JPH0228143A - アミド化合物，その製造法ならびにグルタミン酸レセプター阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は１）グルタミン酸レセプター阻害作用を有する
新規なアミド化合物またはその塩、１１）該アミド化合
物またはその塩の製造法、および１１１）該アミド化合
物またはその塩を含有するグルタミン酸レセプター阻害
剤　に関する。

従来の技術 クモ類から昆虫などの節足動物の神経を麻痺させる化学
物質が単離され、その神経麻痺作用がグルタミン酸レセ
プター阻害作用に基づくものであることが確認された［
用合、三輪、阿部、プレインリサーチ（Ｂｒａｉｎ　　
Ｒｅｓ、）、２４７　１６９−１７１（１９８２）；側
合、三輪、斉藤、吉岡、マイクロエレクトロフォレティ
ソク　インベスティゲ−７ヨンズ　オブ　マンマリアン
　セントラル　トランスミッターズ（Ｍｉｃｒｏｅｌｅ
ｃｔｒｏｐｈｏｒｅｔｉｃ　　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａ　−
Ｌｉｏｎｓ　　ｏｆ　　Ｍａｍｍａｌｉａｎ　　Ｃｅｎ
ｔｒａｌ　　ＴｒａｎｓＩｌｉｔｔｅｒｓ）。

講演要旨集、４頁（１９８３年８月２５日、キャンベラ
、オーストラリア）；相合、三輪、斉藤、吉岡、第２９
回国際生理科学大会（２９ｔｈ　　Ｃｏｎｇｒｅｓｓ　
　ｏｒｔｈｅ　　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　　Ｕｎ
ｉｏｎ　　ｏｒ　　ＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉ
ｅｎｃｅｓ）、講演要旨集、８９頁（１９８３年８月２
９日）：第８回神経生物学会（８ｔｈ　　Ｃｏｎｆｅｒ
ｅｎｃｅｅｎ　　Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｉｅ）、講演
要旨集、ＩＯ頁（１９８３年１１月２５日、シフ、フラ
ンス）；用合、三輪、阿部、アドヴアンス　イン　バイ
オロジカル　サイフッアーマコロノー（Ａｄｖａｎｃｅ
ｓ　　ｉｎＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ　　Ｐｓｙｃｏｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、　３７　２２１２２７（１９８
３）；回部、用合、三輪、ジャーナル　オブ　フィジオ
ロジー（Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、）、　３３９２４２−
２５２（１９８３）；用合、三輪、阿部、バイオメディ
カル　リサーチ（ＢｉｏＩｌｅｄ、　Ｒｅｓ、　）、　
３３５３−５（１９８２）：用合、山岸、斉藤、古屋、
バイオメディカル　リサーチ（Ｂｉｏｍｅｄ、　Ｒｅｓ
、）。

２７８　３４６−３４９（１９８３）：公開特許公報、
昭和６０年第１８４０２１号（公開８１９８５年６月１
９日）］。またそれらの化学物質の構造についても報告
されており、プロシーディングズオブ　ザ　ンヤバン　
アカデミイ（Ｐ　ｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆ　　ｔｈｅ
　　Ｊ　ａｐａｎ　　Ａ　ｃａｄｅＩＩｙ、旦’：ｌ　
　Ｓｅｒ、　　Ｂ。

３５９（１９８６））にはＮ’−（２，４−ジヒドロキ
／フェニルアセチルアスパラギニル）　−Ｎ　５−　（
アルギニルカフベリノーβ−アラニル）カダベリンなど
が、また、ケミカル　アプストラクッ（Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ　　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、　　１０５：１８６１０６
ｄ（１９８６））には（２，４−ジヒドロキ／フェニル
アセチルアスパラギニル）−ポリアミン−（アルギニル
）［ただしポリアミンは−ＮＨ（ＣＨ＊）、ＮＨ（Ｃ１
ｌｙ）＊ＮＨ（Ｃ＋＋＊）ＳＮＨ］が記載されている。

発明が解決しようとする問題点 上記の化学物質をはじめとするグルタミン酸レセプター
阻害物質の作用の本体がどこにあり、また、どのような
化学修飾が可能であるかが問題点となってきた。

問題点を解決するための手段 本発明者らは上記の化学物質の構造の一部分を有する化
合物や上記の化学物質を化学修飾した化合物を合成して
そのグルタミン酸レセプター阻害作用を調べたところ、
上記の化学物質の部分構造にある種の基を結合すること
によってもグルタミン酸レセプター阻害作用が発現する
ことが分かり、さらに検討を行って本発明を完成した。

すなわち本発明の化合物は、−性成 ［式中、Ｒは水素原子またはアシル基を、ｍは１ないし
３の整数を、ｎは１ないし４の整数を、ｐは１または２
を、ｑは１ないし６の整数を、Ｘは２ないし６の整数を
、ｙは１ないし３の整数をそれぞれ示す］で表される化
合物またはその塩（以下、化合物ｌと略称する）である
。但し。

（ｕＩＩ）ｆｆｉ 水素原子である時は。

［（Ｃｌｌｔ）Ｘ−Ｎ）ｌ］　ｙは（Ｃ１ｌｔ）　ＪＨ
（ＣＨｔ）　ＪＨ（ＣＨｔ）ｔＮｔ＋または（ＣＨｔ）
　２ＮＩＩ（ＣＨ，）、ＮＨ（Ｃ１＋りＪＨを示さない
。

ｎ■ 整数またはｐは２または［（ＣＩり　、−ＮＨ〕Ｙ−Ｒ
は（ＣＨ，）ＪＨｔを示す。

化合物１においてＲは水素原子またはアシル基を示す。

アシル基としてはアルカノイル基（たとえばホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリルイソブチリルなどの
ＣＩ−＠アルカノイル基）、アルケノイル基（たとえば
アクリロイル、クロトノイルなどのＣｔ−ｓアルケノイ
ル基）、芳香族カルボニル基（たとえばベンゾイルなど
の０８−３゜芳香族カルボニル基）、複素環カルボニル
基（たとえばニコチノイル、フランカルボニルなどの５
−６ＪＪ＆窒素または含酸素複素環カルボニル基）など
があげられる。これらのアシル基はさらにハロゲン原子
（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、水酸基、チオー
ル基。

カルボキシル基、カルバモイル基などで１ないし２カ所
置換されていてもよい。Ｒとしては水素原子がより好ま
しい。

化合物１１こおいてｍは１ないし３の整数を示す。

ずれかに水酸基が１ないし３個結合していることを示し
、具体的には２−ヒドロキシフェニル、３ヒドロキシフ
エニル、４−ヒドロキンフェニル。

２．４−ジヒドロキシフェニル、２．５−ジヒドロキシ
フェニル、３．４−ジヒドロキ／フェニル、２４．５−
トリヒドロキノフェニルなどがあげられる。ｍとり、て
は１ないし２がより好ましく、従っ化合物Ｉにおいてｎ
は１ないし４の整数を示す。すなわち−（ＣＨりｎ−が
　−〇Ｈ，−（ｃＨｚ）ｔ−、−（ＣＨ，）３−または
−（ＣＨり４であることを示す。ｎとしては１ないし２
が好ましい。

化合物Ｉにおいてｐは１または２を示す。すな本明細書
においてそれぞれ−Ａｓｎ　−、−Ｇｌｌ−と略記する
ことがある。

化合物Ｉにおいてｑは１ないし６の整数を示す。すなわ
ち−（ＣＨｔ）ｑ−が−ＣＨ。

（ＣＨ，）、−、−（ＣＨ，）、−、−（ＣＨ，）、−
（ＣＨｔ）ｓまたは＝（ＣＨｔ）ｓ−であることを示す
。ｑとしては５がより好ましい。

がより好ましい。

化合物Ｉにおいて−［（Ｃ）（、）ｘ−ＮＨ］、−のＸ
は２ないし６の整数を、ｙは　１ないし３の整数を示す
。すなわち−［（ＣＨ，）ｘ−ＮＨ］ｙ−はＹが１の場
合は−（ＣＩ（、）−ＮＨ−を、Ｙが２の場合は−（Ｃ
Ｈ，）、、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ３−ＮＨ−を、ｙが３
の場合は−（ＣＨ，）、ＪＮＨ−（ＣＨ，入、−ＮＨ−
（ＣＨ，）ｘ。

−ＮＨ−を示す。ただし、ここでもｘ１〜Ｘ６はＸと同
じく２ないし６の整数を示す。［（Ｃ＋＋、）ニーＮ旧
。

としては（ｃｌ　、ＮＨ，（ＣＨｌ）　、ＮＨ（Ｃ１１
，）４Ｎｌｌ（Ｃ１ｌ、）　ｆｆ１ｌ）Ｉがより好まし
い。

化合物Ｉは無機酸または有機酸との塩であってもよい。

無機酸塩としては塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩。

硝酸塩などがあげられる。塩酸塩がより好ましい。

有機酸塩としてはギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩。

シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、パラトルエンス
ルホン酸塩などがあげられる。塩酸塩、酢酸塩がより好
ましい。また、化合物■は金属との錯塩であってもよく
、そのような金属としてカルンウム、亜鉛、マグネシウ
ム、コバルト、銅、鉄などがあげられる。化合物Ｉを構
成するアミノ酸はＬ体。

Ｄ体またはＤＬ体のいずれでもよいが、Ｌ体がより好ま
しい。

本発明は化合物Ｉの製造法をも提供するものであり、化
合物１はたとえば以下の方法により製造することができ
る。

一般式 ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表わされるカル
ボン酸［ＩＩ］またはその塩もしくは反応性誘導体と、 一般式 ％式％］ ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表わされる化合
物［Ｉ［１］またはその塩とを反応させ、要すれば、保
護基を脱離させることにより化合物Ｉを製造することが
できる（式Ｉ）。

式１ 式ｌにおいて原料化合物［ｎ］は塩もしくは反応性誘導
体であってもよいし、原料化合物ｆｌ［Ｉ］は塩であっ
てもよい。原料化合物［■］の塩としては無機塩基塩、
有機塩基塩があげられる。［Ｉ［］の無機塩基塩として
はアルカリ金属Ｊｌ（たとえばナトリウム塩、カリウム
塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩
など）などが例示される。［ｎ］の有機塩基塩としては
たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、　
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルアミン塩、／クロヘキシルア
ミン塩、ジベンジルメチルアミン塩、ベンジルジメチル
アミン塩、Ｎ、Ｎジメチルアニリン塩、ピリジン塩、キ
ノリン塩などが例示される。原料化合物［１１］の反応
性誘導体はそのカルボキシル基における反応性誘導体を
意味する。原料化合物［ＩＩ］の反応性誘導体としては
酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性
アミド、活性エステル、活性チオエステルなどがあげら
れる。［［Ｉ］の酸ハライドとしてはたとえば酸クロラ
イド、酸ブロマイドなどが、混合酸無水物としてはモノ
アルキル炭酸混合酸無水物（たとえば［１１］とモノメ
チル炭酸、モノエチル炭酸、モノイソプロピル炭酸、モ
ノイソブチル炭酸、モノｔｅｒｔ　−ブチル炭酸、モノ
ベンジル炭酸、モノ＜ｐ−ニトロベンジル）炭酸、モノ
アリル炭酸などとの混合酸無水物）、脂肪族カルボン酸
混合酸無水物（たとえば［ＩＩ］と酢酸、トリクロロ酢
酸、シアノ酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草
酸、イソ吉草酸、ピバル酸、トリフルオロ酢酸、トリク
ロａ酢酸、アセト酢酸などとの混合酸無水物）、芳香族
カルボン酸混合酸無水物（たとえば［［Ｉ］と安息香酸
、ｐ−トルイル酸、ｐ−クロロ安息香酸などとの混合酸
無水物）、有機スルホン酸混合酸無水物（たとえば［［
［］とメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの混合酸無
水物）などが、活性アミドとしては含窒素複素環化合物
とのアミド（たとえば［１１］とピラゾール。

