JPS59210092A - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の一般式で表わされるセファロスポリン誘導
体およびその塩に関するものである。

（式中、ＲＩは水素原子またはアルカリ金属もしくはア
ルカリ土類金属を示す。Ｑｌ、　　Ｑ２および勅は各々
窒素原子または炭素原子を示し、少なくとも二個は窒素
原子であり＋Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を示
す。Ａｃはアシル基を示す。） 本発明者らは９種々のセファロスポリン誘導体について
研究した結果、前記式（１）で表わされる新規化合物が
広くダラム陰性菌および陽性菌に対し高い抗菌力を示す
ことを知り７本発明を完成した。

本発明化合物およびその合成中間体の構造の一部である
チアゾール部は、２−アミノチアゾール体（Ａ）と２−
ゴミ／チアゾリン体ＣＢ）の互変異性体構造をとると考
えられるが１本明細書を通じて２−アミノチアゾール化
合物として表わＷ同様にオキシイミノ基を有する本発明
化合物（Ｉ）およびその合成中間体には、シン異性体（
Ｃ）およびアンチ異性体（Ｄ）が存在し、その一方また
は混合物を得ることが出来る。しかし一般に、シン異性
体が抗菌活性において優れている。

なお９本明細書においてシン異性体とアンチ異性体を便
宜的に一つの表現で説明する場合には９部分構造（Ｅ）
で表わす。

（Ｅ）　　Ｏ− 次に２本発明化合物（Ｉ）の製造法を詳述する。

ｉト （Ｒ３は水素または第三級ブチルやベンズヒドリル、バ
ラニトロベンジルなど、ペプチドやβ−ラクタム化合物
の合成に通常使用されるカルボン酸の保護基を示す。）
で示される化合物を。

式 （Ｒ４は水素またはトリチル（トリフェニルメチル）、
ホルミル、第三級ブトキシカルボニル。

ハロアセチルなど、ペプチドやβ−ラクタム化合物の合
成に通常使用されるアミノ基の保護基を示す。Ｒ５は水
素または低級アルキル基あるいはトリチル、ホルミル、
第三級ブトキシカルボニル、ハロアセチルなど、ペプチ
ドやβ−ラクタム化合物の合成に通常使用される保護基
を示す。）で示される化合物でアシル化して２式で示さ
れる中間体を得る。このアシル化反応は例えばＮ、　Ｎ
−ジシクロへギシルガルボジイミドのような縮合剤を用
いて進行させることも出来るし、また化合物…〕を反応
性誘導体、すなわち酸ハライド、活性エステル、混合酸
無水物、対称性酸無水物などのような活性体に変換した
後アシル化反応を行なうことも出来る。好適な例として
は、酸クロリドあるいはＮ−ヒドロキシサクシンイミド
、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド。

１−ヒドロギシベンズトリアゾールなどＮ−ヒドロキシ
化合物とのエステルなどが挙げられる。

この反応は塩化メチレン、テトラヒドロフラン。

酢酸エチル、ジメチルホルムアミドまたはその他の反応
に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれる。またこれら
の反応は、使用する化合物用〕の種類に応じて適宜選択
される。

更に、この中間体（８）の保護基を除去すれば。

化合物ＣＩ）を得ることが出来る。

保護基の除去反応は、ギ酸、トリフルオロ酢酸などの有
機酸または塩酸などの無機酸、またはこれらの混合物に
よって行なうことが出来る。

この場合１反応に悪影響を与えない溶媒を用いても良い
し、また、アニソール等のスカベンジャーの存在下で行
なうことも出来る。

式（Ｉ）に於いて、Ｒ１がカルボン酸のアルカリ金属（
カリウムまたはナトリウムなど）やアルカリ土類金属と
の塩である化合物は＋　　Ｒ］がカルボン酸である対応
する化合物（１）と適切な塩形成イオンを反応させるこ
とにより得ることが出来る。

また２式〔Ｉ〕の化合物は適当な酸付加塩を形成させる
こともできる。

化合物（Ｉ）の合成に使用した前出の化合物…〕は。

たとえば式 で示される化合物と式 の化合物を反応させることにより得ることが出来る。

上記化合物Ｍ〕は２例えばＮ−ヒドロキシフタルイミド
と式 の化合物を反応させて９式 の化合物を得た後、この化合物を１例えばヒドラジン等
と処理することにより得ることが出来る。また化合物６
句が保護基の付いていない場合は、必要ならば保護基を
導入する反応を行なった後２例えば、ヒドラジン等と処
理すれば、対応する化合物国〕を得ることが出来る。

本発明化合物は、広い抗菌スペクトルと高い抗菌活性を
示すが、特に従来のセフ、ム系化合物に耐性を示すＰｓ
、エルギノーザに対しても抗菌活性を示すという特長を
有している。

