾール 〔工程1〕で得た化合物0.539を塩化メチレン20
−に懸濁させ、塩化トリチル0.619とトリエチルア
ミン0.35m1を室温にて加え。
−トリチルピラゾール 〔工程1〕で得た化合物0.539を塩化メチレン20
−に懸濁させ、塩化トリチル0.619とトリエチルア
ミン0.35m1を室温にて加え。
3時間攪拌。反応液を10%クエン酸溶液1次いで飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸す) IJウムで乾燥。溶媒
留去後、残渣をエーテルで洗い。
食塩水で洗浄後、無水硫酸す) IJウムで乾燥。溶媒
留去後、残渣をエーテルで洗い。
融点177〜170℃の標記化合物0.89gを得る。
IR:1790,1785
CW−NMR(CDCl3.ppm)’5.25 (2
H,s、 N0GH2−)6.52 (LH,a、 J
−2Hz、ピラゾール4位のH)7.0〜7.8 (1
6H,m、 )リチル及びピラゾール5位のH) 7.72 (4H,s、フタルイミド)(工程8)
3−(アミノオキシメチル)−N−トリチルピラゾール 〔工程2〕で得た化合物0.869をエタノール20t
ntに懸濁させ、ヒドラジンヒトラード901n9を加
え、70℃で加熱攪拌1時間。析出する不溶物を濾去し
た後、溶媒を留去する。残渣に酢酸エチルを加え、再び
不溶物を濾去後。
H,s、 N0GH2−)6.52 (LH,a、 J
−2Hz、ピラゾール4位のH)7.0〜7.8 (1
6H,m、 )リチル及びピラゾール5位のH) 7.72 (4H,s、フタルイミド)(工程8)
3−(アミノオキシメチル)−N−トリチルピラゾール 〔工程2〕で得た化合物0.869をエタノール20t
ntに懸濁させ、ヒドラジンヒトラード901n9を加
え、70℃で加熱攪拌1時間。析出する不溶物を濾去し
た後、溶媒を留去する。残渣に酢酸エチルを加え、再び
不溶物を濾去後。
濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸す) IJウムで
乾燥。溶媒留去後、残渣をエーテルで洗い。
乾燥。溶媒留去後、残渣をエーテルで洗い。
融点105〜110°Cの標記化合物0.64gを得る
。
。
IR:3400,1,720,1485゜440
cw−NMR(aDct3.ppm)
4.72 (2H,s、 No−CH2−)6.27
(LH,d、 J−2Hz、ピラゾール4位のH)?。
(LH,d、 J−2Hz、ピラゾール4位のH)?。
1〜7゜4 (16H,m、 )リチル及びピラゾール
5位のH) 〔工程4’l 2−(2−トリチルアミノチアゾール
−4−イル)−2−((N−ト リチルピラゾール−8−イル)メト キシイミノ)酢酸 〔工程3〕で得た化合物0.629を20tnlのエタ
ノールに懸濁させ、(2−)ジチルアミノチアゾール−
4−イル)グリオキシル酸o、75りを加え、室温にて
3時間攪拌する。溶媒情夫後、残液に酢酸エチルを加え
、希塩酸を加えた食塩水9次いで飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸す) IJウムで乾燥。溶媒留去後、残渣をエ
ーテルで洗えば、融点143〜146°Cの標記化合物
1.289を得る。
5位のH) 〔工程4’l 2−(2−トリチルアミノチアゾール
−4−イル)−2−((N−ト リチルピラゾール−8−イル)メト キシイミノ)酢酸 〔工程3〕で得た化合物0.629を20tnlのエタ
ノールに懸濁させ、(2−)ジチルアミノチアゾール−
4−イル)グリオキシル酸o、75りを加え、室温にて
3時間攪拌する。溶媒情夫後、残液に酢酸エチルを加え
、希塩酸を加えた食塩水9次いで飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸す) IJウムで乾燥。溶媒留去後、残渣をエ
ーテルで洗えば、融点143〜146°Cの標記化合物
1.289を得る。
IR:1720,1520
G W 7N M R(CDCl3. ppm )5.
