JPS641466B2 - - Google Patents

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JPS641466B2
JPS641466B2 JP62122684A JP12268487A JPS641466B2 JP S641466 B2 JPS641466 B2 JP S641466B2 JP 62122684 A JP62122684 A JP 62122684A JP 12268487 A JP12268487 A JP 12268487A JP S641466 B2 JPS641466 B2 JP S641466B2
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JP
Japan
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acid
group
cysteine
palmitoyl
salt
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JP62122684A
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JPS6372671A (ja
Inventor
Tsuorutan Tarukuzai Rayosu
Kamuberu Buruuno
Sutanetsuku Yarosurafu
Bashuangu Geruharuto
Harutoman Aruberuto
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Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
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Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of JPS6372671A publication Critical patent/JPS6372671A/ja
Publication of JPS641466B2 publication Critical patent/JPS641466B2/ja
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規Ｎ，Ｓ―ジ置換（Ｒ）―システイ
ン誘導体、そして特に一般式（）： 〔式中、Ra 1は水素原子、又は基R1―CO―を表
わし、ここでR1はC11〜C21―アルキル基、C17―
アルケニル基、又は７―（２―オクチル―シクロ
プロピル）―ヘプチル基であり、R2はC11〜C17
―アルキル基であり、そしてR3は水素、又はパ
ルミトイルオキシメチル基である。そして＊及び
＊＊で示される不斉中心は上記の配置を示す〕 で表わされる化合物、および＊＊炭素原子上のエ
ピマー体Ｒ―およびＳ―化合物の混合物、そして
さらにそれらの塩に関する。
リポペプチドはリポプロテインの分解フラグメ
ントとして既に文献に記載されている。すなわち
例えばHankteおよびBraun（Er.J.Biochem、34，
284〜296（1973）はエシエリキア・コリ
（Escherichiacoli）の外細胞壁のムレイン―リポ
プロテインから酵素減成により不純なリポペプチ
ドまたはリポペプチド混合物を単離したが、この
研究によればこの生成物は次の構造式（）： （式中、Y1，Y2およびY3は異なる高級飽和ま
たは不飽和脂肪酸のアシル基、例えば炭素原子14
〜19個の脂肪酸などのアシル基である）およびよ
り短かいポリペプチド鎖を持つ相当する式で表わ
される。この構造はそのままムレイン蛋白質の基
礎となつているが（前記文献参照）、前記式の両
不斉炭素原子での絶対配置は研究されていなかつ
た。ムレイン・リポプロテインおよびその前記減
成生成物はマウスリンパ球に対して試験管内で有
糸***生殖作用を示す〔Z.Immun.―Forschung、