本発明のいくつかの化合物について、セフォタキシムと
抗菌力を対比すると次表の通りである。

抗菌スペクトル　最小発育阻止濃度 （Ｍｘｃ　　／ｚ９／刀ｌ、菌量１０６／ｙｄ　）化合
物Ａニアβ−（２−（２−アミ／チアゾール−４−イル
）−２−（（イミダゾ ール−４Ｉ−イル）メトキシイミ／） アセタミドジ−８−アセトキシメチ ル−８−セフェム−４−カルボン酸 二塩酸塩（シン異性体） 化合物Ｂニアβ−（２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（（ピラゾー ル−３−イル）メトギシイミノ）ア セタミドジ−８−アセトキシメチル −３−セフェム−４−カルボン酸二 塩酸塩（シン異性体） 以下、実施例により２本発明を更に詳細に説明する。高
速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣと略）は特に記す
以外は担体としてワットマン社製バートシルを用い、カ
ラムクロマトグラフィーは特に記す以外はシリカゲルを
用いた。

Ｉ　Ｉ（データはシＫＢｒＣ，−１の値を示した。

ａｘ 実施例１：化合物Ａの製造 〔工程１．）　　Ｎ−（（イミダゾール−４−イル）メ
トキシ）フタルイミド エタノールにナトリウム２７０Ｔｎ９を加えた後水冷し
、これにＮ−ヒドロキシ７タルイミド１．９１９を加え
２次いで、室温にて攪拌中４−（クロロメチル）イミダ
ゾールの塩酸塩５９４■を加えた後、更に１４・時間攪
拌する。溶媒留去後、残渣に飽和重曹水を加え、クロロ
ホルムで抽出する。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、濃縮乾固する。

得られた残渣をイソプロピルエーテルとエーテルの混合
溶媒から再結晶して融点１６３〜１６５°Ｃの標記化合
物５５３”！ｉ’を得る。

〔工程２）　　Ｎ−（（Ｎ−トリチルイミダゾール−４
−イル）メトキシ）フタルイ ミド 〔工程１〕で得た化合物］、、４３８７をクロロホルム
５Ｑｍｌに溶解し、塩化トリチル（塩化トリフェニルメ
チル）１．６５１ノを加え９次いでトリエチルアミン８
９０ｍ９を水冷下加えた後。

−夜室温にて攪拌する。反応液を希重曹水９次いで飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ｅ縮乾
固する。得られた残渣をエーテルと石油エーテルの混合
溶媒から再結晶すれば、融点１５５〜１５７°Ｃの標記
化合物２．１９が得られる。

（工程ａ’ｌ　　２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（（Ｎ−） リヂルイミダゾール−４・−イル）メ トキシイミノ）酎、酸 〔工程２〕で得た化合物９．５７７をエタノール１５０
−に懸濁し、ヒドラジンヒトラード（Ｌ９９ｇを加え、
室温で１４時間攪拌する。析出する不溶物を濾去したの
ち、濾液を濃縮乾固し、残渣をクロマトグラフィー（１
％メタノール−クロロホルムで溶出する）により精製し
。

さらにエーテル−ｎ−ヘキサンから再結晶すれば、融点
１３８〜１１９°Ｃの４−アミノオキシメチル−Ｎ−）
リチルイミダゾール６．５１９が得られる。

工　Ｒ １５９５、１４９０，１４４５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｂ、　　ｐｐｍ　）４．６　ｓ　（
２Ｈ，ｓ、　−０−ＣＨ２−）６．８８　（ＩＨ，ｓ、
イミダゾール５位）７．０６〜７．５０ （ｍ、トリチルとイミダゾールのＨ） このものの３゜５０シをメタノール２００１ｎｔに溶解
し、これに（２−）クチルアミノチアゾール−４−イル
）グリオキシル酸３．８９りを加え。

室温で１２時間攪拌する。析出固体を濾取し。

メタノール、エーテルで洗浄すると白色粉末品５゜ｓｌ
ｇが得られる。融点１８６〜１８８°Ｃ（分解）。

ＩＲ：１７２０ Ｇ　Ｗ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６．　ｐｐｍ　）
４．９　ｏ　（２Ｈ，Ｓ、　−０−ＣＨ２−）６．７７
　（ＬＨ，ｓ、チアゾールの５位）６．９０〜７．５０ （ｍ、トリチルとイミダゾールのＨ） 〔工程４〕　７β−（２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（（イミダ ゾール−４−イル）メトキシイミノ） アセタミド〕−３−アセトキシメチ ル−３−セフェム−４−カルボン酸 の二塩酸塩（シン異性体） ジメチルホルムアミド５〇−中、〔工程３〕で得た化合
物１．５９および１−ヒドロキシベンズトリアゾール８
０６■１次いでジシクロへキシルカルボジイミド４＋１
２１ｎ９を加え、室温にて３時間攪拌する。不溶物を濾
去し、濾液に７−アミノ−３−アセトキシメチル−８−
セフェム−４−カルボン１Ｑ５４４ｔｎ９とトリエチル
アミン４０４Ｔｎ９のジメチルホルムアミド溶液２０−
を加え、−夜攪拌し、溶媒を留去する。得られた残渣に
酢酸エチルを加え水洗する。酢酸エチル層を無水硫酸す
）　ＩＪウムで乾燥後、濃縮乾固し得られた残渣にエー
テルを加えた後濾取すれば１．４４９の粉末が得られる
。