42 (、2H,s、 −N−OCH2)6.05 (
LH,d、 J−2Hz、ピラゾール4位のH)6.5
3 (IH,s、チアソ二ル5位のH)7.0〜7.4
(m、 )リチル及びピラゾール5位のH)〔工程5
〕 7β−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−((ピラゾ ール−8−イル)メトキシイミノ) アセタミド〕−3−アセトキシメチ ル−3−セフェム−4−カルボン酸 ナトリウム塩(シン異性体) ジメチルホルムアミド4〇−中、〔工程4〕で得た化合
物8.’169およびl−ヒドロキシベンズトリアゾー
ル810TIg、次いでジシクロへギシル力ルポジイミ
ド1.04りを加え、室温にて1.5時間攪拌する。不
溶物を濾去し、濾液に7−アミノ−3−アセトキシメチ
ル−3−セフェム−41−カルボンi1.63りとトリ
エチルアミン1.0りのジメチルボルムアミド溶液15
−を加え、5時間室温にて攪拌し、溶媒を留去する。得
られた残渣に酢酸エチルを加え、10%クエン酸水溶液
9次いで水で洗う。酢酸エチル層を無水硫酸す) IJ
ウムで乾燥後、濃縮乾固し得られた残渣にエーテルを加
えたのち濾取すれば3.59の粉末が得られる。
42 (、2H,s、 −N−OCH2)6.05 (
LH,d、 J−2Hz、ピラゾール4位のH)6.5
3 (IH,s、チアソ二ル5位のH)7.0〜7.4
(m、 )リチル及びピラゾール5位のH)〔工程5
〕 7β−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−((ピラゾ ール−8−イル)メトキシイミノ) アセタミド〕−3−アセトキシメチ ル−3−セフェム−4−カルボン酸 ナトリウム塩(シン異性体) ジメチルホルムアミド4〇−中、〔工程4〕で得た化合
物8.’169およびl−ヒドロキシベンズトリアゾー
ル810TIg、次いでジシクロへギシル力ルポジイミ
ド1.04りを加え、室温にて1.5時間攪拌する。不
溶物を濾去し、濾液に7−アミノ−3−アセトキシメチ
ル−3−セフェム−41−カルボンi1.63りとトリ
エチルアミン1.0りのジメチルボルムアミド溶液15
−を加え、5時間室温にて攪拌し、溶媒を留去する。得
られた残渣に酢酸エチルを加え、10%クエン酸水溶液
9次いで水で洗う。酢酸エチル層を無水硫酸す) IJ
ウムで乾燥後、濃縮乾固し得られた残渣にエーテルを加
えたのち濾取すれば3.59の粉末が得られる。
得られた粉末をギ酸60−に溶解し、室温にて1.5時
間攪拌する。反応液を濃縮乾固し、残渣にエーテルを加
え析出する粉末1.59を濾取する。これを当量の炭酸
水素す) IJウム水溶液に溶解し、HPLG(溶媒:
10%アセトニトリル水溶液)で精製し、標記化合物を
得る。
間攪拌する。反応液を濃縮乾固し、残渣にエーテルを加
え析出する粉末1.59を濾取する。これを当量の炭酸
水素す) IJウム水溶液に溶解し、HPLG(溶媒:
10%アセトニトリル水溶液)で精製し、標記化合物を
得る。
F T −N M R(D20中δ値+ I)I)m
200MHz ) :2.11 (8H,s、 (l
H3co )3.34+、 8.(35(それぞれLH
,それぞれd、J−18Hz、 CJ2−H) 5.1 s (IH,d、 J−5Hz、 a6−H)
5.31 (2H,s、 −CH2ON−)5.82
(LH,d、 J−5Hz、 0r−1()6゜53,
7.72(それぞれlH,それぞれd、J−2Hz、ピ
ラゾールのH) 7.05 (LH,s、チアゾール5位のH)元素分析
C19H1slhS207N2L−H2Oに対して計
算値 C40,64,H3,59,N 17.46実測
値 C40,26,H3,92,N 17.80実施例
8 7β−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−((1−メチルイミダゾール−5−イル)メトキシイ
ミノ)アセタミド)−a−アセトキシメチル−3−セフ
ェム−41=カルボン酸(シン異性体) 〔工程1) N−((1−メチルイミダゾール−5−
イル)メトキシ)フタルイミ ド l−メチル−5−ヒドロキシメチルイミダゾール9!7
を無水テトラヒドロフラン800−にf8Mし、これに
室温攪拌下N−ヒドロキシフタルイミド18り、トリフ
ェニルホスフィン21ノを加える。吹いてアゾジカルボ
ン酸ジエチル15.3gを滴下し、室温で3時間攪拌後
テトラヒドロフランを留去する。残渣をカラムクロマト
グラフィー(2%メタノール−クロロホルム)にて精製
し、融点170〜171°Cの標記化合物13.7りを
得る。
200MHz ) :2.11 (8H,s、 (l
H3co )3.34+、 8.(35(それぞれLH
,それぞれd、J−18Hz、 CJ2−H) 5.1 s (IH,d、 J−5Hz、 a6−H)
5.31 (2H,s、 −CH2ON−)5.82
(LH,d、 J−5Hz、 0r−1()6゜53,
7.72(それぞれlH,それぞれd、J−2Hz、ピ
ラゾールのH) 7.05 (LH,s、チアゾール5位のH)元素分析
C19H1slhS207N2L−H2Oに対して計