Vol.153、11〜22頁（1977）参照〕。
明らかなように、式（）： のグリセリルシステインはムレイン蛋白質から得
られる減成リポペプチドに基づくものである。こ
れらのフラグメントは天然産物の酵素分解の生成
物としてその組成が十分に定義された生成物では
なく、明らかに前記ペプチド部分の縮合生成物と
グリセリルシステインの非常に異なるアシル誘導
体との複雑な混合物である。
特願昭53―073828号明細書（特開昭54―9224号
公報）に記載されているリポペプチドはムレイン
蛋白質の前記分解生成物とは多くの点で異なつて
いる。すなわちこのリポペプチドは正確に定義さ
れた単一の化学的構成および配置のリポペプチド
であり、合成により得られ、従つて治療に用いる
のに適している。このリポペプチドにより構成さ
れる化合物群は、“グリセリルシステイン”にお
いてグリセリン部分の代りにエリトリツト基があ
りそして（または）式（）の公知の減成リポペ
プチド混合物について前記したものとは異なるア
ミノ酸配列またはその代りに唯１個のアミノ酸が
存在しているような化合物、および誘導体、例え
ば末端カルボキシル基のアミドまたはエステルを
包含するものである。
本発明の化合物はそれ自体として、又は特願昭
53―073828号明細書（特開昭54―9224号公報）に
記載されているリポペプチドの出発物質として使
用することができる。
一般式（）の化合物中のアシル基R1COは飽
和または不飽和の脂肪酸、例えばミリスチン酸、
パルミチン酸、マーガリン酸、ステアリン酸、ア
ラキン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール
酸、α―およびβ―エレオステアリン酸、ステア
ロール酸、α―リノレン酸、又はジヒドロステル
クル酸から誘導されるものである。好ましいアシ
ル基は炭素原子を14〜18個有するものである。ア
シル基R2COは例えばラウリン酸、ミリスチン
酸、パルミチン酸、マルガリン酸又はステアリン
酸から誘導されるものである。
一般式（）の化合物またはそのジアステレオ
マー混合物およびその塩または錯体において、基
R1およびR2は互いに同一であるかまたは互いに
異つていてもよい。３個または４個のアシル基が
同一であり、そして特にこれがパルミトイル基、
ステアロイル基またはオレオイル基であるような
化合物が好ましい。
本発明の化合物の重要な群〔グループ〕は一
般式（）： （この式においてR1およびR2は前記の意味を
持つ） で表わされる化合物である。アシル基R1COおよ
びR2COが同一であつてパルミトイル基またはス
テアロイル基であるような化合物、並びにR1CO
およびR2COが異なつていて例えばパルミトイル
基、ステアロイル基またはオレオイル基であり、
これらの基は下の表に示したように任意の組合せ
そして（または）バリエーシヨンで現われるよう
なすべての化合物が特に挙げられる。ここでグリ
セリルシステイン化合物はＮ―アシル―Ｏ―Ｏ―
ジアシル―Cysを短縮して記載してある。Ｎ―パ
ルミトイル―O.O―ジパルミトイル―Cys―OH Ｎ―ステアロイル―O.O―ジステアロイル―Cys
―OH グリセリルシステインのＮ―およびＣ―原子上
に異なるアシル基を持つた化合物としては次のも
のがある： Ｎ―ミリストイル―O.O―ジパルミトイル―Cys
―OH Ｎ―ラウロイル―O.O―ジパルミトイル―Cys―
OH Ｎ―ステアロイル―O.O―ジパルミトイル―Cys
―OH。
本発明による第２群の化合物〔グループ〕は
一般式（）においてC**原子の配置がＲでなく
てＳであるような化合物、およびＲ―およびＳ―
ジアステレオマーの混合物、例えば合成の際に得
られるものなどである。このグループにおいても
特別な型および化合物はＲ群〔一般式（）〕で
特に挙げたものである。
本発明の化合物の第３群〔グループ〕は一般
式（）においてR3がC15H31―CO―Ｏ―CH2―
基であり、ここでC**原子での配置がＲ又はＳで
あるような化合物、そして特にジアステレオマー
混合物を包含する。そのサブグループは一般式
（）： で表わされる化合物、そして特にC**原子でＲ―
