FI79705B - Nytt foerfarande foer framstaellning av bensotiazepinderivat. - Google Patents
Nytt foerfarande foer framstaellning av bensotiazepinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79705B FI79705B FI824165A FI824165A FI79705B FI 79705 B FI79705 B FI 79705B FI 824165 A FI824165 A FI 824165A FI 824165 A FI824165 A FI 824165A FI 79705 B FI79705 B FI 79705B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acetone
- mixture
- water
- lower alkyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
1 79705
Bentsotiatsepiinijohdosten uusi valmistusmenetelmä - Nytt förfarande för framställning av benzotiazepinderivat Tämän keksinnön kohteena on bentsotiatsepiinijohdosten uusi valmistusmenetelmä. Tarkemmin sanoen sen kohteena on menetelmä valmistaa kaavan I mukaisia bentsotiatsepiinijohdoksia s /(3~0CH3 oc£ I o CH2CH2N(CH3)2 jossa R on vety tai asetyyli, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
Bentsotiatsepiinijohdos (I), jossa R on asetyyli, erityisesti cis-(+)-2-(4-metoksifenyyli)-3-asetoksi-5-[2-(dimetyyliamino)-etyyli]-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepiini-4(5H)-oni, on hyödyllinen koronaarivasodilaattorina. Toisaalta bentsotiatsepiini-johdos (I), jossa R on vety, erityisesti cis-(+)-2-(4-metoksi-fenyyli)-3-hydroksi-5-[2-(dimetyyliamino Jetyyli]-2,3-dihydro- 1,5-bentsotiatsepiini-4(5H)-oni, on hyödyllinen edellä mainitun koronaarivasodilaattorin välituotteena.
Bentsotiatsepiinijohdos (I), jossa R on vety, tiedetään voitavan valmistaa saattamalla 2-(4-metoksifenyyli)-3-hydroksi-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepiini-4(5H)-oni, reagoimaan emäksen, kuten natriumhydridin, metallisen natriumin tai natriumamidin kanssa liuottimessa kuten dimetyylisulfoksidissa, dioksaanissa, tolueenissa tai ksyleenissä, ja sen jälkeen saattamalla saatu natriumsuola reagoimaan 2-(dimetyyliamino)etyylihalogenidin kanssa (US patentti 3 562 257). Lisäksi tiedetään, että tässä 2 79705 menetelmässä voidaan kaikkein parhaiten käyttää natriumhyd-ridiä ja dimetyylisulfoksidia mainitun kondensaatioreaktion toteuttamiseen. Kuitenkin menetelmä, jossa tämä kondensaatio-reaktio toteutetaan käyttämällä natriumhydridiä ja dimetyylisulfoksidia, on yhä epätyydyttävä siinä mielessä, että menetelmään väistämättä liittyy sivureaktioita johtuen metyyli-sulfinyylikarbanionista (CHjSOCi^-)» jota muodostuu reaktion aikana; ja siinä mielessä, että natriumhydridi on kallista ja sitä on vaikea käsitellä. Toinen jälkimmäisen menetelmän haitta on, että kun natriumhydridiä käytetään yhdessä dimetyylisulf-oksidin kanssa, se helposti aiheuttaa räjähdysvaaran. Itseasiassa on raportoitu, että räjähdys tapahtui, kun aromaattisen heterosyklisen yhdisteen alkylointi suoritettiin käyttämällä natriumhydridiä ja dimetyylisulfoksidia (Chem. Eng. News, 44 (15), 48 (1966) ).
Teoksessa "Compendium of Organic Synthetic Methods", voi. 1, sivu 244 kuvataan K2C03/asetonin tai KOH/asetonin yhdistelmää amidiyhdisteiden N-alkyloinnissa, mutta näitä emäs/liuotin-yhdistelmiä voidaan käyttää ainoastaan joihinkin tiettyihin erikoisyhdisteisiin, kuten sulfoiamideihin (BuNHS02CH2Ph) ja trifluoriasetamineihin (PhNHCOCF3).
Aikaisemmin on myös ollut tunnettua amidiyhdisteiden N-alky-lointi deprotonoimalla NH-sidos. Kun on kysymys yhdisteestä, jolla on suhteellisen suuri NH:n happamuus (pKa), kuten BuNHS02CH2C0Ph tai PhNHCOCF3, N-alkylointi jatkuu käyttämättä voimakasta emästä kuten NaNH2 tai NaH, koska NH-sidoksen depro-tonointi tapahtuu hyvin herkästi. Sitä vastoin tavanomaisilla amidiyhdisteillä, jolla on suhteellisen alhainen NH-happamuus N-alkylointi on suoritettava käyttämällä voimakasta emästä, NH-sidoksen deprotonoinnin aikaansaamiseksi.
Yllättäen on havaittu, että vaikkakin keksinnössä käytetyllä lähtöaineella on erittäin pieni NH-happamuus, N-alkylointi 3 79705 voidaan suorittaa tarvitsematta käyttää voimakkaita emäksiä kuten NaNH2 tai NaH, eli yleisen käsityksen vastaisesti.