得られた粉末をギ酸５０−に溶解し、これに濃塩酸２ｄ
を加え、室温にて２時間攪拌する。

反応液を濃縮乾固し、残渣にアセトンを加え析出晶を濾
取する。これをダイヤイオンＨＰ−２０２００ｆｎｌを
担体とするカラムクロマトグラフィー（溶媒５％テトラ
ヒドロフラン）９次いでＨＰＬＰ（溶媒：塩酸を加えて
ｐＨ２〜３に調整した水）で精製し、標記化合物を得る
。

Ｆ　Ｔ　７　Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ２ｏ中δ値＋　ｐＩ）ｍｒ
　２００　ＭＨｚ　）　：２．１２　（３Ｈ，Ｓ、　ａ
Ｈ３ｃｏ　）８．４６．８．７５　（それぞれ１Ｈ２そ
れぞれａ、　Ｊ−＝−１ｓＨ２Ｉ０２−Ｈ） ５．２５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−５Ｈ２，ａ６−Ｈ）５．
４４　（２Ｈ，ｓ、　ＣＨ２０Ｎ　−）５．８６　（Ｌ
Ｈ，ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ、　０７　Ｈ）７．２５　（ＩＨ
，Ｓ、チアゾール５位のＨ）７．６６　（ＩＨ，ｓ、イ
ミダゾール４位のＨ）８．８０　（ＩＨ，ｓ、イミダゾ
ール２位のＨ）元素分析　Ｏｘ　９Ｈ１９ｋＪｒＯｔｆ
；ｒ２Ｈｃｊｌ・８Ｈ２０に対して計算値　Ｃ８５，１
９，Ｈ４，２０，Ｎ　１５．１２実測値　Ｇ　８４．８
５．　　Ｈ４，１５，Ｎ　１５．１４実施例２ ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（（ピラゾール−３−イル）メトキシイミノ）アセタ
ミド〕−８−アセトキシメチル−δ−セフェム−４−カ
ルボン酸ナトリウム塩（シン異性体） 〔工程１）　　３−（フタフルイミドオキシメチル）ピ
ラゾール 金属ナトリウム０．２８ｇ−を溶解したエタノール溶液
２０　ｇｎｔに、水冷下、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド
１．９６り、次いで、３−クロロメチルピラゾールの塩
酸塩７６５Ｔｎ９を加えた後、室温にて２．５時間攪拌
。溶媒情夫後、残液に水を加え、クロロホルム抽出。ク
ロロホルム層を飽和炭酸水素す）　ＩＪウム液２次いで
、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥
。溶媒留去後、残渣をエーテルで洗えば、融点】、６６
〜１６８°Ｃの標記化合物を得る。

〔工程２）　　８−（フタルイミドオキシメチル）−Ｎ
−トリチルピラゾール 〔工程１〕で得た化合物０．５３９を塩化メチレン２０
−に懸濁させ、塩化トリチル０．６１９とトリエチルア
ミン０．３５ｍ１を室温にて加え。

３時間攪拌。反応液を１０％クエン酸溶液１次いで飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥。溶媒
留去後、残渣をエーテルで洗い。

融点１７７〜１７０℃の標記化合物０．８９ｇを得る。

ＩＲ：１７９０，１７８５ ＣＷ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．ｐｐｍ）’５．２５　（２
Ｈ，ｓ、　Ｎ０ＧＨ２−）６．５２　（ＬＨ，ａ、　Ｊ
−２Ｈｚ、ピラゾール４位のＨ）７．０〜７．８　（１
６Ｈ，ｍ、　）リチル及びピラゾール５位のＨ） ７．７２　（４Ｈ，ｓ、フタルイミド）（工程８）　　
３−（アミノオキシメチル）−Ｎ−トリチルピラゾール 〔工程２〕で得た化合物０．８６９をエタノール２０ｔ
ｎｔに懸濁させ、ヒドラジンヒトラード９０１ｎ９を加
え、７０℃で加熱攪拌１時間。析出する不溶物を濾去し
た後、溶媒を留去する。残渣に酢酸エチルを加え、再び
不溶物を濾去後。

濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで
乾燥。溶媒留去後、残渣をエーテルで洗い。

融点１０５〜１１０°Ｃの標記化合物０．６４ｇを得る
。

ＩＲ：３４００，１，７２０，１４８５゜４４０ ｃｗ−ＮＭＲ（ａＤｃｔ３．ｐｐｍ） ４．７２　（２Ｈ，ｓ、　Ｎｏ−ＣＨ２−）６．２７　
（ＬＨ，ｄ、　Ｊ−２Ｈｚ、ピラゾール４位のＨ）？。

１〜７゜４　（１６Ｈ，ｍ、　）リチル及びピラゾール
５位のＨ） 〔工程４’ｌ　　２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（（Ｎ−ト リチルピラゾール−８−イル）メト キシイミノ）酢酸 〔工程３〕で得た化合物０．６２９を２０ｔｎｌのエタ
ノールに懸濁させ、（２−）ジチルアミノチアゾール−
４−イル）グリオキシル酸ｏ、７５りを加え、室温にて
３時間攪拌する。溶媒情夫後、残液に酢酸エチルを加え
、希塩酸を加えた食塩水９次いで飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥。溶媒留去後、残渣をエ
ーテルで洗えば、融点１４３〜１４６°Ｃの標記化合物
１．２８９を得る。