イミダゾール、ベンゾトリアゾールなどとの酸アミドで
、これらの含窒素複素環化合物はアルキル基（たとえば
メチル、などのＣ１−４アル牛ル基）、アルコキシ基（
たとえばメトキンなどのＣ１−、アルコキン基）、ハロ
ゲン原子〈たとえばフッ素、塩基、臭素など）、オキソ
基、チオキソ基、アルキルチオ基（たとえばメチルチオ
などのＣ１−４アルキルチオ基）などの置換基を有して
いてもよい）などが例示される。［１］の活性エステル
としてはペプチド合成の分野でこの目的に用いられるも
のはすべて利用でき、有機リン酸エステル（たとえばジ
ェトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル
ナト）のはカル−ニトロフェニルエステル、２．４−ジ
ニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル、ペン
タクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシサク／ンイ
ミドエステル、Ｎ−ヒドロ牛シフタルイミドエステル、
ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、６−クロ
ロ−■−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、１−
ヒドロキ／−ＩＩ２−ピリドンエステルなどが例示され
る。ｌ−ヒドロキンベンゾトリアゾールエステルが最も
好ましい。［Ｉｒ］の活性チオエステルとしては芳香族
複素環チオール化合物とのエステル（たとえば２ピリジ
ルチオールエステル、２−ベンゾチアゾリルチオールエ
ステルなどで、これらの複素環はアルキル基、アルコキ
シ基、ハロゲンＲ子、アルキルチオ基などの置換基を有
していてもよい）が例示される。

原料化合物［Ｉ［］のベンゼン環上の１ないし３個の水
酸基は容易に脱離しうる保護基で保護されていてもよい
。保護基としては置換もしくは無置換のアルカノイル基
（たとえばアセチル、プロピオニル、トリフルオロアセ
チルなど）、置換オキシカルボニル基（たとえばメトキ
ンカルボニル、エトキシカルボニル、インプロポキシカ
ルボニル、　ｔｅｒｔ　−フトキシ力ルボニル、フェノ
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メチ
ルベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキ７カ
ルボニルなど）、ｔｅｒｔ−ブチル基、アラルキル基（
たとえばベンジル。

ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキンベンジル、ｐ−クロ
ロベンジル、ベンズヒドリル、トリチルなト）、置換シ
リル基（たとえばトリメチルシリルｔｅｒｔブチルジメ
チルシリルなど）などが例示される。

なかでもベンジル、ｐ−メチルベンジルなどのＣ，、、
アラルキル基が最も好ましい。

一方、原料化合物［［［］の塩としては無機酸または有
機酸との塩などがあげられる。無機酸塩としてはたとえ
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩な
どが、有機酸塩としてはギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ
酢酸塩、メタンスルホン酸塩。

ｐ−）ルエンスルホン酸塩などが例示される。

原料化合物［Ｉ［１］のイミノ基（Ｒが水素原子の場合
のアミ７基も含む）は容易に脱離しうる保護基で保護さ
れていてもよい。イミノ基の保護基としては、置換もし
くは無置換のアルカノイル基（たとえばホルミル、アセ
チル、モノクロロアセチル。

トリクロロアセチル、モノヨードアセチル、３−オキソ
ブチリル、ｐ−クロロフェニルアセチル、ｐ−クロロフ
ェノキシアセチル−など）、芳香族カルボニル基（たと
えばベンゾイル、　ｐ　−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル
など）、置換オキシカルボニル基（エトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオ
キシカルボニル、ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル
、ベンズヒドリルオキ７カルボニルなど）などがあげら
れる。Ｌｅｒｔ−ブトキ７カルボニル、ペンジルオキン
力ルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニルなど
の置換オキシカルボニル基がより好ましい。

原料化合物［■］からその塩や反応性誘導体を製造した
り、原料化合物［ＩＩ［］からその塩を製造したり、［
ｆｆ］や［Ｉ［［］に保護基を導入したりする場合、公
知の方法またはそれに準する方法を用いれば容易に行な
いうる。原料化合物［■］（塩・反応性誘導体を含む）
と化合物［■］（塩を含む）との反応においては、たと
えば原料化合物［１１］の反応性誘導体を反応混合物か
ら単離された物質として化合物［１］と反応させてもよ
いし、または単離前の原料化合物［Ｉ［］の反応性誘導
体を含有する反応混合物をそのまま化合物［Ｉ［１］と
反応させてもよい。［［［］を遊離酸または塩の状態で
化合物［ＩＩ［］と反応させる場合は適当な縮合剤を用
いる。縮合剤としてはたとえばＮ、Ｎ’−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドなどのＮ、Ｎ’−ジ置換カルボジイ
ミド類、たとえばＮ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
、Ｎ、Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾールなどのアゾ
ライド類、たとえばＮ−エトキシカルボニル−２−エト
キシ−１，２−ジヒドロキノリン、オキン塩化リン、ア
ルコキシアセチレンなどの脱水剤、たとえば２−クロロ
ピリジニウムメチルアイオダイド。

２−フルオロピリジニウムメチルアイオダイドなどの２
−ハロゲノピリジニウム塩類などが用いられる。これら
の縮合剤を用いた場合、反応は［■］の反応性誘導体を
経て進行すると考えられる。縮合剤としてはＮ、Ｎ’−
ジシクロへキシルカルボンイミドが最も好ましい。化合
物［■］と化合物［［１］との反応は一般に溶媒中で行
なわれ、反応を阻害しない溶媒が適宜に選択される。こ
のような溶媒としてはたとえばジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル＋　ｔｅｒｔ−ブチルメチ
ルエーテル、ンイソブ口ビルエーテル、エチレングライ
コール−ジメチルエーテルなどのエーテル類、たとえば
ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類
、たとえばジクロロメタン、クロロホルム四塩化炭素、
トリクレン、■、２−ジクロロエタンなどのハロゲン化
炭化水素類、たとえばｎ−へ牛サン、ベンゼン、トルエ
ンなどの炭化水素類、たとえばホルムアミド、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ＮＮ−ジメチルアセトアミドな
どのアミド類、たとえばアセトン、メチルエチルケトン
、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、たとえばア
セトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類など
のほか、ジメチルスルホキサイド、スルホラン。

ヘキサメチルホスホルアミド、水などが単独またハ混合
溶媒として用いられる。ジエチルエーテル。

トルエン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニト
リルやこれらの混合溶媒が特に好ましい。化合物［Ｉ［
［］の使用量は化合物［ｆｆ３１モルに対して通常１〜
５モル、好ましくは１〜３モルである。最も好ましくは
１〜２モルである。反応は一８０〜８０℃、好ましくは
一４０〜５０℃、最も好ましくは一３Ｄ〜３０℃の温度
範囲で行われる。最も簡便には室温（２０〜２５℃）で
行なわれる。反応時間は化合物［Ｉ［］および化合物［
１１１］の種類、溶媒の種類（混合溶媒の場合はその混
合比も）１反応温度などに依存し、通常１分〜７２時間
、好ましくは１５分〜３６時間である。

最も好ましくは２〜２４時間である。化合物［１１］と
して［ＩＩＪの酸ハライドを用いた場合は放出されるハ
ロゲン化水素を反応系から除去する目的で脱酸剤の存在
下に反応を行うことができる。このような脱酸剤として
はたとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム５炭酸力ルン
ウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、たとえばト
リエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロへキシルジメ
チルアミン。

ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチル
アニリン、Ｎ−メチルビベジリン、Ｎ−メチルピロリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン、たとえ
ばプロピレンオキサイド、エピクロルヒドリンなどのア
ルキレンオキサイドなどがあげられる。

化合物［１１］と化合物［ｆ［［］とを上記のように反
応させたのち、要すれば保護基の脱離および精製を行う
ことにより本発明の目的化合物Ｉを得ることができる。

保護基の脱離法はたとえばペプチド合成の分野で通常使
用される方法をそのまま利用できる。たとえばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、　ｔｅｒｋ−ブトキ
ンカルボニル、フェノキシカルボニルなどは酸（たとえ
ば塩酸やトリフルオロ酢酸）により、ベンジルオキシカ
ルボニル、ｐメチルベンジルオキシカルボニルベンズヒ
ドリルオキシカルボニルなどは接触還元により、ベンジ
ル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキシベンジルｐ−ク
ロロベンジル、ベンズヒドリル、トリチルなどは酸（た
とえばトリフルオロ酢酸）または接触還元により、トリ
メチルシリル、　ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなど
は水のみによりまたは酢酸存在下に脱離することができ
る。

上記の保護基の脱離を行う場合、化合物［■］と化合物
［１１１］の反応から得られた反応混合物から水酸基や
イミノ基を保護した化合物Ｉを単離したのちに保護基の
脱離操作を行なってもよいし、また、反応混合物のまま
で行なってもよい。水酸基やアミ７基・イミノ基を保護
した化合物Ｉおよび本発明の目的化合物Ｉの精製は、抽
出法、ゲルろ過、イオン交換樹脂カラムクロマトグラフ
ィー、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー、高速液
体クロマトグラフィー、再結晶法などの公知の精製手段
を用いて行うことができる。化合物ＬＩＩ］、その塩、
その反応性誘導体および化合物［１１１］は公知の方法
またはそれに準する方法により人手することができる。

水酸基、アミノ基、イミノ基保護のための保護基の種類
、導入方法および除去方法は従来よく知られており、本
発明方法においてもそれに従ってよい。

また、化合物■は以下の方法によっても製造することが
できる。

一般式 ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表わされるカル
ボン酸［■］またはその塩もしくは反応性誘導体と一般
式 ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表わされる化合
物［Ｖ］またはその塩とを反応させ、要すれば、保護基
を脱離させることにより化合物Ｉを製造することができ
る（式２）。

式２ 式２において原料化合物［■］は塩もしくは反応性誘導
体であってもよい。化合物［ＩＶ］の塩としては化合物
［１１］の塩としてあげた無機塩基塩、有機塩基塩がこ
こでもそのままあてはめられる。化合物［■］の反応性
誘導体としては化合物［■］の反応性誘導体としてあげ
た酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活
性アミド、活性エステル、活性チオエステルなどがここ
でもそのままあてはめられる。一方、原料化合物［Ｖ］
の塩としては有機酸との塩などがここでもそのままあて
はめられる。