算値 C40,64,H3,59,N 17.46実測
値 C40,26,H3,92,N 17.80実施例
8 7β−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−((1−メチルイミダゾール−5−イル)メトキシイ
ミノ)アセタミド)−a−アセトキシメチル−3−セフ
ェム−41=カルボン酸(シン異性体) 〔工程1) N−((1−メチルイミダゾール−5−
イル)メトキシ)フタルイミ ド l−メチル−5−ヒドロキシメチルイミダゾール9!7
を無水テトラヒドロフラン800−にf8Mし、これに
室温攪拌下N−ヒドロキシフタルイミド18り、トリフ
ェニルホスフィン21ノを加える。吹いてアゾジカルボ
ン酸ジエチル15.3gを滴下し、室温で3時間攪拌後
テトラヒドロフランを留去する。残渣をカラムクロマト
グラフィー(2%メタノール−クロロホルム)にて精製
し、融点170〜171°Cの標記化合物13.7りを
得る。
IR:1780,1725
cw−NMn(cpc13.ppm):3.90 (2
rH,s、 CH3) 5.17 (2H,s、 0H20) 7゜0.3(LH,s、イミダゾール4位のH)7.5
1 (IH,S、イミダゾール2位のH)7.73 (
4H,s、フェニル) 〔工程2〕 5−アミノオキシメチル−1−メチルイミ
ダゾール 〔工程1〕で得た化合物12.859をエタノール30
0−に懸濁し、ヒ下うジンヒドラート2.59を加えて
室温にて一夜攪拌する。不溶物にの を濾去後、濾液を濃縮乾固する。残渣卆少量軽エタノー
ルを加え、不溶物を濾去後、濾液を濃縮乾固する。残渣
にクロロホルムを加え、不溶物を濾去後、濾液をカラム
クロマトグラフィー(1%メタノール−クロロボルム)
に付して精製し、標記化合物5.51りを得る。
rH,s、 CH3) 5.17 (2H,s、 0H20) 7゜0.3(LH,s、イミダゾール4位のH)7.5
1 (IH,S、イミダゾール2位のH)7.73 (
4H,s、フェニル) 〔工程2〕 5−アミノオキシメチル−1−メチルイミ
ダゾール 〔工程1〕で得た化合物12.859をエタノール30
0−に懸濁し、ヒ下うジンヒドラート2.59を加えて
室温にて一夜攪拌する。不溶物にの を濾去後、濾液を濃縮乾固する。残渣卆少量軽エタノー
ルを加え、不溶物を濾去後、濾液を濃縮乾固する。残渣
にクロロホルムを加え、不溶物を濾去後、濾液をカラム
クロマトグラフィー(1%メタノール−クロロボルム)
に付して精製し、標記化合物5.51りを得る。
GW−NMR(cDc13. ppm):3.65 (
8H,s、 CH3) 4.6 a (2H,S、 CH2O)5゜84 (2
H,broad −s、 IH2)7.04 (IH,
s、イミダゾール4位のH)7.41 (lH,s、イ
ミダゾール2位のH)〔工程3) 2−(2−)ジチ
ルアミノチアゾール−4−イル)−2−((1−メ チルイミダゾール−5−イル)メト キシイミノ〕酢酸(シン異性体) (2−)ジチルアミノチアゾール−4−イル)グリオキ
シル酸17.4.gをメタノール5oofnlに熱時溶
解後、室温に戻す。〔工程2〕で得た化合物5.59の
メタノール1.00m7溶液を加工。
8H,s、 CH3) 4.6 a (2H,S、 CH2O)5゜84 (2
H,broad −s、 IH2)7.04 (IH,
s、イミダゾール4位のH)7.41 (lH,s、イ
ミダゾール2位のH)〔工程3) 2−(2−)ジチ
ルアミノチアゾール−4−イル)−2−((1−メ チルイミダゾール−5−イル)メト キシイミノ〕酢酸(シン異性体) (2−)ジチルアミノチアゾール−4−イル)グリオキ
シル酸17.4.gをメタノール5oofnlに熱時溶
解後、室温に戻す。〔工程2〕で得た化合物5.59の
メタノール1.00m7溶液を加工。
室温にて一夜攪拌する。析出品を濾取後メタノールで洗
浄し、融点231〜232°C(分解点)の標記化合物
1づ・、99を得る。
浄し、融点231〜232°C(分解点)の標記化合物
1づ・、99を得る。
IR:1615,1530
〔工程4〕 第三級ブチル 77ター(2−(2−トリ
チルアミノチアゾール−4− イル)−2−((1−メチルイミダ ゾール−5−イル)メトギシイミノ〕 アセトアミド〕−3−アセトキシメ チル−3−セフェム−4,−カルボキ シラード(シン異性体) 〔工程3〕で得た化合物5.239と第三級ブチル7−
アミノ−3−アセトキシメチル−3−セフェム−4−カ
ルボキシラード3.289を一、;クロルメタン200
記に懸濁し、これに1−ヒドロキシベンズトリアゾール
1.359−を加える。
チルアミノチアゾール−4− イル)−2−((1−メチルイミダ ゾール−5−イル)メトギシイミノ〕 アセトアミド〕−3−アセトキシメ チル−3−セフェム−4,−カルボキ シラード(シン異性体) 〔工程3〕で得た化合物5.239と第三級ブチル7−
アミノ−3−アセトキシメチル−3−セフェム−4−カ
ルボキシラード3.289を一、;クロルメタン200
記に懸濁し、これに1−ヒドロキシベンズトリアゾール
1.359−を加える。
次いで水冷攪拌下ジシクロへキシルカルボジイミド2.
