JPS5920297A - ムラミルジペプチド誘導体 - Google Patents
ムラミルジペプチド誘導体Info
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- JPS5920297A JPS5920297A JP57130705A JP13070582A JPS5920297A JP S5920297 A JPS5920297 A JP S5920297A JP 57130705 A JP57130705 A JP 57130705A JP 13070582 A JP13070582 A JP 13070582A JP S5920297 A JPS5920297 A JP S5920297A
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- JP
- Japan
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- compound
- alanyl
- thio
- formula
- methanol
- Prior art date
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- Granted
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
- C07K9/005—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure containing within the molecule the substructure with m, n > 0 and m+n > 0, A, B, D, E being heteroatoms; X being a bond or a chain, e.g. muramylpeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
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- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
する新規ムラミルジペプチド誘導体，更に詳しくは
一般式（１）
（１）
（上記式中Ａｌａはアラニンを， Ａｃｙｌはアシル基
を意味し， Ｒ， 、 Ｒ２は水素原子又はＲ， 、
Ｒ２が結合してアルキリデンを，Ｒ，は水素原子，アシ
ル基又はアルキル基を，Ｒ４は水素原子又はアルキル基
を意味する。）で示されるムラミルジペプチド誘導体に
関する。
を意味し， Ｒ， 、 Ｒ２は水素原子又はＲ， 、
Ｒ２が結合してアルキリデンを，Ｒ，は水素原子，アシ
ル基又はアルキル基を，Ｒ４は水素原子又はアルキル基
を意味する。）で示されるムラミルジペプチド誘導体に
関する。
本発明者等は，免疫アジュバント物質として有用な物質
の検討を試みた結果，大型結核菌。
の検討を試みた結果，大型結核菌。
ＢＯＧ，その他ミコバクテリアならびに細胞寄生性細菌
の細胞壁の最少構造単位であるＮ−アシルムラミルジペ
プチドのムラミン酸の１位にＳ原子を導入した式（１）
の化合物がすぐれた免疫アジュバント活性を有すること
を見い出し本発明を完成した。
の細胞壁の最少構造単位であるＮ−アシルムラミルジペ
プチドのムラミン酸の１位にＳ原子を導入した式（１）
の化合物がすぐれた免疫アジュバント活性を有すること
を見い出し本発明を完成した。
本発明によって得られる化合物は低毒性ですぐれた免疫
アジュバント活性を有するため、たとえば微生物感染予
防・治療剤、抗癌剤等として免疫機能の低下に起因する
多くの疾病に用いることが可能である。
アジュバント活性を有するため、たとえば微生物感染予
防・治療剤、抗癌剤等として免疫機能の低下に起因する
多くの疾病に用いることが可能である。
本発明化合物の免疫アジュバント活性は、たとえばモル
モットにおけるＮ−アセチルチロシン−３−′ｒゾヘン
ゼンー ４’−フルソンｍ（ＡＢＡ−Ｎ −Ａｃ −Ｔ
ｙｒ ）に対する遅延型アレルギー発現に対しての増強
作用によって確認された。
モットにおけるＮ−アセチルチロシン−３−′ｒゾヘン
ゼンー ４’−フルソンｍ（ＡＢＡ−Ｎ −Ａｃ −Ｔ
ｙｒ ）に対する遅延型アレルギー発現に対しての増強
作用によって確認された。
すなわち、 Ａ Ｂ Ａ −Ｎ −Ａｃ −Ｔｙｒ （
１匹あたり５０μｇ）および本発明化合物（１匹あたり
１０〜１００μｇ）の各々をフロイント不完全アジュバ
ン）’（Ｆ工Ａ）と混合して調整した油中水型（Ｗ／Ｉ
Ｏ）エマルジョンをモルモット足踏に投与する。２週間
後、８−アゾベンゼン−４′−アルソン酸と牛血清アル
ブミン結合物（ＡＢＡ−ＢＳＡ）１００μりを皮内注射
して２４および４８時間後の皮内反応（紅斑および硬結
）の直径を測定する。この直径の大きさが細胞性免疫の
尺度とみなされる。
１匹あたり５０μｇ）および本発明化合物（１匹あたり
１０〜１００μｇ）の各々をフロイント不完全アジュバ
ン）’（Ｆ工Ａ）と混合して調整した油中水型（Ｗ／Ｉ
Ｏ）エマルジョンをモルモット足踏に投与する。２週間
後、８−アゾベンゼン−４′−アルソン酸と牛血清アル
ブミン結合物（ＡＢＡ−ＢＳＡ）１００μりを皮内注射
して２４および４８時間後の皮内反応（紅斑および硬結
）の直径を測定する。この直径の大きさが細胞性免疫の
尺度とみなされる。
以下１表１に成績を示す。
表１ 遅延型アレルギー発現に対するアジュバント活性
本発明化合物２： ２−アセトアミド−１−８−アセチ
ル−２−デオキシ−３−０−（Ｄ−２−プロパノイル−
Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンメチルエステル）−
１−チオ−β−クーグルコビラノース 本発明化合物８： ２−アセトアミド−２−デオキシ−
３−０−（Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−
イソグルタミンメチルエステル）−１−チオ−β−クー
グルコビラノース 本発明化合物４： ２−アセトアミド−２−デオキシ−
８−０−（Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−
イソグルタミン）−１−チオーβ−Ｄ−グルコビラノー
ス 本発明化合物ｓ： １−ｓ−れ−ノイル ２−アセト
アミド−２−デオキシ−８−０−ＣＤ−２−プロパノイ
ル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンメチルエステル
）−１−チオ−β−ツーグルコピラノシド 本発明化合物９： １−３−へキサデカニル２−アセ
トアミド−２−デオキシ−３−〇−（Ｄ−２−プロパノ
イル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンメチルエステ
ル）−１−チオ−β−ツーグルコピラノシド 本発明化合物１０： １−３−ルーブチル ２−アセ
トアミド−２−デオキシ−３−０−（Ｄ−２−プロパノ
イル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン）−１−チオ
−β−ツーグルコピラノシド 本発明化合物１１： １−３−ヘキサデカニル２−ア
セトアミド−２−デオキシ−３−〇−（Ｄ−２−プロパ
ノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンツー１−チ
オ−β−Ｄ−グルコピラノシド 本発明化合物１４＝ ２−アセトアミド−２−デオキシ
−１−８−へキサデカノイル−３−〇−（Ｄ−２−プロ
パノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンメチルエ
ステル〕−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース 本発明化合物１５： ２−アセトアミド−２−デオキシ
−４，６−０−イソプロピリデン−８−Ｏ−（Ｄ−２−
−プロパノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン）
−１−チオ−β−クーグルコビラノース 本発明化合物１６： ２−アセトアミド−２−デオキシ