原料化合物［■］のベンゼン環上の水酸基は保護されて
いてもよく、そのような保護基としては化合物［１１］
の保護基がここでもそのままあてはめられる。一方、原
料化合物［［Ｖ］のイミノ基（Ｒが水素原子の場合のア
ミ７基も含む）も保護されていてよく、そのような保護
基としては化合物［Ｉ［［］の保護基がここでもそのま
まあてはめられる。

［ＩＶ］からその塩や反応性誘導体を製造したり、［Ｖ
］からその塩を製造したり、［■］や［Ｖ］に保護基を
導入したりする場合、公知の方法またはそれに準する方
法を用いれば容易に行ないうる。化合物［ＩＶ］と化合
物［Ｖ］との反応は化合物［１１］と化合物［１１との
反応において記載した反応条件（たとえば縮合剤の使用
の有無やその種類、溶媒の種類。

反応温度１反応時間、原料のモル比など）や反応後の処
理条件（たとえば保護基の脱離、精製法など）をそのま
まあてはめることにより行なうことができる。化合物［
ＩＶ］と化合物［Ｖ］は公知の方法またはそれに準する
方法により入手することができる。

作用・効果 本発明者らは化合物Ｉがグルタミン酸レセプター阻害作
用を有することを見い出した。すなわち化合ｍｌはグル
タミン酸レセプターの単離、構造解析９局所分析などの
研究に重要な化合物である。

また、化合物■はグルタミン酸が関与する記憶のメカニ
ズムや脳神経疾患の解明に役立つ。化合物Ｉは哺乳動物
（たとえば、人、マウス、ラット、猫。

犬、ウサギなど）の脳卒中後遺症の予防と治療に有効で
ある。特に人の脳卒中後遺症の予防と治療に有効である
。予防・治療のためには本発明の化合物Ｉまたは医薬と
して許容される塩類を適当な剤型にして投与する。医薬
として許容される塩としては前記した無機酸塩（塩酸塩
、硫酸塩、硝酸塩など）、有機酸塩（酢酸塩、シュウ酸
塩など）があげられる。化合物１は安定性の点から１本
発明の予防・治療剤としてはこのような塩を使用するの
がより好ましい。塩酸塩が最も好ましい。投与経路は経
口、非経口、外用のいずれでもよく、有機または無機固
体状もしくは液状賦形剤のような医薬として許容される
担体と混合して慣用の医薬製剤の形で使用することがで
きる。医薬製剤としてはカプセル、錠剤、糖衣錠、顆粒
、溶液、＠濁液、エマルジョン等があげられる。所望に
応じてこれらの製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤または乳
化剤、緩衝液および通常使用される添加物が含まれてい
てもよい。化合物Ｉの投与量は患者の年令および条件に
よって変化するが、化合物Ｉを平均１回投与量約０．０
０１ｍｇ〜５０　ｍｇ、好ましくはＩＢ〜５ＩＩ１ｇで
１日１〜３回投与すれば脳卒中後遺症の予防・治療に有
効である。

上記の製剤は公知の方法またはそれに準する方法により
製造することができる。経口剤（たとえば錠剤）はたと
えば、結合剤（たとえばヒドロ牛ジプロピルセルロース
　ヒドロキンプロピルメチルセルロースなど）、崩壊剤
（たとえばでん粉、カル／ウムカルポキンメチルセルロ
ースなど）、？［剤（たとえば、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルクなど）などと混合することにより製造する
ことができる。

非経口剤（たとえば注射剤）はたとえば、助剤（たとえ
ハ、グルコース、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール
、食塩など）、防腐剤（たとえば、ベンジルアルコール
、クロロブタノール、パラヒドロキシ安息香酸メチル、
パラヒドロキシ安息香酸プロピルなど）、緩衝液（たと
えば、リン酸緩衝液、酢酸ソーダ緩衝液など）などと混
合することにより製造することができる。

本発明をさらに詳細に説明するため、以下に実施例を示
す。

実施例１ １８−［Ｎ−（Ｎ−３，４−ジヒドロキシフェニルアセ
チル）アスパラギニルコアミノ−４，９，１３トリアザ
−Ｉ２−オ牛ソーｌ−アミノオクタデカン・３酢酸塩 １．４−ジアミノブタン（８４，６ｇ）を水冷し、これ
にアクリロニトリル（５０，９ｇ）を滴下する。

滴下後、２０分間反応液を水冷下、攪拌する。ついで４
０°Ｃで１時間、１００℃で３時間攪拌する。

生成物は減圧下に蒸留精製すると無色油状物として１−
（Ｎ−２−シアノエチル）アミノ−４−アミノブタン（
６６ｇ）を得る。Ｂ、ｐ、１２０−１２１”Ｃ／　１　
、７　ｓｍＨｇ 元素分析値 Ｃ？Ｈ１５ＮＳとして 計算値　Ｃ：５９．５３；　Ｈ：１０．７１；　Ｎ：２
９．７６実験値　Ｃ：５９．６１；　Ｈ：Ｉｏ、６６；
　Ｎ：２９．６２１−（Ｎ−２−シアノエチル）アミ７
−４−アミノブタン（６２，８ｇ）のエタノール溶液（
２００ｄ）に、アクリル酸エチルエステル（４８，２ｇ
）のエタノール溶液（２００ｄ）を少量ずつ加える。反
応液は２時間、加熱還流したのち、溶媒を減圧下に留去
すると、無色油状物として１−（Ｎ−２−７アメエチル
）アミ／−４−（Ｎ−２−エトキシ力ルボニルエチル）
アミノブタン（１０８ｇ）を得る。

Ｉ　Ｒν（ｃｇ＋−’）：　１７３０（Ｃ＝Ｏ）、２２
６０（ＣＮ）ｅａｔ 元素分析値 Ｃ，ｔＨｔ、Ｎ３０．として 計算値　Ｃ：５９．７２；　Ｉｌ：９．６１；　Ｎ：１
７．４１実験値　Ｃ：５９．６４；　Ｈ：９．７０；　
Ｎ：ｌ７Ｊ６１−（Ｎ−２−シアノエチル）アミノ−４
−（Ｎエトキシカルボニルエチル）アミツブクン（６０
ｇ）のエタノールＭ液（６００に）にラネーニッケル（
３０ｇ）を加え、オートクレーブ中、水素圧１００　ｋ
ｇ／　ｃｍ’、反応温度２５°Ｃで３時間還元する。反
応終了後、触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮すると、
無色の油状物として１−（Ｎ−３アミノプロピル）アミ
ノ−４−（Ｎ−２−二トキ／カルボニルエチル）アミツ
ブクン（６０ｇ）を得る。

Ｉ　Ｒν（ｃｍ　　’）：　　１７２５（Ｃ＝Ｏ）ｅａ
ｔ ＮＭＲδｐｐｍ　　（ＣＤＣ＋３）＋　　１．２６（ｔ
、３Ｈ）、１．２−１．８（ｉ、　ａｌｌ）、　２．３
−３．０（ｍ、　１２ｔｌ）、　４．１４（ｑ、　２１
１）元素分析値 ＣＩ！Ｉ］、７Ｎ、Ｃ２として 計算値　Ｃ：５ｇ、７４：　ｌＩ：１１．０９；　Ｎ：
１７．１３実験値　Ｃ：５８．８０；　Ｈ：１０．８３
；　Ｎ：１６．８８■−４） ＋１．！１（Ｃ１１，）＠ＮＨ（Ｃ１１，）、Ｎ）ｌ（
ＣＩ（、）、Ｃ００Ｅｔ」載量→ＮＨ（ＣＨｙ）Ｊ（Ｃ
Ｈｚ）−Ｎ（ＣＨＪｚＣＯＯＥｔｏＣｂｚ　　　Ｃｂｚ
　　Ｃｂｚ ＣｂＺ＝Ｃｅｌ’１ｓＣＨｔＯＣ １−（Ｎ−３−アミノプロピル）アミノ−４−（Ｎ２−
エトキシカルボニルエチル）アミノブタン（１２，２ｇ
）のジクロロメタン溶液（２００ｄ）にトリエチルアミ
ン（２８ｄ）を加え、水冷下、攪拌しながらベンジルオ
キシカルボニルクロライド（Ｃｂｚ　−ＣＩ）（２９ｍ
）を少量ずつ滴下する。反応液は室温で１２時間攪拌す
る。ついで、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
ＩＮ塩酸水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。

溶媒を留去すると無色油状物が得られる。これをソリ力
ゲル力ラムクロマトで精製する。ジクロロメタン−メタ
ノール（２０：１）で溶出される画分から１−（Ｎ−２
−エトキシカルボニルエチルＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ−４−［Ｎ５−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル）アミノプロピル−Ｎ−ベンジルオキ７カルポニ
ル」アミノブタンを無色油状物として１６．０ｇを得る
。

ＮＭＲδｐｐｍ　　（ＣＤ　Ｃ＋３）　：　１．２０（
ｔ、３Ｈ）、１．１−１．８（ｍ、　６１１）、　２．
５３（ｔ、　２Ｈ）、　２．９−３．６（ｍ、　ｔＯＨ
）、　４．２７（Ｑ。

２Ｈ）、　５．１０（ｓ、　６Ｈ）、　７．３３（ｍ、
　１５Ｈ）元素分析値 ＣｓａＨ−ｓＮ　ｓｏ−として 計算値　Ｃ：６６．７５；　）Ｉニア、００；　Ｎ：６
．４９実験値　Ｃ：６６．７９；　Ｈニア、１２；　Ｎ
：６．３２ＮＨ（ＣＨ，）、Ｎ（ＣＨ，）、Ｎ（Ｃ）ｌ
、）　、Ｃ００ＥｔＣｂｚ　　　　Ｃｂｚ　　　　Ｃｂ
ｚ ＫＯ）Ｉ ＮＨ（Ｃｕｔ）Ｊ（ＣＨｔ）Ｊ（ＣＨｔ）ｔｃＯＯ［Ｉ
Ｃｂｚ　　　　Ｃｂｚ　　　Ｃｂｚ ｌ−（Ｎ−２−エトキシカルボニルエチル−Ｎベンジル
オキシカルボニル）アミノ−４−［Ｎ５−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノプロピル−Ｎ−ベンジルオ
キ７カルボニル］アミノブタン（２１ｇ）のＩＮ水酸化
カリウムのエタ／−ル溶液（６８〆）を室温で２時間攪
拌する。反応液に水ｌＯＯ〆を加え、ジエチルエーテル
１００〆で２回洗浄する。水層はＩＮ塩酸水溶液で酸性
にし、生成物は酢酸エチルで抽出する。酢酸エチルは水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチルを
減圧下、留去すると、Ｎ’、Ｎ”、Ｎ１３−トリベンジ
ルオキ７カルボニルー４．９．１３−）リアザトリデカ
ン酸を無色粉末として得る（１６．３ｇ）。