配置をもつものである。アシル基R1CO―および
R2CO―は同一のものが好ましく、特にパルミト
イル基、ステアロイル基またはR1CO―の場合に
はオレオイル基である。しかしながら先に他の基
について述べたようにあらゆる組合せそして（ま
たは）バリエーシヨンをとることができる。
特定の化合物は例えば、グループの特定化合
物として前表に示したものであつて、Ｎ―アシル
―Ｏ―Ｏ―アシル―Cysが前記のようにグリセリ
ルシステイン部分ではなくてエリスリチルシステ
イン基であるような化合物である。
本発明の新規化合物は酸であり、そして塩基と
の塩、例えばアンモニウム塩、アリカリ金属又は
アルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウ
ム、カルシウム又はマグネシウムとの塩を形成す
る。
Ra 1が基R1―CO―である本発明の一般式（）
で表わされる化合物、及びその塩並びにその混合
物は価値のある薬理的性質、特に優れた免疫増強
作用を示し、この作用はインビトロにおいて特願
昭53―073828号明細書（特開昭54―9224号公報）
に記載されている化合物と同様の量において生ず
る。
Ra 1が基R1―COである一般式（）で表わされ
る本発明の化合物、及びその塩並びにその混合物
の免疫強化作用は生体内でも実証できる。
NMRIマウスは無沈殿BSA10μg／日を腹膜内
注射することにより免疫化する。９日、15日およ
び29日後に血清試料を採り、その抗BSA抗体含
有量を受動的血球凝集反応技術により調べる。使
用した投与量で可溶性BSAは投与動物に対し補
免疫原である。すなわち抗体を生成しないかまた
は極めて少量生成するのみである。抗原付与の前
または後に或種の免疫強化物質でマウスを追加的
に処理する血清中の抗体滴定量が増加する。処理
の効果は得られた結果、すなわち出血３日間の
logの滴定量差の合計によつて表わされる。この
試験において、Ra 1が基R1―CO―である一般式
（）の化合物、その塩または錯体または混合物
はBSAによる免疫化の前または後の５日後に１
〜３mg／Kgの物体の量を腹膜または皮下に投与し
たときに、BSAに対する抗体生成を著しく高め
ることができる。
従つて、Ra 1が基R1―CO―である本発明の式
（）の化合物は、特願昭53―073828号明細書
（特開昭54―9224号公報）に記載されているよう
に、その特許請求の範囲に記載されている化合物
のためのアジユバントとして使用することができ
る。さらに、この化合物は、Ra 1が水素原子であ
る化合物と同様、特願昭53―073828号明細書（特
開昭54―9224号公報）に記載されている方法に従
つて該明細書の特許請求の範囲に記載されている
化合物を製造するための出発物質としても使用す
ることができる。
本発明のリポペプチドはそれ自体公知の方法に
より、または本明細書に記載の方法によつて作る
ことができる。
R3が水素である式（）の化合物は次のよう
にして得られる：1.1，5.6―Ｄ―マンニツトジア
セトニドから出発してパーヨーデイトオキシド化
により２―Ｏ、３―Ｏ―イソプロピリデン―Ｄ―
グリセリンアルデヒドを得、アルデヒド基をカル
ビノール基に還元し、これをＰ―トルエンスルホ
ン酸でエステル化する。こうして得た１―Ｏ―ト
シル―２（Ｒ）―Ｏ、３―Ｏ―イソプロピリデン
グリセリンをＮ―アシル―（Ｒ）―システイン
と、塩基性剤例えば炭酸カリウムの存在下で縮合
させ、こうしてＮ―アシル―Ｓ―〔２（Ｒ）、３―
イソプロピレンジオキシプロピル〕―（Ｒ）―シ
ステインを得、これを酸例えば酢酸でけん化す
る。こうして得たＮ―アシル―Ｓ―〔２（Ｒ）、３
―ジヒドロキシプロピル〕―（Ｒ）―システイン
は所望により、Ra 1が水素ではない式（）の化
合物を製造するために、好ましくは例えばトリメ
チルシリルエチル基または好ましくはベンズヒド
リルエステル基又は特願昭53―073828号明細書
（特開昭54―9224号公報）に記載されている他の
カシボキシル保護基により予めカルボキシル基を
保護してグリセリン部分の２―および３―位置で