Oheisen keksinnön tavoitteena on tuoda esiin uusi ja entistä parempi menetelmä bentsotiatsepiinijohdoksen (I) valmistamiseksi. Keksinnön tavoitteena on edelleen tuoda esiin menetelmä bentsotiatsepiinijohdoksen (I) valmistamiseksi ilman edellä mainittuja haittoja. Keksinnön tavoitteena on edelleen tuoda esiin menetelmä bentsotiatsepiinijohdoksen (I) valmistamiseksi käyttämällä kaliumhydroksidia tai kaliumkarbonaattia, jotka ovat halpoja ja helppoja käsitellä. Tämän keksinnön nämä ja muut tavoitteet ovat ilmeisiä alan ammattimiehelle seuraa-vasta kuvauksesta.
Oheisen keksinnön mukaiset! bentsotiatsepiinijohdos (I) voidaan valmistaa kondensoimalla kaavan (II) mukainen yhdiste /CV 0CH3 OC.lv
H O
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, 2-(dimetyyliamino)-etyy-lihalogenidiniII) kanssa joko (i) kun mukana on kaliumhydroksidia asetonissa; tai (ii) kun mukana on kaliumkarbonaattia liuottimessa, joka on asetoni, alempi alkyyliasetaatti, asetonin ja veden seos tai alemman alkyyliasetaatin ja veden seos.
Suositeltavaa on, että lähtöyhdisteenä (III) käytetään 2-(dimetyyliamino)etyylikloridia, erityisesti sen hydroklo-ridia. Toisaalta sopivia esimerkkejä alemmasta alkyyliase-taatista ovat metyyliasetaatti ja etyyliasetaatti.
4 79705
Oheisen keksinnön erään suoritusmuodon mukaisesti yhdisteen (II) kondensointi yhdisteen (III) kanssa suoritetaan, kun mukana on kaliumhydroksidia asetonissa. Edellä mainitussa reaktiossa käytettäväksi sopiva kaliumhydroksidimäärä on 1-3 moolia, erityisesti 2-2,5 moolia yhdisteen (II) moolia kohti. Asetoniin sopiva määrä on 5 - 30 ml, erityisesti 5 - 15 ml yhdisteen (II) grammaa kohti. Reaktio suoritetaan suositellusti lämpötilassa välillä 30oC ja asetonin refluk-sointilämpötila (so. lämpötilassa välillä 30 ja 57°C), erityisesti lämpötilassa 40 - 57°C samalla sekoittaen. Edelleen on suositeltavaa suorittaa reaktio dehydratointiaineen kuten natriumsulfaatin läsnäollessa, koska tämä dehydratointiaine lisää yhdisteen (I) saantoa.
Tämän keksinnön erään toisen suoritusmuodon mukaisesti yhdisteen (II) kondensointi yhdisteen (III) kanssa suoritetaan kun mukana on kaliumkarbonaattia liuottimessa, joka on asetoni, almepi alkyyliasetaatti, asetonin ja veden seos tai alemman alkyyliasetaatin ja veden seos. Edellä mainitussa reaktiossa käytettäväksi sopiva kaliumkarbonaatin määrä on 1 - 5 moolia, erityisesti 2-3 moolia lähtöyhdisteen (II) moolia kohti. Liuottimen (so. asetoni, alempi alkyyliasetaatti, asetonin ja veden seos, alemman alkyyliasetaatin ja veden seos) sopiva määrä on 5 - 30, erityisesti 5 - 15 ml lähtöyhdisteen (II) gramaa kohti. Reaktio suoritetaan suositellusti lämpötilassa välillä 30°C ja käytetyn liuottimen refluksointilämpötila (so. lämpötilassa välillä 30 ja 77°C) erityisesti refluksoiden. Kun liuottimena käytetään sekaliuotinta (so. asetonin ja veden seos tai alemman alkyyliasetaatin ja veden seos) reaktio on suositeltava suorittaa refluksoimalla yhdisteen (II), yhdisteen (III), kaliumkarbonaatin ja asetonin tai alemman alkyyliasetaatin seosta, lisäämällä seokseen vettä ja sen jälkeen edelleen refluksoimalla vesiseosta. Tässä tapauksessa sopiva lisättävä vesimäärä on 0,01 - 0,1 ml asetonin tai alemman alkyyliasetaatin ml:aa kohti.
5 79705
Koska tämän keksinnön mukainen lähtöyhdiste (II) voi esiintyä kahtena stereoisomeerina (so. cis- ja transisomeerinä) ja kukin näistä stereoisomeereista voi lisäksi esiintyä kahtena optisena isomeerinä (so. d- ja 1-isomeerina), kaikkia näitä isomeerejä ja niiden seoksia voidaan käyttää tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä muodostamaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen vastaavat isomeerit tai niiden seos.
Näin saatu yhdiste (I) voidaan muuntaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen käsittelemällä mainittu yhdiste epäorgaanisella hapolla tai oraanisella hapolla (esim. suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, typpihappo, perkloori-happo, etikkahappo, oksaanihappo, malonihappo, viinihappo, omenahappo, sitruunahappo, maitohappo liuottimessa) (esim. vesi, metanoli, etanoli).