ＩＲ：１７２０，１５２０ Ｇ　Ｗ　７Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ３．　ｐｐｍ　）５．
４２　（、２Ｈ，ｓ、　−Ｎ−ＯＣＨ２）６．０５　（
ＬＨ，ｄ、　Ｊ−２Ｈｚ、ピラゾール４位のＨ）６．５
３　（ＩＨ，ｓ、チアソ二ル５位のＨ）７．０〜７．４
　（ｍ、　）リチル及びピラゾール５位のＨ）〔工程５
〕　７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（（ピラゾ ール−８−イル）メトキシイミノ） アセタミド〕−３−アセトキシメチ ル−３−セフェム−４−カルボン酸 ナトリウム塩（シン異性体） ジメチルホルムアミド４〇−中、〔工程４〕で得た化合
物８．’１６９およびｌ−ヒドロキシベンズトリアゾー
ル８１０ＴＩｇ、次いでジシクロへギシル力ルポジイミ
ド１．０４りを加え、室温にて１．５時間攪拌する。不
溶物を濾去し、濾液に７−アミノ−３−アセトキシメチ
ル−３−セフェム−４１−カルボンｉ１．６３りとトリ
エチルアミン１．０りのジメチルボルムアミド溶液１５
−を加え、５時間室温にて攪拌し、溶媒を留去する。得
られた残渣に酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶液
９次いで水で洗う。酢酸エチル層を無水硫酸す）　ＩＪ
ウムで乾燥後、濃縮乾固し得られた残渣にエーテルを加
えたのち濾取すれば３．５９の粉末が得られる。

得られた粉末をギ酸６０−に溶解し、室温にて１．５時
間攪拌する。反応液を濃縮乾固し、残渣にエーテルを加
え析出する粉末１．５９を濾取する。これを当量の炭酸
水素す）　ＩＪウム水溶液に溶解し、ＨＰＬＧ（溶媒：
１０％アセトニトリル水溶液）で精製し、標記化合物を
得る。

Ｆ　Ｔ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ２０中δ値＋　Ｉ）Ｉ）ｍ　
　２００ＭＨｚ　）　：２．１１　（８Ｈ，ｓ、　（ｌ
Ｈ３ｃｏ　）３．３４＋、　８．（３５（それぞれＬＨ
，それぞれｄ、Ｊ−１８Ｈｚ、　ＣＪ２−Ｈ） ５．１　ｓ　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ、　ａ６−Ｈ）
５．３１　（２Ｈ，ｓ、　−ＣＨ２ＯＮ−）５．８２　
（ＬＨ，ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ、　０ｒ−１（）６゜５３，
７．７２（それぞれｌＨ，それぞれｄ、Ｊ−２Ｈｚ、ピ
ラゾールのＨ） ７．０５　（ＬＨ，ｓ、チアゾール５位のＨ）元素分析
　Ｃ１９Ｈ１ｓｌｈＳ２０７Ｎ２Ｌ−Ｈ２Ｏに対して計
算値　Ｃ４０，６４，Ｈ３，５９，Ｎ　１７．４６実測
値　Ｃ４０，２６，Ｈ３，９２，Ｎ　１７．８０実施例
８ ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（（１−メチルイミダゾール−５−イル）メトキシイ
ミノ）アセタミド）−ａ−アセトキシメチル−３−セフ
ェム−４１＝カルボン酸（シン異性体） 〔工程１）　　Ｎ−（（１−メチルイミダゾール−５−
イル）メトキシ）フタルイミ ド ｌ−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール９！７
を無水テトラヒドロフラン８００−にｆ８Ｍし、これに
室温攪拌下Ｎ−ヒドロキシフタルイミド１８り、トリフ
ェニルホスフィン２１ノを加える。吹いてアゾジカルボ
ン酸ジエチル１５．３ｇを滴下し、室温で３時間攪拌後
テトラヒドロフランを留去する。残渣をカラムクロマト
グラフィー（２％メタノール−クロロホルム）にて精製
し、融点１７０〜１７１°Ｃの標記化合物１３．７りを
得る。

ＩＲ：１７８０，１７２５ ｃｗ−ＮＭｎ（ｃｐｃ１３．ｐｐｍ）：３．９０　（２
ｒＨ，ｓ、　ＣＨ３） ５．１７　（２Ｈ，ｓ、　０Ｈ２０） ７゜０．３（ＬＨ，ｓ、イミダゾール４位のＨ）７．５
１　（ＩＨ，Ｓ、イミダゾール２位のＨ）７．７３　（
４Ｈ，ｓ、フェニル） 〔工程２〕　５−アミノオキシメチル−１−メチルイミ
ダゾール 〔工程１〕で得た化合物１２．８５９をエタノール３０
０−に懸濁し、ヒ下うジンヒドラート２．５９を加えて
室温にて一夜攪拌する。不溶物にの を濾去後、濾液を濃縮乾固する。残渣卆少量軽エタノー
ルを加え、不溶物を濾去後、濾液を濃縮乾固する。残渣
にクロロホルムを加え、不溶物を濾去後、濾液をカラム
クロマトグラフィー（１％メタノール−クロロボルム）
に付して精製し、標記化合物５．５１りを得る。