−１−８−ヘキサデカノイル−４，６−〇−イソプロピ
リデンー３−０−（Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−アラニ
ル−Ｄ−イソグルタミン）−１−チオ−β−クーグルコ
ビラノース 本発明化合物１７： ２−アセトアミド−２−デオキシ
−１−８−ヘキサデカノイル−３−〇−（Ｄ−２−プロ
パノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン）−１−
チオ−β−り一グルコビラノース 本発明化合物は下記反応工程に従って製することができ
る。
ル−２−デオキシ−３−０−（Ｄ−２−プロパノイル−
Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンメチルエステル）−
１−チオ−β−クーグルコビラノース 本発明化合物８： ２−アセトアミド−２−デオキシ−
３−０−（Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−
イソグルタミンメチルエステル）−１−チオ−β−クー
グルコビラノース 本発明化合物４： ２−アセトアミド−２−デオキシ−
８−０−（Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−
イソグルタミン）−１−チオーβ−Ｄ−グルコビラノー
ス 本発明化合物ｓ： １−ｓ−れ−ノイル ２−アセト
アミド−２−デオキシ−８−０−ＣＤ−２−プロパノイ
ル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンメチルエステル
）−１−チオ−β−ツーグルコピラノシド 本発明化合物９： １−３−へキサデカニル２−アセ
トアミド−２−デオキシ−３−〇−（Ｄ−２−プロパノ
イル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンメチルエステ
ル）−１−チオ−β−ツーグルコピラノシド 本発明化合物１０： １−３−ルーブチル ２−アセ
トアミド−２−デオキシ−３−０−（Ｄ−２−プロパノ
イル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン）−１−チオ
−β−ツーグルコピラノシド 本発明化合物１１： １−３−ヘキサデカニル２−ア
セトアミド−２−デオキシ−３−〇−（Ｄ−２−プロパ
ノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンツー１−チ
オ−β−Ｄ−グルコピラノシド 本発明化合物１４＝ ２−アセトアミド−２−デオキシ
−１−８−へキサデカノイル−３−〇−（Ｄ−２−プロ
パノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンメチルエ
ステル〕−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース 本発明化合物１５： ２−アセトアミド−２−デオキシ
−４，６−０−イソプロピリデン−８−Ｏ−（Ｄ−２−
−プロパノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン）
−１−チオ−β−クーグルコビラノース 本発明化合物１６： ２−アセトアミド−２−デオキシ
−１−８−ヘキサデカノイル−４，６−〇−イソプロピ
リデンー３−０−（Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−アラニ
ル−Ｄ−イソグルタミン）−１−チオ−β−クーグルコ
ビラノース 本発明化合物１７： ２−アセトアミド−２−デオキシ
−１−８−ヘキサデカノイル−３−〇−（Ｄ−２−プロ
パノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン）−１−
チオ−β−り一グルコビラノース 本発明化合物は下記反応工程に従って製することができ
る。
（Ｉ［）（ｍ）
（Ｔマ・）
（Ｖン（■）
（■ン→（１ン （式中Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ６及び
Ｒ７は同−又は異なる低級アルキル基を意味する。） 即ち、化合物（ｎ）をジクロロメタン等の溶媒の存在下
、無水クローム酸−ピリジン錯体を用いて約Ｏ℃〜６０
℃の温度で酸化すれば化合物唾）が得られる。化合物＠
）にアルコール溶媒中金属アルコラードを作用させれば
化合物（ト）が得られる。化合物■をジクロロメタンと
四塩化炭素の混合溶媒等に溶解し低温下、好ましくは一
４０℃以下でヘキサメチルホスホラ名トリアミド〔Ｐ（
ＮＭｅ、）、）を作用させれば化合物（Ｖ）が得られる
。
（Ｖン（■）
（■ン→（１ン （式中Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ６及び
Ｒ７は同−又は異なる低級アルキル基を意味する。） 即ち、化合物（ｎ）をジクロロメタン等の溶媒の存在下
、無水クローム酸−ピリジン錯体を用いて約Ｏ℃〜６０
℃の温度で酸化すれば化合物唾）が得られる。化合物＠
）にアルコール溶媒中金属アルコラードを作用させれば
化合物（ト）が得られる。化合物■をジクロロメタンと
四塩化炭素の混合溶媒等に溶解し低温下、好ましくは一
４０℃以下でヘキサメチルホスホラ名トリアミド〔Ｐ（
ＮＭｅ、）、）を作用させれば化合物（Ｖ）が得られる
。
化合物■）をジクロロメタンとア七トンとの混合溶媒等
に溶解し、チオ有機酸アルカリ、例えばチオ酢酸カリウ
ム（ＯＨ，０Ｏ３Ｋ）を作用させると化合物（６）が得
られる。この化合物側）にジオキサン等の溶媒の存在下
苛性アルカリを作用させ。
に溶解し、チオ有機酸アルカリ、例えばチオ酢酸カリウ
ム（ＯＨ，０Ｏ３Ｋ）を作用させると化合物（６）が得
られる。この化合物側）にジオキサン等の溶媒の存在下
苛性アルカリを作用させ。
そのＳ−アセブール基およびアルコキシカルボニル基を
加水分解し、しかる後無水有機酸１例えば無水酢酸とト
リエチルアミンを作用させてＳＨ基をアシル化して化合
物（５）を得る。
加水分解し、しかる後無水有機酸１例えば無水酢酸とト
リエチルアミンを作用させてＳＨ基をアシル化して化合
物（５）を得る。
かくして得られた化合物（４）とアラニに一イソグルタ
ミンアルキルエステルとを縮合させると本発明の目的化
合物（Ｒ，、Ｒ２が結合してアルキリデンであり、Ｒｓ
がアシル基でかつＲ４がアルキル基である化合物）が得
られる。
ミンアルキルエステルとを縮合させると本発明の目的化
合物（Ｒ，、Ｒ２が結合してアルキリデンであり、Ｒｓ
がアシル基でかつＲ４がアルキル基である化合物）が得
られる。
この縮合反応には、一般にペプチド合成で繁用される縮
合方法、即ち、カルボジイミド法。
合方法、即ち、カルボジイミド法。
アイントップ法、活性エステル法、酸無水物法等が用い
られる。例えば、化合物（４）をジオキサン等の溶媒に
溶解し、これにジシクロへキシルカルボジイミドとＮ−
ヒドロキシコハク酸イミドあるいはｌ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール等を加え、約０〜６０℃で反応させて化
合物（４）の活性エステル体を生成せしめ、これにＬ−
アラニル−Ｄ−イソグルタミンアルキルエステルを加え
、約Ｏ〜６０℃で反応させると前記目的物質が得られる
。
られる。例えば、化合物（４）をジオキサン等の溶媒に
溶解し、これにジシクロへキシルカルボジイミドとＮ−
ヒドロキシコハク酸イミドあるいはｌ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール等を加え、約０〜６０℃で反応させて化
合物（４）の活性エステル体を生成せしめ、これにＬ−
アラニル−Ｄ−イソグルタミンアルキルエステルを加え
、約Ｏ〜６０℃で反応させると前記目的物質が得られる
。
かくして得られた目的化合物のＳ−アシル基をＳＨ基に
変えるにはアルコール溶液中金属アルコラートを約り℃
〜室温で作用させた後陽イオン交換樹脂等で中和すれば
よい。このＳＨ体をジクロロメタン等の溶媒とピリジン
等の脱酸剤の存在下、アシルハライドを約−１０〜５０
℃で反応させればＳ−アシル体に変換し得る。またＳ−
