JP2525013B2 - 新規結晶性セファロスポリン誘導体 - Google Patents
新規結晶性セファロスポリン誘導体Info
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- diphenylmethoxycarbonyl
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
よびその製造法に関するものである。
性高純度安定形およびその製造法を提供するものであ
る。
性微生物特にグラム陰性菌に対して広範な活性スペクト
ルを有し経腸投与可能な高活性セファロスポリン抗生物
質の製造中間体として有用である。
塩ないしはクロリド塩酸塩のような塩の形で分離され
る。従来、遊離ベタイン形は、複合溶媒混合物から、望
ましいレベルより低い純度および安定性の製品特に溶媒
和物として得られるにすぎなかった。
物のシン異性体が、遊離ベタイン形として、酸または溶
媒の付加なく、高収率・高純度(97%以上)の高結晶性
製品の形でその製造に用いた反応混合物から直接得られ
ることが判明した。この製品は後述する実施例に示すよ
うなすぐれた物理的性質を有する。
または(IIa) [式中、 は、置換されていてもよく、またそれ自体置換されてい
てもよいベンゼン環と縮合していてもよく、上記窒素原
子のほかに例えば酸素、窒素または硫黄のようなヘテロ
原子を1個または2個含んでいてもよい5もしくは6員
複素環を意味する] で示される化合物のシン異性体と、式(III) [式中、Rは水素またはアミノ保護基を意味する]で示
される化合物またはその塩例えば塩酸塩を反応させ、得
られる反応混合物を0〜40℃好ましくは15〜25℃の温度
で酢酸エステルおよび低級アルカノールの混合物と混合
し、沈澱する生成物を採取することからなる、式(I)
で示される化合物のシン異性体を結晶状で製造する方法
を提供するものである。このようにすると、生成物は数
分ないし数時間の間に実際上定量的かつ高純度(≧97%
収率・純度)で晶出する。好ましい酢酸エステルには、
酢酸C1-6アルキル、さらに好ましくは酢酸エチル、プロ
ピルまたはブチルが含まれる。好ましい低級アルカノー
ルには、エタノールおよび特にメタノールが含まれる。
酢酸エステル:低級アルカノール:反応混合物の比は、
酢酸エステルの種類およびアルカノールの種類によって
異なるが、通常(特に酢酸エチルまたはブチルおよびメ
タノールの場合)2〜3:1:1(容量)である。
対的なものではなく、出発物質の入手容易性および製造
容易性のような因子により定まる。好ましい環は2−ピ
リジル、特に2−ベンゾチアゾリルまたは好適さは劣る
がピリミジニル、トリアゾリルましくはチアゾリル、お
よび式(IIa)の場合対応するチオンである。
り、公知方法により製造できる。
で示す。
リル)−(Z)−2−(1−ジフェニルメトキシカルボ
ニル−1−メチルエトキシ)イミノ}アセトアミド]−
3−(1−ピリジニウムメチル(−3−セフエム−4−
カルボキシレート。
(1−ジフェニルメトキシカルボニル−1−メチルエト
キシ)イミノ酢酸212gをトリフェニルホスフィン138gと
共にメチレンクロリド800mlにけんだくし、混合物を0
℃に冷却し、メルカプトベンゾチアゾールジスルフィド
175gを加えた。0℃で2時間撹拌後、チオエステル(I
I)または対応する化合物(IIa)の生成が完了し(DCで
確認)、7−アミノ−3−ピリジニウムメチルセファロ
スポラン酸塩酸塩260gおよびトリエチルアミン61gを0
℃で加えた。混合物を反応が完結するまで(HPLCで確
認)0℃で15時間撹拌し、反応混合物(黄褐色、約1400
ml)をメタノール1400mlおよび酢酸ブチル3.5リットル
の混合物に約20℃で導入した。得られる透明溶液を室温
で2時間撹拌し、ついで0℃でさらに2時間撹拌した。
生成する高結晶性沈澱を濾取し、冷メタノールで洗浄し
減圧乾燥した。高純度(≧97%、重量)、自由流動性の
標記化合物が得られた。
Claims (5)
- 【請求項1】結晶状の(6R,7R)−7−[{2−(2−
アミノ−4−チアゾリル)−(Z)−2−(1−ジフェ
ニルメトキシカルボニル−1−メチルエトキシ)イミ
ノ}アセトアミド]−3−(1−ピリジニウムメチル
(−3−セフエム−4−カルボキシレート。 - 【請求項2】純度が少なくとも97%である、特許請求の
範囲第1項記載の物質。 - 【請求項3】式(II)または(IIa) [式中、 は、置換されていてもよく、またそれ自体置換されてい
てもよいベンゼン環と縮合していてもよく、上記窒素原
子のほかに1または2個のヘテロ原子を含んでいてもよ
い5もしくは6員複素環を意味する]で表される化合物
と、式(III) [式中、Rは水素またはアミノ保護基を意味する]で示
される化合物またはその塩を反応させ、その反応混合物
から結晶状の(6R,7R)−7−[{2−(2−アミノ−
4−チアゾリル)−(Z)−2−(1−ジフェニルメト
キシカルボニル−1−メチルエトキシ)イミノ}アセト
アミド]−3−(1−ピリジニウムメチル(−3−セフ
エム−4−カルボキシレートを得るにあたり、上記反応
混合物を0〜40℃の温度で酢酸エステルおよび低級アル
カノールと混合し、沈澱する生成物を採取することを特
徴とする方法。 - 【請求項4】酢酸エステルが、酢酸エチル、酢酸プロピ
ルまたは酢酸ブチルである、特許請求の範囲第3項記載
の方法。 - 【請求項5】低級アルカノールがメタノールである、特
許請求の範囲第3項記載の方法。
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