FI97725C

FI97725C - Menetelmä diltiatseemin valmistamiseksi

Info

Publication number: FI97725C
Application number: FI950719A
Authority: FI
Inventors: Martti Hytoenen
Original assignee: Orion Yhtymae Oy
Priority date: 1995-02-17
Filing date: 1995-02-17
Publication date: 1997-02-10
Also published as: LV11466B; HRP960079A2; ZA961120B; SI9600051A; IL117084A; EE9600007A; HU9600350D0; HU218609B; LV11466A; CZ45496A3; EP0728751A3; RU2139853C1; CZ287706B6; SK20696A3; YU8996A; FI950719A0; JPH08253464A; PL312826A1; US5644054A; FI97725B

Description

97725 MENETELMÄ DILTIATSEEMIN VALMISTAMISEKSI FÖRFARANDE FÖR FRAMSTALLNING AV DILTIAZEM 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä cis-(+)-hydroksi-5-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-2,3-dihydro-2-(4-metoksifenyyli)-bentsotiatsepiini-4(5H)-oni,jonka rakenne on (I), valmistamiseksi;

I— I

10 ö ai1 r1 ° 15 (I) cis-(+)-hydroksi-5-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-2,3-dihydro-2-(4-metoksifenyyli)-bentsotiatsepiini-4(5H)-oni on hyödyllinen välituote diltiatseemin (II) valmis-20 tuksessa. Diltiatseemia käytetään nykyään kardiovasku- laarisessa terapiassa, erityisesti angina pectoriksen hoidossa. /»-e·,

oGr~C

i (II)

Diltiatseemin valmistus on kuvattu patentissa 30 US 3,582,257, jossa lähtöaineena on käytetty cis-(+)- 3-hydroksi-2-(4-metoksifenyyli)-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepiini-4(5H)-onia (III).

35 oci <m) o 97725 2

Patentissa kuvatussa menetelmässä tämä yhdiste reagoi 2-kloorietyylidimetyyliamiinin (IV) kanssa tuottaen 5 välituotetta (I).

10 (IV) Tässä N-alkylointireaktiossa on kuvattu mahdollisina liuottimina dimetyylisulfoksidi, tolueeni, ksyleeni ja 15 dioksaani. Emäksenä patentin US 3,582,257 kuvaamassa reaktiossa on käytetty metallista natriumia, natrium-amidia tai natriumhydridiä. Patentin mukaan varsinkin dimetyylisulfoksidi yhdessä natriumhydridin kanssa soveltuu erityisen hyvin tähän reaktioon.Tämän 20 menetelmän yhteydessä on olemassa ilmeinen räjähdys- vaara (Chem. Eng. News, 44 (15), 48 (1966)) ja lisäksi dimetyylisulfoksidi on vaikeasti regeneroitavissa, koska se liukenee täysin veteen ja sen kiehumispiste on korkea.

7.5

Patentissa EP 81234 kuvataan parannettu N-alkylointi-menetelmä, jolla vältetään edellä mainitun patentin mukaisen menetelmän haitat. Tässä prosessissa yhdiste (III) reagoi yhdisteen (IV) kanssa muodostaen yhdisteen 30 (I). Reaktio suoritetaan kaliumhydroksidin läsnäollessa asetonissa tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa liuottimessa, joka on valittu asetonista, alemmasta alkyyliasetaatista, veden ja asetonin seoksesta tai alemman alkyyliasetaatin ja veden seoksesta. Tällä 35 menetelmällä on kuitenkin teolliseen mittakaavaan sovellettuna vakavia haittoja. Kaikissa esimerkeissä kuvatuissa menetelmissä tuote kiteytetään useiden 3 97725 käsittelyvaiheiden jälkeen hydrokloridinaan etanolista, jotta saadaan riittävän puhdasta välituotetta.