アルキル体を得るにはＳ−アシル体にアルコール中ナト
リウムアルコラードを作用させた後、中和することなく
アルキルハライドを０〜４０℃で作用させればよい。ア
ルキリデン基を脱離させるには５０〜９０％酢酸水溶液
を室温〜１００℃で作用させればよい。アルコキシカル
ボニル基のカルボキシル基への変換は、アルコール等の
溶液中Ｏ〜室温で苛性アルカリ水溶液を作用させた後、
陽イオン交換樹脂等で中和することにより達せられる。
変えるにはアルコール溶液中金属アルコラートを約り℃
〜室温で作用させた後陽イオン交換樹脂等で中和すれば
よい。このＳＨ体をジクロロメタン等の溶媒とピリジン
等の脱酸剤の存在下、アシルハライドを約−１０〜５０
℃で反応させればＳ−アシル体に変換し得る。またＳ−
アルキル体を得るにはＳ−アシル体にアルコール中ナト
リウムアルコラードを作用させた後、中和することなく
アルキルハライドを０〜４０℃で作用させればよい。ア
ルキリデン基を脱離させるには５０〜９０％酢酸水溶液
を室温〜１００℃で作用させればよい。アルコキシカル
ボニル基のカルボキシル基への変換は、アルコール等の
溶液中Ｏ〜室温で苛性アルカリ水溶液を作用させた後、
陽イオン交換樹脂等で中和することにより達せられる。
以下実施例により本発明を更に詳しく説明する。
実施例１
（１）ジクロロメタン５−に無水クロム酸１６４．７ｍ
ｇおよびピリジン０．２５−を加え１５分間攪拌する。
ｇおよびピリジン０．２５−を加え１５分間攪拌する。
そこにベンジル２−アセトアミド−２−デオキシ−４，
６−０−インプロピリデン−３−０−（Ｄ−１−（メト
キシカルボニル）エチル〕−α−Ｄ−グルコピラノシド
（化合物１１）１８０ｒｎ９をジクロロメタン３−に溶
解した溶液を加え。
６−０−インプロピリデン−３−０−（Ｄ−１−（メト
キシカルボニル）エチル〕−α−Ｄ−グルコピラノシド
（化合物１１）１８０ｒｎ９をジクロロメタン３−に溶
解した溶液を加え。
つづいて無水酢酸０．１６４を加える。
反応液を４５℃にて８時間攪拌したのちシリカゲル（ワ
コー０−２００，２０９）カラムにて、溶出液酢酸エチ
ルを用いて流出させると１２−アセトアミド−１−〇−
ベンゾイルー２−デオキシー４．６−０−インプロピリ
デン−３−（１−（Ｄ−１−（メトキシカルボニル）エ
チル〕−α−Ｄ−グルコビラ／−ス（化合物１［）１７
０ｍｇ（９２％）を得る。融点１３４〜１３７℃〔α）
２５＋ １４４）（０１，５，メタノール）。
コー０−２００，２０９）カラムにて、溶出液酢酸エチ
ルを用いて流出させると１２−アセトアミド−１−〇−
ベンゾイルー２−デオキシー４．６−０−インプロピリ
デン−３−（１−（Ｄ−１−（メトキシカルボニル）エ
チル〕−α−Ｄ−グルコビラ／−ス（化合物１［）１７
０ｍｇ（９２％）を得る。融点１３４〜１３７℃〔α）
２５＋ １４４）（０１，５，メタノール）。
元素分析値 Ｃｌｌ２Ｈ２ＯＮＯＱとして計算値 ０５
８．５８． Ｈ６，４７，Ｎ ３．１０実測値 ０５
８．３９． Ｈ６，５８，Ｎ ３．０２（２）化合物
１４．０９の無水メタノール溶液６０−に金属ナトリウ
ム約ｓｏｍｇを冷却下加える。室温に１０分間放置後ア
ンバーライトエＲＯ−５０にて処理後、溶液を濃縮し得
られたシラツブをシリカゲル（５０り）カラムを用いて
精製する（流出液■クロロホルム、■クロロホルム：メ
タノールー５０：１）。流出液■より２−アセトアミド
−２−デオキシ−４，６−０−イソプロピリデン−３’
−０−（Ｄ−１−（メトキシカルボニル）エチル〕−Ｄ
−グルコビラノース（化合物ＩＶ）２．８７（９８％）
が得られる。融点１８０〜１８４℃。
８．５８． Ｈ６，４７，Ｎ ３．１０実測値 ０５
８．３９． Ｈ６，５８，Ｎ ３．０２（２）化合物
１４．０９の無水メタノール溶液６０−に金属ナトリウ
ム約ｓｏｍｇを冷却下加える。室温に１０分間放置後ア
ンバーライトエＲＯ−５０にて処理後、溶液を濃縮し得
られたシラツブをシリカゲル（５０り）カラムを用いて
精製する（流出液■クロロホルム、■クロロホルム：メ
タノールー５０：１）。流出液■より２−アセトアミド
−２−デオキシ−４，６−０−イソプロピリデン−３’
−０−（Ｄ−１−（メトキシカルボニル）エチル〕−Ｄ
−グルコビラノース（化合物ＩＶ）２．８７（９８％）
が得られる。融点１８０〜１８４℃。
（ｃり９ ＋４４．ｆ Ｃｃ Ｏ，＋７． りｏｏｔ
ルム、平衡） 元素分析値 ０１！１Ｈ２５Ｎ０８として計算値 ０５
１．８６． Ｈ７，２５，Ｎ ４．０８実測値 Ｃｌ
５１．８１． Ｈ７，２９，Ｎ ８．９６（８）
化合物■２．５りを無水ジクロロメタン５０−と無水
四塩化炭素２．１７９の混液に溶解し一５０℃に冷却す
る。混合液を 一５０℃にて攪拌しつつ、ヘキサメチルホスフォラスト
リアミド１．６９を無水ジクロロメタン２５−に溶解し
た溶液を１５分間にて加え１時間反応を行う。反応液を
減圧下濃縮（浴温４０ ”Ｏ）する。この段階では薄層
クロマトグラフィー上αおよびβクロライドおよびオキ
サゾリンの混合物が存在しているが、この無水ジクロロ
メタンを加えて濃縮するという操作を８〜４回くり返す
ことにより全てα−クロール誘導体に導くことができる
。α−クロライドを無水ジクロロメタン１５−と無水ア
セトン１５−の混合溶液に溶解し、チオ酢酸カリ２．４
９を加えて常温にて一夜攪拌する。薄層クロマトグラフ
ィーにて全てのクロライドが消失したのを確認したのち
反応液を減圧下濃縮し得られた物質をクロロホルム抽出
する。
ルム、平衡） 元素分析値 ０１！１Ｈ２５Ｎ０８として計算値 ０５
１．８６． Ｈ７，２５，Ｎ ４．０８実測値 Ｃｌ
５１．８１． Ｈ７，２９，Ｎ ８．９６（８）
化合物■２．５りを無水ジクロロメタン５０−と無水
四塩化炭素２．１７９の混液に溶解し一５０℃に冷却す
る。混合液を 一５０℃にて攪拌しつつ、ヘキサメチルホスフォラスト
リアミド１．６９を無水ジクロロメタン２５−に溶解し
た溶液を１５分間にて加え１時間反応を行う。反応液を
減圧下濃縮（浴温４０ ”Ｏ）する。この段階では薄層
クロマトグラフィー上αおよびβクロライドおよびオキ
サゾリンの混合物が存在しているが、この無水ジクロロ
メタンを加えて濃縮するという操作を８〜４回くり返す
ことにより全てα−クロール誘導体に導くことができる
。α−クロライドを無水ジクロロメタン１５−と無水ア
セトン１５−の混合溶液に溶解し、チオ酢酸カリ２．４
９を加えて常温にて一夜攪拌する。薄層クロマトグラフ
ィーにて全てのクロライドが消失したのを確認したのち
反応液を減圧下濃縮し得られた物質をクロロホルム抽出
する。
水洗復硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を除去する。エー
テルより結晶化させると２−アセトアミド−１−８−ア
セチル−２−デオキシ−４，６−０−イソプロピリデン
−３−Ｏ−（Ｄ−１−（メトキシカルボニル）エチルク
ー１−チオーα−Ｄ−グルコヒリノース（化合物■）（
１，９４９，６６，４％）が針状結晶として得られる。
テルより結晶化させると２−アセトアミド−１−８−ア
セチル−２−デオキシ−４，６−０−イソプロピリデン
−３−Ｏ−（Ｄ−１−（メトキシカルボニル）エチルク
ー１−チオーα−Ｄ−グルコヒリノース（化合物■）（
１，９４９，６６，４％）が針状結晶として得られる。
濾液をシリカゲル（３０ｎカラムにて精製（流出液：■
クロロホルム、■クロロホルム：メタノールー１５０
： １）する。流出液■より化合物Ｖ１５００ｍ９（１
７，１％）が得られる。
クロロホルム、■クロロホルム：メタノールー１５０
： １）する。流出液■より化合物Ｖ１５００ｍ９（１
７，１％）が得られる。
計２．４４９ （８８，５％〕。融点１７１〜１７３℃
。
。
〔α〕ヤ＋８．１°、、（ＣＩｏ、４．クロロホルム）
元素分析値 ０．、Ｈ２７Ｎｏ８Ｓとして計算値 ０５
０８６． Ｈ６，７１，Ｎ ８．４５実測値 ０５０
．２８． Ｈ６，５９，Ｎ ３．４５（４）化合物Ｍ
２Ｏ０１１１９を１．４−ジオキサンｌＯ−に溶解し０
．２Ｍ水酸化カリウム１２−を加え１０分間室温に放置
後、アンバーライトエＲＯ，−５０にて処理し塩基を除
去する。樹脂を濾別後メタノールにて洗浄する。濾液、
洗液を合し、減圧上濃縮する。得られたシラツブをメタ
ノールに溶解し冷却下トリエチルアミン１−および無水