ＧＷ−ＮＭＲ（ｃＤｃ１３．　ｐｐｍ）：３．６５　（
８Ｈ，ｓ、　ＣＨ３） ４．６　ａ　（２Ｈ，Ｓ、　ＣＨ２Ｏ）５゜８４　（２
Ｈ，ｂｒｏａｄ　−ｓ、　ＩＨ２）７．０４　（ＩＨ，
ｓ、イミダゾール４位のＨ）７．４１　（ｌＨ，ｓ、イ
ミダゾール２位のＨ）〔工程３）　　２−（２−）ジチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（（１−メ チルイミダゾール−５−イル）メト キシイミノ〕酢酸（シン異性体） （２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）グリオキ
シル酸１７．４．ｇをメタノール５ｏｏｆｎｌに熱時溶
解後、室温に戻す。〔工程２〕で得た化合物５．５９の
メタノール１．００ｍ７溶液を加工。

室温にて一夜攪拌する。析出品を濾取後メタノールで洗
浄し、融点２３１〜２３２°Ｃ（分解点）の標記化合物
１づ・、９９を得る。

ＩＲ：１６１５，１５３０ 〔工程４〕　第三級ブチル　７７ター（２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４− イル）−２−（（１−メチルイミダ ゾール−５−イル）メトギシイミノ〕 アセトアミド〕−３−アセトキシメ チル−３−セフェム−４，−カルボキ シラード（シン異性体） 〔工程３〕で得た化合物５．２３９と第三級ブチル７−
アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシラード３．２８９を一、；クロルメタン２００
記に懸濁し、これに１−ヒドロキシベンズトリアゾール
１．３５９−を加える。

次いで水冷攪拌下ジシクロへキシルカルボジイミド２．
２７シのジクロルメタン２〇−溶液を加える。同温度で
１時間攪拌後、室温で２３時間攪拌する。不溶物を濾去
し、濾液を減圧乾固する。残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（１％メタノール−クロロホルム）にて精製し、粉
末状の標記化合物６，４９２を得る。

ａｗ−ＮＭＲ（ｃＤａｔ３．ｐｐｍ） １．５５　（９Ｈ，ｓ、第三級ブチル）２．０８　（３
Ｈ，ｓ、　０ＨｓＧＯ）３．２０，８．５０（それぞれ
ＬＨ，それぞれｄ。

Ｊ−１８Ｈｚ＋　０２−１（） ｓ、ｅ　３（３Ｈ，ｓ、　ｃｌ（３−Ｎ　）５．２２　
（２Ｈ，ｓ、　ＣＨ２０−Ｎ−）５．８５〜６．００　
（ＬＨ，ｍ、　Ｃｉ７　Ｈ）６．８８　（ＩＨ，ｓ、チ
アゾールの５位のＨ）６．９２　（）Ｈ，ｓ、イミダゾ
ールの４位のＨ）７．０７　（１）Ｔ、　ｓ、イミダゾ
ールの２位のＨ）ｑ、ｓ　ｏ　（１５Ｈ，Ｓ、　）リチ
ル）８．５１　（Ｈ（、ｄ、　Ｊ−８Ｈ２，−ＣＯＮＨ
−）〔工程５〕　７β−（２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（（１−メ チルイミダゾール−５−イル）メト キシイミノ〕アセトアミド〕−３− アセトキシメチル−８−セフェム− ４−カルボン酸くシン異性体） 〔工程４〕で得た化合物６．４９７を水冷下トリフルオ
ロ酢酸８０−とアニソール５ｄに溶解。

同温度で２時間攪拌する。減圧下トリフルオロ酢酸を留
去し、残渣にギ酸８０ｄ、濃塩酸５−を加え、水冷下１
時間９次いで室温にて８０分間攪拌する。再度氷冷し、
これにアセトンを加えて不溶物を溶解した後エーテルを
加え、析出物を濾取。エーテルで洗浄後、減圧下に乾燥
する。これをダイヤイオンＨＰ−２０８００ｉを担体と
するカラムクロマトグラフィー（２％テトラヒドロフラ
ン）２次いでＨＰＬＯ（溶媒＝１０％メタ、ノール水溶
液）で精製し、標記化合物を得る。

