JPS5846089A - ヘテロ環状化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規へテロ環状化合物、それらの製造、それら
を医薬として使用すること、および相当する薬剤組成物
の製造に関する。

本発明の新規化合物は、一般式 〔ただし式中、Ｒ１，Ｒ＠、　Ｒ５およびＲ４は、水素
、へ口ｒン、それぞれｖｃｌから６炭素原子数のアルキ
ル基またはアルコキシ基を表わし、 Ｒ６は、水素、１から６炭素原子数のアルキル基または
５から６炭素原子数のアルケニル基を表わし、 Ｒ６は、１から６炭素原子数のアルキル基、５から６炭
素原子数のアルケニル基、ノ・ロゲン、アルキル基また
はアルコキシ基で場合により置換されていてよいフェニ
ル基、または、式 （ただし式中、Ｒ′ｌおよび鴎はＲ１およびＲ２と同じ
意味を有してよいが、それらと同じ必要はなく、ｎは０
から４まヤの整数のひとつを表わすとする）を有する、
場合により置換されていてよいフェニルアルキル基を表
わし、 Ｘは０．８またはＣＨａを表わし、そして、点線部は単
結合または２重結合を表わすとする〕に和尚する。

不整炭素原子を含有する化合物は、ラセミ体または純粋
な対掌体または対掌体を種々の割合で含有する混合物と
して存在する。これらの化合物はすべて遊離塩基または
酸付加塩として存在する。

基Ｒ１からＲ４まで、ＲｓおよびＲ６およびＷｌおよび
Ｒ−は、相互に同じでもよいし異なってもよい。アルキ
ル基、アルコキシ基またはアルケニル基または直鎖また
は枝分れ鎖状でありうる。それでアルキル基は、つぎの
式 ％式％） ） ） ） ） ） ） アルコキシ基も同じ炭素骨格を有しうる。

基本骨格式中の位置番号はりぎのようである・式■の化
合物を製造するのにつぎの方法を用いうる。

１、弐■ ６ （ただし式中、点線部、基Ｒ１からＲ４までおよびＲ６
およびＸは前記定義のようである）を有するジアミンと
デロムシアノゲンのようなへ■シアノゲンとを反応させ
る。

Ｒ８が水素を表わす式１の化合物をうる。

反応はなるべくはエタノールとテトラヒドロフランとの
混合物中で常温で実施するが、他の溶媒たと、ｔばアル
コール、りａロホルムまたは炭化水素たとえばトルエン
、キシレン等の中で実施しうる。可能とあれば補助の塩
基（たとえば炭酸カリウム）を添加しうる。反応温度は
著しく変化しりる。反応混合物の沸点にまでいた）うる
。

武運の化合物とデｐムシアノーｒンとを反応さす時にた
とへぼ式 （ただし式中、点線部基Ｒ１から穐までおよびＲ６およ
びＸは前記定義の通りとする）を有する中間体化合物を
生ずる。そしてこの中間体化合物が実際に、成環反応の
ための出発材料となる。しかし、この中間体化合物は、
順調に反応して望む最終生成物を与えるので分離する必
要はない。

式■のジアンンはあるものは知られており〔Ｊ。

Ｍａｄ、　Ｃｋｌ＠ｌｌＬ　１５１５５−ヲ９（１９７
０）；またはＧＢ　−Ｐ８１　２２９　２５２　）また
は類似の方法で製造しうる。

上記の方法で製造しうるＲｓ＝Ｈである式■の最終生成
物より１式Ｖ Ｒ，−Ｘ　　　　　　　　　（Ｖ） （ただし式中、Ｒ８は水素を除いて上記と同じ意味を有
し、Ｘは、ハロゲン原子またはトシルオキＶ基またはメ
シルオキシ基のようなスルホニルオキシ基とする）の遍
歯なアルキルハライドまたはアルケニルハライドまたは
スルホン酸エステルで、適当な、なるべくは極性溶媒た
とえばジメチルホルムアミド中で、塩基たとえば水素化
ナトリウムの存在で、アルキル化またｉアルケニル化し
て本発明化合物を製造しうる。

２）　別の方法として、式 （ただし式中、Ｒ１からＲ６まで、点線部およびＸは前
記定義の通りであり、Ｒ６は、水素は表わさぬものとし
、そして、Ｑは、酸素またはイオウな表わす）の化合物
を成環させる・ 本発明に従い式■の化合物を生成さすための成環反応は
、場合によりトルエンのような従来法による溶媒中で、
　ｐｏｃｌｇのような酸ハライｒの作用で行なう。この
方法の別゛の形として、式（ただし式中、点線部、Ｒ１
からＲ６までおよびＸは前記定義のようであり、Ｒは、
１から４炭素原子数の、場合により置換されているアル
キル基とする）の相当するアルキルメルカプト化合物を
形成さすため忙、式■のチオ尿素誘導体（つまり。

Ｑ−イオウ）を８−アルキル化する。式■は、既知の方
法により、便宜な溶媒たとえばアルコールまたはトルエ
ンまたは融解状態で加熱して成環させ、式Ｉの化合物と
する。

式■の出発化合物は従来法で製造する。たとえば、弐■
のジアンンとアルキルイソシアネートま−たはアルキル
イソチオシアネート（ただし、アルキル基は１から４炭
素原子数）とを反応させる。