酢酸０．８−を加え室温にて３０分間反応する。反応液
を減圧上濃縮し得られたシラツブをシリカゲル（２０９
）カラムにて精製スル（流出液：■クロロホルム、■ク
ロロホルム：メタノールー５０：１）。流出液■より２
−アセトアミド−１−８−アセチル−８−０−（Ｄ−１
−カルボキシエチル）−２−デオキシ−４，６−０−イ
ソプロピリデン−１−チオ−β−クーグルコビラノース
（化合物■）１５０■（７８％）が針状結晶として得ら
れる。エーテルより再結晶する。融点１９３〜２００℃
（分解）。
０８６． Ｈ６，７１，Ｎ ８．４５実測値 ０５０
．２８． Ｈ６，５９，Ｎ ３．４５（４）化合物Ｍ
２Ｏ０１１１９を１．４−ジオキサンｌＯ−に溶解し０
．２Ｍ水酸化カリウム１２−を加え１０分間室温に放置
後、アンバーライトエＲＯ，−５０にて処理し塩基を除
去する。樹脂を濾別後メタノールにて洗浄する。濾液、
洗液を合し、減圧上濃縮する。得られたシラツブをメタ
ノールに溶解し冷却下トリエチルアミン１−および無水
酢酸０．８−を加え室温にて３０分間反応する。反応液
を減圧上濃縮し得られたシラツブをシリカゲル（２０９
）カラムにて精製スル（流出液：■クロロホルム、■ク
ロロホルム：メタノールー５０：１）。流出液■より２
−アセトアミド−１−８−アセチル−８−０−（Ｄ−１
−カルボキシエチル）−２−デオキシ−４，６−０−イ
ソプロピリデン−１−チオ−β−クーグルコビラノース
（化合物■）１５０■（７８％）が針状結晶として得ら
れる。エーテルより再結晶する。融点１９３〜２００℃
（分解）。
５
（α几 ＋１Ｏ１５°・；（ＧＯ，８，クロロホルム）
元素分析値 ０．、Ｈ２５Ｎｏ、Ｓとして計算値 ０４
９．０９． Ｈ６，４４，Ｎ ３．５８実測値 ０４
９．１３． Ｈ６，５１，Ｎ ３．４８（５）化合物
■１６０ｍｇを無水１，４−ジオキサン５＠／に溶解し
ジシクロへキシルカルボジイミド２１０１１９及びＮ−
ヒドロキシサクシニイミド１００ｍｇを加え室温にて３
０分間攪拌する。生成したジフェニル尿素を濾別し２−
のジオキサンにて洗浄する。濾液と洗浄液を合し攪拌し
つつＬ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンメチルエステル
のトリフルオロ酢酸塩２００ ｍ９およびトリエチルア
ミン５滴を加え、４０分間室温にて反応を １行う。
元素分析値 ０．、Ｈ２５Ｎｏ、Ｓとして計算値 ０４
９．０９． Ｈ６，４４，Ｎ ３．５８実測値 ０４
９．１３． Ｈ６，５１，Ｎ ３．４８（５）化合物
■１６０ｍｇを無水１，４−ジオキサン５＠／に溶解し
ジシクロへキシルカルボジイミド２１０１１９及びＮ−
ヒドロキシサクシニイミド１００ｍｇを加え室温にて３
０分間攪拌する。生成したジフェニル尿素を濾別し２−
のジオキサンにて洗浄する。濾液と洗浄液を合し攪拌し
つつＬ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンメチルエステル
のトリフルオロ酢酸塩２００ ｍ９およびトリエチルア
ミン５滴を加え、４０分間室温にて反応を １行う。
反応終了を薄層クロマトグラフィーにて確認後、減圧上
濃縮し得られたシラツブをシリカゲルカラム（２０り、
流出液二〇クロロホルム、■クロロホルム：メタノール
ー１００：１．■クロロホルム：メタノールー５０：１
）にて精製すると流出液■より目的化合物の一つである
２−アセトアミド−１−３−アセチル−２−デオキシ−
４，６−０−イソプロピリデン−３−〇−（Ｄ−２−プ
ロパ／イル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンメチル
エステル）−１−チオーβ−Ｄ−グルコビラノース（化
合物１ ） ２３５ｆｆ１９（９５％）が得られる。エ
ーテルより結晶化を行う。融点１４８〜１５１℃。
濃縮し得られたシラツブをシリカゲルカラム（２０り、
流出液二〇クロロホルム、■クロロホルム：メタノール
ー１００：１．■クロロホルム：メタノールー５０：１
）にて精製すると流出液■より目的化合物の一つである
２−アセトアミド−１−３−アセチル−２−デオキシ−
４，６−０−イソプロピリデン−３−〇−（Ｄ−２−プ
ロパ／イル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンメチル
エステル）−１−チオーβ−Ｄ−グルコビラノース（化
合物１ ） ２３５ｆｆ１９（９５％）が得られる。エ
ーテルより結晶化を行う。融点１４８〜１５１℃。
〔α几５＋１１°へ１（００，２，クロロホルム）元素
分析値 ０２ＳＨ４ＯＮ４０１１Ｓ として計算値 ０
４９．６６、 Ｈ６，６７、Ｎ ９．２７実測値 ０
４９．７６、 Ｈ６，６５，Ｎ ９．．３０：６）化合
物１１００■を８０％酢酸水溶液５−ｔに溶解し、４５
分間４５℃にて加熱攪拌する。反応液を減圧下４０℃以
下に濃縮しトルエンと共沸することにより完全に酢酸を
除くと薄層り四マドグラフィー上単−スポットを示す２
−アセトアミド−１−８−アセチル−２−デオキシ−３
−０−（Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イ
ソグルタミンメチルエステル）−１−チオ−β−ツーグ
ルコビラノース（化合物２）を得る。
分析値 ０２ＳＨ４ＯＮ４０１１Ｓ として計算値 ０
４９．６６、 Ｈ６，６７、Ｎ ９．２７実測値 ０
４９．７６、 Ｈ６，６５，Ｎ ９．．３０：６）化合
物１１００■を８０％酢酸水溶液５−ｔに溶解し、４５
分間４５℃にて加熱攪拌する。反応液を減圧下４０℃以
下に濃縮しトルエンと共沸することにより完全に酢酸を
除くと薄層り四マドグラフィー上単−スポットを示す２
−アセトアミド−１−８−アセチル−２−デオキシ−３
−０−（Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イ
ソグルタミンメチルエステル）−１−チオ−β−ツーグ
ルコビラノース（化合物２）を得る。
ニーデルより結晶化を行って純品を得る。
融点１５８〜１６２℃０
〔α） ”Ｄ” ＋ ｅ ２°ｉ！（００，２，クロロ
ホルム：メタノール−１：ｌ）。
ホルム：メタノール−１：ｌ）。
元素分析値 Ｃ２，Ｈ３６Ｎ４０１１Ｓとして計算値
０４６．８０． Ｈ６，４３，Ｎ ９．９２実測値
０４６．５１． Ｈ６，６５，Ｎ ９．８５実施例２ 化合物２２０■を無水メタノール２−に溶解し少量の金
属す） ＩＪウムを加え３分間後盾層クロマトグラフィ
ー上未反応物質の消失をｉ認したのち、アンパーライト
エＲ−１２０（Ｈ＋）樹脂処理を行い、濾液より１７．
６〜（９５％）の２−アセトアミド−２−デオキシ−８
−〇−（Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イ
ソグルタミンメチルエステル）−１−チオ−β−ツーグ
ルコビラノース（化合物３）を得る。
０４６．８０． Ｈ６，４３，Ｎ ９．９２実測値
０４６．５１． Ｈ６，６５，Ｎ ９．８５実施例２ 化合物２２０■を無水メタノール２−に溶解し少量の金
属す） ＩＪウムを加え３分間後盾層クロマトグラフィ
ー上未反応物質の消失をｉ認したのち、アンパーライト
エＲ−１２０（Ｈ＋）樹脂処理を行い、濾液より１７．
６〜（９５％）の２−アセトアミド−２−デオキシ−８
−〇−（Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イ
ソグルタミンメチルエステル）−１−チオ−β−ツーグ
ルコビラノース（化合物３）を得る。
融点１１７〜１２５℃（分解）。
〔α〕ヤ＋２４°（、ＯＱ、２．メタノール、平衡）元
素分析値 Ｃ２０Ｈ３４Ｎ４０１Ｏ８として計算値 ０
４５．９７． Ｈ６，５６，Ｎ １０．７２実測値
０４５．４９． Ｈ６，５３，Ｎ １０．８８実施例
３ 化合物２２５ｍ９を無水メタノール２−に溶解し金属ナ
トリウムを少量加える。３分間後この反応液に０．２Ｍ
水酸化カリウム１−を加える。
素分析値 Ｃ２０Ｈ３４Ｎ４０１Ｏ８として計算値 ０
４５．９７． Ｈ６，５６，Ｎ １０．７２実測値
０４５．４９． Ｈ６，５３，Ｎ １０．８８実施例
３ 化合物２２５ｍ９を無水メタノール２−に溶解し金属ナ
トリウムを少量加える。３分間後この反応液に０．２Ｍ
水酸化カリウム１−を加える。
薄層クロマトグラフィーにて反応の終結をＷＡ認したの