元素分析値 Ｃ３４Ｈ−１Ｎ　３０　ｇとして 計算値　Ｃ：６５．ｌ１９．　Ｈ：６．６７；　Ｎ：６
．７８実験値　Ｃ：６５．７７；　Ｈ：６Ｊ９；　Ｎ：
６．６０ＮＨ（ＣＨ，）Ｊ（ＣＨ，）、１１（Ｃ１，）
　、Ｃ００ＨＢｏｃ−（ＣＩｌｓ）ｓＣ−ＯＣ−Ｂｏａ
−ＮＨ（ＣＨＪｓＮＩ（Ｃｏ（ＣＩ山Ｎ（ＣＨ，）、Ｎ
（ＣＩり、ＮＨＣｂｚ　　　Ｃｂｚ　　　Ｃｂｚ Ｎ　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カダベリン（
２，２ｇ）とＮ’、Ｎ’、Ｎ”−）ジベンジルオキ７カ
ルボニル−４，９，１３−）リアザトリデカン酸（６，
７ｇ）のアセトニトリル溶液（１００ｄ）に１．水冷下
、攪拌しながら１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１
，４６ｇ）とジシクロへキシルカルボジイミド（２，４
３ｇ）を加える。反応液は１２時間室温で攪拌した後、
析出した不溶物をろ別する。ろ液を減圧下に濃縮すると
油状物が得られる。これをジクロロメタン２００ｄに溶
解し、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、および水で順次洗浄する。ジクロロメタン層は
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去す
ると油状物が得られる。本島はンリ力ゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製する。ジクロロメタンメタノール（
３０：Ｉ）で溶出される両分から無色油状物として１−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１８−（Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−Ｎ　’、　
Ｎ　’−ジベンジルオ牛シカルホニルー４．９．１３−
）ジアザ−１２−オキソオクタデカン（２，８ｇ）を得
る。

ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤ　ＣＩｓ）：　１．１−１．９（
＋、　１２Ｈ１１，４３（ｓ。

９Ｈ）、　２．３７（ｔ、　２ｔｌ）、　２．９−３．
７（ｍ、　１４Ｈ）、　５．１０（ｓ、　６Ｈ）。

７、３５（ｍ、　１５Ｈ） 元素分析値 Ｃ４４Ｈ□Ｎ５０．とじて 計算値　Ｃ：６５．７３；　Ｈニア、６５；　Ｎ：８．
７１実験値　Ｃ：６５．５４；　Ｈニア、７０：　Ｎ：
８．５０■−７） Ｃｂｚ　　　　Ｃｂｚ　　　　Ｃｂｚ Ｃ）１．ＯＣＨ，Ｃ０ＮＨ。

Ｂｏａ−Ａｓｎ＝ＣＨｓ−Ｃ−０−Ｃ−ＮＨＣＨ−ＣＩ Ｃ）＋３　　　　　０ ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ１８−（
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキンカルボニル）アミ７Ｎ’　Ｎ”
−ジベンジルオキ７カルボニルー４．９゜１３−トリア
ザ−１２−オキソオクタデカン（２，７５ｇ）をトリフ
ルオロ酢酸（１０〆）に溶解する。室温で１０分間攪拌
したのち、ジクロロメタン１００ｄを加える。これに飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ９，０にする
。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去すると、油状物２．６７ｇを得る。本島をアセ
トニトリル（５０３！１２）に溶解し、これにＮ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン（１，１
９ｇ）。

ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，９２ｇ）およ
びジシクロへキシルカルボジイミド（１，０６ｇ）を順
次加える。反応液は室温で５時間攪拌する。

反応終了後、析出した不溶物をろ別し、ろ液を１縮する
。得られた油状物を酢酸エチルｌＯＯ〆に溶解し、０．
５Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、つい
で水で順次洗浄する。酢酸エチル層は無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル−ジ
エチルエーテル（１・２）で再沈殿することにより精製
し、無色粉末の１８−［Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキン
カルボニル）アスパラギニルコアミノ−１−（Ｎ−ベン
ジルオキ７カルボニル）アミノ−Ｎ４．Ｎ９−ジベンジ
ルオキ７カルボニルー４．９．１３−１リアザー１２−
オキソオクタデカン（１，７８ｇ）を得る。

元素分析値 Ｃ４５Ｈ１１７Ｎ？Ｏ１，とじて 計算値　Ｃ：６１．５８；　Ｈニア、４３．　Ｎ・１０
．４８実験値　Ｃ：６１．４３；　Ｈニア、４４；　Ｎ
：ｌＯ，Ｉ９】 Ｂｏｃ−Ａｓｎ−ＮＨ（Ｃｔｌｔ）ｓＮｌ−１ｃｏ（Ｃ
Ｈ山Ｎ（ＣＨｔ）Ｊ（ＣＨｔｔ）３ＮＨＣ１１ｔＣＯ−
ＡＳｎ−Ｎ１１（ＣＨｔ）ｓｊｌｌｌｃｏ（ＣＩ＋１）
　！　ｔｌ　（Ｃｕｔ）　４　Ｎ（ＣＨ２）　３　ＮＨ
Ｃｂｚ　　　　Ｃｂｚ　　　Ｃｂｚ Ｂｚｌ　＝Ｃｅｌｌ、Ｃｔｌｔ ａ）、３．４−ジベンジルオキンフェニル酢酸（９３０
Ｉ＋１ｇ）のアセトニトリル溶液（５０ｄ）に１ヒドロ
キンベンゾトリアゾール（４７８ｍｇ）とシンクロへ牛
／ルカルボジイミド（５５１ｍｇ）を加え、室温下、２
時間、攪拌する。生成した沈殿物をろ別し、ろ液は減圧
下に濃縮する。残留物にアセトニトリル２０〆を加え、
不溶物は再度ろ別する。

ろ液は下記の反応ｂ）で使用する。

ｂ）、１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
ｌ　３−［Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキ／カルボニ
ル）アスパラギニルコアミノ−Ｎ’、Ｎ”−ジベンジル
オキジカルボニル−＝４．９．　ｌ　３−１−　ＩＪア
ザ１２−オキソオクタデカン（２，０４ｇ）をトリフル
オロ酢酸（５ｄ）に溶解し、室温で３０分間攪拌する。

反応液にトルエン（５０ｄ）を加え、減圧下に留去する
。残留物にエーテルを加え、攪拌すると白色沈殿物とな
る。これをろ取する。本島は乾燥したのち、アセトニト
リル（３０〆）に溶解し、水冷下、攪拌しながらトリエ
チルアミン（０，３１ｄ）を加える。さらにＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアルデヒド（２〆）を加えたのち、上記ａ
）で得られたアセトニトリル溶液を加える。反応液は室
温で２時間攪拌する。生成した結晶性粉末をろ取、乾燥
すると１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ１
８−［Ｎ−（Ｎ−３，４−ジベンジルオキシフェニルア
セチル）アスパラキニルコアミノーＮ４．Ｎ９ジベンジ
ルオキシカルボニル−４，９，１３−トリアザ−１２−
オキソオクタデカンを無色結晶性粉末（１，１ｇ）とし
て得る。

融点　１５０−１５１℃ 元素分析値 Ｃ、！Ｈ？７Ｎ　ＴＯ、！　・１／２Ｈ，０として計算
値　Ｃ・６７．４５；　ｌ（：６．７９；　Ｎ：１１．
４７実験値　Ｃ：６７．２４；　ｆｌ：６．７２；　Ｎ
：８．４５Ｂｚｌ 保ＸＪ体　１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−１８−［Ｎ−（Ｎ−３，４−ジベンジルオキ／フェ
ニルアセチル）アスパラギニル］アミ７Ｎ　’、　Ｎ　
９−ジベンジルオキンカルボニル−４，９゜Ｎ３−トリ
アザ−１２−オキソオクタデカン（９７０ｍｇ）のメタ
ノール溶液（６８ｄ）に酢酸（０，１７ｄ）と１０％パ
ラジウム−炭素（６８Ｉｌｇ）を加え、水素気流下、室
温で２２時間、接触還元する。触媒をろ別し、ろ液を減
圧下に濃縮するとガラス状の生成物を得る。本島はセフ
ァデックスＬＨ−２０を用いたカラムクロマトグラフィ
ーで精製する。０．ＩＮ酢酸の蒸留水で溶出される画分
を集めて、凍結乾燥すると、無色ガラス状の１８−［Ｎ
−（Ｎ−３，４−ジヒドロキンフェニルアセチル）アス
パラギニルコアミノ−４，９，１３トリアザ−１２−オ
キソーｌ−アミノオクタデカン・３酢酸塩２９０＋！１
ｇを得る。

Ｓ　　ＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５６６［Ｍ”　　＋Ｈ”　　］
（Ｃ、、Ｈ、□Ｎ　７０　ｓ・Ｍ＝５６５）実施例２ Ｈ １８−［Ｎ−（Ｎ−２，４−ジヒドロキンフェニルアセ
チル）グルタミニル］アミ／−４，９，１３トリアザ＝
１２−オキソ−１−アミノオクタデカ／・３酢酸塩 Ｂｏａ　−Ｇ　Ｉｎ−ＮＨ（ＣＨｔ）　、　ＮＨＣＯ（
ＣＨ，九Ｎ　（Ｃ１ｌ　、）、　Ｎ（ＣＩ　、　Ｌ　Ｎ
１（Ｃｂｚ　　　Ｃｂｚ　　　Ｃｂｚ 実施例１−６）で得た１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ−１８−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミ／−Ｎ’、Ｎ”−ジベンジルオキシカルボニ
ル−４，９，１３−トリアザ−１２−オキソオクタデカ
ン（２，０ｇ）をトリフルオロ酢酸（３ｄ）に溶解する
。室温で３０分間攪拌したのち、反応液に酢酸エチル（
５０ｄ）を加え、ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
でｐＨ９，３とする。酢酸エチル層は分離し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、得られたガラ
ス状物質はアセトニトリル（５０ｄ）に溶解する。この
溶液にＮ　　ｔｅｒｔ−ブトキ／カルボニル−し−グル
タミン（８２７ｍｇ）、　１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（６０２ｍｇ）およびジノクロヘキシルカルボジ
イミド（６９３ｍｇ）を順次加える。反応液は室温で１
２時間攪拌したのち、析出した不溶物をろ利する。

ろ液は減圧下に濃縮し、残留物を１００ｄの酢酸エチル
に溶解する。酢酸エチル層を０．５Ｎ塩酸水溶液、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで水で順次洗浄する。

酢酸エチル層は無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去すると、ガラス状の１８−［Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブトキンカルボニル）グルタミニル］アミノ−１−（Ｎ
−ベンジルオキ７カルボニル）アミノ−Ｎ　’、　Ｎ　
１１−ジベンジルオキシカルボニル−４，９，１３−ト
リアザ−１２−オキソオクタデカン（１，２０ｇ）を得
た。

元素分析値 Ｃ、、Ｈ、、Ｎ　、Ｏ、、として 計算値　Ｃ：６３．１４；　Ｈニア、４６；　Ｎ：１０
．５２実験値　Ｃ：６２．８７；　Ｈニア、４１；　Ｎ
：ｌＱ、２４ａ）　　２．４−ジベンジルオキシフェニ
ル酢酸（４９５ｍｇ）のアセトニトリル溶液＜３０ｔｌ
）に１〜ヒドロキ／ベンゾトリアゾール（２５４＠ｇ）
とジンクロヘキンル力ルポジイミド（２９３＋ｇ）を加
え、室温下、５時間、攪拌する。生成した沈ｒｊ物をろ
別し、ろ液は減圧下に濃縮する。残留物にアセトニトリ
ル２０ｄを加え、不溶物は再度ろ別する。