ＦＴ−ＮＭＲ（Ｄ２０．ｐｐｍ）： ２．１０　（８Ｈ，ｓ、　ＧＨｓＧＯ）ｓ、ｓ　５．３
．６　ｓ　（それぞれＬＨ，それぞれｄ、　Ｊ−１８Ｈ
ｚ４　（ンＨ）５．１５〜５．４０　（８Ｈ，ｍ、−〇
Ｈ２ＯＡｃと０６−Ｈ）５．８９　（２Ｈ，ｓ、　ＣＨ
ｚＯ−Ｎ−）５．８３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ、　
０７−Ｈ）７．０８　（ＬＨＩ　９．チアゾール５位の
Ｈ）７．６４　（ＩＨ，ｓ、イミダゾール４位のＨ）８
．７６　（ＩＨ，Ｓ、イミダゾール２位のＨ）元素分析
　ＣｙｏＨｚ＋ＮｖＯｖＳｚ・Ｈ２０計算値　Ｃ４３，
３９，Ｈ４，１９，Ｎ　１７．’１１実測値　Ｃ４３，
５１，Ｈ４８７，Ｎ　１７．５６実施例４ ７β−（２−（ｚ−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（（１，２，８−）リアゾール−４−イル）メトキシ
イミノ）アセタミド〕−３−アセトキシメチル−８−セ
フェム−４−カルボン酸ナトリウム＠（シン異性体） 〔工程１〕　エチル　Ｎ−）ジチル−１，２，３−トリ
アゾール−４−カルボキシラー ド エチル　１，２．８−）リアゾール−４−カルボキシラ
ード８．４７９をクロロボルム１ｏｏｆｎ１．に溶解し
、塩化トリチル７．５５りを加え９次いでトリエチルア
ミン３゜７７記を氷冷下加えた後。

２時間室温で攪拌する。反応液を飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、濃縮乾固する。残渣
をクロマトグラフィー（ベンゼン。

次いでクロロボルム）で精製後、エーテル−石油エーテ
ルから結晶化し、融点２０１〜２０３°Ｃの標記化合物
８．３７７を得る。

ＩＲ：１７８０ ｃｗ−ＮＭＲ（ｃＤａｚｓ、ｐｐｍ）：１−３７　（８
Ｈ＋　ｔ、””’７−５Ｈ１＋　　ＧＨ２ＣＨ３）４．
８９　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ−７，５Ｈｚ、　　ＱｉＧＨａ
）８．０１　（ＩＨ，ｓ、　）リアゾール５位のＨ）〔
工程２）　　４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−トリチル
−１，２，３−トリアゾール 氷冷下、無水テトラヒドロ７ラン１ＱＱｙａ／中に、水
素化リチウムアルミニウム１．２９９を懸濁し、攪拌下
〔工程１〕で得た化合物１８．０９の無水テトラヒドロ
フラン、３００ｔｎｌの溶液を徐々に滴加し、室温で３
時間攪拌する。反応後。

水冷下に徐々に水１．３ｉ、１５％水酸化ナトリウム水
溶液１．３−および水３ｆｎｌを順に加えていく。析出
する不溶物を濾去した後、溶媒を留去する。結晶性残渣
を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗い、融点２０５〜２０７°
Ｃの標記化合物１１．４２を得る。

ＩＲ：３６００〜３１００．１４４５ ｃｗ−ＮＭＲ（ｃＤａｔ、ｓ、ｐｐｍ）：４．７　８　
　（２Ｈ，ｓ、Ｈｏｅ旦２）（工程ａ）　　４−（フタ
ルイミドオキシメチル）−Ｎ−トリチル−１，２，８−
トリアゾール 〔工程２〕で得た化合物１７．５９を無水テトラヒドロ
フラン７００−に溶解し、これに室温攪拌下Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミド８．４Ｌ）リフェニルホスフィン１４
．８２を加える。次いでアゾジカルボン酸ジエチル９．
８りを滴加し。

室温で１時間攪拌後、溶媒を留去する。残渣をクロマト
グラフィー（クロロボルム）にて精製後、エーテル−ル
ーヘキサンから結晶化し、融点１９５〜２００°Ｃの標
記化合物１４＋。２りを得る。

ＩＲ：１７９０，１７３０ ＧＷ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：５．３６　（２
Ｈ，ｓ、　（Ｘ：旦２−）〔工程４〕　４−アミノオキ
シメチル−Ｎ−）リチルー１．．２．８−トリアゾール 〔工程３〕で得た化合物１６．２７をメタノール３００
−に懸濁し、ヒドラチンヒトラード１．７ｇを加えて室
温にて２時間攪拌する。不溶物を濾去後、濾液を濃縮乾
固する。残渣にクロロボルムを加えて不溶物を除いた後
、クロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、エーテ
ル−ルーヘキサンから結晶化し、融点１４４〜１４５°
Ｃの標記化合物９゜５りを得る。

ＧＷ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ＋、ｐｐｍ）：４．７９　（２
Ｈ，Ｓ、　ｏｃｎ、、　）４．８０〜５．８０　（２Ｈ
，ｂｒ、　Ｎ旦２）７．４５　（ＩＨ，ｓ、　）リアゾ
ール５位のＨ）〔工程５）　　２−（２−）ジチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（（Ｎ−） リチルー１．２．８−　）リアゾール−４−イル）メト
キシイミノ）酢酸（シ ン異性体） （２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）グリオキ
シル酸２．４８シをメタノール１０〇−に溶解し、〔工
程４〕で得た化合物２゜５８りを加え、室温にて一夜攪
拌する。溶媒を留去後。

残渣を酢酸エチルエステルに溶解し、ｐＨ４の希塩酸２
食塩水で順に洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を留去後、残渣をクロロホルム−ルーヘキサンから
結晶化し、融点１３３〜１＋５°Ｃ（分解）の標記化合
物４゜０５りを得る。