27シのジクロルメタン2〇−溶液を加える。同温度で
1時間攪拌後、室温で23時間攪拌する。不溶物を濾去
し、濾液を減圧乾固する。残渣をカラムクロマトグラフ
ィー(1%メタノール−クロロホルム)にて精製し、粉
末状の標記化合物6,492を得る。
27シのジクロルメタン2〇−溶液を加える。同温度で
1時間攪拌後、室温で23時間攪拌する。不溶物を濾去
し、濾液を減圧乾固する。残渣をカラムクロマトグラフ
ィー(1%メタノール−クロロホルム)にて精製し、粉
末状の標記化合物6,492を得る。
aw−NMR(cDat3.ppm)
1.55 (9H,s、第三級ブチル)2.08 (3
H,s、 0HsGO)3.20,8.50(それぞれ
LH,それぞれd。
H,s、 0HsGO)3.20,8.50(それぞれ
LH,それぞれd。
J−18Hz+ 02−1()
s、e 3(3H,s、 cl(3−N )5.22
(2H,s、 CH20−N−)5.85〜6.00
(LH,m、 Ci7 H)6.88 (IH,s、チ
アゾールの5位のH)6.92 ()H,s、イミダゾ
ールの4位のH)7.07 (1)T、 s、イミダゾ
ールの2位のH)q、s o (15H,S、 )リチ
ル)8.51 (H(、d、 J−8H2,−CONH
−)〔工程5〕 7β−(2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−((1−メ チルイミダゾール−5−イル)メト キシイミノ〕アセトアミド〕−3− アセトキシメチル−8−セフェム− 4−カルボン酸くシン異性体) 〔工程4〕で得た化合物6.497を水冷下トリフルオ
ロ酢酸80−とアニソール5dに溶解。
(2H,s、 CH20−N−)5.85〜6.00
(LH,m、 Ci7 H)6.88 (IH,s、チ
アゾールの5位のH)6.92 ()H,s、イミダゾ
ールの4位のH)7.07 (1)T、 s、イミダゾ
ールの2位のH)q、s o (15H,S、 )リチ
ル)8.51 (H(、d、 J−8H2,−CONH
−)〔工程5〕 7β−(2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−((1−メ チルイミダゾール−5−イル)メト キシイミノ〕アセトアミド〕−3− アセトキシメチル−8−セフェム− 4−カルボン酸くシン異性体) 〔工程4〕で得た化合物6.497を水冷下トリフルオ
ロ酢酸80−とアニソール5dに溶解。
同温度で2時間攪拌する。減圧下トリフルオロ酢酸を留
去し、残渣にギ酸80d、濃塩酸5−を加え、水冷下1
時間9次いで室温にて80分間攪拌する。再度氷冷し、
これにアセトンを加えて不溶物を溶解した後エーテルを
加え、析出物を濾取。エーテルで洗浄後、減圧下に乾燥
する。これをダイヤイオンHP−20800iを担体と
するカラムクロマトグラフィー(2%テトラヒドロフラ
ン)2次いでHPLO(溶媒=10%メタ、ノール水溶
液)で精製し、標記化合物を得る。
去し、残渣にギ酸80d、濃塩酸5−を加え、水冷下1
時間9次いで室温にて80分間攪拌する。再度氷冷し、
これにアセトンを加えて不溶物を溶解した後エーテルを
加え、析出物を濾取。エーテルで洗浄後、減圧下に乾燥
する。これをダイヤイオンHP−20800iを担体と
するカラムクロマトグラフィー(2%テトラヒドロフラ
ン)2次いでHPLO(溶媒=10%メタ、ノール水溶
液)で精製し、標記化合物を得る。
FT−NMR(D20.ppm):
2.10 (8H,s、 GHsGO)s、s 5.3
.6 s (それぞれLH,それぞれd、 J−18H
z4 (ンH)5.15〜5.40 (8H,m、−〇
H2OAcと06−H)5.89 (2H,s、 CH
zO−N−)5.83 (IH,d、 J−5Hz、
07−H)7.08 (LHI 9.チアゾール5位の
H)7.64 (IH,s、イミダゾール4位のH)8
.76 (IH,S、イミダゾール2位のH)元素分析
CyoHz+NvOvSz・H20計算値 C43,
39,H4,19,N 17.’11実測値 C43,
51,H487,N 17.56実施例4 7β−(2−(z−アミノチアゾール−4−イル)−2
−((1,2,8−)リアゾール−4−イル)メトキシ
イミノ)アセタミド〕−3−アセトキシメチル−8−セ
フェム−4−カルボン酸ナトリウム@(シン異性体) 〔工程1〕 エチル N−)ジチル−1,2,3−トリ
アゾール−4−カルボキシラー ド エチル 1,2.8−)リアゾール−4−カルボキシラ
ード8.479をクロロボルム1oofn1.に溶解し
、塩化トリチル7.55りを加え9次いでトリエチルア
ミン3゜77記を氷冷下加えた後。
.6 s (それぞれLH,それぞれd、 J−18H
z4 (ンH)5.15〜5.40 (8H,m、−〇
H2OAcと06−H)5.89 (2H,s、 CH
zO−N−)5.83 (IH,d、 J−5Hz、
07−H)7.08 (LHI 9.チアゾール5位の
H)7.64 (IH,s、イミダゾール4位のH)8
.76 (IH,S、イミダゾール2位のH)元素分析
CyoHz+NvOvSz・H20計算値 C43,
39,H4,19,N 17.’11実測値 C43,
51,H487,N 17.56実施例4 7β−(2−(z−アミノチアゾール−4−イル)−2
−((1,2,8−)リアゾール−4−イル)メトキシ
イミノ)アセタミド〕−3−アセトキシメチル−8−セ
フェム−4−カルボン酸ナトリウム@(シン異性体) 〔工程1〕 エチル N−)ジチル−1,2,3−トリ
アゾール−4−カルボキシラー ド エチル 1,2.8−)リアゾール−4−カルボキシラ
ード8.479をクロロボルム1oofn1.に溶解し
、塩化トリチル7.55りを加え9次いでトリエチルア
ミン3゜77記を氷冷下加えた後。
2時間室温で攪拌する。反応液を飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸す) IJウムで乾燥し、濃縮乾固する。残渣
をクロマトグラフィー(ベンゼン。
無水硫酸す) IJウムで乾燥し、濃縮乾固する。残渣
をクロマトグラフィー(ベンゼン。
次いでクロロボルム)で精製後、エーテル−石油エーテ
ルから結晶化し、融点201〜203°Cの標記化合物
8.377を得る。
ルから結晶化し、融点201〜203°Cの標記化合物
8.377を得る。
IR:1780
cw−NMR(cDazs、ppm):1−37 (8
H+ t、””’7−5H1+ GH2CH3)4.
89 (2H,q、 J−7,5Hz、 QiGHa
)8.01 (IH,s、 )リアゾール5位のH)〔
工程2) 4−(ヒドロキシメチル)−N−トリチル
−1,2,3−トリアゾール 氷冷下、無水テトラヒドロ7ラン1QQya/中に、水
素化リチウムアルミニウム1.299を懸濁し、攪拌下
〔工程1〕で得た化合物18.09の無水テトラヒドロ
フラン、300tnlの溶液を徐々に滴加し、室温で3
時間攪拌する。反応後。
H+ t、””’7−5H1+ GH2CH3)4.