更にアシル化することができる。
R3がC15―H31―CO―Ｏ―CH2―である一般式
（）のＮ―アシル―またはＮ，Ｏ，Ｏ，Ｏ―テ
トラアシル―Ｓ―（２，３，４―トリヒドロキシ
ブチル）―システインの製造は例５の方法と同様
にして行うことができる。
このアシル化はそれ自体公知の方法により、例
えば好ましくは第３塩基例えばピリジンまたはコ
リジンの存在下で、導入すべき基に相当する酸の
反応性官能的誘導体、例えば無水物または酸ハラ
イドとの反応によつて行うことができる。
この方法は、一般式（）においてグルセリル
基またはエリスリチル基中のアシル基とシステイ
ン基のアシル基が異なつているような化合物の製
造に特に適している。
得られた式（）の化合物はそれ自体公知の方
法により、例えば得られた酸性化合物をアルカリ
金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物と
反応させることによつてその塩に変えることがで
きる。
本発明の化合物の遊離の形のものと、その塩の
形のものとの間の関係が密接であるので、遊離化
合物について本明細書中で述べたことは相当する
塩にも場合により当はまるものである。
得られた異性体混合物は成分の物理化学的性質
の相違により公知の方法で、例えばクロマトグラ
フイーおよび（または）分別結晶によつて分割す
ることができる。有効な異性体を単離するのが有
利である。
前記方法は公知の方法により、希釈剤または溶
剤の存在下または好ましくは不存在下で、必要な
らば冷却または加熱し、高圧として（または）不
活性ガス例えば窒素雰囲気中で行われる。この際
に、分子中に存在するすべての置換基に注意を払
い、必要ならば特に容易に加水分解するＯ―アシ
ル基の存在する場合には特に注意した反応条件、
例えば短い反応時間、温和な酸性薬剤の低濃度化
学量の割合の使用、適当な触媒、溶剤、温度そし
て（または）圧力条件の選択を行うべきである。
本発明は特に、特願昭53―073828号明細書（特
開昭54―9224号公報）において特に価値があると
して記載されているリポペプチドの製造のための
出発化合物に関する。
以下の実施例によつて本発明を更に具体的に説
明するが、これらの実施例は本発明の範囲を制限
するものではない。実施例中の各信号は次の意味
を持つ。
Ｚ＝カルボベンゾキシ基、 BUt＝第３ブチルエーテル基、 OBut＝第３ブチルエステル基、 BOC＝第３ブトキシカルボニル基、 DMF＝ジメチルホルムアミド、 ONp＝ｐ―ニトロフエニルエステル、 HOBt＝Ｎ―ヒドロキシベンゾトリアゾール、 DC＝薄層クロマトグラフイー。
薄層クロマトグラフイーでは吸着体としてけい
酸ゲルを、そして展開剤として次の系を用いた。
系３：酢酸―ピリジン―水（65：20：15）。
系157：クロロホルム―メタノール―水―酢酸
（70：42：10：0.5） 系157c：クロロホルム―メタノール―水―酢酸
（75：25：５：0.5）。
例 １ Ｎ―パルミトイル―Ｓ―〔２（Ｒ）、３―ジヒド
ロキシプロピル〕―（Ｒ）―システインは次のよ
うにして作ることができる： Ｎ―パルミトイル―（Ｒ）―システイン13.9
ｇ、炭酸カリウム5.5ｇおよび１―Ｏ―トシル―
２（Ｒ）―Ｏ―３―Ｏ―イソプロピリデングリセ
リン15ｇをエタノール250ml中で窒素雰囲気中で
80℃で８時間加熱する。蒸発後に得られた反応混
合物をメルク製けい酸ゲル400ｇのクロマトグラ
フイーで先づ最初にクロロホルム／アセトン
（８：２）でそして次にクロロホルム／メタノー
ル（８：２）で溶離することにより精製する。こ
うしてＮ―パルミトイル―Ｓ―〔２（Ｒ）、３―イ
ソプロピリデンジオキシプロピル〕―（Ｒ）―シ
ステインのカリウム塩が得られ、これを80％水性
酢酸中で80℃に４時間加熱することによりけん化
する。蒸発乾固し残さをクロロホルムに溶解し、
水と共に振盪する。クロロホルム相を乾固し蒸発
した後に、無色の残さが得られ、これをシクロヘ
キサンから再結晶し、Ｎ―パルミトイル―Ｓ―
〔２（Ｒ）、３―ジヒドロキシプロピル〕―（Ｒ）
―システインが得られる。融点110℃、〔α〕20 D＝