Verrattuna tunnettuun, US patentissa 3 562 257 esitettyyn menetelmään (esim. menetelmä, jossa bentsotiatsepiinijohdos (I) valmistetaan käyttämällä natriumhydridiä ja dimetyylisulfoks-idia) tämän keksinnön mukainen menetelmä on, kuten edellä on mainittu, varsin edullinen ja taloudellinen, kun bentsotiatsepiini johdosta (I) valmistetaan teollisessa mitassa, koska bentsotiatsepiini (I) voidaan valmistaa ei-toivottuja sivu-reaktioita käyttämällä sellaisia halpoja reagensseja kuin kaliumhydroksidi tai kaliumkarbonaatti. Lisäksi koska tässä keksinnössä käytettävä kaliumhydroksidi tai kaliumkarbonaatti on varsin stabiili ja helposti käsiteltävissä, tämän keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa ilman Chem. Eng. News, 44, 48 (1966) lehdessä ilmoitetunlaisia räjähdysonnettumuuksia.
Vertailukokeet
Sen osoittamiseksi, että keksinnön mukainen menetelmä ei ole itsestään selvä viitejulkaisujen perusteella cis-(+)-2-(4- 6 79705 metoksifenyyli)-3-hydroksi-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepiini-4(5H)-oni saatettiin reagoimaan 2-(dimetyyliamino)etyyliklo-ridin kanssa käyttämällä erilaisia emäs-liuotinyhdistelmiä, ja saadun lopputuotteen cis-(+)-2-(4-metoksifenyyli)-3-hyd-roksi-5-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-2,3-dihydro-l,5-bentsotiat-sepin-4(5H)-onin saantoa tutkittiin.
Menetelmät ja tulokset olivat seuraavat.
Menetelmä: (A) Emäksenä käytetään KOH, K2CO3, NaOH tai Na2CC>3
Cis-(+)-2-(4-metoksifenyyli)-3-hydroksi-2,3-dihydro-l,5-bentso-tiatsepin-4(5H)-onia, 2-(dimetyyliamino)etyylikloridihydro-kloridia (1-2 mooliekvivalenttia) ja emästä (2-5 mooli-ekvivalenttia) lisättiin taulukon 1 mukaiseen liuottimeen. Seosta sekoitettiin taulukon 1 mukaisissa olosuhteissa.
(B) Emäksenä käytetään NaH tai NaNH2
Emäs (1 - 1,5 mooliekvivalenttia) lisättiin taulukon 1 mukaiseen liuottimeen, ja cis-(+)-2-(4-metoksifenyyli)-3-hydroksi- 2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia lisättiin. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa (kun liuottimena käytettiin dimetyylisulfoksidia) tai kuumentaen (kun liuottimena käytettiin tolueenia tai dioksaania), 2-(dimetyyliamino)etyyliklori-dia (1-2 mooliekvivalenttia) lisättiin. Seosta sekoitettiin taulukon 1 mukaisissa olosuhteissa.
Tulokset:
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 1.
7 79705
Taulukko 1
Reaktio-solosuhteet Saanto
Esim. reaktio reaktio (hydro- no._Emäs_Liuotin_lämpötila_aika (h) klorina) (Keksinnön mukainen menetelmä) 1 KOH Asetoni 50oC 7 86,2 % 2 K2CO3 Asetoni refluksointi 9 94,5 % 3 K2C03 Etyyliasetaatti refluksointi 23 90,2 % 4 K2C03 Asetoni + Vesi refluksointi 3 90,7 % 5 K2C03 etyyliasetaatti refluksointi 6 92,7 % _+ Vesi_ 6 K2C03 «etyyliasetaatti refluksointi 30 87,3 % _+ Vesi_ (Vertailu) 7 KOH Dioksaani_50-60°C_7_20-30 % 8 _KOH_Tolueeni_50-60°C_7 Ei reaktiot* _9_KOH Metanoli_45°C_5_19 %_ 10 K2C03 Metanoli refluksointi 4 24,4 % 11 _NaOH_Asetoni_refluksointi 15-20_10 % * 12 Na2C03 Asetoni refluksointi 15-20 Ei reaktiot* 13 NaNH2 Tolueeni refluksointi 3 Ei reaktiot* 14 NaNH2 Dioksaani 60°C 6 5,8 % 15 _NaH_Dioksaani_60°C_6_12,4 % **
NaH Dimetyyli- huoneen läm- Yön yli g^ % ** _sulfoksidi_pötila 45°C 30 min.__
Huom: *: Tuotteen kvalitatiivinen ja/tai kvantitatiivinen analyysi suoritettiin ohutlevykromatografiällä (silikageeli, liuotin; metanoli:kloroformi (4:96).