89 (2H,q、 J−7,5Hz、 QiGHa
)8.01 (IH,s、 )リアゾール5位のH)〔
工程2) 4−(ヒドロキシメチル)−N−トリチル
−1,2,3−トリアゾール 氷冷下、無水テトラヒドロ7ラン1QQya/中に、水
素化リチウムアルミニウム1.299を懸濁し、攪拌下
〔工程1〕で得た化合物18.09の無水テトラヒドロ
フラン、300tnlの溶液を徐々に滴加し、室温で3
時間攪拌する。反応後。
水冷下に徐々に水1.3i、15%水酸化ナトリウム水
溶液1.3−および水3fnlを順に加えていく。析出
する不溶物を濾去した後、溶媒を留去する。結晶性残渣
を濾取し、n−ヘキサンで洗い、融点205〜207°
Cの標記化合物11.42を得る。
溶液1.3−および水3fnlを順に加えていく。析出
する不溶物を濾去した後、溶媒を留去する。結晶性残渣
を濾取し、n−ヘキサンで洗い、融点205〜207°
Cの標記化合物11.42を得る。
IR:3600〜3100.1445
cw−NMR(cDat、s、ppm):4.7 8
(2H,s、Hoe旦2)(工程a) 4−(フタ
ルイミドオキシメチル)−N−トリチル−1,2,8−
トリアゾール 〔工程2〕で得た化合物17.59を無水テトラヒドロ
フラン700−に溶解し、これに室温攪拌下N−ヒドロ
キシフタルイミド8.4L)リフェニルホスフィン14
.82を加える。次いでアゾジカルボン酸ジエチル9.
8りを滴加し。
(2H,s、Hoe旦2)(工程a) 4−(フタ
ルイミドオキシメチル)−N−トリチル−1,2,8−
トリアゾール 〔工程2〕で得た化合物17.59を無水テトラヒドロ
フラン700−に溶解し、これに室温攪拌下N−ヒドロ
キシフタルイミド8.4L)リフェニルホスフィン14
.82を加える。次いでアゾジカルボン酸ジエチル9.
8りを滴加し。
室温で1時間攪拌後、溶媒を留去する。残渣をクロマト
グラフィー(クロロボルム)にて精製後、エーテル−ル
ーヘキサンから結晶化し、融点195〜200°Cの標
記化合物14+。2りを得る。
グラフィー(クロロボルム)にて精製後、エーテル−ル
ーヘキサンから結晶化し、融点195〜200°Cの標
記化合物14+。2りを得る。
IR:1790,1730
GW−NMR(CDC13,ppm):5.36 (2
H,s、 (X:旦2−)〔工程4〕 4−アミノオキ
シメチル−N−)リチルー1..2.8−トリアゾール 〔工程3〕で得た化合物16.27をメタノール300
−に懸濁し、ヒドラチンヒトラード1.7gを加えて室
温にて2時間攪拌する。不溶物を濾去後、濾液を濃縮乾
固する。残渣にクロロボルムを加えて不溶物を除いた後
、クロマトグラフィー(クロロホルム)に付し、エーテ
ル−ルーヘキサンから結晶化し、融点144〜145°
Cの標記化合物9゜5りを得る。
H,s、 (X:旦2−)〔工程4〕 4−アミノオキ
シメチル−N−)リチルー1..2.8−トリアゾール 〔工程3〕で得た化合物16.27をメタノール300
−に懸濁し、ヒドラチンヒトラード1.7gを加えて室
温にて2時間攪拌する。不溶物を濾去後、濾液を濃縮乾
固する。残渣にクロロボルムを加えて不溶物を除いた後
、クロマトグラフィー(クロロホルム)に付し、エーテ
ル−ルーヘキサンから結晶化し、融点144〜145°
Cの標記化合物9゜5りを得る。
GW−NMR(CDCl+、ppm):4.79 (2
H,S、 ocn、、 )4.80〜5.80 (2H
,br、 N旦2)7.45 (IH,s、 )リアゾ
ール5位のH)〔工程5) 2−(2−)ジチルアミ
ノチアゾール−4−イル)−2−((N−) リチルー1.2.8− )リアゾール−4−イル)メト
キシイミノ)酢酸(シ ン異性体) (2−)ジチルアミノチアゾール−4−イル)グリオキ
シル酸2.48シをメタノール10〇−に溶解し、〔工
程4〕で得た化合物2゜58りを加え、室温にて一夜攪
拌する。溶媒を留去後。
H,S、 ocn、、 )4.80〜5.80 (2H
,br、 N旦2)7.45 (IH,s、 )リアゾ
ール5位のH)〔工程5) 2−(2−)ジチルアミ
ノチアゾール−4−イル)−2−((N−) リチルー1.2.8− )リアゾール−4−イル)メト
キシイミノ)酢酸(シ ン異性体) (2−)ジチルアミノチアゾール−4−イル)グリオキ
シル酸2.48シをメタノール10〇−に溶解し、〔工
程4〕で得た化合物2゜58りを加え、室温にて一夜攪
拌する。溶媒を留去後。
残渣を酢酸エチルエステルに溶解し、pH4の希塩酸2
食塩水で順に洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を留去後、残渣をクロロホルム−ルーヘキサンから
結晶化し、融点133〜1+5°C(分解)の標記化合
物4゜05りを得る。
食塩水で順に洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を留去後、残渣をクロロホルム−ルーヘキサンから
結晶化し、融点133〜1+5°C(分解)の標記化合
物4゜05りを得る。
IR:3600〜2700,1720
CW−NMR(CDC13,ppm)’5.27 (2
H,s、 0CH2) 6.55 (LH,s、チアゾールの5位のH)〔工程
6〕 7β〜(2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−((L2,3 −トリアゾール−4−イル)メトキ シイミノ)アセタミド−3−アセト キシメチル−8−セフェム−4−カ ルボン酸ナトリウム塩(シン異性体) 〔工程5〕で得た化合物2.26シと第三級ブチル 7
−アミノ−3−アセトキシメチル−3−セフェム−4+
=カルボキシレート0゜9EN2ヲ塩化メチレン90