ＩＲ：３６００〜２７００，１７２０ ＣＷ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）’５．２７　（２
Ｈ，ｓ、　０ＣＨ２） ６．５５　（ＬＨ，ｓ、チアゾールの５位のＨ）〔工程
６〕　７β〜（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（（Ｌ２，３ −トリアゾール−４−イル）メトキ シイミノ）アセタミド−３−アセト キシメチル−８−セフェム−４−カ ルボン酸ナトリウム塩（シン異性体） 〔工程５〕で得た化合物２．２６シと第三級ブチル　７
−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４＋
　＝カルボキシレート０゜９ＥＮ２ヲ塩化メチレン９０
ｆｎｌに溶解し、これに１−ヒドロキシベンズトリアゾ
ール０．４１９を加える。

次いで水冷攪拌下、ジシクロへキシルカルボジイミド０
．６２りを加えて室温で２時間攪拌する。

不溶物を濾去し、濾液を減圧乾固し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、り冨 ロロホルム流垂部を減圧乾固する。残渣を氷冷下トリフ
ルオロ酢酸ｚ　４ｍｌに溶かし、アニソールｉ−を加え
、室温で１．５時間攪拌する。一旦減圧で乾固し、さら
にギ酸２５−を加え室温で１時間攪拌する。濃縮乾固し
、残渣にエーテルを加えて濾取する。

得た粉末を５％炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、Ｈ
ＰＬＧ（溶媒：２％メタノール水溶液）にて精製し標記
化合物を得る。

ＩＲ：３６５０〜２６００．１７６０゜１６５５．１６
００ ＦＴ−ＮＭＲ（Ｄ２０．ｐｐｍ）： ２．１０　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３ＣＯ）３゜８２，８．
６４．（それぞれＬＨ，それぞれｄ。

Ｊ−１８Ｈｚ、　Ｃ２−Ｈ） ５．１７　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ、　０６−Ｈ）５
．４１　（２Ｈ，ｓ、　０ＣＨ２） ５．８０　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ、　Ｃ７−Ｈ）７
．０６　（ＬＨ，ｓ、チアゾール５位のＨ）８．０４　
（ＩＨ，Ｓ、　）リアゾール５位のＨ）元素分析　０ｘ
ａＨｔｙＮｓ０７Ｓ２Ｎａ−４Ｈ２０計算値　Ｃ８５，
０６，Ｈ４，０９，Ｎ　１８．１８実測値　Ｃ８４，９
０，Ｈ３，８５，Ｎ　１Ｂ、０２実施例５ ７β−（２−（２−アミ／チアゾール−４−イル）−２
−（（１−メチルピラゾール−３−イル）メトキシイミ
ノ）アセタミドツー３−アセトギシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸二塩酸塩（シン異性体） 〔］二程］〕　１−メチル−３−ヒドロキシメチルピラ
ゾール 水冷下、ｆｉ水テトラヒドロ７ラン２ＱＱｉ中に水素化
リチウムアルミニウム４．６９を懸濁し攪拌下、エチル
　１−メチル−８−ピラゾールカルボキシレート１６り
の無水テトラヒドロフラン１００−の溶液を徐々に滴加
し、室温で１時間攪拌する。反応後、水冷下に徐々に含
水エーテルを加え、過剰の水素化リチウムアルミニウム
を分解し、析出する不溶物を濾去した後。

溶媒を留去する。一旦クロロホルムに溶解し。

無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥２次いで溶媒留去し。

標記化合物１２りを油状物として得る。

ＧＷ−ＮＭＲ（ｃＤｃｊ３１　ｐｐｍ）：３．８１　（
８Ｈ，ｓ、　Ｎ−Ｍｅ　）４．６１　（２Ｈ，ｓ、　Ｃ
Ｈ２０） ６．２０　（ＬＨ，ａ、　、Ｔ−２Ｈｚ、ピラゾール４
位のＨ）７．２５　（ＬＨ，６，Ｊ−２Ｈｚ、ピラゾー
ル５位のＨ）〔工程２〕　ｌ−メチル−３−クロロメチ
ルピラゾール塩酸塩 氷冷下、〔工程ｌ〕で得た化合物１２りに塩化チオニル
９−を加え、９０°Ｃで１５分間加熱する。放冷後、エ
ーテルを加え、濾取し、標記化合物１４９を得る。融点
９４〜９７°Ｃ０ＧＷ−ＮＭＲ（Ｉ１２０．ｐｐｍ）： ８．９８　（３Ｈ，Ｓ、　Ｎ−Ｍｅ） ４．７０　（２Ｈ，Ｓ、　ＣルＯ） ６．５７　（ＬＨ，ｃｉ、　Ｊ−２Ｈｚ、ピラゾール４
位のＨ）７゜ｓ　２　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ−２Ｈ２，ピラ
ゾール５位のＨ）（工程３）　　１−メチル−３−７タ
ルイミドキシメチルピラゾール ジメチルホルムアミド３〇−中、Ｎ−ヒドロキシメチル
イミド３．５９および炭酸カリウム４．５り、１８−ク
ラウン−６−エーテル０．２７を加え攪拌下、〔工程２
〕で得た化合物３りをジメチルホルムアミド３０−に溶
解した溶液を加え、６０°Ｃで１５時間攪拌する。不溶
物を濾去し、溶媒留去する。残渣をクロロホルムと飽和
炭酸ナトリウム水溶液で分配し、クロロホルム層を水洗
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶妹留去し、残渣をエ
ーテルで粉末化し、標記化合物８．５９を得る。融点１
２２〜１２４°Ｃ０ｃｗ−ｔｑｕＲ（ｃｎｃｚ３．　ｐ
ｐｍ）：３．８２　（：３Ｈ，ｓ、　ＮＣＨ３）５゜２
１　（２Ｈ，ｓ、　ＣＨ２Ｏ） ６．４１５　（ＬＨ，ａ、　Ｊ−２Ｈ２，ピラゾール４
位のＨ）’１．８２　（ＬＨ，ｃｉ、　Ｊ−２Ｈｚ、ピ
ラゾール５位のＨ）７．７６　（＋Ｈ，ｓ、フェニル） 〔工程４〕　■−メチルー３−アミノオキシメチルビラ
ゾールニ塩酸塩 ６規定塩酸６０ｆｒＬｔ中、〔工程８〕で得た化合物３
．３りを加え、１時間加熱還流する。反応後。