ろ液は下記の反応ｂ）で使用する。

ｂ）Ｉ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１
８−［Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グル
タミニル］アミノ−Ｎ’、Ｎ’−ジベンジルオキシカル
ボニル−４，９，１３−１リアザー１２−オキソオクタ
デカン（１，２５ｇ）をトリフルオロ酢酸（５１１１’
）に溶解し、室温で３０分間攪拌する。反応液にトルエ
ン（５０ｄ）を加え、減圧下に留去する。

残留物にジエチルエーテルを加え、攪拌すると白色粉末
となる。これをろ取し、乾燥する。本島をアセトニトリ
ル（１６ｄ）に溶解し、水冷下、攪拌しながらトリエチ
ルアミン（０１９〆）を加える。

さらにＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，５ｄ）を加
えたのち、上記ａ）で得られたアセトニトリル溶液を加
える。反応液は室温で１２時間攪拌する。

生成した結晶性粉末をろ取、乾燥すると１−（Ｎベンジ
ルオキ７カルポニル）アミノ−１８−［Ｎ（Ｎ−２，４
−ジベンジルオキ７フエニルアセチル）グルタミニノ四
アミノ−Ｎ　’、　Ｎ　”−ジベンジルオキ７カルボニ
ルー４．９．１３−トリアザ−１２オキソオクタデカン
（３７８ｍｇ）を無色結晶性粉末として得る。

融点　１４１１４７°Ｃ 元素分析値 Ｃ６６Ｈ７１１Ｎ　７０．、−Ｈ，Ｏとして計算値　Ｃ
：６７．１５；　Ｈ：６．９２：　Ｎ・８．３１実験値
　Ｃ：６７．２１；　Ｉｌ：６．７８；　Ｎ：８．１６
ＣＨ−ＣＯ−Ｇ　Ｉ　ｎ−Ｎ１（（ＣＨｔ）　５ＮＨｃ
Ｏ（ＣＩＩＪ　ｔ　Ｎ　（Ｃｌｂ）　４Ｎ　（ＣＨｔ）
３ＮＩ（Ｃｂｚ　　　　Ｃｂｚ　　　Ｃｂｚ ＋８−［Ｎ−（Ｎ−２，４−ンヒドロキ７フェニルアセ
チル）グルタミニル］アミノ−４，９，１３−トリアザ
−１２−オキソ−１−アミノオクタデカン・３酢酸塩を
無色粉末として１４４ｍｇを得る。

Ｓ　ＩＭＳ：　　ｍ／ｚ＝５８０［Ｍ”＋Ｈ”］（Ｃ２
ｓＨ，，Ｎ、０．：Ｍ＝５７９）実施例３ Ｈ 保護体１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ〜
１８−［Ｎ−（Ｎ−３，４−ジベンジルオキシフェニル
アセチル）グルタミニル］アミ７Ｎ　’、　Ｎ　”−ジ
ベンジルオキシカルボニル−４，９゜１３−トリアザ−
１２−オキソオクタデカン（３５０ｍｇ）のメタノール
溶ｉ＆（２４ｄ）に酢酸（０，０６ｄ）と１０％パラジ
ウム−炭素（３０ｄｇ）を加え、水素気流下、室温で２
３時間、接触還元する。以下実施例１−９）と同様の処
理を行い、１８−ＩＮ−［Ｎ−３−（２，４−ジヒドロ
キシフェニル）プロピオニル］アスパラギニル）アミノ
−４゜９．１３−トリアザ−１２−オキソー１−アミノ
オクタデカン・３酢酸塩 Ｂｏｃ−Ａｓｎ−ＮＨ（ＣＨ，）ｓＮＨｃｏ（ＣＨ−）
−Ｎ（ＣＨ−）４Ｎ（ＣＨＪ−ＮＨａ）３−（２，４−
ジベンジルオキンフェニル）フロピオン酸（３７０ｍｇ
）のアセトニトリル溶液（２０ｄ）に１−ヒドロキンベ
ンゾトリアゾール（２０１ｍｇ）とジシクロへキシルカ
ルボジイミド（２３１ｍｇ）を加え、室温下、３時間、
攪拌する。

生成した不溶物をろ別し、ろ液は減圧下に濃縮する。残
留物にアセトニトリル（２０ｄ）を加え、不溶物は再度
ろ利する。ろ液は下記の反応ｂ）で使用する。

ｂ）実施例１−７）で得た！−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル）アミノ−１８−［Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔブトキ
シカルボニル）アスパラギニルコアミノＮ’、Ｎ’−ジ
ベンジルオキシカルボニル−４，９゜１３−トリアザ−
１２−オキソオクタデカン（８５０鋤ｇ）をトリフルオ
ロ酢酸（５ｄ）に溶解し、室温で３０分間攪拌する。反
応液にトルエン（５０ｄ）を加え、減圧下に留去する。

残留物にジエチルエーテルを加え、攪拌すると無色結晶
性粉末となる。これをろ取し、乾燥する。本島をアセト
ニトリル（３０〆）に溶解し、水冷下、攪拌しながらト
リエチルアミン（０，１４ｄ）を加える。さらにＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド（１，５ｄ）を加えたのち、上
記ａ）で得られたアセトニトリル溶液を加える。反応液
は室温で２２時間攪拌し、生成した結晶性粉末をろ取、
乾燥すると１（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ
−１８−ｉＮ−４Ｎ−３−（２，４−ジベンジルオキン
フェニル）フロピオニル］アスパラギニル）アミノ−Ｎ
’、Ｎ’−ジベンジルオキシカルボニル−４，９１３−
１−ＩＪアザ−１２−オキソオクタデカン（３４０ｍｇ
）を得る。

融点　１３８°−１４０’ｃ ０Ｂｚ１ ９．１３−トリアザ−１２−オキソ−１−アミノオクタ
デカン・３酢酸塩を無色粉末として９３＋ｎｇ得る。

Ｓ　ＩＭＳ　：ｍ／ｚ＝５８０［Ｍ”　＋Ｈ”　］（Ｃ
！ＢＨ４ｇＮ　７０　ｅ：Ｍ　＝　５７９　）実施例４ （ａ５体　１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−１８１Ｎ−［Ｎ−３−（２，４−ジベンジルオキシ
フェニル）プロピオニル］アスパラギニル）アミノ−Ｎ
　’、　Ｎ　’−ジベンジルオキシー４，９１３−トリ
アザ−１２−オキソオクタデカン（３２８ｍｇ）のメタ
ノール溶液（５０〆）に酢酸（０，０５ｄ）と１０％パ
ラジウム−炭素（５０ｍｇ）を加え、水素気流下、室温
で２４時間、接触還元する。以下実施例１−９）と同様
に後処理を行い、＋　８ｉＮ−［Ｎ−３−（２，４−ジ
ヒドロキ７フヱニル）プロピオニル］アスパラギニル）
アミノ−４゜ＣＨｔＣＯ−Ａｓｎ−ＮＨ（Ｃｔｉｙ）　
ＪＨＣＯ（ＣＩｌｔ）　ＪＨ（ＣＨｔ）４ＮＨ（ＣＨｔ
）　３　ＮＨｔ　’Ａｃ０ｔ１ １８−ＥＮ−（Ｎ−２，５−ジヒドロ牛／フェニルアセ
チル）アスパラギニルコアミノ−４，９，Ｉ　３−トリ
アザ−１２−オキソ−１−アミ／オクタデカン・３酢酸
塩 ａ）　　２．５−ジベンジルオキシフェニル酢酸（１１
６＋ｇ）のアセトニトリル溶液（７ｄ）に１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（６０ｍｇ）とジシクロへキンル
カルボジイミド（６９ｍｇ）を加え、室温下、４時間、
攪拌する。生成した沈殿物をろ別し、ろ液は減圧下に濃
縮する。残留物にアセトニトリル１０ｄを加え、不溶物
は再度ろ別する。ろ液は下記の反応ｂ）で使用する。

ｂ）実施例１−７）で得られた１−（Ｎ−ベンジルオキ
／カルボニル）アミノ−１８−［Ｎ−（Ｎｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）アスパラギニルコアミノ−Ｎ　’、
　Ｎ　９−ジベンジルオキ／カルボニル−４９，１３−
トリアザ−１２−オキソオクタデカン（３１３ｍｇ）を
トリフルオロ酢酸（１ｄ）に溶解し、室温で３０分間攪
拌する。反応液にトルエン（３０ｔｆ２）を加え、減圧
下に留去し、残留物にジエチルエーテルを加える。攪拌
して生成した粉末をろ取、乾燥する。本島をアセトニト
リル（５ｍｌ）に溶解し、水冷下、攪拌しながら、トリ
エチルアミ／（０，０５〆）を加える。さらにＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１，！ＩＭりを加えたのち、上
記ａ）で得られたアセトニトリル溶液を加える。反応液
は室温で１２時間攪拌する。生成した結晶性粉末を口取
、乾燥すると１−（Ｎ−ベンジルオキ／カルボニル）ア
ミ７−１８−ＣＮ−（Ｎ　−２，５−ンベンジルオキジ
フェニルアセチル）アスパラ半ニルｊアミノ−Ｎ　’、
　Ｎ　”−ジベンジルオキ７カルボニル４．９．１１−
トリアザ−１２−オキソオクタデカン（１４３ｍｇ）を
無色結晶性粉末として得る。

融点　１５０−１５２°Ｃ 元素分析値 Ｃａｄ（７７Ｎ　７０１ｘ・Ｈ，Ｏとして計算値　Ｃ：
６６．９３：　Ｈ：６，８３；　Ｎ：８．４１実験値　
Ｃ：６６．７６：　＋１６．ｇ２；　Ｎ：８．０７ｂｚ ｂｚ ｂｚ 例１−９ンと同様に後処理を行い、＋８−４Ｎ−（Ｎ２
．５−ジヒドロキ／フェニルアセチル）アスパラキー１
ル］アミノ−４，９，１３−１−リアイー１２オキソー
１−アミノオクタテカン・３酢酸塩（３０ｍｇ）を得る
。