**: Tuote erotettiin vapaana emäksenä.
β 79705 Näissä vertailukokeissa keksinnön mukainen menetelmä suoritettiin käyttämällä seuraavaa emäs-liuotinyhdistelmää:
Emäs_ Liuotin_ KOH Asetoni K2CO3 Asetoni K2CO3 Etyyliasetaatti K2CO3 Asetoni + Vesi K2CO3 Etyyliasetaatti + vesi K2CO3 Metyyliasetaatti + Vesi
Vertailukokeet suoritettiin seuraavilla emäs-liuotinyhdistel-millä: _Emäs_ _Liuotin_ KOH Dioksaani KOH Tolueeni KOH Metanoli K2CO3 Metanoli
NaOH Asetoni
Na2C03 Asetoni
NaNH2 Tolueeni
NaNH2 Dioksaani
NaH Dioksaani
NaH Dimetyylisulfoksidi
Kokeiden tuloksista ilmenee, että kun kondensointireaktio suoritetaan kokeiden 7-15 (vertailu) mukaisilla emäs-liuotin- 9 79705 yhdistelmillä, tuotteen saanto ei ole korkeampi kuin 30 %.
Kun emäksenä käytetään natriumhydroksidia tai natriumkarbonaattia saanto on niinkin pieni kuin alle 10 % vaikka liuottimena käytettäisiinkin asetonia. Kun natriumamidia tai natriumhydridiä käytetään emäksenä tuotteen saanto ei ylitä 12,4 %, kun liuottimena käytetään tolueenia tai dioksaania.
Ja kun emäksenä käytetään kaliumhydroksidia tai kaliumkarbonaattia saanto on alle 30 % kun liuottimena on dioksaani, tolueeni tai metanoli.
Kun reaktio suoritettiin käyttämällä yhdistelmää natrium-hydridi ja dimetyylisulfoksidi (koe 16) saatiin haluttu lopputuote suurella saannolla (83 %). Tämän reaktion toteuttaminen on kuitenkin erittäin hankalaa, sillä siihen liittyy sivureaktioita johtuen reaktiossa syntyneestä metyylisulfi-nyylikaboni-ionista (CH3SOCH2·" ), jonka lisäksi natriumhydridi on erittäin kallis reagenssi ja sitä on hankala ja vaikea käsitellä. Tämän lisäksi natriumhydridin ja dimetyylisulf-oksidin yhdistelmä on erittäin räjähdysaltis.
Kuten tuloksista ilmenee keksinnön mukaisella menetelmällä ja siinä käytetyillä yhdistelmillä saavutetaan suuri saanto ilman tekniikan tason epäkohtia.
Oheisen keksinnön käytännöllisiä ja tällä hetkellä parhaana pidettyjä suoritusmuotoja on esitetty havainnollisesti seuraavissa esimerkeissä. Koko selitysosassa ja patenttivaatimuksissa nimitys "alempi alkyyli" tarkoittaa alkyyliä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia.
10 79705
Esimerkki 1
Seosta, joka sisältää 30,1 g cis-(+)-2-(4-metoksifenyyli)-3-hyd-roksi-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin -4(5H)-onia, 17,8 g 2-(di-metyyliamino)etyylikloridi-hydrokloridia 13,7 g 96 %:sta kalium-hydroksidia, 60 g natriumsulfaattia ja 300 ml asetonia, sekoitetaan 7 tuntia 50°C:ssa. Reaktion tapahduttua loppuun seoksesta poistetaan epäorgaaniset ainekset suodattamalla ja suodos väke-vöidään. Jäännös liuotetaan etanoliin. Liuoksen jäähdyttämisen jälkeen siihen lisätään 10 % HCl/etanolia. Kiteinen sakka otetaan talteen suodattamalla ja sen jälkeen kuivataan. Näin saadaan 35,1g cis-(+)-2-(4-metoksifenyyli)-3-hydroksi-5-/2-(dimetyyliamino)etyy-li/-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni-hydrokloridia.
Saanto : 86,2 %
Sulamispiste: 225 - 227°C (hajoaa).
Esimerkki 2
Seosta, joka sisältää 30,1 g cis-(+)-2-(4-metoksifenyyli)-3-hydroksi-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia, 17,2 g 2-(dimetyyliamino)etyylikloridi-hydrokloridia, 31,8 g kaliumkarbonaattia ja 240 ml asetonia, refluksoidaan 30 minuuttia sekoittaen. Sen jälkeen seokseen lisätään 10 ml vettä ja vesipitoista seosta refluksoidaan edelleen 3 tuntia sekoittaen. Reaktion tapahduttua loppuun seos haihdutetaan alipaineessa asetonin poistamiseksi. Jäännös liuotetaan tolueeniin ja liuos pestään kaksi kertaa vedellä. Tolueenikerros otetaan talteen ja sen jälkeen haihdutetaan alipaineessa tolueenin poistamiseksi. Jäännös liuotetaan etanoliin. Jäähdyttämisen jälkeen liuos tehdään happameksi 10 % HCl/etanolilla ja sen jälkeen sekoitetaan 5 tuntia lämpötilassa alle 5°C. Kiteineh sakka otetaan talteen suodattamalla, pestään etanolilla ja sen jälkeen kuivataan. Näin saadaan 37,1 g cis-(+)-2-(4-metoksifenyyli)-3-hydroksi-5-/2-(dimetyyliamino)-etyy-li/-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni-hydrokloridia.
il 79705
Saanto: 90,.7 %
Sulamispiste: 225 - 227°C (hajoaa).