ち、アンパーライトエＲ−１２０（Ｈ＋）樹脂にて塩基
を除去する。溶液を減圧下漉縮後１．４−ジオキサンよ
り凍結乾燥すると２−アセトアミド−２−デオキシ−３
−０−（Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イ
ソグルタミン）−１−チオ−β−ツーグルコビラノース
（化合物４）２２．４■（定量的）を得る。融点１５７
〜１６６℃（分解）。
ち、アンパーライトエＲ−１２０（Ｈ＋）樹脂にて塩基
を除去する。溶液を減圧下漉縮後１．４−ジオキサンよ
り凍結乾燥すると２−アセトアミド−２−デオキシ−３
−０−（Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イ
ソグルタミン）−１−チオ−β−ツーグルコビラノース
（化合物４）２２．４■（定量的）を得る。融点１５７
〜１６６℃（分解）。
〔α）”、、’＋２０°！：（ａｏ、２．メタノール、
平衡）元素分析値 Ｃｌ０Ｈ１ｌｌ！Ｎ４ｏｌＯ８とし
て計算値 ０４４．８７． Ｈ６，３４，Ｎ １１．
０２実測値 ０４４．４５． Ｈ６，５８，Ｎ １０
．９９実施例４ 化合物１６０■を無水メタノール５−に溶解しナトリウ
ムメトキサイド６■を加える。
平衡）元素分析値 Ｃｌ０Ｈ１ｌｌ！Ｎ４ｏｌＯ８とし
て計算値 ０４４．８７． Ｈ６，３４，Ｎ １１．
０２実測値 ０４４．４５． Ｈ６，５８，Ｎ １０
．９９実施例４ 化合物１６０■を無水メタノール５−に溶解しナトリウ
ムメトキサイド６■を加える。
９０分後薄層クロマトグラフィーにて２−アセトアミド
−１−８−ナトリウム−２−デオキシ−４，６−０−イ
ソプロピリデン−３−０−（Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ
−アラニル−Ｄ−イソグルタミンメチルエステル）−１
−チオ−β−ツーグルコビラノース（化合物５）に完全
に移行したのを確認したのちルーブチルブロマイド１５
ｒｎ９を加え、−夜室温にて攪拌する。反応液を減圧下
濃縮し得られたシラツブをシリカゲルカラム（１０９１
流出液：■クロロホルム、■クロロホルム：メタノール
ー５０：１）にて精製すると１−８−ｎ−ブチル ２−
アセトアミド−２−デオキシ−４，６−０−イソプロピ
リデン−８−０−（Ｉ）−２−プロパノイル−Ｌ−アラ
ニル−Ｄ−イソグルタミンメチルエステル）−１−チオ
−β−クーグルコピラノシド（化合物６）６０ｒｎ９（
９８％）が得られる。融点７５〜７８℃。
−１−８−ナトリウム−２−デオキシ−４，６−０−イ
ソプロピリデン−３−０−（Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ
−アラニル−Ｄ−イソグルタミンメチルエステル）−１
−チオ−β−ツーグルコビラノース（化合物５）に完全
に移行したのを確認したのちルーブチルブロマイド１５
ｒｎ９を加え、−夜室温にて攪拌する。反応液を減圧下
濃縮し得られたシラツブをシリカゲルカラム（１０９１
流出液：■クロロホルム、■クロロホルム：メタノール
ー５０：１）にて精製すると１−８−ｎ−ブチル ２−
アセトアミド−２−デオキシ−４，６−０−イソプロピ
リデン−８−０−（Ｉ）−２−プロパノイル−Ｌ−アラ
ニル−Ｄ−イソグルタミンメチルエステル）−１−チオ
−β−クーグルコピラノシド（化合物６）６０ｒｎ９（
９８％）が得られる。融点７５〜７８℃。
〔α几５＋２５°（００，５，メタノール）元素分析値
Ｃ２７Ｈ４１１Ｎ４０１゜Ｓとして計算値 （！ ５
２．４１． Ｈ７，４＋９． Ｎ ９．０６実測値
０５２．２５． Ｈ７，４５，Ｎ ９．０１実施例
５ 化合物Ｉ Ｑ３ｒｎｇを用い化合物６の合成の時と同
様にして化合物５とする。これにヘキサデカニルブロマ
イド４１ｒｎ９を加え室温にて一夜攪拌する。反応液を
減圧下濃縮しシリカゲルカラム（１０り、流出液：■ク
ロロホルム：メタノールー１ｏｏ＋ｉ、■クロロホルム
：メタノールー８０７１）にて精製すると流出液■より
１−８−へキサデカニル２−アセトアミド−２−デオキ
シ−４，６−０−イソプロピリデン−８−０−（Ｄ−２
−プロパノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンメ
チルエステル〕−１−チオーβ−クーグルコビラ、ノシ
ド（化合物１）１００Ｑ（９３％）が得られる。融点９
３〜９６℃。
Ｃ２７Ｈ４１１Ｎ４０１゜Ｓとして計算値 （！ ５
２．４１． Ｈ７，４＋９． Ｎ ９．０６実測値
０５２．２５． Ｈ７，４５，Ｎ ９．０１実施例
５ 化合物Ｉ Ｑ３ｒｎｇを用い化合物６の合成の時と同
様にして化合物５とする。これにヘキサデカニルブロマ
イド４１ｒｎ９を加え室温にて一夜攪拌する。反応液を
減圧下濃縮しシリカゲルカラム（１０り、流出液：■ク
ロロホルム：メタノールー１ｏｏ＋ｉ、■クロロホルム
：メタノールー８０７１）にて精製すると流出液■より
１−８−へキサデカニル２−アセトアミド−２−デオキ
シ−４，６−０−イソプロピリデン−８−０−（Ｄ−２
−プロパノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンメ
チルエステル〕−１−チオーβ−クーグルコビラ、ノシ
ド（化合物１）１００Ｑ（９３％）が得られる。融点９
３〜９６℃。
〔α）％５＋ ３５’！、：、’、 （００，３，クロ
ロホルム）元素分析値 Ｃ３０Ｈ７ＯＮ４０１ＯＳとし
て計算値 ０５９．５１． Ｈ８，９７，Ｎ ７．１
？実測値 ０５９．３３． Ｈ８，８６，Ｎ ７．１
５実施例６ 化合物６５０〜を８％酢酸水溶液３−に溶解し４５℃に
て６０分間加水分解を行う。薄層クロマトグラフィーに
て確認後９反応液を凍結乾燥する。定量的に無定形状の
ｌ−８−Ｔｈ−ブチル２−ア七ドアミドー２−デオキシ
−８−〇−（Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ
−イソグルタミンメチルエステ／Ｉ／）−１−チオ−β
−クーグルコピラノシド（化合物８）を１％る。融点１
５５〜１６０℃（分解）。
ロホルム）元素分析値 Ｃ３０Ｈ７ＯＮ４０１ＯＳとし
て計算値 ０５９．５１． Ｈ８，９７，Ｎ ７．１
？実測値 ０５９．３３． Ｈ８，８６，Ｎ ７．１
５実施例６ 化合物６５０〜を８％酢酸水溶液３−に溶解し４５℃に
て６０分間加水分解を行う。薄層クロマトグラフィーに
て確認後９反応液を凍結乾燥する。定量的に無定形状の
ｌ−８−Ｔｈ−ブチル２−ア七ドアミドー２−デオキシ
−８−〇−（Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ
−イソグルタミンメチルエステ／Ｉ／）−１−チオ−β
−クーグルコピラノシド（化合物８）を１％る。融点１
５５〜１６０℃（分解）。
〔α）％５＋ １４” （００，３、メタノール）元素
分析値 Ｃｕ上４□Ｎ、Ｏ，、Ｓとして計算値 ０４９
．８１． Ｈ７，３２，Ｎ ９．６８実測値 ０４９
．４５． ）（７，６１，Ｎ ９．５５実施例７ 化合物７ ５０ｍｇを８０％酢酸水溶液８一番こ溶解し
４５℃にて１時間加熱する。薄層クロマトグラフィーに
て未反応物質のン肖失を確認したのち、凍結乾燥を行う
と１−ｓ−ヘキサデカニカル２−アセトアミド−２−デ
オキシ−８−０、−、（Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−イソグルタミンメチルエステル）−１−チ
オ−β−クーグルコピラノシド（化合物９）を定量的収
率にて得る。融点１７９〜１８２’Ｏ。
分析値 Ｃｕ上４□Ｎ、Ｏ，、Ｓとして計算値 ０４９
．８１． Ｈ７，３２，Ｎ ９．６８実測値 ０４９
．４５． ）（７，６１，Ｎ ９．５５実施例７ 化合物７ ５０ｍｇを８０％酢酸水溶液８一番こ溶解し
４５℃にて１時間加熱する。薄層クロマトグラフィーに
て未反応物質のン肖失を確認したのち、凍結乾燥を行う
と１−ｓ−ヘキサデカニカル２−アセトアミド−２−デ
オキシ−８−０、−、（Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−イソグルタミンメチルエステル）−１−チ
オ−β−クーグルコピラノシド（化合物９）を定量的収
率にて得る。融点１７９〜１８２’Ｏ。
〔α） ％５＋ ４４’、（００，２、クロロホルム：