Ｓ　　ＩＭＳ　　：　　　ｍ／ｚ＝　５６　６［Ｍ”＋
Ｈ”］（Ｃ、，８，７Ｎ　７０　、・Ｍ＝５６５）実施
例５ Ｂ １−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ１８−［
Ｎ−（Ｎ−２，５〜ジベンジルオキンフエニルアセチル
）アスパラギニルコアミノ−Ｎ　’、　Ｎ　９−ジベン
ジルオキ７カルポニルー４．９．１３−トリアザ−１２
−オキソオクタデカン（１３０ｍｇ）のメタノール溶液
（１０ｍ）に酢酸（０，０２ｄ）と１０％パラノウムー
ニー（２０ｍｇ）を加え、水素気流下、室温で２３時間
、接触還元する。以下実施９−［Ｎ−（Ｎ−２，４−ジ
ヒドロキンフェニルアセチル）アスパラギニル］アミノ
ー４−アザ−３オキソ−１−アミ／ノナン Ｈｏｅ　Ｎｔｌ（Ｃ）Ｉｔ）５ＮＨＣＯ（Ｃｔｌｓ）ｔ
ＮＩ＋−Ｃｂｚｌ−アミノ−５−（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブ
トキンカルボニル）アミノペンタン（４、０ｇ）のＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｄ）にＮ−ペンン
ルオキン力ルホニルーβ−アラニン（４，４２ｇ）、Ｉ
−ヒドロ牛／ベンゾトリアゾール（２、６８ｇ）および
ジンクロヘキンルカルボジイミド（４，０９ｇ）を順次
加える。以下実施例１−７）に記載した方法で後処理を
行い、無色粉末状の９−（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキノカ
ルボニル）アミノ−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−４−アザ−３−オキソノナン（３，５０ｇ
）を得る。

元素分析値 Ｃｔ、Ｈ、、Ｎ　、Ｏ、として 計算値　Ｃ：６１．８９；　ｔｌ：８．＋６；　Ｎ：Ｉ
ｏ、３＋実験値　Ｃ：６１．７６；　Ｈ：８．３０：　
Ｎ：１０．０４９　　（Ｎ　　ｔｅｒｌ−ブトキノカル
ボニル）アミ／１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）
アミ／−４アザ−３−オキソノナン（３，５０ｇ）のト
リフルオロ酢酸溶液（２（Ｍ）を室温で１０分間攪拌す
る。

減圧下にトリフルオロ酢酸を留去し、残留物にＩＮ塩酸
−ジオキサン溶液（１０〆）を加える。ジオキサンを留
去し、残留物にジエチルエーテルを加え攪拌すると粉末
が得られる。これをろ取、乾燥すると９−アミノ−１−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−アザ−
３−オキソノナン・１塩酸塩（２，７Ｌｇ）を得る。

元素分析値 Ｃ＋８８　！５Ｎ　３０３・ｆ（ＣＩとして計算値　Ｃ
：５５．８８；　ｌ（ニア、６２；　Ｎ：Ｉ２．２２実
験値　Ｃ：５５．８０：　Ｈニア、７？：　Ｎ：ｉｌ、
９６Ｂｏｃ−ＮＨ（ＣＨ，ンＪ）ＩｃＯ（Ｃ）Ｉｔ）−
ＮｌトＣｂｚ、レゾＦ３ＣＯＯＦｌ Ｃｌ １１ｃｌ　・ＮＨ，（Ｃ）Ｉｆ）５ＮＩＩＣＯ（ＣＩり
　ＪＨ−Ｃｂｚｌ７ Ｂｏｃ　Ａｓｎ−Ｎｉ１（ＣＨｔ）ｓＮｌ（Ｃｏ（ＣＨ
ｔ）ＪＨ−Ｃｂｚ９−アミ／−１−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル）アミノ−４−アザ−３−オキソノナン・
ｌ塩酸塩（３，４３ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドＭｉｆｆｌ（３０ｄ）にＮ　　ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアスパラギン（２，３２ｇ）、）リエチルアミ
ン（１，５４ｄ）、１〜ヒドロキシベンゾトリアゾール
（１，３５ｇ）、シンクロへキシルカルボジイミド（２
゜１７ｇ）を攪拌下、順次加える。反応液は１２時間攪
拌し、以下実施例１−７）に記載した方法で後処理を行
い、無色粉末状の９−　［Ｎ　−（Ｎ　−ｔｅｒｔブト
キ／カルボニル）アスパラギニルコアミノ−１（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル）アミノ−４アザ−３−オキソ
ノナン（５，０ｇ）を得る。

元素分析値 Ｃ、、Ｈ３，Ｎ　、０７として 計算値　Ｃ・５７．５６；　Ｈニア、５４；　Ｎ：１３
．４３実験値　Ｃ：５７．４９；　Ｈニア、７０；　Ｎ
：１３．１４Ｂｏｃ−Ａｓｎ−Ｎｉｌ（ＣＩｌｚ）　Ｊ
ＨＣＯ（ＣＩ−１ｔ）　ＪＨ−Ｃｂｚ９−［Ｎ−（Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブト牛／カルボニル）アスパラギニルコアミ
ノ−１−（Ｎ−ベンジルオキ７カルボニル）アミ７−４
−アザ−３−オキソノナン（４，１８ｇ）のトリフルオ
ロ酢酸溶液（２０ｄ）を室温で３０分間攪拌する。以下
実施例５−２）と同様に後処理を行い、無色粉末状の９
−（Ｎ−アスパラギニル）アミ／−１−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル）アミノ−４−アザ−３−オキソノナ
ン・ｌ塩酸塩（３，５１ｇ）を得る。

元素分析値 Ｃ７゜Ｈ，、Ｎ、Ｏ，・ＨＣＩとして 計算値　Ｃ・５２．４５；　Ｈ・７．０４：　Ｎ：１５
．２９実験値　Ｃ：５２．３９；　Ｈ：６．８８；　Ｎ
：１５．０３ＨＣＩ　・Ｈ−Ａｓｎ−ＮＨ（ＣＬ）ｓＮ
ＨｃＯ（ＣＬ）ＪＲ−Ｃｂｚ９−（Ｎ−アスパラギニル
）アミノ−１−（Ｎベンジルオキ７カルボニル）アミノ
−４−アザ３−オキソノナン・ｌ塩酸塩（３８６ｍｇ）
のＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミド溶液（１０ｄ）に、２
，４ジベンジルオキンフエニル酢酸（５１０ｍｇ）、　
トリエチルアミン（０，１６ｄ）、１−ヒドロキンベン
ゾトリアゾール（１５０ｍｇ）、ジシクロへキシルカル
ボジイミド（２５０＋ａｇ）を、攪拌下、順次加える。

反応液は室温で１２時間攪拌したのち、実施例５３）と
同様に後処理を行い、無色の結晶として９−［１ｌ−（
Ｎ−２，４−ジベンジルオキシフェニルアセチル）アス
パラギニルコアミノ−１−（Ｎベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−４３−オキソノナン（３６４ｍｇ）を得る
。

融点　１８１１８４℃ 元素分析値 Ｃ，、Ｈ４，Ｎ、○、として 計算値　Ｃ：６７．０９；　Ｈ：６．５７；　Ｎ・９，
３２実験値　Ｃ：６６．８０；　Ｈ：６．４３；　Ｎ：
９．０８アザ ９−［Ｎ−（Ｎ−２，４−ジベンジルオキシフェニルア
セチル）アスパラギニル」アミノ−］−（ＮペＮベンジ
ルオキシカルボニルミ／−４−アザ３−オキソノナン（
３２０＋ｇ）のメタノール溶液（２０ｄ）に１０％パラ
ジウム−炭素（５０ｍｇ）を加え、水素気流下、室温で
２０時間、接触還元する。

以下実施例１−９）と同様に後処理を行い、無色粉末状
の９−［Ｎ−（Ｎ−２，４−ジヒドロキシフェニルアセ
チル）アスパラギニルコアミノ−４−アザ３−オキソ−
１−アミ７ノナン（１６０ｍｇ）を得る。

元素分析値 Ｃ，、Ｈ３１Ｎ５０＠・Ｉ／２Ｈ２ｏとして計算値　Ｃ
：５３．８０：　Ｈ・７．２２；　Ｎ：Ｉ５．８９実験
値　Ｃ：５３．９０；　ｌＩニア、５０；　Ｎ：１５．
４６実権例６ ９−［Ｎ−（Ｎ−３，４−ジヒドロキシフェニルアセチ
ル）アスパラギニルコアミノ−４−アザ−３オキソ〜１
−アミ／ノナン １１ＣＩ　・Ｈ−Ａｓｎ−Ｎ１１（Ｃ１１２）５ＮＩＩ
ｃｏ（Ｃｌｉｐ）Ｊｌｌ−Ｃｂｚ実施例５−４）で得た
９−（Ｎ−アスパラギニル）アミノ−１−（Ｎ−ベンジ
ルオキ／カルボニル）アミノ−４−アザ−３−オキソ／
す／（６４２ｍｇ）のＮ　、　Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド溶液（］Ｏｄ）に３４−ジベンジルオキシフェニル酢
酸（４３５ｍｇ）。

トリエチルアミン（０，２２ｄ）、Ｉ−ヒドロキンベン
ゾトリアゾール（１８９ｍｇ）およびシンクロへ半ジル
カルボジイミド（３８３ｍｇ）を、攪拌下、順次加える
。反応液は室温で、１２時間、攪拌したのち、実施例５
−３）と同様に後処理を行い、無色粉末状の１−［Ｎ−
（Ｎ−３，４−ジベンジルオキ／フェニルアセチル）ア
スパラギニルコアミノ−１（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ−４アザ−３−オキソノナン（６００Ｉ！
＋ｇ）を得る。

元素分析値 Ｃ、、Ｈ，。Ｎ、０８として 計算値　Ｃ：６７．０９；　Ｈ：６．５７；　Ｎ：９，
３２実験値　Ｃ：６６．７９；　Ｈ：６．４１；　Ｎ：
９．１２として９−［Ｎ−（Ｎ−３，４−ジヒドロキシ
フェニルアセチル）アスパラギニルコアミノ−４−アザ
３−オキソ−１−アミノノナン（１７６ｍｇ）を得る。

融点　８８−９１’Ｃ 元素分析値 Ｃ１゜Ｈ，、Ｎ、Ｏ，として 計算値　Ｃ：５４．９１；　ｔｌニア、１４；　Ｎ：１
６．Ｏ１実験値　Ｃ：５５．Ｉ２；　Ｉ（ニア、２３；
　Ｎ：Ｉ５．８３実施例７ Ｈ ！−［Ｎ−（Ｎ−３，４−ジベンジルオキシフェニルア
セチル）アスパラギニル］アミ７〜］−（Ｎベンジルオ
キ／カルボニル）アミ／−４−アザ３−オキソノナン（
４２０１ｍｇ）のメタノール溶液（２０ｔ１２）に１０
％パラジウム−炭素（５６ｍｇ）を加え、水素気流下、
２０時間、接触還元する。以下実施例１−９）と同様に
後処理を行い、無色結晶９−［Ｎ−（Ｎ−２，４−ジヒ
ドロキシフェニルアセチル）グルグミニルコアミノ−４
−アザ−３−オキソ−１−アミ７ノナン・ｌ酢酸塩 ：ＩＣ１’　ｔｌｙＮ（ＣＨｚ）、Ｎｌ１ｃｏ（ＣＨｔ
）ｔＮＩｔ−Ｃｂｚｌ 十Ｂｏｃ−Ｇｉｎ−Ｏ１ｌ Ｂｏｃ−Ｇｉｎ−Ｎｉｌ（Ｃ１ｌ、）　ａＮＨｃｏ（Ｃ
ＩＬｙ）　ＪＨＣｂｚ実施例５−２）で得た９−アミノ
−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−
アザ−３オキソノナン・１塩酸塩（１，１，Ｏｇ）のＮ
、Ｎ／メチルホルムアミド溶液（２０ｄ）にＮ−ｔｅｒ
ｔブトキ／カルボニルグルタミン（１，１８ｇ）、トリ
エチルアミン（０，５２ｄ）、Ｉ−ヒドロキンベンゾト
リアゾール（６５０ｍｇ）、ジンクロヘキンル力ルホジ
イミド（９９０ｍｇ）を攪拌下、順次加える。反応液は
室温で１２時間攪拌したのち、実施例１７）に記載した
方法で後処理を行い、無色粉末状の９−［Ｎ−（Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グルタミニル］アミノ−
１−（Ｎ−ベンジルオキ／カルボニル）アミ／−４−ア
ザ−３−オキソノナン（７００ｍｇ）を得る。