fnlに溶解し、これに1−ヒドロキシベンズトリアゾ
ール0.419を加える。
H,s、 0CH2) 6.55 (LH,s、チアゾールの5位のH)〔工程
6〕 7β〜(2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−((L2,3 −トリアゾール−4−イル)メトキ シイミノ)アセタミド−3−アセト キシメチル−8−セフェム−4−カ ルボン酸ナトリウム塩(シン異性体) 〔工程5〕で得た化合物2.26シと第三級ブチル 7
−アミノ−3−アセトキシメチル−3−セフェム−4+
=カルボキシレート0゜9EN2ヲ塩化メチレン90
fnlに溶解し、これに1−ヒドロキシベンズトリアゾ
ール0.419を加える。
次いで水冷攪拌下、ジシクロへキシルカルボジイミド0
.62りを加えて室温で2時間攪拌する。
.62りを加えて室温で2時間攪拌する。
不溶物を濾去し、濾液を減圧乾固し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、り冨 ロロホルム流垂部を減圧乾固する。残渣を氷冷下トリフ
ルオロ酢酸z 4mlに溶かし、アニソールi−を加え
、室温で1.5時間攪拌する。一旦減圧で乾固し、さら
にギ酸25−を加え室温で1時間攪拌する。濃縮乾固し
、残渣にエーテルを加えて濾取する。
カラムクロマトグラフィーに付し、り冨 ロロホルム流垂部を減圧乾固する。残渣を氷冷下トリフ
ルオロ酢酸z 4mlに溶かし、アニソールi−を加え
、室温で1.5時間攪拌する。一旦減圧で乾固し、さら
にギ酸25−を加え室温で1時間攪拌する。濃縮乾固し
、残渣にエーテルを加えて濾取する。
得た粉末を5%炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、H
PLG(溶媒:2%メタノール水溶液)にて精製し標記
化合物を得る。
PLG(溶媒:2%メタノール水溶液)にて精製し標記
化合物を得る。
IR:3650〜2600.1760゜1655.16
00 FT−NMR(D20.ppm): 2.10 (3H,s、 CH3CO)3゜82,8.
64.(それぞれLH,それぞれd。
00 FT−NMR(D20.ppm): 2.10 (3H,s、 CH3CO)3゜82,8.
64.(それぞれLH,それぞれd。
J−18Hz、 C2−H)
5.17 (LH,d、 J−5Hz、 06−H)5
.41 (2H,s、 0CH2) 5.80 (LH,d、 J−5Hz、 C7−H)7
.06 (LH,s、チアゾール5位のH)8.04
(IH,S、 )リアゾール5位のH)元素分析 0x
aHtyNs07S2Na−4H20計算値 C85,
06,H4,09,N 18.18実測値 C84,9
0,H3,85,N 1B、02実施例5 7β−(2−(2−アミ/チアゾール−4−イル)−2
−((1−メチルピラゾール−3−イル)メトキシイミ
ノ)アセタミドツー3−アセトギシメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸二塩酸塩(シン異性体) 〔]二程]〕 1−メチル−3−ヒドロキシメチルピラ
ゾール 水冷下、fi水テトラヒドロ7ラン2QQi中に水素化
リチウムアルミニウム4.69を懸濁し攪拌下、エチル
1−メチル−8−ピラゾールカルボキシレート16り
の無水テトラヒドロフラン100−の溶液を徐々に滴加
し、室温で1時間攪拌する。反応後、水冷下に徐々に含
水エーテルを加え、過剰の水素化リチウムアルミニウム
を分解し、析出する不溶物を濾去した後。
.41 (2H,s、 0CH2) 5.80 (LH,d、 J−5Hz、 C7−H)7
.06 (LH,s、チアゾール5位のH)8.04
(IH,S、 )リアゾール5位のH)元素分析 0x
aHtyNs07S2Na−4H20計算値 C85,
06,H4,09,N 18.18実測値 C84,9
0,H3,85,N 1B、02実施例5 7β−(2−(2−アミ/チアゾール−4−イル)−2
−((1−メチルピラゾール−3−イル)メトキシイミ
ノ)アセタミドツー3−アセトギシメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸二塩酸塩(シン異性体) 〔]二程]〕 1−メチル−3−ヒドロキシメチルピラ
ゾール 水冷下、fi水テトラヒドロ7ラン2QQi中に水素化
リチウムアルミニウム4.69を懸濁し攪拌下、エチル
1−メチル−8−ピラゾールカルボキシレート16り
の無水テトラヒドロフラン100−の溶液を徐々に滴加
し、室温で1時間攪拌する。反応後、水冷下に徐々に含
水エーテルを加え、過剰の水素化リチウムアルミニウム
を分解し、析出する不溶物を濾去した後。
溶媒を留去する。一旦クロロホルムに溶解し。
無水硫酸す) IJウムで乾燥2次いで溶媒留去し。
標記化合物12りを油状物として得る。
GW−NMR(cDcj31 ppm):3.81 (
8H,s、 N−Me )4.61 (2H,s、 C
H20) 6.20 (LH,a、 、T−2Hz、ピラゾール4
位のH)7.25 (LH,6,J−2Hz、ピラゾー
ル5位のH)〔工程2〕 l−メチル−3−クロロメチ
ルピラゾール塩酸塩 氷冷下、〔工程l〕で得た化合物12りに塩化チオニル
9−を加え、90°Cで15分間加熱する。放冷後、エ
ーテルを加え、濾取し、標記化合物149を得る。融点
94〜97°C0GW−NMR(I120.ppm): 8.98 (3H,S、 N−Me) 4.70 (2H,S、 CルO) 6.57 (LH,ci、 J−2Hz、ピラゾール4
位のH)7゜s 2 (LH,d、 J−2H2,ピラ
ゾール5位のH)(工程3) 1−メチル−3−7タ