メタノール−１ｚ１） 元素分析値 Ｃ３５Ｈ１５６Ｎ４０＋。Ｓとして計算値
０５７．８Ｂ、 Ｈ８，９１，Ｎ ７．５１実測値
Ｃ！ ５７．６５． Ｈ８，９６，Ｎ ７．４３実施
例８ 化合物８２０ｍｇをメタノール２−に溶解し０．２Ｍ水
酸化カリウム２−を加える。２０分後エステルは完全に
加水分解される。アンバーライ）ＩＲ−１２０（）ｌ”
）樹脂処理を行ったのち溶液を減圧下濃縮し１．４−ジ
オキサンを用いて凍結乾燥を行ない１−３−４−ブチル
２−アセトアミド−２−デオキシ−８−０−（Ｄ−２−
プロパノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン）−
１−チオ−β−クーグルコピラノシド（化合物１０）を
定量的に得る。融点１０８〜１１２℃（分解）。
メタノール−１ｚ１） 元素分析値 Ｃ３５Ｈ１５６Ｎ４０＋。Ｓとして計算値
０５７．８Ｂ、 Ｈ８，９１，Ｎ ７．５１実測値
Ｃ！ ５７．６５． Ｈ８，９６，Ｎ ７．４３実施
例８ 化合物８２０ｍｇをメタノール２−に溶解し０．２Ｍ水
酸化カリウム２−を加える。２０分後エステルは完全に
加水分解される。アンバーライ）ＩＲ−１２０（）ｌ”
）樹脂処理を行ったのち溶液を減圧下濃縮し１．４−ジ
オキサンを用いて凍結乾燥を行ない１−３−４−ブチル
２−アセトアミド−２−デオキシ−８−０−（Ｄ−２−
プロパノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン）−
１−チオ−β−クーグルコピラノシド（化合物１０）を
定量的に得る。融点１０８〜１１２℃（分解）。
〔α〕２５−１ｓＣ？、：（ａ ｏ、ａ、メタノール
）元素分析値 Ｃ２８Ｈ４ＯＮ４０１１Ｓとして計算値
０４８．９２． ）（７，１４，Ｎ ９．９２実測
値 ０４８．６５． Ｈ７，４９，Ｎ ９．６５実施
例９ 化合物９１７■を１，４−ジオキサン３−とメタノール
１−の混液に溶解し０．２Ｍ水酸化カリウム２−を加え
る。２０分後メチルエステルは完全に加水分解される。
）元素分析値 Ｃ２８Ｈ４ＯＮ４０１１Ｓとして計算値
０４８．９２． ）（７，１４，Ｎ ９．９２実測
値 ０４８．６５． Ｈ７，４９，Ｎ ９．６５実施
例９ 化合物９１７■を１，４−ジオキサン３−とメタノール
１−の混液に溶解し０．２Ｍ水酸化カリウム２−を加え
る。２０分後メチルエステルは完全に加水分解される。
アンバーライトエＲ−１２０（Ｈ”）樹脂処理後溶液を
濃縮しジオキサンより凍結乾燥を行い１−３−ヘキサデ
カニル ２−アセトアミド−２−デオキシ−８−〇−（
Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタ
ミン）−１−チオ−β−クーグルコピラノシド（化合物
１１）を定量的に得る。
濃縮しジオキサンより凍結乾燥を行い１−３−ヘキサデ
カニル ２−アセトアミド−２−デオキシ−８−〇−（
Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタ
ミン）−１−チオ−β−クーグルコピラノシド（化合物
１１）を定量的に得る。
融点１１０〜１１５℃（分解〕。
〔α〕習＋２４°・・（００，１５，メタノール）元素
分析値 ＣＩＩ！１Ｈ６４Ｎ４０１０””として計算値
０５７．３５． Ｈ８，８０，Ｎ ７．６４実測値
０５７．０９． Ｈ８，９５，Ｎ ７゜５５実施例
１０ 化合物１８５■を無水メタノール５−に溶解しナトリウ
ムメトキサイド１０ｆｎ９を加える。
分析値 ＣＩＩ！１Ｈ６４Ｎ４０１０””として計算値
０５７．３５． Ｈ８，８０，Ｎ ７．６４実測値
０５７．０９． Ｈ８，９５，Ｎ ７゜５５実施例
１０ 化合物１８５■を無水メタノール５−に溶解しナトリウ
ムメトキサイド１０ｆｎ９を加える。
１．５時間後反応液をアンバーライトエＲｏ−５０（１
（”）樹脂にて処理したのち濃縮する。得られたシラ、
ブをシリカゲルカラム（１０ｇ。
（”）樹脂にて処理したのち濃縮する。得られたシラ、
ブをシリカゲルカラム（１０ｇ。
流出液：■クロロホルム、■クロロホルム：メタノール
ー４０ ： １）にて精製すると流出液■より２−アセ
トアミド−２−デオキシ−４，６−〇−イソプロピリデ
ンー３−０−（Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−アラニル−
Ｄ−イソグルタミンメチルエステル）−１−チオ−β−
クーグルコビラノース（化合物１２）７Ｏｆｆ＋９（９
６％）が得られる。エーテルより結晶化を行う。融点１
０５〜１０７℃（分解）。
ー４０ ： １）にて精製すると流出液■より２−アセ
トアミド−２−デオキシ−４，６−〇−イソプロピリデ
ンー３−０−（Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−アラニル−
Ｄ−イソグルタミンメチルエステル）−１−チオ−β−
クーグルコビラノース（化合物１２）７Ｏｆｆ＋９（９
６％）が得られる。エーテルより結晶化を行う。融点１
０５〜１０７℃（分解）。
〔α）％５＋ ８８°゛（００，５，クロロホルム）元
素分析値 ＣＬＩＨ３ＦｉＮ４０１０３として計算値
０４９．１０． Ｈ６，８１，Ｎ ９．９６実測値
０４９．２１． Ｈ６，７７、Ｎ ９．８８実施例１
１ 化合物１２ ６０ｒｎ９を無水ジクロロメタン２ｇＬｔ
とピリジン１−の混液に溶解する。永劫しつつヘキサデ
カメイルクロライド４Ｑｒｎ９を含むジクロロメタン１
−を加える。１時間後反応は完結する。反応液にメタノ
ールｌ−を加え減圧上濃縮する。得られたシラツブをク
ロロホルム抽出し水にて洗浄後硫酸ナトリウムにて乾燥
する０クロロホルムを留去後シリカゲルカラム（１０ｇ
。
素分析値 ＣＬＩＨ３ＦｉＮ４０１０３として計算値
０４９．１０． Ｈ６，８１，Ｎ ９．９６実測値
０４９．２１． Ｈ６，７７、Ｎ ９．８８実施例１
１ 化合物１２ ６０ｒｎ９を無水ジクロロメタン２ｇＬｔ
とピリジン１−の混液に溶解する。永劫しつつヘキサデ
カメイルクロライド４Ｑｒｎ９を含むジクロロメタン１
−を加える。１時間後反応は完結する。反応液にメタノ
ールｌ−を加え減圧上濃縮する。得られたシラツブをク
ロロホルム抽出し水にて洗浄後硫酸ナトリウムにて乾燥
する０クロロホルムを留去後シリカゲルカラム（１０ｇ
。
流出ｆｆ：■クロロホルム：メタノー＃−１００：１．
■同 ５０：１．■同 ３０ ： １）にて精製する。
■同 ５０：１．■同 ３０ ： １）にて精製する。
流出液■より２−アセトアミド−２−デオキシ−１−３
−へキサデカメイル−４，６−〇−イソプロピリデンー
３−０− （Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ
−イソグルタミンメチルエステル）−１−チオ−β−ク
ーグルコビラノース（化合物１３）７０ｍ９（８２％）
を得る。融点９８〜１００℃。
−へキサデカメイル−４，６−〇−イソプロピリデンー
３−０− （Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ
−イソグルタミンメチルエステル）−１−チオ−β−ク
ーグルコビラノース（化合物１３）７０ｍ９（８２％）
を得る。融点９８〜１００℃。
５
〔α〕 ＋３０° （ａＯ，２＋ クロロホルム）元
素分析値 Ｃ３゜Ｈ６＋１Ｎ４０１１Ｓとして計算値
Ｃ３５８，４７，Ｈ８，５６，Ｎ ６．９９実測値 ０
５８．５８． Ｈ８，６３，Ｎ ６．７５実施例１２ 化合物１８５０ｍ９を８０％酢酸水溶液８−に溶解し４
５℃にて１時間加熱することによりイソプロピリデン基
を加水分解する。反応液を減圧上濃縮すると薄層クロマ
トグラフィー上単−スポ、トを与える ２−アセトアミ
ド−２−デオキシ−１−ｓ−へキサデカノイル−３−０
−（Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグ
ルタミンメチルエステル）−１−チオ−β−クーグルコ
ビラノース（化合物１４）４３■（９１％）をエーテル
より結晶化させて得る。融点１８１〜１８３℃。
素分析値 Ｃ３゜Ｈ６＋１Ｎ４０１１Ｓとして計算値
Ｃ３５８，４７，Ｈ８，５６，Ｎ ６．９９実測値 ０
５８．５８． Ｈ８，６３，Ｎ ６．７５実施例１２ 化合物１８５０ｍ９を８０％酢酸水溶液８−に溶解し４
５℃にて１時間加熱することによりイソプロピリデン基