Käytettäessä asetonia liuottimena jälkikäsittely on r monimutkaista, koska asetoni sekoittuu täysin veteen, 5 eikä tavanomaista suolojen poistamista voida suorittaa vesipesulla. Liuotin pitää ensin vaihtaa esim. tolueeniin, joka edelleen suolojen poispesun jälkeen vaihdetaan etanoliin, jotta tuote saadaan kiteytettyä ja siten puhdistettua epäpuhtauksista. Kaikissa patentissa 10 kuvatuissa esimerkeissä alkylointireaktiossa käytetään liuotinta 8-10-kertainen määrä millilitroina alkyloi-tavaa lähtöainegrammaa kohti. Patentin selitysosassa liuottimen määrä on rajattu 5-15 -kertaiseksi lähtöaineeseen nähden. Laboratoriotutkimustemme perusteella 15 patentin mukaiset esimerkit, joissa on asetoni tai etyyliasetaatti liuottimena ja kaliumkarbonaatti emäksenä, eivät toimi toistettavasti. Reaktioaika patentin esimerkeissä vaihtelee esimerkin 2. kolmesta tunnista esimerkin 7. 30 tuntiin. Kun otetaan huomioon 20 reaktion vaatima aika, reaktiossa käytettävä liuotin- määrä ja työläs ja monimutkainen jälkikäsittely, nämä menetelmät vaativat paljon tuotantokapasiteettia, työtunteja ja energiaa. Lisäksi etyyliasetaatti hydrolysoituu emäksisissä olosuhteissa, joten sen 25 regenerointi uudelleenkäyttöä varten on ongelmallista.

Patentissa US 3,582,257 välituotteen (III) alkylointi tapahtuu yhdisteen (IV) emäsmuodolla, kuten myös patenttihakemuksessa EP 594101, jossa N-alkylointi-30 reaktio suoritetaan tolueenissa natriumkarbonaatin toimiessa emäksenä.

Tämä reaktio on kuvattu myös patenttihakemuksessa WO 92/10485, jossa liuottimena on tolueeni yhdessä 35 apuliuottimen, dimetyyliformamidin tai N-metyyli- pyrrolidin-2-onin ja veden kanssa ja emäksenä kalium-karbonaatti. Reaktion eteneminen edellyttää kuitenkin 4 97725 faasinsiirtokatalyytin käyttöä.

Yllättäen oienne havainneet, että keksinnön nukaisessa nenetelnässä N-alkylointireaktio etenee nopeasti ja 5 erinomaisella saannolla, kun liuottimena on tolueenin ja N-metyy1ipyrrolidin-2-onin seos ja enäksenä hienojakoinen natriumkarbonaatti. Tolueenia tarvitaan ainoastaan nelinkertainen määrä lähtöaineeseen nähden. Reaktiossa syntyvä vesi poistetaan seoksesta veden-10 erotuksella. Reaktioaika on - 7 tuntia riippuen lämpötilasta, jossa reaktio suoritetaan. N-metyyli-pyrrolidin-2-onia tarvitaan 2-kloorietyylidimetyyli-amiinin liuottamiseksi ja reaktion ripeän etenemisen turvaamiseksi 0,5 grammaa yhtä lähtoainegrammaa kohti.

15 Reaktion jälkeinen käsittely on ratkaisevasti helpompaa, koska suolat voidaan pestä reaktioseoksesta pois ainoastaan lisäämällä reaktioseokseen vettä ja erottamalla kerrokset. Tämä menettely on mahdollinen, koska tolueeni eroaa vedestä toisin kuin asetoni.

20 Edullista on myös, että tuotteena saatava välituote (I) on erittäin puhdas eikä mitään erillistä kiteytystä tarvita, vaan välituotteesta (I) jatketaan suoraan tislaamalla vesikerroksen erotuksen jälkeen tolueeni pois uudelleen-käyttöä varten ja antamalla sitten 25 tislausjäännöksen reagoida etikkahappoanhydridin kanssa diltiatseemiksi ilman liuotinta.

Keksinnönmukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että annetaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen, - 30 o su^ch3

OC

<ΙΙΣ> 35 reagoida kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa 5 97725 ci (IV) 5 tolueenin ja N-metyy1ipyrrolin-2-onin seoksessa hienojakoisen natriumkarbonaatin läsnäollessa, jolloin saadaan haluttua välituotetta (I), ___/°"CH, 10 CÖ~ r* ' 15 ,,=-^ (X) josta voidaan suoraan valmistaa diltiatseemia (II) antamalla välituotteen (I) reagoida liuottimen poistamisen jälkeen suoraan etikkahappoanhydridin 20 kanssa. °-ch, _ s ' ch, J 0 25 Γ (II)

Valmistettaessa yhdistettä (I) keksinnönmukaisella menetelmällä annetaan yhdisteen (III) reagoida yhdisteen (IV) kanssa tolueenin ja N-metyylipyrrolidin-2-onin 30 seoksessa, jossa tolueenia on 50-95 %, edullisimmin 88 % ja N-metyylipyrrolidin-2-onia 5-50 %, edullisemmin 12 %, hienojakoisen natriumkarbonaatin partikkeli-kooltaan 2-30 Mm, edullisimmin 8 μτα, läsnäollessa 80-120 °c lämpötilassa, edullisimmin 115 °C:ssa, 35 reaktio-ajan ollessa *s-7 h, edullisimmin 1 h.

6 97725 N-alkylointireaktion liuotin voidaan poistaa tislaamalla ja tislausjäännöksen annetaan reagoida etikkahappo-anhydridin kanssa ilman liuotinta diltiatseemiksi (II), josta edelleen voidaan tehdä tunnetulla tavalla vastaava 5 hydrokloridisuola.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä ei tarvita 2-kloori-etyylidimetyyliamiinihydrokloridin vapauttamiseksi omaa yksikköoperaatiota päinvastoin kuin patenttihakemuksessa 10 EP 594101, jossa tämä syöpävaarallinen ja hyvin myrkyl linen aine vapautetaan hydrokloridisuolastaan vapaaksi emäkseksi omassa reaktorissaan ennen varsinaista N-alkylointireaktion suoritusta. Tällöin kyseinen yhdiste uutetaan pH:n säädön jälkeen tolueeniin vedestä, 15 johon väistämättä osa tästä myrkyllisestä ja hyvin vesiliukoisesta klooratusta amiinista jää ja aiheuttaa merkittäviä ongelmia jätteenkäsittelyn suhteen.

Keksintömme mukaisessa menetelmässä vain tarvittava määrä amiinia panostetaan suoraan reaktio-astiaan 20 hydrokloridinaan. Patenttihakemuksen EP 594101 mukaisessa menetelmässä tätä syöpävaarallista ainetta tarvitaan lähes 70 % enemmän lähtöainekiloa kohti kuin keksinnön mukaisessa menetelmässä, ja samoin myös natriumkarbonaattia tarvitaan noin 60 % enemmän 25 lähtöainekiloa kohti. Lisäksi keksinnön mukaisessa menetelmässä tarvitaan 45 % vähemmän tolueenia. Täten keksinnön mukainen menetelmä on sekä taloudelliselta kannalta, kapasiteetin tarpeen kannalta, että ympäristönsuojelun kannalta ylivoimainen verrattuna V 30 edellä mainittuun menetelmään.

Patenttihakemuksen W0 92/10485 mukaisessa menetelmässä tarvitaan tolueenia 125 % enemmän kuin keksinnön mukaisessa menetelmässä ja lisäksi myrkyllistä 2-kloori-35 etyylidimetyyliamiinihydrokloridia tarvitaan 15 % enemmän. Tämä menetelmä edellyttää kalliin faasinsiirto-katalyytin käyttöä.

7 97725

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä:

Esimerkki 1.