−25゜（ｃ＝0.9、MeOH中）。
Ｎ―パルミトイル―（Ｒ）―システインは次の
ようにして作ることができる。
（Ｒ）―システイン45ｇ（0.37モル）をピリジ
ン350mlに懸濁させ、よくかきまぜながら窒素雰
囲気中で室温でパルミチン酸クロライド140ml
（1.67当量）の塩化メチレン550ml中の溶液に滴加
する。20時間かきまぜた後に2N塩酸で酸性にし、
クロロホルムと水の間で分配する。クロロホルム
相を乾燥し蒸発した後、略1/3のジパルミトイル
システインと略2/3のモノパルミトイルシステイ
ンから成る結晶混合物が得られる。熱アセトン１
で３回抽出し、これからジ―およびモノ―パル
ミトイルシステインの１：１混合物を結晶させ
る。蒸発によりこのアセトン溶液からＮ―パルミ
トイルシステインが得られ、これをベンジンから
再結晶する。融点65〜67℃、〔α〕20 D＝＋1゜（ｃ＝
0.8、メタノール）。
ジ―およびモノ―パルミトイルシステインの混
合物をメタノール性溶液中において亜硫酸ナトリ
ウム12ｇの水溶液を添加しながら濃かせいソーダ
液２mlで室温で15分間処理する。メタノールを蒸
発し、残さを2N塩酸で酸性にした後、クロロホ
ルム抽出により残りのＮ―パルミトイルシステイ
ンが得られ、これを同様にベンジンから再結晶す
る。
例 ２ Ｎ―パルミトイル―Ｓ―〔２（Ｒ），３―ジパル
ミトイルオキシプロピル〕―（Ｒ）―システイン
およびこの化合物と相当する２（Ｓ）―化合物
（これは２（Ｒ，Ｓ）と略記する）とのジアステレ
オマー混合物は次のようにして作ることができ
る。
Ｎ―パルミトイル―Ｓ―〔２（Ｒ），２―ジパル
ミトイルオキシプロピル〕―（Ｒ）―システイン
ベンズヒドリルエステル6.3ｇ（2.78ｍモル）を
トリフルオル酢酸12mlと塩化メチレン48mlとの混
合物に溶解する。室温で１時間後にこの溶液を蒸
発し、油状残さを水と共にすりつぶす。析出した
Ｎ―パルミトイル―Ｓ―〔２（Ｒ），３―ジパルミ
トイルオキシプロピル〕―（Ｒ）―システインを
吸引ろ過し、乾燥し、ベンズヒドロールを除去す
るためにベンジンで３回すりつぶす。残さをアセ
トン―水から結晶させると、この生成物の融点71
〜75℃で〔α〕20 D＝−1゜（ジオキサン）の無色結晶
が得られる。
上記エステルは次のようにして得られる： Ｎ―パルミトイル―Ｓ―〔２（Ｒ），３―ジヒド
ロキシプロピル〕―（Ｒ）―システインベンズヒ
ドリルエステル12ｇ（20ｍモル）をピリジン60ml
と塩化メチレン60mlとの混合物に溶解し、パルミ
チン酸クロライド14.5ml（13.2ｇ）を０〜10℃で
滴加する。室温で２時間後に薄層クロマトグラム
により反応を終了する。懸濁物（ピリジン塩酸
塩）にメタノール10mlを添加し、25℃で20分間か
きまぜ、次に更に反応混合物を蒸発する。残さを
クロロホルムに溶解し、0.5N塩酸、10％重炭酸
ナトリウムおよび水で各２回振盪し、クロロホル
ム相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発してシロツ
プにする。このシロツプをけい酸ゲルによりクロ
ロホルム中でクロマトグラフイーして純粋なエス
テルが得られる。このクロマトグラフ的に単一な
留分（けい酸ゲルによるクロロホルム：酢酸エス
テル（98：２）中でのDC―比較品；Rf＝0.5）を
蒸発し、アセトンから再結晶する。融点69〜71℃
のＮ―パルミトイル―（Ｓ）―〔２（Ｒ），３―ジ
パルミトイルオキシプロピル〕―（Ｒ）―システ
インベンズヒドリルエステルの無色結晶が得られ
る。
上で使用したＮ―パルミトイル―Ｓ―〔２
（Ｒ），３―ジヒドロキシプロピル〕―（Ｒ）―シ
ステインのベンズヒドリルエステルは例えば次の
ようにして得られる： Ｎ―パルミトイル―Ｓ―〔２（Ｒ），３―ジヒド
ロキシプロピル〕―（Ｒ）―システイン23.4ｇ
（54ｍモル）をクロロホルム―アセトン混合物150
mlに溶解し、これに室温でジフエニルジアゾメタ
ン13.6ｇ（70ｍモル）のクロロホルム50ml中の溶
液を滴加する。室温で３時間後に最初は赤色の溶
液が退色し、薄層クロマトグラム（クロロホル