Esimerkki 3
Seosta, joka sisältää 30,1 g cis-(+)-2-(4-metoksifenyyli)-3-hyd-roksi-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia, 18,7 g 2-(dimetyyliamino)etyylikloridi-hydrokloridia, 33,0 g kaliumkarbonaattia ja 240 ml etyyliasetaattia, refluksoidaan 30 minuuttia sekoittaen. Sen jälkeen lisätään seokseen 5 ml vettä ja vesiseos-ta refluksoidaan edelleen 6 tuntia samalla sekoittaen. Beaktio-seoksen jäähdyttämisen jälkeen seos pestään vedellä. Etyyliase-taattikerros erotetaan ja pestään vedellä. Tämän jälkeen etyyli-asetaattikerroksesta poistetaan etyyliasetaatti haihduttamalla alipaineessa. Jäännös liuotetaan etanoliin. Liuoksen jäähdyttämisen jälkeen tehdään happameksi 10 %HCl/etanolilla ja sen jälkeen sekoitetaan 5 tuntia alle 10°C:een lämpötilassa. Kiteinen sakka otetaan talteen suodattamalla, pestään etanolilla ja sen jälkeen kuivataan. Näin saadaan 37,9 g cis-(+)-2-(4-metoksifenyyli)-3-hydroksi-5-/2-(dimetyyliamino)etyyli/-2,3-dihydro-1,S-bentso-tiatsepin^ (5H)-oni-hydrokloridia. Saanto: 92,7 %.
Sulamispiste 225 - 227°C (hajoaa).
Esimerkki 4
Seokseen, joka sisältää 30,1 g cis-(+)-2-(4-raetoksifenyyli)-3-hydroksi-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia, 34,5 g jauhemaista kaliumkarbonaattia ja 300 ml asetonia, lisätään 18,7 g 2-(dimetyyliamino)etyylikloridi-hydrokloridia huoneenlämpötilassa samalla sekoittaen. Seosta refluksoidaan 9 tuntia sekoittaen. Seoksen jäähdyttämisen jälkeen siitä poistetaan asetoni haihduttamalla. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja liuos pestään vedellä, kuivataan ja sen jälkeen etyyliasetaatti poistetaan haihduttamalla. Jäännös liuotetaan metanoliin. Liuoksen jäähdyttämisen jälkeen se tehdään happameksi 10 % HCl/etanolilla ja sen jäl-keenliuotin poistetaan haihduttamalla. Jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolista, jolloin saadaan 38,64 g cis-(+)-2-(4-metok- i2 79705 sifenyyli)-3-hydroksi-5-/2-(dimetyyliamino)etyyli/-2, 3-dihydro- 1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni-hydrokloridia. Saanto: 94,5 %. Sulamispiste: 225 - 227°C (hajoaa).
Esimerkki 5
Seokseen, joka sisältää 30,1 g cis-(+)-2-(4-metoksifenyyli)-3-hydroksi-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia, 34,5 g jauhemaista kaliumkarbonaattia ja 300 ml etyyliasetaattia, lisätään huoneenlämpötilassa ja samalla sekoittaen 18,7 g 2-(dimetyyliamino) etyylikloridi-hydrokloridia . Seosta refluksoidaan 23 tuntia sekoittaen. Seoksen jäähdyttämisen jälkeen se pestään vedellä, kuivataan ja sen jälkeen etyyliasetaatti poistetaan haihduttamalla. Jäännös liuotetaan metanoliin. Liuoksen jäähdyttämisen jälkeen se tehdään happameksi 10 % HCl/etanolilla ja sen jälkeen liuotin poistetaan haihduttamalla. Jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolista, jolloin saadaan 36,8 g cis-(+)-2-(4-metoksife-nyyli)-3-hydroksi-5-/2-(dimetyyliamino)etyyli/-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia-hydrokloridia. Saanto: 90,2 %. Sulamispiste: 225 - 227°C (hajoaa).
Esimerkki 6
Seokseen, joka sisältää 3,43 g cis-(+)-2-(4-metoksifenyyli)-3-asetoksi-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(SH>-onia, 3,45 g jauhemaista kaliumkarbonaattia ja 30 ml asetonia,lisätään huoneenlämpötilassa ja sekoittaen 1,87 g 2-(dimetyyliamino)etyylikloridi-hydrokloridia. Seosta refluksoidaan 7,5 tuntia. Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen siitä poistetaan epäorgaaniset ainekset suodattamalla ja suodos väkevöidään alipaineessa. Jäännös liuotetaan kloroformiin. Liuoksen jäähdyttämisen jälkeen se säädetään PH -arvoon 3 10 % HCl/etanolilla. Kloroformiliuos pestään kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan ja sen jälkeen väkevöidään alipaineessa. Jäännös liuotetaan kuumentaen isopro-panoliin ja liuos jäähdytetään. Kiteinen sakka otetaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan 4,06 g cis-(+)-2-(4-metoksifenyy- i3 79705 li)-3-asetoksi-5-/2-dimetyyliamino)-etyyli/-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni-hydrokloridia. Saanto 90 %.
Sulamispiste: 205 - 207°C (hajoaa).