元素分析値 Ｃ＋ｅＨ−＋Ｎ　ｓｏ　７’　Ｈ＋Ｏとして計算値　Ｃ
：５６．４０＋　１１ガ、ｇ３；　ｌｉ：１２．６５実
験値　Ｃ：５６．３３；　Ｈニア、７０；　Ｎ：Ｉ２．
４１Ｂｏａ−Ｇｉｎ−Ｎｌｌ（Ｃｔｌｔ）−ＮＨＣＯ（
ＣＨｙ）　−ＮＨ−Ｃｂｚ９　　［Ｎ　−（Ｎ　　ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）グルタミニル］アミノ−１
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−アザ
−３−オキソノナン（６７０１ｍｇ）のトリフルオロ酢
酸溶液（１ｄ）を１０分間、室温で攪拌する。以下実施
例５−２）と同様に後処理を行い、無色粉末状の９−（
Ｎ−グルタミニル］アミノ−１−（Ｎ−ベンジルオキ／
カルボニル）アミノ−４−アザ−３−オキソノナン・ｌ
塩酸塩（４６０＋ｇ）を得る。

水晶をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｄ）に溶解
し、これに２，４−ジベンジルオキシフェニル酢酸（４
７０ｍｇ）、　トリエチルアミン（０，１９ｍ’）、　
１−ヒドロキンベンゾトリアゾール（１８２ｍｇ）、ジ
ンクロヘキンル力ルポジイミド（２５７ａ＋ｇ）を、攪
拌下、順次加える。反応液は１２時間、攪拌したのち、
実施例５−３）と同様に後処理を行い、無色結晶として
９−［Ｎ−（Ｎ−２，４−ペンジルオキシフェニルアセ
チル）グルタミニル］アミノ−１−（Ｎ−ベンジルオキ
／カルボニル）アミノ４−アザ−３＝オキソ／ナン（６
２０＋ｇ）を得る。

融点　２１７−２１９°Ｃ 元素分析値 Ｃ，３Ｈ６，Ｎ、Ｏ，として 計算値　Ｃ：６７．４３；　Ｈ：６．７１；　Ｎ：９．
１５実験値　Ｃ：６７．６［１；　ｔｌ：６．４９；　
Ｎ：８．８３９−［Ｎ−（Ｎ−２，４−ジベンジルオキ
シフェニルアセチル）グルタミニル］アミノ−１−（Ｎ
ベンジルオキ／カルボニル）アミノ−４−アザ３−オキ
ソノナン（０，５７ｇ）のメタノール溶液（Ｉ　Ｏｄ）
に酢酸（０，１ｄり、　１０％バラノウムニー素（５０
ｒ＠ｇ）を加え、室温で、水素気流下、２０時間接触還
元する。以下実施例１−９）と同様に後処理を行い、無
色粉末状の９−［Ｎ−（Ｎ−２，４ジヒドロキシフエニ
ルアセチル）グルタミニル］アミノー４−アザ−３−オ
キソ−１−アミ／ノナン・１酢酸塩（３８０ｍｇ）を得
る。

元素分析値 Ｃ２，［（ｔｓＮｓｏｓ・ＣＨ，Ｃ０ＯＨ−Ｈ，Ｏとし
て 計算値　Ｃ：５２．１６； 実験値　Ｃ：５２．４０； 実施例８ Ｈニア、４２： Ｈニア、２９； Ｎ：１３．２３ Ｎ：Ｉ２．９８ ＣＨｔ、Ｃｏ−＾５ｎ−Ｎｉｌ（ＣＨｔ）ｓＮＨｃＯ（
Ｃ）ｉｔ）ｔＮＨｙ９−［Ｎ−（Ｎ−３−ヒドロキノフ
ェニルアセチル）アスパラギニルコアミノ−４−アザ−
３−オキソ−１−アミノノナン ＨＣＩ　−Ｈ−＾５ｎ−ＮＨ（ＣＨｔ）ＪＩＩＣＯ（Ｃ
ＩりｙＮＨＣｂｚミ／−４−アザ−３−オキソノナン（
６４２ｍｇ）のＮ、Ｎ−ツメチルポルムアミド溶液（１
０，ｄ）に、３〜ヒドロキシフエニル酢酸（２１３ｍｇ
）、　トリエチルアミン（０，２２ｄ）、１−ヒドロキ
７ペンゾトリアゾール（１８９ｍｇ）、ジシクａへ半ジ
ルカルボジイミド（３８３ｍｇ）を攪拌下、順次加える
。反応液は１２時間、攪拌したのち、実施例５−３）と
同様に処理して、無色粉末状の９−［Ｎ−（Ｎ−３ヒド
ロキンフエニルアセチル）アスパラギニルコアミノ−１
−（Ｎ−ベンジルオキ７カルボニル）アミノ−４−アザ
−３−オキソノナン（５３０ｍｇ）を得る。

元素分析値 Ｃ、、Ｈ３，Ｎ　、○、として 計算値　Ｃ：６０．５２：　Ｈ：８．７１：　Ｎ：１２
．６１実験値　Ｃ：６０．３３；　Ｈ：６．８９；　Ｎ
：１２．４８実施例５−４）で得た９−（Ｎ−アスパラ
ギニル）アミノ−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
）ア計算値　Ｃ：５８．９９；　Ｈニア、Ｉ４；　Ｎ：
１６．６２実験値　Ｃ：５６．７４；　Ｈニア、０３；
　Ｎ：１６Ｊ１実施例９ 実施例８と同様にして、表−１の化合物を得た。

９−［Ｎ−（Ｎ−３−ヒドロキシフェニルアセチル）ア
スパラギニルコアミノ−１−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−４−アザ−３−オキソノナン（４７０
ｍｇ）のメタノール溶ｉ（ｆｆｉ（１０ｍ）に１０％パ
ラジウム−炭素（５０ｍｇ）を加え、室温で、水素気流
下、接触還元する。反応液は実施例１−９）と同様に処
理して、無色結晶として９−［Ｎ（Ｎ−３−ヒドロキシ
フェニルアセチル）アスパラギニルコアミノ−４−アザ
−３−オキソノナン（３１０ｍｇ）を得る。

融点　１１４−１１５°Ｃ 元素分析値 Ｃ，、Ｈ３，Ｎ、○、として 表＝１ 参考例Ｉ ２，４−ジベンジルオキシフェニル酢酸）　　２．４−
ジヒドロ牛ジベンズアルデヒド（１４，５ｇ）をエタノ
ール（６０ｄ）に溶解したのち、塩化ベンジル（３０ｄ
）および炭酸ナトリウム（１，７ｇ）を加えて加熱下に
５時間還流する。不溶物をろ去し、ろ液を放冷したのち
に生ずる固形物をろ取する。エタ／−ルより再結晶して
２，４ジベンジルオキシベンズアルデヒド（２０ｇ、収
率６０％）を得る。融点　８９−９０’Ｃ０’）　　２
．４−ジベンジルオキンベンズアルデヒド（２０ｇ）を
メタノール（７００ｄ）に溶解したのち、水素化ホウ素
ナトリウム（３，６ｇ）を加えて室温（２０°Ｃ）で１
．５時間放置する。反応液に水（、１、５（１’ｌを加
え、生ずる沈殿をろ取する。エタノールより再結晶して
２，４−ジベンジルオキシベンジルアルコール（１９，
８ｇ、収率９８％）を得る。

融点　８４−８５℃。

ｉｉｉ　）　　２　、４−ジベンジルオキシベンジルア
ルコール（１９，８ｇ）を無水ベンゼン（１５０ｄ）に
溶解したのち、塩化チオニル（４０ｇ）を加えて加熱下
に１時間還流する。減圧下に濃縮して乾固すると粗２．
４−ジベンジルオキシベンジルクロライドを得る。これ
を精製することなくっぎの反応に用いる。

ｉｖ）　　上記の粗２，４−ジベンジルオキシベンジル
クロライドをジメチルスルホキサイド（１５０〆）に溶
解したのち、シアン化ナトリウム（４ｇ）を加えて室温
（２０°Ｃ）で２時間攪拌する。反応液を水（１ｇ）に
あけ、ジクロロメタン（ＩＱ）で抽出する。

ジクロロメタン抽出液を減圧下に濃縮したのち、残渣を
シリカゲルカラム（内径１０ｃｍ、＆さ５０ｃｓ。

ジクロロメタン−〇−へ牛サンの１　：　１　（ｖ／　
ｖ）　ａ　合液で展開）で分離精製し、さらにジエチル
エーテル−ｎ−へ牛サンの２：１（ｖ／ｖ）１合液より
再結晶して２．４−ジベンジルオキシフェニルアセトニ
トリル（１４，３ｇ、［Ｖ［］からの収率７０％）を得
る。

融点　９９−１００’Ｃ。

ｖ）　２４−ジベンジルオキ／フェニルアセトニトリル
（１４，３ｇ）をエタノール（２５０ｄ）に溶解したの
ち、水酸化カリウム水溶液（水酸化カリウム３２ｇを水
８０ｄに溶解したもの）を加え、加熱下に１５時間還流
する。反応液を減圧下に濃縮したのち水（１００ｄ）に
溶解する。濃塩酸にて酸性としたのち、ジクロロメタン
で抽出する。ジクロロメタン抽出液を無水硫酸マグネン
ウムで乾燥し、減圧下に濃縮したのち、残渣をシリカゲ
ルカラム（内径１０ｃｍ、長さ５０　ａｍ、ジクロロメ
タン−酢酸エチルの４　：　１　（ｖ／　ｖ）混合液で
展開）で分離精製する。ベンゼンより再結晶して２，４
−ジベンジルオキシフェニル酢酸（１４，４ｇ、収率　
９５％）を得る。融点　１３９°Ｃ０ 参考例２ ３−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）フロピオン
酸 ）　　２．４−ジベンジルオキシベンズアルデヒド（７
０２ｍｇ）のトルエン溶液（３（Ｍ）にエトキンカルボ
ニルメチレントリフェニルホスホラン（１，０ｇ）を加
え、２５時間、加熱還流する。放冷後、溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。ジクロ
ロメタンから溶出される画分より１（２，４−ジベンジ
ルオキシフェニル）２−プロペン酸エチル（７９４ｍｇ
）を油状物として得た。

元素分析値 Ｃ、、Ｈ、、Ｏ，とじて 計算値　Ｃニア７ＪＯ；　Ｈ：６．２３実験値　Ｃニア
７．２８；　Ｈ：６．３ＯＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤ　ＣＩ
ｓ）：　１．２７（ｔ、　３Ｈ）、　４．２０（ｑ。