ム：メタノール＝９：１；けい酸ゲル使用）によ
り反応を終了する。真空中で蒸発乾固し、残さを
冷間で石油エーテルで抽出する。残さをけい酸ゲ
ルを介し溶剤としての塩化メチレンと共にろ過す
る。こうして融点88〜91℃のベンズヒドリルエス
テルの無色結晶が得られる。
Ｎ―パルミトイル―２―〔２（Ｒ，Ｓ），３―ジ
ヒドロキシプロピル〕―（Ｒ）―システインを製
造するために次のように操作する。
Ｎ―パルミトイル―（Ｒ）―システイン50ｇ
（139ｍモル）、グリシド12.4ｇおよび炭酸カリウ
ム45ｇをエタノール375ml中で窒素雰囲気中でよ
くかきまぜながら16時間80℃に加熱する。室温に
冷却した後2N塩酸でPHを約４の酸性にし、水を
添加する。このとき生成物が沈殿する。吸引ろ過
し、ろ液から塩素イオンが無くなるまで水で洗浄
する。吸引ろ過ケーキを真空中で乾燥した後酢酸
エステルから再結晶させる。Ｎ―パルミトイル―
Ｓ―〔Ｓ（Ｒ），３―ジヒドロキシプロピル〕―
（Ｒ）―システインのジアステレオマー混合物の
無色結晶および融点76〜155℃のＮ―パルミトイ
ル―Ｓ―〔２（Ｓ），３―ジヒドロキシプロピル〕
―（Ｒ）―システインが得られる。
先にＲ―化合物について述べたようにＮ―パル
ミトイル―Ｓ―〔２（Ｒ，Ｓ），３―ジヒドロキシ
プロピル〕―（Ｒ）―システインをジフエニルジ
アゾメタンと反応させ、次にパルミチン酸クロリ
ドと反応させることにより融点84〜85℃の無色結
晶としてのＮ―パルミトイル―Ｓ―〔２（Ｒ，
Ｓ），３―ジパルミトイルオキシプロピル〕―
（Ｒ）―システインベンズヒドリルエステルが得
られる。
このジアステレオマー混合物（19.8ｇ）をけい
酸ゲル（メルク）250ｇの塔により溶剤としての
塩化メチレンを用いてクロマトグラフ処理する
と、エステル部分（1.55ｇ）にはＲ―ジアステレ
オマー（Rf＝0.61；塩化メチレン：酢酸エステル
＝98：２、薄層、けい酸ゲル）、第２の部分には
Ｒ，Ｓ―ジアステレオマー混合物12.7ｇ、そして
第３の部分にはＳ―ジアステレオマー（Rf＝
0.53；塩化メチレン：酢酸エステル＝98：２）
1.1ｇが得られる。
（Ｓ）―ジアステレオマーからは前記のように
してＮ―パルミトイル―Ｓ―〔２（Ｓ），３―ジパ
ルミトイルオキシプロル〕―（Ｒ）―システイン
が得られる；無色結晶、融点64〜65℃、〔α〕20 D＝
＋1゜（ジオキサン）。
例 ３ 例１と同様にして、次の化合物を製造する。
Ｎ―ミリストイル―Ｓ―〔２（Ｒ），３―ジヒド
ロキシプロピル〕―（Ｒ）―システイン、融点
140〜150℃の無色結晶； Ｎ―ステアロイル―Ｓ―〔２（Ｒ），３―ジヒド
ロキシプロピル〕―（Ｒ）―システイン、融点
140〜150℃の無色結晶； Ｎ―ラウロイル―Ｓ―〔２（Ｒ），３―ジヒドロ
キシプロピル〕―（Ｒ）―システイン、融点140
〜150℃の無色結晶。
対応するベンズヒドリルエステルは例えば次の
通りである： Ｎ―ミリストイル―Ｓ―〔２（Ｒ），３―ジヒド
ロキシプロピル〕―（Ｒ）―システインベンズヒ
ドリルエステル、融点90〜92℃の無色結晶； Ｎ―ステアロイル―Ｓ―〔２（Ｒ），３―ジヒド
ロキシプロピル〕―（Ｒ）―システインベンズヒ
ドリルエステル、融点95〜97℃の無色結晶； Ｎ―ラウロイル―Ｓ―〔２（Ｒ），３―ジヒドロ
キシプロピル〕―（Ｒ）―システインベンズヒド
リルエステル、融点95〜97℃の無色結晶。
例 ４ 例２と同様にして次の化合物を製造する。
Ｎ―ラウロイル―Ｓ―〔２（Ｒ），３―ジパルミ
トイルオキシプロピル〕―（Ｒ）―システイン、
融点70〜72℃の無色結晶； Ｎ―ミリストイル―Ｓ―〔２（Ｒ），３―ジパル
ミトイルオキシプロピル〕―（Ｒ）―システイ
ン、融点71〜73℃の無色結晶； Ｎ―ステアロイル―Ｓ―〔２（Ｒ），３―ジパル
ミトイルオキシプロピル〕―（Ｒ）―システイ
ン、融点74〜77℃の無色結晶； Ｎ―パルミトイル―Ｓ―〔２（Ｒ），３―ジラウ
ロイルオキシプロピル〕―（Ｒ）―システイン、
融点54〜56℃； Ｎ―パルミトイル―Ｓ―〔２（Ｒ），３―ジステ
アロイルオキシプロピル〕―（Ｒ）―システイ