/a/ ^ - + 96,6° (C=0,61, metanoli)
Esimerkki 7
Seosta, joka sisältää 30,1 g cis-(+)-2-(4-metoksifenyyli)-3-hyd-roksi-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia, 32,0 g kalium-karbonaattia, 18,7 g 2-(dimetyyliamino)etyylikloridi-hydroklori-dia ja 240 ml metyyliasetaattia, refluksoidaan 30 minuuttia sekoittaen. Sen jälkeen lisätään seokseen tipottain 7,5 ml vettä ja seosta refluksoidaan edelleen 30 tuntia samalla sekoittaen. Reak-tioseoksen jäähdyttämisen jälkeen seos kaadetaan 150 ml:aan vettä. Vesikerros uutetaan metyyliasetaatilla ja uute yhdistetään metyy-liasetaattikerroksen kanssa. Yhdistetty liuos pestään kaksi kertaa vedellä ja sen jälkeen metyyliasetaatti poistetaan haihduttamalla. Jäännös liuotetaan etanoliin. Liuoksen jäähdyttämisen jälkeen se tehdään happameksi 10 % HCl/etanolilla ja sen jälkeen jäähdytetään alle 10°C:een lämpötilaan. Kiteinen sakka otetaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan 35,7 g cis-(+)-2-(4-metoksifenyyli) -3-hydroksi-5-/2-(dimetyyliamino)-etyyli/-2,3-dihydro-1,5-bentso-tiatsepin-4(5H)-oni-hydrokloridia. Saanto: 87,3 %.
Sulamispiste: 225 - 227°C (hajoaa).
Valmistusesimerkki (Lähtöyhdisteen synteesi) 30 ml pyridiiniä lisätään 6 g:aan cis-(+)-2-(4-metoksifenyyli)-3-hydroksi-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia ja seos jäähdytetään jäävedellä. Seokseen lisätään sekoittaen ja tipottain 1,77 g asetyylikloridia ja seoksen annetaan seistä yön yli jääkaapissa. Tämän jälkeen seos kaadetaan noin 600 ml:aan jäävettä.
Kiteet pestään peräkkäin vedellä, 2 % suolahapolla ja vedellä.
Tämän jälkeen kiteet kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan värittöminä neulasina 4,06 g cis-(+)-2-(4-metoksifenyyli) i4 79705 -3-asetoksi-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia. Saanto 71 %.
Sulamispiste: 151 - 152°C (hajoaa).
/α/ = + 35,48° (C= 1,03, CHC13).
Claims (7)
1. Menetelmä valmistaa kaavan (I) mukaista bentsotiatsepiini-johdosta oc£ - I 0 CH2CH2N(CH3)2 jossa R on vety tai asetyyli, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen yhdiste l! y— och3 oo· " H 0 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, kondensoidaan 2-(dimetyy-liamino)-etyulihalogenidin kanssa joko kun mukana on kalium-hydroksidia asetonissa tai kun mukana on kaliumkarbonaattia liuottimessa, joka on asetoni, alempi alkyyliasetaatti, asetonin ja veden seos tai alemman alkyyliasetaatin ja veden seos, ja tarvittaessa muunnetaan tuote edelleen sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen. ie 79705
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kondensointi suoritetaan joko kun mukana on 1 - 3 moolia kaliumhydroksidia yhdisteen (II) moolia kohti asetonissa lämpötilan ollessa välillä 30°C - asetonin refluksointilämpötila tai kun mukana on 1 - 5 moolia kaliumkarbonaattia yhdisteen (II) moolia kohti liuottimessa, joka on asetoni, alempi alkyyli-asetaatti, asetonin ja veden seos tai alemman alkyyliasetaatin ja veden seos, lämpötilassa välillä 30°C - käytetyn liuottimen refluksointilämpötila.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kun käytetään kaliumhydroksidia ja asetonia kondensointi suoritetaan sekoittamalla yhdisteen (II), 2-(dimetyyliamino)etyylikloridin, kaliumhydroksidin ja asetonin seosta lämpötilassa 40 - 75°C; kun käytetään kalium-karbonaattia ja asetonia tai alempaa alkyyliasetaattia kondensointi suoritetaan refluksoimalla yhdisteen (II), 2-(dimetyyli-amino)etyylikloridin, kaliumkarbonaatin ja asetonin tai alemman alkyyliasetaatin seosta; kun käytetään kaliumkarbonaattia ja asetonin ja veden seosta tai alemman alkyyliasetaatin ja asetonin ja veden seosta kondensointi suoritetaan refluksoi-malla yhdisteen (II), 2-(dimetyyliamino)etyylikloridin, kaliumkarbonaatin ja asetonin tai alemman alkyyliasetaatin seosta, lisäämällä seokseen vettä ja sen jälkeen edelleen refluksoimalla vesiseosta.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alempi alkyyliasetaatti on metyyli-asetaatti tai etyyliasetaatti.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alempi alkyyliasetaatti on metyyliasetaatti tai etyyliasetaatti. i7 79705
6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 2-(dimetyyliamino)etyylikloridia käytetään hydro-kloridina.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaiiumhydroksidin määrä on 2 - 2,5 moolia yhdisteen (II) moolia kohti ja kaliumkarbonaatin määrä on 2 - 3 moolia yhdisteen (II) moolia kohti. 18 79705
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56197358A JPS5899471A (ja) | 1981-12-07 | 1981-12-07 | ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 |