5

Seos, jossa on 96 g cis-(+)-(4-metoksifenyyli)-3-hydroksi-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepiini-4(5H)-onia, 52,8 g 2-kloorietyylidimetyyliamiinihydrokloridia, 90 g hienojakoista natriumkarbonaattia, 384 ml tolueenia ja 10 48 ml N-metyylipyrrolidin-2-onia kuumennetaan veden- erotuksella +115 °c asteeseen ja sekoitetaan seosta siinä lämpötilassa 1 tunti, jonka jälkeen seos jäähdytetään 40 °C:seen ja sitten siihen lisätään 240 ml vettä ja erotetaan kerrokset. Vesikerros hylätään. Tuote on 15 tolueenikerroksessa, joka pestään vielä kerran vedellä.

Prosessia jatketaan tislaamalla tolueeni pois uudelleenkäyttöä varten ja lisäämällä tislausjäännökseen etikka-happoanhydridiä. Etikkahappoanhydridikäsittelyn jälkeen « tuote otetaan tolueeniin, josta se kiteytetään lisäämäl-20 lä etanoli-HCl-liuosta. Alkylointireaktion tuotetta (I) ei eristetty, mutta tarkka saanto määritettiin.

Tolueenin poistislauksen jälkeen väli-tuotetta jäi 121,2 g. Tästä punnittiin tarkasti 2 gramman näyte, joka puhdistettiin MPLC-kromatografiällä. Puhdasta tuotetta 25 saatiin 1,825 g, (93,2 %). Väli-tuotteen puhtaus tarkistettiin NMR-spektrien avulla.

Esimerkki 2.

i 20 Seos, jossa on 32 g cis-(+)-(4-metoksifenyyli)-3- hydroksi-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepiini-4(5H)-onia, 17,6 g 2-kloorietyylidimetyyliamiinihydrokloridia, 30 g hienojakoista natriumkarbonaattia, 128 ml tolueenia ja 16 ml N-metyylipyrrolidin-2-onia kuumennetaan -0,42 35 barin alipaineessa +93 °C:een, jolloin seos kiehuu vedenerotuksella. Tämän jälkeen alipaine kytketään pois, seos jäähdytetään +40 °C:seen ja sekoitetaan siinä 8 97725 lämpötilassa 3 tuntia, lisätään 84 ml vettä ja erotetaan kerrokset. Vesikerros hylätään. Tuote on tolueeni-kerroksessa, jota pestään vielä kerran vedellä.

Prosessia jatketaan kuten esimerkissä 1. Reaktion saanto 5 määritettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1.

punnitsemalla haihdutusjäännöksestä, joka oli 40,73 g, tarkasti 2 grammaa MPLC-puhdistusta varten. Puhdasta välituotetta tuli kromatografisen puhdistuksen jälkeen 1,827 g, (94,1 %). Välituotteen puhtaus tarkistettiin 10 NMR-spektrien avulla.

• « I « • '

Claims

97725

1. Menetelmä kaavan (II) mukaisen diltiatseemin 5 valmistamiseksi, 0„ OC-H' io r1 "'"’'a, (II) tunnettu siitä, että annetaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen 15 Cijr 0 (III) 20 reagoida kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa 25 Cl ^ (IV) tolueenin ja N-metyylipyrrolidin-2-onin seoksessa 30 hienojakoisen natriumkarbonaatin läsnäollessa vedettömissä olosuhteissa kaavan (I) mukaiseksi cis-(+) -hydroksi-5- [2 - (dimetyyliamino) etyyli ] -2,3-dihydro-2- (4-metoksifenyyli) -bentsotiatsepiini-4 (5H) -oniksi; 35 97725 ÖjT" 5 ? K’C'\h, (I) liuottimet poistetaan reaktioseoksen vesipesun ja vesikerroksen erottamisen jälkeen tislaamalla ja annetaan tislausjäännöksen reagoida etikkahappo-anhydridin kanssa diltiatseemiksi (II). 15

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tolueenin ja N-metyyli-pyrrolidin-2-onin seos sisältää 50-95 % tolueenia ja 5-50 % N-metyylipyrrolidin-2-onia. 20

3. Patenttivaatimusten 1-2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hienojakoinen natrium-karbonaatti on partikkelikooltaan 2-30 μτα.

4. Patenttivaatimusten 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktiolämpötila on 80-120 °C. 97725