ルイミドキシメチルピラゾール ジメチルホルムアミド3〇−中、N−ヒドロキシメチル
イミド3.59および炭酸カリウム4.5り、18−ク
ラウン−6−エーテル0.27を加え攪拌下、〔工程2
〕で得た化合物3りをジメチルホルムアミド30−に溶
解した溶液を加え、60°Cで15時間攪拌する。不溶
物を濾去し、溶媒留去する。残渣をクロロホルムと飽和
炭酸ナトリウム水溶液で分配し、クロロホルム層を水洗
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶妹留去し、残渣をエ
ーテルで粉末化し、標記化合物8.59を得る。融点1
22〜124°C0cw−tquR(cncz3. p
pm):3.82 (:3H,s、 NCH3)5゜2
1 (2H,s、 CH2O) 6.415 (LH,a、 J−2H2,ピラゾール4
位のH)’1.82 (LH,ci、 J−2Hz、ピ
ラゾール5位のH)7.76 (+H,s、フェニル) 〔工程4〕 ■−メチルー3−アミノオキシメチルビラ
ゾールニ塩酸塩 6規定塩酸60frLt中、〔工程8〕で得た化合物3
.3りを加え、1時間加熱還流する。反応後。
8H,s、 N−Me )4.61 (2H,s、 C
H20) 6.20 (LH,a、 、T−2Hz、ピラゾール4
位のH)7.25 (LH,6,J−2Hz、ピラゾー
ル5位のH)〔工程2〕 l−メチル−3−クロロメチ
ルピラゾール塩酸塩 氷冷下、〔工程l〕で得た化合物12りに塩化チオニル
9−を加え、90°Cで15分間加熱する。放冷後、エ
ーテルを加え、濾取し、標記化合物149を得る。融点
94〜97°C0GW−NMR(I120.ppm): 8.98 (3H,S、 N−Me) 4.70 (2H,S、 CルO) 6.57 (LH,ci、 J−2Hz、ピラゾール4
位のH)7゜s 2 (LH,d、 J−2H2,ピラ
ゾール5位のH)(工程3) 1−メチル−3−7タ
ルイミドキシメチルピラゾール ジメチルホルムアミド3〇−中、N−ヒドロキシメチル
イミド3.59および炭酸カリウム4.5り、18−ク
ラウン−6−エーテル0.27を加え攪拌下、〔工程2
〕で得た化合物3りをジメチルホルムアミド30−に溶
解した溶液を加え、60°Cで15時間攪拌する。不溶
物を濾去し、溶媒留去する。残渣をクロロホルムと飽和
炭酸ナトリウム水溶液で分配し、クロロホルム層を水洗
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶妹留去し、残渣をエ
ーテルで粉末化し、標記化合物8.59を得る。融点1
22〜124°C0cw−tquR(cncz3. p
pm):3.82 (:3H,s、 NCH3)5゜2
1 (2H,s、 CH2O) 6.415 (LH,a、 J−2H2,ピラゾール4
位のH)’1.82 (LH,ci、 J−2Hz、ピ
ラゾール5位のH)7.76 (+H,s、フェニル) 〔工程4〕 ■−メチルー3−アミノオキシメチルビラ
ゾールニ塩酸塩 6規定塩酸60frLt中、〔工程8〕で得た化合物3
.3りを加え、1時間加熱還流する。反応後。
氷冷し、析出する結晶を濾去後、濃縮乾固し。
残渣をエーテルで粉末とし、標記化合物2.57を得る
。融点112〜115°C0 GW−NMR(D20.ppm) 4.02 (8H,s、 N−Me )5.20 (2
H,s、 CH2O) 6.64 (LH,d、 J=2Hz、ピラゾール4位
のH)7.80 (LH,cl、 J−2Hz、ピラゾ
ール5位のH)(工程5) 2−(2−トリチルアミ
ノチアゾール−李−イル)−2−((1−メ チルピラゾール−3−イル)メトキ シイミ/〕酢酸(シン異性体) 水7づ中に、〔工程4〕で得た化合物2.49を溶解し
、これに炭酸水素ナトリウム2qを少量づつ加える。こ
の溶液を(2−)リチルアミノチアゾール〜4−イル)
グリオキシル酸4.5りを含むメタノール150づに加
える。室温で5時間攪拌したのち、溶媒留去し、残渣を
クロロホルムにとかし、水洗後、無水硫酸す) IJウ
ムで乾燥し、溶媒留去。残液をエーテルで粉末とし標記
化合物59を得る。融点125〜182°C(分解)。
。融点112〜115°C0 GW−NMR(D20.ppm) 4.02 (8H,s、 N−Me )5.20 (2
H,s、 CH2O) 6.64 (LH,d、 J=2Hz、ピラゾール4位
のH)7.80 (LH,cl、 J−2Hz、ピラゾ
ール5位のH)(工程5) 2−(2−トリチルアミ
ノチアゾール−李−イル)−2−((1−メ チルピラゾール−3−イル)メトキ シイミ/〕酢酸(シン異性体) 水7づ中に、〔工程4〕で得た化合物2.49を溶解し
、これに炭酸水素ナトリウム2qを少量づつ加える。こ
の溶液を(2−)リチルアミノチアゾール〜4−イル)
グリオキシル酸4.5りを含むメタノール150づに加
える。室温で5時間攪拌したのち、溶媒留去し、残渣を
クロロホルムにとかし、水洗後、無水硫酸す) IJウ
ムで乾燥し、溶媒留去。残液をエーテルで粉末とし標記
化合物59を得る。融点125〜182°C(分解)。
GW−NMR(CDG13. ppm):8.79 (
8T(、s、 N−Me )5゜27 (2H,s、
CH2O) 6.11 (LH,6,J−1,5Hz、ピラゾール4
位のH)6.65 (IH,s、チアゾール5位のH)
7.27 (]、6H,)リチルとピラゾール5位のH
)〔工程6〕 7β−(2−(2−アミノチアゾール−
4ヘーイル)−2−((1−メ チルピラゾール−3−イル)メトキ シイミ/)アセタミドシー3−アセ トキシメチル−3−セフェム−4− カルボン酸二塩酸塩(シン異性体) 塩化メチレン30aノ中、〔工程5〕で得た化合物1.