| JP19735881 | 1981-12-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI824165A0 FI824165A0 (fi) | 1982-12-03 |
| FI824165L FI824165L (fi) | 1983-06-08 |
| FI79705B true FI79705B (fi) | 1989-10-31 |
| FI79705C FI79705C (fi) | 1990-02-12 |
Family
ID=16373149
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI824165A FI79705C (fi) | 1981-12-07 | 1982-12-03 | Nytt foerfarande foer framstaellning av bensotiazepinderivat. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4438035B1 (fi) |
| EP (1) | EP0081234B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5899471A (fi) |
| KR (1) | KR860002034B1 (fi) |
| AT (1) | ATE15799T1 (fi) |
| BG (1) | BG38937A3 (fi) |
| CA (1) | CA1177075A (fi) |
| DE (1) | DE3266583D1 (fi) |
| DK (1) | DK154022C (fi) |
| ES (1) | ES517966A0 (fi) |
| FI (1) | FI79705C (fi) |
| HK (1) | HK95488A (fi) |
| HU (1) | HU187431B (fi) |
| IE (1) | IE54241B1 (fi) |
| SU (1) | SU1176839A3 (fi) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8316032D0 (en) * | 1983-06-11 | 1983-07-13 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
| IT1206505B (it) * | 1983-07-22 | 1989-04-27 | Schiapparelli Farma | Nuovi derivati benzotiazepinonici, metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che licontengono. |
| GB2154577A (en) * | 1984-02-18 | 1985-09-11 | Tanabe Seiyaku Co | 1,5-benzothiazepines |
| IL71538A (en) * | 1984-04-13 | 1987-07-31 | Abic Ltd | Process for the preparation of benzothiazepine derivatives |
| US4758954A (en) * | 1984-07-25 | 1988-07-19 | Computer Services Corporation | Method of adjusting ticket fares |
| US4652561A (en) * | 1986-02-26 | 1987-03-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphtho[1,2-b]-1,4-thiazepinones |
| IL81954A0 (en) * | 1986-03-24 | 1987-10-20 | Hoffmann La Roche | Naphthothiazocinones,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| US4871731A (en) * | 1987-10-07 | 1989-10-03 | Marion Laboratories, Inc. | Captopril and diltiazem composition and the like |
| US4808580A (en) * | 1987-12-17 | 1989-02-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphtho[1,2-b][1,4]thiazepin-4(5H)-ones and use thereof in treatment of ischemia and blood pressure lowering |
| IT1226301B (it) * | 1988-07-26 | 1990-12-27 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del diltiazem. |
| FR2641535B1 (fr) * | 1989-01-11 | 1991-03-15 | Synthelabo | Procede de preparation de (+) - (2s, 3s)-hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4 |
| USRE34935E (en) * | 1989-01-11 | 1995-05-09 | Synthelabo | Method for preparing (+)-(2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5H-1,5-benzothiazepine-4-one and chlorinated derivatives thereof |
| US5128469A (en) * | 1989-04-28 | 1992-07-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives |
| JPH085869B2 (ja) * | 1990-03-08 | 1996-01-24 | 田辺製薬株式会社 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
| NL9000763A (nl) * | 1990-03-31 | 1991-10-16 | Stamicarbon | Werkwijze voor het bereiden van 1,5-benzothiazepine-derivaten. |
| IT1255545B (it) * | 1992-10-23 | 1995-11-09 | Procedimento per la preparazione di diltiazem | |
| EP0702009B1 (en) * | 1994-09-16 | 1998-07-01 | Orion Corporation Fermion | Method for the preparation of pharmaceutically active benzothiazepine derivatives |
| FI97725C (fi) * | 1995-02-17 | 1997-02-10 | Orion Yhtymae Oy | Menetelmä diltiatseemin valmistamiseksi |
| US5559229A (en) * | 1995-06-01 | 1996-09-24 | Acic (Canada) Inc. | Method for the manufacture of benzothiazepine |
| WO1996038429A1 (en) * | 1995-06-01 | 1996-12-05 | Acic (Canada) Inc. | Method for the manufacture of benzothiazepine derivatives |
| SG50796A1 (en) * | 1996-02-23 | 1998-07-20 | Tanabe Seiyaku Co | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivative |
| IL123352A0 (en) | 1997-02-27 | 1998-09-24 | Tanabe Seiyaku Co | Process for preparing an optically active trans-3-substituted glycidic acid ester |
| US6635277B2 (en) | 2000-04-12 | 2003-10-21 | Wockhardt Limited | Composition for pulsatile delivery of diltiazem and process of manufacture |
| US11241379B2 (en) | 2015-12-01 | 2022-02-08 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Parenteral dosage form of diltiazem |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3075967A (en) * | 1961-06-12 | 1963-01-29 | Olin Mathieson | Benzothiazines |
| US3562257A (en) * | 1967-10-28 | 1971-02-09 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
| JPS57106673A (en) * | 1980-12-24 | 1982-07-02 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Dibenzo(b,f)(1,4)oxazepin derivative |
-
1981