２１＋）、　５．００（ｓ、　２Ｈ）、　５．０８（ｓ
、　２１）、　６．４６−６、６３（ｓ、　３Ｈ）。

７、１０−７．５０（ａ、　５）１）、　７．６７−７
、１１１０（ｄ、　ＩＨ）、　７．８６−８．０５（ｄ
、　ＩＨ） １１）塩化ニッケル（１００＋＋＋ｇ）のエタノール溶
液（１００ｄ）に水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ）
を加え、５分間、攪拌する。これに３−（２，４−ジヒ
ドロ牛ジフェニル）−２−プロペン酸エチル（７８０ｍ
ｇ）を加え、水冷下、攪拌しながら水素化ホウ素ナトリ
ウム（１００ｍｇ）を少量ずつ加える。

反応終了後、５Ｎ塩酸水０．２ｄを加え、生成した不溶
物をろ別する。エタノールを留去し、残留物をジクロロ
メタンに溶解する。ジクロロメタンは水洗し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。ジクロロメタンを留去すると３
−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）プロピオン酸
エチル（７５０１１＋ｇ）を無色油状物として得る。

元素分析値 Ｃ、、Ｈ、，０，とじて 計算値　Ｃニア６．９０；　Ｈ：６．７１実験値　Ｃニ
ア６．７８；　Ｈ：６．８４ＨＭＲδｐｐｍ（ＣＤ　Ｃ
１３）：　１．１８（ｔ、　３Ｈ）、　２．４５−３．
０５（ｍ、　４Ｈ）、４．０７（ｑ、　２）り、　４．
９７（ｓ、　２Ｈ）、　５．０１（ｓ、　２Ｈ）。

６、３８−７．５０（ｍ、　１３Ｈ） ｉｉｉ）　　３　　（２，４−ジベンジルオキシフェニ
ル）プロピオン酸エチル（１２，０ｇ）のエタノール溶
液（３００イ）に水酸化ナトリウム（１０，３ｇ）を加
え、室温で６時間攪拌する。５Ｎ塩酸水を加尤、ｐＨ４
０とした後、エタノールを留去する。残留物に水を加え
、析出した結晶をろ取、水洗、乾燥すると、無色の結晶
として３−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）プロ
ピオン酸（９，４ｇ）を得る。

融点　１２５−１２７．５℃ 元素分析値 Ｃ−ｓＨｔｔｏ　４として 計算値　Ｃニア６．２２；　Ｈ：６．１２実験値　Ｃニ
ア６Ｊ７；　Ｈ：６．３ＯＮ　Ｍ　Ｒδｐｐｍ（ＣＤ　
Ｃｌ１１）　：　２．４７−３．０３（＠、　４Ｈ）、
　４．９７（ｓ、　２１＋）、　５．０２（ｓ、　２Ｈ
）、　６．４０−７．５３（ｍ、　１３Ｈ）参考例３ Ｂｏｃ−ＮＨ（ＣＦｌｔ）ｓＮＨｔ ５−　（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
ｌ−アミノペンタン　（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルカダベリン） ＮＨ，ＣＣＨ，’）ｓＯＨ−〉Ｂｏｃ−ＮＨＣＣＨ，’
）５０Ｈ↓ Ｂｏｃ−Ｎｉｌ（ＣＨｔ）ｓＮＨｔ ｉ）　　５−アミノ−１−ペンタノール（ｌｏｇ）のジ
オキサン溶液（５０ｄ）にｔｅｒｔ−ブチル　４，６ジ
メチルピリミジンー２−イルチオールカーボネート（Ｂ
ｏｃ−３Ｄ　Ｐ）（２３，３１ｇ）を加え、室温で、１
２時間攪拌する。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル（
３００ｄ）に溶解する。酢酸エチル溶液はＩＮ塩酸水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去す
ると、無色油状物として５（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノ−１−ペンタノール（１４，３ｇ）
を得る。

元素分析値 Ｃ、ｏＨ、、Ｎ　Ｏ、として 計算値　Ｃ：６６，９０；　Ｈ：８．４２；　Ｎ：５．
５７実験値　Ｃ：６６．７７；　Ｈ：８．Ｉ９：　Ｎ：
５．３６）　　５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキンカルボニ
ル）アミン−１−ペンタノール（２１，３ｇ）の無水テ
トラヒドロフラン溶液（３００ｍ）に水冷下、攪拌しな
かう１゛リフエニルホスフイン（５４，、９ｇ）、フタ
ルイミド（３０，８ｇ）、ジメチルアゾジホルメート（
３０，６ｇ）を加える。反応液は室温で３時間攪拌した
のち、溶媒を減圧下に留去（７、残留物をｎ　−へ牛サ
ンー酢酸エチル（２；ｌ）で抽出する。有機層を減圧下
に濃縮すると無色油状物が１写られる。

これをシリカゲルカラムクロマトで精製する。ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル（２・１）で溶出される両分からＮ　
−［５（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
コペンチルフタルイミド（２２，５ｇ）を得る。

融点　８１８３℃ 元素分析値 Ｃ、、Ｈ、、Ｎ　、０．とじて 計算値　Ｃ：６５．０４；　Ｈニア、２８；　Ｎ：８．
４３実験値　Ｃ：６４．８７：　Ｈニア、０２；　Ｎ：
８．７０ｉｉｉ）　　Ｎ　　［５（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）アミノコペンチルフタルイミド（２１
，５ｇ）のエタメール溶液（５００ｄ）にヒドラジノ・
水和物（２０〆）を加え、８０°Ｃで４時間、加熱攪拌
する。

析出した結晶をろ取し、ろ液を減圧下に濃縮すると、無
色油状物として５−（Ｎ　−ｔａｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ−１−アミ／ペンタン（１１９ｇ）を得る
。

元素分析値 Ｃ＋ｏＨｔｔＮ　ｔｏ　、として 計算値　Ｃ：５９．３７；　Ｈ：１０．９６・Ｎ：１３
．８５実験値　Ｃ・５９．１０；　ｌＩ：１０．７１；
　Ｎ：１３．７９参考例４ ３．４−ジベンジルオキシフェニル酢酸）　　３．４−
ジヒドロ牛ジフェニル酢酸（１０ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド溶液（５０ｄ）に、炭酸カリウム（７４
ｇ）とベンジルブロマイド（３７ｇ）を加え、４０℃で
６時間、攪拌する。溶媒を留去し、残留物をジクロロメ
タンで抽出する。ジクｏｏメタン層は水洗し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去すると無色結晶とし
て３，４ジベンジルオキシフエニル酢酸　ベンジルエス
テル（１６，０ｇ）を得る。

歳点　７１．５−７２．５°Ｃ 元素分析値 Ｃ、、Ｈ、，０、とじて 計算値　Ｃニア９．４３；　Ｈ：５．９８実験値　Ｃニ
ア９．４２；　Ｈ：５．８６）　　３．４−ジベンジル
オキ／フェニル酢酸ベンジルエステル（１６，０ｇ）の
メタノール溶液（２００ｄ）に水酸化カリウム（６，２
ｇ）を加え、室温で６時間、攪拌する。５Ｎ塩酸水を加
え、ｐＨ４，０にする。溶媒を留去し、残留物に水を加
えて析出した結晶をろ取、水洗、乾燥すると、無色結晶
として３，４−ジベンジルオキ７フエニル酢酸（１０，
０ｇ）を得る。

融点　１１２’−１＋３°Ｃ 元素分析値 Ｃ□Ｈ７゜ｏ４として 計算値　Ｃニア５．８４・Ｈ：５．７９実験値　Ｃニア
５．７９；　［ｌ：５．８０参考例５ ２．５−ジベンジルオキシフェニル酢酸ｉ）参考例４−
１）と同様にして、２，５−ジヒドロキ／フェニル酢酸
から２．５−／ベンジルオキジフェニル酢酸　ベンジル
エステルを得る。

融点　７３−７４．５°Ｃ 元素分析値 ＣｖｅＨｔ−０４として 計算値　Ｃニア９．４３：　Ｈ：５．９ｇ実験値　Ｃニ
ア９．５０；　Ｈ：５．７７）参考例４−　ｉｉ　）と
同様に２，５−ジベンジルオキ／フェニル酢酸　ベンジ
ルエステルを加水分解して２，５−ジベンジルオキ／フ
ェニル酢酸を得る。

融点　９５．５−１００’Ｃ 元素分析値 Ｃ、、Ｈ、。０４として

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは水素原子またはアシル基を、ｍは１ないし
   ３の整数を、ｎは１ないし４の整数を、ｐは１または２
   を、ｑは１ないし６の整数を、ｘは２ないし６の整数を
   、ｙは１ないし３の整数をそれぞれ示す。但し、▲数式
   、化学式、表等があります▼が▲数式、化学式、表等が
   あります▼、ｎが１、ｐが１、ｑが５およびＲが水素原
   子である時、 ［（ＣＨ＿２）＿ｘ−ＮＨ］＿ｙは（ＣＨ＿２）＿２Ｎ
   Ｈ（ＣＨ＿２）＿３ＮＨ（ＣＨ＿２）＿３ＮＨまたは（
   ＣＨ＿２）＿２ＮＨ（ＣＨ＿２）＿４ＮＨ（ＣＨ＿２）
   ＿３ＮＨを示さない。］で表わされる化合物またはその
   塩。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは水素原子またはアシル基を、ｍは１ないし
   ３の整数を、ｎは１ないし４の整数を、ｐは１または２
   を、ｑは１ないし６の整数を、ｘは２ないし６の整数を
   、ｙは１ないし３の整数をそれぞれ示す。但し、▲数式
   、化学式、表等があります▼が▲数式、化学式、表等が
   あります▼である時、ｎは２ないし４の整数またはｐは
   ２または ［（ＣＨ＿２）＿ｘ−ＮＨ］＿ｙ−Ｒは（ＣＨ＿２）＿
   ２ＮＨ＿２を示す。］で表わされる化合物またはその塩
   。
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるカルボン酸またはその塩もしくは反応性誘
   導体と一般式 Ｈ＿２Ｎ−（ＣＨ＿２）＿ｑ−ＮＨＣＯ−［（ＣＨ＿２
   ）＿ｘ−ＮＨ］＿ｙ−Ｒで表わされる化合物またはその
   塩［上記式中の記号は請求項１記載と同意義を示し、水
   酸基、イミノ基、アミノ基は保護されていてもよい。］
   とを反応させ、要すれば保護基を脱離させることを特徴
   とする請求項１記載の化合物またはその塩の製造法。
4. （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるカルボン酸またはその塩もしくは反応性誘
   導体と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩［上記式中の記号は請
   求項１記載と同意義を示し、水酸基、イミノ基、アミノ
   基は保護されていてもよい。］とを反応させ、要すれば
   保護基を脱離させることを特徴とする請求項１記載の化
   合物またはその塩の製造法。
5. （５）請求項１記載の化合物またはその塩を含有するグ
   ルタミン酸レセプター阻害剤。