ン、融点82〜85℃の無色結晶； Ｎ―パルミトイル―Ｓ―〔２（Ｒ），３―ジオレ
オイルオキシプロピル〕―（Ｒ）―システイン、
無色油状物、クロロホルム：メタノール＝９：１
（薄層―けい酸ゲル―メルク）のRf＝0.35； Ｎ―パルミトイル―Ｓ―〔２（Ｒ），３―ジベヘ
ノイルオキシプロピル〕―（Ｒ）―システイン、
融点87〜90℃の無色結晶； Ｎ―パルミトイル―Ｓ―〔２（Ｒ），３―ジ―
（ジヒドロステルクロイルオキシプロピル）〕―
（Ｒ）―システイン、無色ろう状物、Rf＝0.38（Ｎ
―パルミトイル―２，３―オレオイルオキシ誘導
体と同じ条件）。
対応するベンズヒドリルエステルは次の性質を
有する。
Ｎ―ラウロイル―Ｓ―〔２（Ｒ），３―ジパルミ
トイルオキシプロピル〕―（Ｒ）―システインベ
ンズヒドリルエステル、融点65〜68℃； Ｎ―ミリストイル―Ｓ―〔２（Ｒ），３―ジパル
ミトイルオキシプロピル―（Ｒ）―システインベ
ンズヒドリルエステル、融点68〜70℃； Ｎ―ステアロイル―Ｓ―〔２（Ｒ），３―ジパル
ミトイルオキシプロピル〕―（Ｒ）―システイン
ベンズヒドリルエステル、融点70〜72℃； Ｎ―パルミトイル―Ｓ―〔２（Ｒ），３―ジラウ
ロイルオキシプロピル〕―（Ｒ）―システインベ
ンズヒドリルエステル、無色ろう状物； Ｎ―パルミトイル―Ｓ―〔２（Ｒ），３―ジステ
アロイルオキシプロピル〕―（Ｒ）―システイン
ベンズヒドリルエステル、融点80〜82℃の無色結
晶； Ｎ―パルミトイル―Ｓ―〔２（Ｒ），３―ジオレ
オイルオキシプロピル〕―（Ｒ）―システインベ
ンズヒドリルエステル、無色油状物； Ｎ―パルミトイル―Ｓ―〔２（Ｒ），３―ジベヘ
ノイルオキシプロピル〕―（Ｒ）―システインベ
ンズヒドリルエステル、融点85〜88℃の無色結
晶； Ｎ―パルミトイル―Ｓ―〔２（Ｒ），３―ジ―
（ジヒドロステルクロイルオキシプロピル）〕―
（Ｒ）―システインベンズヒドリルエステル、無
色ろう状物。
例 ５ Ｎ―パルミトイル―Ｓ―２（Ｒ），３（Ｒ），４―
トリパルミトイルオキシブチル―（Ｒ）―システ
インベンズヒドリルエステル0.9ｇをトリフルオ
ル酢酸３mlと塩化メチレン12mlの混合物中に室温
で２時間放置する。次に蒸発乾固し、残さを氷水
と共にすりつぶし、吸引ろ過し、固体を乾燥す
る。次にベンジンで抽出し、アセトンから再結晶
する。融点76〜76.5℃のＮ―パルミトイル―Ｓ―
２（Ｒ），３（Ｒ），４―トリパルミトイルオキシブ
チル―（Ｒ）―システインの無色結晶が得られ
る。比旋光度〔α〕20 D＝−5゜（ｃ＝0.819、ジオキサ
ン）。
原料として使用するベンズヒドリルエステルは
次のようにして得られる。
Ｎ―パルミトイル―Ｓ―２（Ｒ），３（Ｒ），４―
トリヒドロキシブチル―（Ｒ）―システインベン
ズヒドリルエステル１ｇをピリジン６mlと塩化メ
チレン５mlの混合物中でパルミチン酸クロライド
1.83mlでアシル化する。室温で18時間後にメタノ
ール１mlを添加し、蒸発乾固する。残さをけい酸
（メルク）100ｇを介し溶剤としてのクロロホルム
と共にろ過する。薄層クロマトグラフイー
（CHCl3：酢酸エステル＝98：２）による純粋な
部分は蒸発後に融点60〜62℃の無色結晶を与え
る。
上記反応の原料は次のようにして得られる： Ｎ―パルミトイル―Ｓ―２（Ｒ），３（Ｒ），４―
トリヒドロキシブチル―（Ｒ）―システイン2.53
ｇをエタノール12mlとクロロホルム32mlの混合物
中でジフエニルジアゾメタン1.37ｇと室温で15時
間反応させる。蒸発乾固し、相当するベンズヒド
リルエステルをけい酸ゲル150ｇで溶剤としての
クロロホルムにより精製する。Rf＝0.3（CHCl3：
アセトン＝95：５、けい酸ゲル（メルク）、薄
層）。
Ｎ―パルミトイル―Ｓ―２（Ｒ），３（Ｒ），４―
トリヒドロキシブチル―（Ｒ）―システインは次
のようにして得られる： Ｎ―パルミトイルシステイン20ｇ、１―トシル
―２，４ジエチリデン―Ｄ―エリスリツト27.6ｇ
およびかせいカリ17ｇを窒素雰囲気中でエタノー
ル240ml中で80℃で15時間かきまぜる。次に塩を
ろ過し、ろ液を蒸発乾固する。残さをH2O：テ