- 1981-12-07 JP JP56197358A patent/JPS5899471A/ja active Granted
-
1982
- 1982-11-29 IE IE2836/82A patent/IE54241B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-11-30 CA CA000416635A patent/CA1177075A/en not_active Expired
- 1982-12-01 US US06445964 patent/US4438035B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-12-03 FI FI824165A patent/FI79705C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-12-06 DK DK540382A patent/DK154022C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-12-06 BG BG8258822A patent/BG38937A3/xx unknown
- 1982-12-06 KR KR8205453A patent/KR860002034B1/ko active
- 1982-12-06 ES ES517966A patent/ES517966A0/es active Granted
- 1982-12-06 HU HU823912A patent/HU187431B/hu unknown
- 1982-12-06 SU SU823524316A patent/SU1176839A3/ru active
- 1982-12-07 DE DE8282111317T patent/DE3266583D1/de not_active Expired
- 1982-12-07 EP EP82111317A patent/EP0081234B1/en not_active Expired
- 1982-12-07 AT AT82111317T patent/ATE15799T1/de not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-11-24 HK HK954/88A patent/HK95488A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE54241B1 (en) | 1989-08-02 |
| ES8401953A1 (es) | 1984-01-01 |
| CA1177075A (en) | 1984-10-30 |
| DK154022B (da) | 1988-10-03 |
| IE822836L (en) | 1983-06-07 |
| FI824165A0 (fi) | 1982-12-03 |
| ES517966A0 (es) | 1984-01-01 |
| EP0081234B1 (en) | 1985-09-25 |
| DK540382A (da) | 1983-06-08 |
| DE3266583D1 (en) | 1985-10-31 |
| JPS5899471A (ja) | 1983-06-13 |
| ATE15799T1 (de) | 1985-10-15 |
| DK154022C (da) | 1989-02-20 |
| US4438035B1 (en) | 1994-07-26 |
| EP0081234A1 (en) | 1983-06-15 |
| HK95488A (en) | 1988-12-02 |
| BG38937A3 (en) | 1986-03-14 |
| US4438035A (en) | 1984-03-20 |
| HU187431B (en) | 1986-01-28 |
| KR840002819A (ko) | 1984-07-21 |
| FI824165L (fi) | 1983-06-08 |
| KR860002034B1 (ko) | 1986-11-17 |
| SU1176839A3 (ru) | 1985-08-30 |
| FI79705C (fi) | 1990-02-12 |
| JPS6317832B2 (fi) | 1988-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79705B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av bensotiazepinderivat. | |
| KR0133051B1 (ko) | 플루옥세틴의 제조 방법 및 신규 중간체 | |
| CA1177074A (en) | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives | |
| US6441165B2 (en) | Process for the preparation of 11-amino-3-chloro-6, 11-dihydro-5, 5-dioxo-6-methyl-dibenzo[c,f][1,2]thiazepine and application to the synthesis of tianeptine | |
| HU227039B1 (en) | New process for the production of quetiapine and intermediates therefor | |
| CA1272717A (en) | Naphthothiazepinones | |
| TWI265165B (en) | Preparation of dibenzothiazepin derivatives | |
| US4566995A (en) | Process for the preparation of benzothiazepine derivatives | |
| EP0030749A1 (en) | Carboximidamide derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical preparations containing same | |
| US5495013A (en) | Process for the preparation of Diltiazem | |
| US3124577A (en) | Hydroxyalkyl cyclic amlno | |
| EP0135079B1 (en) | Process for preparing 1-substituted-1,4-benzodiazepine derivatives | |
| SI9600051A (en) | Process for preparing of diltiazem | |
| EP1086074B1 (en) | New process | |
| FI85585B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-acetyl-isokinolinon. | |
| CA1130305A (en) | Process for the preparation of n,n'-disubstituted 2-naphthaleneethanimidamide and intermediates used therein | |
| CA1309714C (en) | Process for the preparation of (2s,3s)-3-acetoxy-5-(n, n-dimethylaminoethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro- 1,5-benzothiazepin-4(5h)-one | |
| US5705638A (en) | Process for preparing optically active 3-hydroxy-1,5-benzothiazepine derivative and intermediate therefor | |
| CA2158223A1 (en) | Method for the preparation of 3-hydroxy-5-¬2-(dimethylamino)- ethyl|-2,3-dihydro-4-(methoxy -phenyl)-1,5-benzothiazepin-4 5h)-one and use of the product for making pharmaceutically active compounds | |
| FI93009C (fi) | Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4996352A (en) | Enantiomers of β-[(2-amino-1-naphthalenyl) thiol]-α-hydroxy-4-methoxybenzene propanoic acid | |
| RU1838305C (ru) | Способ получени производных 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| EP0341562A1 (en) | Process for preparing(+)-and(-)-beta-[(2-amino-1-naphthalenyl)thio]-alpha-hydroxy-4-methoxy-benzenepropanoic acid | |
| SU437294A1 (ru) | Способ получени производных 2-амино-дигидро-бензодиазепинона | |
| US3316244A (en) | Process for the preparation of hexahydro-1, 3-dimethyl-4-phenylazepine-4-carboxylic acid, ethyl ester |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: TANABE SEIYAKU CO.,_. LTD. |