059および1−ヒドロキシベンズトリアゾール270
1n9を次いでジシクロへキシルカルボジイミド412
7n9を加える。室温にて3時間攪拌した後、不溶物を
m夫し、濾液に7−了ミノー3−アセトキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸544■とトリエチルアミ
ン0゜8づの塩化メチレン溶液30−を加え、−夜攪拌
した後、10%クエン酸水溶液および水。
8T(、s、 N−Me )5゜27 (2H,s、
CH2O) 6.11 (LH,6,J−1,5Hz、ピラゾール4
位のH)6.65 (IH,s、チアゾール5位のH)
7.27 (]、6H,)リチルとピラゾール5位のH
)〔工程6〕 7β−(2−(2−アミノチアゾール−
4ヘーイル)−2−((1−メ チルピラゾール−3−イル)メトキ シイミ/)アセタミドシー3−アセ トキシメチル−3−セフェム−4− カルボン酸二塩酸塩(シン異性体) 塩化メチレン30aノ中、〔工程5〕で得た化合物1.
059および1−ヒドロキシベンズトリアゾール270
1n9を次いでジシクロへキシルカルボジイミド412
7n9を加える。室温にて3時間攪拌した後、不溶物を
m夫し、濾液に7−了ミノー3−アセトキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸544■とトリエチルアミ
ン0゜8づの塩化メチレン溶液30−を加え、−夜攪拌
した後、10%クエン酸水溶液および水。
飽和食塩水で順に洗い、無水硫酸す) IJウムでれる
。
。
得られた粉末を、水冷下ギ酸20m1にとかし。
これに濃塩酸1.9mlを加え、室温にて2時間攪拌す
る。反応液を濃縮乾固し、残渣にエーテルを加え、沈殿
物を濾取する。エーテルでよく洗浄後、乾燥し、標記化
合物を得る。
る。反応液を濃縮乾固し、残渣にエーテルを加え、沈殿
物を濾取する。エーテルでよく洗浄後、乾燥し、標記化
合物を得る。
GW−NMR(D20.ppm):
2゜25 (3H,s、 GH3GO)3.95 (3
H,s、 N −Me )5.15 (’LH,a、
J−4Hz、 06−+()5.30 (2H,s、
CH2O)
H,s、 N −Me )5.15 (’LH,a、
J−4Hz、 06−+()5.30 (2H,s、
CH2O)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式 (Ft、は水素原子またはアルカリ金属もしくはアルカ
リ土類金属を示す。Ql、Q2および勅は各々窒素原子
または炭素原子を示し、少なくとも二個は窒素原子を示
す。R2は水素原子または低級7/lzキル基を示す。 Acはアシル基を示ス。)で表わされる化合物およびそ
の塩
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58082763A JPS59210092A (ja) | 1983-05-13 | 1983-05-13 | セフアロスポリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58082763A JPS59210092A (ja) | 1983-05-13 | 1983-05-13 | セフアロスポリン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59210092A true JPS59210092A (ja) | 1984-11-28 |
Family
ID=13783478
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58082763A Pending JPS59210092A (ja) | 1983-05-13 | 1983-05-13 | セフアロスポリン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS59210092A (ja) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5677287A (en) * | 1979-10-25 | 1981-06-25 | Squibb & Sons Inc | Imidazole and tetrazole derivative of aminothiazolylloxyiminocephalosporin |
JPS5686187A (en) * | 1979-11-19 | 1981-07-13 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivative and its preparation |
-
1983
- 1983-05-13 JP JP58082763A patent/JPS59210092A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5677287A (en) * | 1979-10-25 | 1981-06-25 | Squibb & Sons Inc | Imidazole and tetrazole derivative of aminothiazolylloxyiminocephalosporin |
JPS5686187A (en) * | 1979-11-19 | 1981-07-13 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivative and its preparation |
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