を加水分解する。反応液を減圧上濃縮すると薄層クロマ
トグラフィー上単−スポ、トを与える ２−アセトアミ
ド−２−デオキシ−１−ｓ−へキサデカノイル−３−０
−（Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグ
ルタミンメチルエステル）−１−チオ−β−クーグルコ
ビラノース（化合物１４）４３■（９１％）をエーテル
より結晶化させて得る。融点１８１〜１８３℃。
〔α）２’＋ｅａｐ、（ｏ Ｏ，２，クロロホルムニ
メタノール−１＝１） 元素分析値 Ｃ３６Ｈ６４Ｎ４０１１ｓとして計算値
０５６．８２． Ｈ８，４８，Ｎ ７．３６実測値
０５６．７７、 Ｈ８，５６，Ｎ ７．．３５実施例
１３ 化合物１ ８０ｒｎ９を無水メタノール５−に溶解しナ
トリウムメトキサイド１０ｒｎｇを加え室温にて１時間
放置したのち０．２Ｍ水酸化カリウム５−を加える。５
分後アンパーライトエＲＯ−５０（Ｈ”）樹脂にて塩基
を除去し、樹脂をメタ７−ルにて洗浄する。濾液、洗液
を合し、減圧下４０℃以下にて濃縮すると化合物２−ア
セトアミド−２−デオキシ−４，６−０−イソプロヒ。
メタノール−１＝１） 元素分析値 Ｃ３６Ｈ６４Ｎ４０１１ｓとして計算値
０５６．８２． Ｈ８，４８，Ｎ ７．３６実測値
０５６．７７、 Ｈ８，５６，Ｎ ７．．３５実施例
１３ 化合物１ ８０ｒｎ９を無水メタノール５−に溶解しナ
トリウムメトキサイド１０ｒｎｇを加え室温にて１時間
放置したのち０．２Ｍ水酸化カリウム５−を加える。５
分後アンパーライトエＲＯ−５０（Ｈ”）樹脂にて塩基
を除去し、樹脂をメタ７−ルにて洗浄する。濾液、洗液
を合し、減圧下４０℃以下にて濃縮すると化合物２−ア
セトアミド−２−デオキシ−４，６−０−イソプロヒ。
リデンー３−Ｏ−（Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−アラニ
ル−Ｄ−イソグルタミン）−１−チオ−β−クーグルコ
ビラノース（化合物１５）が得られる。これを無水ジク
ロロメタン２−とピリジン１−の混液に溶解し水冷下へ
キサデカノイルクロライド４５■を無水ジクロロメタン
１−に溶解した溶液を加え１．５時間攪拌したのちメタ
ノールにて過剰のクロライドを分解したのち減圧上濃縮
する。残渣をりシロホルム抽出し水にて洗浄後硫酸す）
ＩＪウムにて乾燥クロロホルムを留去する。得られた
シラ、ブをシリカゲルカラム（２０ｇ、）流出液：■ク
ロロホルム：メタノールー５０：１．■同 １０ ！
１）にて精製すると流出液■より２−アセトアミド−２
−デオキシ−１−８−ヘキサデカメイル−４，６−０−
イソプロピリデン−３−０−（Ｄ−２−プロパノイル−
Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン）−１−チオーβ−
Ｄ−グルコビラ／−ス（化合物１６）７５１’１９（７
２％）が得られる。融点１０３〜１０６℃。
ル−Ｄ−イソグルタミン）−１−チオ−β−クーグルコ
ビラノース（化合物１５）が得られる。これを無水ジク
ロロメタン２−とピリジン１−の混液に溶解し水冷下へ
キサデカノイルクロライド４５■を無水ジクロロメタン
１−に溶解した溶液を加え１．５時間攪拌したのちメタ
ノールにて過剰のクロライドを分解したのち減圧上濃縮
する。残渣をりシロホルム抽出し水にて洗浄後硫酸す）
ＩＪウムにて乾燥クロロホルムを留去する。得られた
シラ、ブをシリカゲルカラム（２０ｇ、）流出液：■ク
ロロホルム：メタノールー５０：１．■同 １０ ！
１）にて精製すると流出液■より２−アセトアミド−２
−デオキシ−１−８−ヘキサデカメイル−４，６−０−
イソプロピリデン−３−０−（Ｄ−２−プロパノイル−
Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン）−１−チオーβ−
Ｄ−グルコビラ／−ス（化合物１６）７５１’１９（７
２％）が得られる。融点１０３〜１０６℃。
〔α〕ヤ＋４２°゛（００，１５，クロロホルム：メタ
ノール−１：１） 元素分析値 Ｃ１１１１Ｈ６６Ｎ４０□１Ｓとして計算
値 ０５７．９９． Ｈ８，４５、Ｎ ７．１２実測
値 ０５７．６５． Ｈ８，６９，Ｎ ７．０５実施
例１４ 化合物１６３０ｍ９を８０％酢酸水溶液２−に溶解し、
４５℃にて１時間加熱することによリイソブロビリデン
基を完全に加水分解し、薄層クロマトグラフィー上単−
スポットとなるのを確認したのち凍結乾燥すると無色の
無定形状物質２−アセトアミド−２−デオキシ−１−Ｓ
−へキサデカノイル−８−０−（Ｄ−，２−プロパノイ
ル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン）−１−チオ−
β−ツーグルコビラノース（化合物１７）２８ｒｎｇを
得る。融点１２５〜１２９℃。
ノール−１：１） 元素分析値 Ｃ１１１１Ｈ６６Ｎ４０□１Ｓとして計算
値 ０５７．９９． Ｈ８，４５、Ｎ ７．１２実測
値 ０５７．６５． Ｈ８，６９，Ｎ ７．０５実施
例１４ 化合物１６３０ｍ９を８０％酢酸水溶液２−に溶解し、
４５℃にて１時間加熱することによリイソブロビリデン
基を完全に加水分解し、薄層クロマトグラフィー上単−
スポットとなるのを確認したのち凍結乾燥すると無色の
無定形状物質２−アセトアミド−２−デオキシ−１−Ｓ
−へキサデカノイル−８−０−（Ｄ−，２−プロパノイ
ル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン）−１−チオ−
β−ツーグルコビラノース（化合物１７）２８ｒｎｇを
得る。融点１２５〜１２９℃。
〔α）２５＋６２．５°（００，２，クロロホルム：メ
タノール−１：１）
タノール−１：１）
Claims (1)
- で示されるムラミルジペプチド誘導体（上記式中Ａｌａ
はアラニンを、 Ａｃｙｌ はアシル基を意味し＋
”１ ＋ Ｒ２は水素原子又はＲ，、Ｒ２が結合してア
ルキリデンを、Ｒ８は水素原子、アシル基又はアルキル
基を、Ｒ４は水素原子又はアルキル基を意味する。）
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57130705A JPS5920297A (ja) | 1982-07-27 | 1982-07-27 | ムラミルジペプチド誘導体 |
| EP83107417A EP0100104B1 (en) | 1982-07-27 | 1983-07-27 | Muramyldipeptide derivatives |
| US06/517,551 US4606857A (en) | 1982-07-27 | 1983-07-27 | Muramyldipeptide derivatives |
| DE8383107417T DE3362023D1 (de) | 1982-07-27 | 1983-07-27 | Muramyldipeptide derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57130705A JPS5920297A (ja) | 1982-07-27 | 1982-07-27 | ムラミルジペプチド誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5920297A true JPS5920297A (ja) | 1984-02-01 |
| JPH0330600B2 JPH0330600B2 (ja) | 1991-04-30 |
Family
ID=15040646
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57130705A Granted JPS5920297A (ja) | 1982-07-27 | 1982-07-27 | ムラミルジペプチド誘導体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4606857A (ja) |
| EP (1) | EP0100104B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5920297A (ja) |