氷冷し、析出する結晶を濾去後、濃縮乾固し。

残渣をエーテルで粉末とし、標記化合物２．５７を得る
。融点１１２〜１１５°Ｃ０ ＧＷ−ＮＭＲ（Ｄ２０．ｐｐｍ） ４．０２　（８Ｈ，ｓ、　Ｎ−Ｍｅ　）５．２０　（２
Ｈ，ｓ、　ＣＨ２Ｏ） ６．６４　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、ピラゾール４位
のＨ）７．８０　（ＬＨ，ｃｌ、　Ｊ−２Ｈｚ、ピラゾ
ール５位のＨ）（工程５）　　２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−李−イル）−２−（（１−メ チルピラゾール−３−イル）メトキ シイミ／〕酢酸（シン異性体） 水７づ中に、〔工程４〕で得た化合物２．４９を溶解し
、これに炭酸水素ナトリウム２ｑを少量づつ加える。こ
の溶液を（２−）リチルアミノチアゾール〜４−イル）
グリオキシル酸４．５りを含むメタノール１５０づに加
える。室温で５時間攪拌したのち、溶媒留去し、残渣を
クロロホルムにとかし、水洗後、無水硫酸す）　ＩＪウ
ムで乾燥し、溶媒留去。残液をエーテルで粉末とし標記
化合物５９を得る。融点１２５〜１８２°Ｃ（分解）。

ＧＷ−ＮＭＲ（ＣＤＧ１３．　ｐｐｍ）：８．７９　（
８Ｔ（、ｓ、　Ｎ−Ｍｅ　）５゜２７　（２Ｈ，ｓ、　
ＣＨ２Ｏ） ６．１１　（ＬＨ，６，Ｊ−１，５Ｈｚ、ピラゾール４
位のＨ）６．６５　（ＩＨ，ｓ、チアゾール５位のＨ）
７．２７　（］、６Ｈ，）リチルとピラゾール５位のＨ
）〔工程６〕　７β−（２−（２−アミノチアゾール−
４ヘーイル）−２−（（１−メ チルピラゾール−３−イル）メトキ シイミ／）アセタミドシー３−アセ トキシメチル−３−セフェム−４− カルボン酸二塩酸塩（シン異性体） 塩化メチレン３０ａノ中、〔工程５〕で得た化合物１．
０５９および１−ヒドロキシベンズトリアゾール２７０
１ｎ９を次いでジシクロへキシルカルボジイミド４１２
７ｎ９を加える。室温にて３時間攪拌した後、不溶物を
ｍ夫し、濾液に７−了ミノー３−アセトキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸５４４■とトリエチルアミ
ン０゜８づの塩化メチレン溶液３０−を加え、−夜攪拌
した後、１０％クエン酸水溶液および水。

飽和食塩水で順に洗い、無水硫酸す）　ＩＪウムでれる
。

得られた粉末を、水冷下ギ酸２０ｍ１にとかし。

これに濃塩酸１．９ｍｌを加え、室温にて２時間攪拌す
る。反応液を濃縮乾固し、残渣にエーテルを加え、沈殿
物を濾取する。エーテルでよく洗浄後、乾燥し、標記化
合物を得る。

ＧＷ−ＮＭＲ（Ｄ２０．ｐｐｍ）： ２゜２５　（３Ｈ，ｓ、　ＧＨ３ＧＯ）３．９５　（３
Ｈ，ｓ、　Ｎ　−Ｍｅ　）５．１５　（’ＬＨ，ａ、　
Ｊ−４Ｈｚ、　０６−＋（）５．３０　（２Ｈ，ｓ、　
ＣＨ２Ｏ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 （Ｆｔ、は水素原子またはアルカリ金属もしくはアルカ
   リ土類金属を示す。Ｑｌ、Ｑ２および勅は各々窒素原子
   または炭素原子を示し、少なくとも二個は窒素原子を示
   す。Ｒ２は水素原子または低級７／ｌｚキル基を示す。 Ａｃはアシル基を示ス。）で表わされる化合物およびそ
   の塩