トラヒドロフラン（１：１）200mlに溶解し、2N
―塩酸でPH＝３の酸性にする。次にエーテルと共
に３回振盪し、エーテル相のPHをピリジンで4.5
にし、水と共に振盪し、エーテル相を乾燥し、蒸
発乾固する。この残さをけい酸ゲル（メルク）
200ｇを介し溶離剤としてクロロホルム：アセト
ン＝８：２（１）により、次にCHCl3：MeOH
＝６：４（1.2）により精製する。
純粋な部分を蒸発し、ヘキサンと共にすりつぶ
し、酢酸エステル―石油エーテルから再結晶す
る。融点62〜65℃のＮ―パルミトイル―Ｓ―
〔（２，４―エチリデン）―エリスリチル〕―
（Ｒ）―システインの無色結晶が得られる。
この化合物の加水分解は３％HBF4により80℃
で4.5時間で行われる。
エチリデン誘導体8.2ｇをジメトキシエタン100
ml中で３％HBF4100mlで処理する。次に60℃に
冷却すると加水分解生成物が沈殿する。吸引ろ過
し乾燥した後、酢酸エステルから再結晶する。融
点160〜165℃、93℃から焼結、Rf＝0.285
（CHCl3：MeOH＝６：４、薄層、けい酸ゲル
（メルク）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の式（）： 〔式中、Ra 1は水素原子、又は基R1―CO―を表
    わし、ここでR1はC11〜C21―アルキル基、C17―
    アルケニル基、又は７―（２―オクチル―シクロ
    プロピル）―ヘプチル基であり、R2はC11〜C17
    ―アルキル基であり、そしてR3は水素、又はパ
    ルミトイルオキシメチル基であり、そして＊及び
    ＊＊で示される不斉中心は上記の配置を示す〕で
    表わされる実質的に純粋なＮ，Ｓ―ジ置換（Ｒ）
    ―システイン誘導体、並びにC**原子におけるエ
    ピマー体Ｒ―及びＳ―化合物の混合物、並びにこ
    れらの塩。 ２ R3が水素である特許請求の範囲第１項に記
    載の化合物又はその塩。 ３ Ra 1がラウリン酸、パルミチン酸、ステアリ
    ン酸、ベヘン酸、オレイン酸、又はジヒドロステ
    ルクリン酸の基R1―CO―である特許請求の範囲
    第１項又は第２項に記載の化合物、又はその塩。 ４ Ra 1が水素である特許請求の範囲第１項又は
    第２項に記載の化合物、又はその塩。 ５ 次の式： （式中、R1CO―はラウリン酸、パルミチン
    酸、ステアリン酸、ベヘン酸、オレイン酸又はジ
    ヒドロステルクリン酸のアシル基であり、そして
    R2CO―はラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチ
    ン酸又はステアリン酸のアシル基である） で表わされる特許請求の範囲第１項に記載の実質
    的に純粋な化合物、又はそのアンモニウム塩、ア
    ルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩。 ６ Ｎ―パルミトイル―Ｓ―〔２（Ｒ），３―ジラ
    ウロイルオキシプロピル〕―（Ｒ）―システイン
    である特許請求の範囲第１項に記載の化合物又は
    その塩。 ７ 次の式： （式中、R2―CO―はラウリン酸、ミリスチン
    酸、パルミチン酸又はステアリン酸のアシル基で
    ある） で表わされる特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物又はその塩。 ８ Ｎ―パルミトイル―Ｓ―〔２（Ｒ），３―ジヒ
    ドロキシプロピル〕―（Ｒ）―システインである
    特許請求の範囲第７項に記載の化合物又はその
    塩。 ９ アンモニウム塩、アルカリ金属塩又はアルカ
    リ土類金属塩である特許請求の範囲第６項〜第８
    項のいずれか１項に記載の化合物の塩。 １０ ＊＊Ｃ―原子において（Ｒ）―配置を有す
    る特許請求の範囲第１項〜第５項、第７項及び第
    ９項の内いずれか１項に記載の化合物。
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