| DE (1) | DE3362023D1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61197598A (ja) * | 1985-02-27 | 1986-09-01 | Akira Hasegawa | Ｓ−ムラミルジペプチド誘導体 |
| JPS61275299A (ja) * | 1985-05-29 | 1986-12-05 | Akira Hasegawa | デオキシムラミルジペプチド誘導体 |
| US4895835A (en) * | 1987-11-20 | 1990-01-23 | Nisshin Oil Mills, Ltd. | Muramyl peptide derivatives and use thereof |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3604681A1 (de) * | 1986-02-14 | 1987-08-20 | Bayer Ag | Neue n-glycosylamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| RU2083588C1 (ru) * | 1995-09-11 | 1997-07-10 | Безруков Михаил Васильевич | Способ получения мурамилпептидов |
| AU7352498A (en) * | 1997-04-11 | 1998-11-11 | Kaluzhin, Oleg Vitalievich | Immunomodulator and pharmaceutical compositions with antitumor properties, and afood additive |
| US20020193295A1 (en) * | 2001-05-04 | 2002-12-19 | Emanuel Calenoff | Immunogenic peptides and uses thereof |
| ES2365314B1 (es) * | 2010-03-12 | 2012-08-08 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) | Derivados azufrados de n-acetilhexosaminas y su uso como inhibidores de la división de células tumorales. |
| EP2612857B1 (en) | 2010-05-27 | 2017-07-26 | Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co., Ltd. | Chemical synthesis and anti-tumor and anti-metastatic effects of dual functional conjugate |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2321896A1 (fr) * | 1975-08-29 | 1977-03-25 | Anvar | Agents adjuvants immunologiques actifs en solution aqueuse |
| FR2326930A1 (fr) * | 1975-10-09 | 1977-05-06 | Anvar | Agents hydrosolubles depresseurs non specifiques des reponses immunitaires |
| US4153684A (en) * | 1976-03-10 | 1979-05-08 | Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) | Immunizing and anti-infectious adjuvant agents constituted by N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-glutamic acid derivatives |
| FR2369292A1 (fr) * | 1976-11-02 | 1978-05-26 | Anvar | Agents adjuvants immunit |
| US4082736A (en) * | 1976-04-26 | 1978-04-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Novel immunological adjuvant compounds and methods of preparation thereof |
| GB1563561A (en) * | 1976-06-23 | 1980-03-26 | Daiichi Seiyaku Co | Muramyldipeptide derivatives and process for the preparation thereof |
| CA1185237A (en) * | 1979-02-28 | 1985-04-09 | Yuichi Yamamura | 6-deoxyglucosamine-peptide derivatives, their production and use |
| JPS5618996A (en) * | 1979-06-21 | 1981-02-23 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Muramyldipeptide derivative |
| US4357322A (en) * | 1980-07-29 | 1982-11-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method of preventing, reducing or inhibiting inflammation |
| GR78246B (ja) * | 1981-01-23 | 1984-09-26 | Ciba Geigy Ag |
-
1982
- 1982-07-27 JP JP57130705A patent/JPS5920297A/ja active Granted
-
1983
- 1983-07-27 US US06/517,551 patent/US4606857A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-07-27 DE DE8383107417T patent/DE3362023D1/de not_active Expired
- 1983-07-27 EP EP83107417A patent/EP0100104B1/en not_active Expired
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61197598A (ja) * | 1985-02-27 | 1986-09-01 | Akira Hasegawa | Ｓ−ムラミルジペプチド誘導体 |
| JPS61275299A (ja) * | 1985-05-29 | 1986-12-05 | Akira Hasegawa | デオキシムラミルジペプチド誘導体 |
| US4895835A (en) * | 1987-11-20 | 1990-01-23 | Nisshin Oil Mills, Ltd. | Muramyl peptide derivatives and use thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4606857A (en) | 1986-08-19 |
| EP0100104B1 (en) | 1986-01-29 |
| DE3362023D1 (de) | 1986-03-13 |
| JPH0330600B2 (ja) | 1991-04-30 |
| EP0100104A1 (en) | 1984-02-08 |
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