これらの種々の方法で得られる反応°生成物は既知の夾
験富的方法で分離する。望むならば、得られた粗生成物
を、畳別な方法たとえばカラムクロマトゲ２フイーで精
製してから、塩基または適当な塩に結晶化しうる。

望むならば、本発明により得られた２七ミ体を、従来法
により対掌体に分割しうる。

最初得られた塩は場合により遊離塩基に変えうるし、最
初得られた遊離塩基は従来法により酸付加塩に変えうる
。

酸付加塩は、４１に、＊療に用−うる塩の形成に遍ｊｊ
＆を酸を用いて製造しうる。これらの酸の例として、ハ
ロ、ゲン化水麦酸；脂肪族、脂環族、芳香族またはへテ
ロ環状カルざン酸またはスルホン酸、たとえば、酢酸、
酒石酸、マロン酸、くえん酸。

アマール１Ｌ４ｊｖチル酸、ウレタンスルホン酸、また
はトルエンスルホン酸；さらに、硫酸およびリン酸があ
る。

本！！ｉ＠の新規化合物は、治療に有用で、・また、治
療に有用な化合物の製造のための中間体になる。

比較的に低毒性で、しかも、長時間持続する。抗アレル
ヤー性、抗ヒスタ２ン性、そして抗セロトニン性効果を
有し、さらに血小板凝集を阻害する。

本発明の新規化合物を用いる治療的応用には、ヒスタミ
ンまたは七四トニンの遊離でおこる反応、気管支ぜん息
、アレルイー性気管支炎、アレルヤー性鼻炎、アレルゼ
ー性関節炎およびアレルｒ−性素質がある。本発明の化
合物のすぐれた経***性が、治療の目的に特に重要であ
る。この経***性は、また、気管支ぜん息およびアレル
ギー性気管支炎の治療に多く用いられる市販品であるり
ｐモグリシン酸（ｃｒｏｍｏｇｌｙｃｉｃ　ａｃｉｄ　
）ジナトリウム塩よりすぐれた主要な点である。

使用に際しては１本発明の化合物を常法により助剤およ
び担体とあわせて、従来法による医薬調製物、たとえば
、経口用のカプセル、錠剤、被覆錠剤、溶液および懸濁
液；肺投４のためのエアゾル、注射投〜与のための無菌
、等張水溶液および局所投与のためのクリーム、軟膏、
四−シ冒ン、工！ルジ■ンまたはスプレーとする。

経口投与のための、１回投与゛量は約０．２から４０、
なるべくは、約０．５から１０ａｐ／成人とする。Ｉ＆
人のためには、従来法による調製物、特に計量エアゾル
および粉末吸入のためのカシセルを用ｉて、ｏ、ｏｓか
ら２０％なるべくは０．２から５ｍｇ１回投与する。投
与量を１日数回に分けて投与することもできる。

本発明の化合物の効果を評価するために、多くの薬学的
試験に処した。

（ａ）　　アレルギー性ラツトについての試験では、Ｉ
ｇＢ抗体で動物を受動感作しついて抗原で誘発した。

このよう和して、受動皮膚アナフィラキシ、−（ＰＣ’
Ａ）を生成させ得た。　（Ｇｏｏｓ・等（１９６９）：
Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　１６　ｍ　７４９　）　５ｓ（
ｂ）　　抗ヒスタにン活性 ラット、犬およびさるに経口および静脈投与する時本発
明の化合物は、ヒスタ々ンの皮肉注射でおこしたとスー
タ電ン丘斑を阻害した。結果は、皮膚Ｋ　１１！ｖａｎ
ｓ　Ｂｌｕｅ染料を湿田させたあと丘斑を測定し定量化
した。

次表に示す結果は１本発明に準する、重畳化合物の活性
を示す１例である。

りｌｆＫ、本発明に準する活性物質を含有する薬剤調製
物のいくつかの例を示す。

錠剤 組成 式Ｉの活性物質　　　　　　　　０．００５１ステアリ
ン酸　　　　　　　　　０．００１　＃デキストロース
　　　　　　　　［１，１９４ｊ吸入剤エアセル 組成； 式ｌの活性物質　　　　　　　　１・００部大！レシチ
ン　　　　　　　　　０．２０部噴射ガス混合物 （Ｆｒｉｇ＠ｎ　１１，１２および１１４）加えて１０
０．００部とする。

＠製物は、計量バルブを備えたエアクル容器中に移し、
１１ｉｉ１のストロークでｏ、ｓＭｇ量を放出するよう
にするのが有利である。上記範囲内の他の投与量では、
活性物質のよシ高いかまたを言低い含量の調製物を用い
るべきである。

吸入用カプセル。

式Ｉの活性物質は、できれば１ミクロンイヒ担体たとへ
ばツクドーズを加えて、ミクロンイヒ（２から６セリミ
ク四ンの間の大きさを主とする粒子の大きさ）Ｌ、Ｉ！
Ｐラチンカノセルに移す、この調製物は、勃末吸入用の
従来の装置を用いて吸入する。カプセルは、それぞれ、
たとえば０．２から２０雫の活性物質および０から４０
Ｊｖの乳糖を含有する。

軟膏 組成　　　　　　　　　　　　　　　　　　７７／１０
０１軟膏本発明に準する活性物質　　　　２．０００発
煙塩酸　　　　　　　　　　　０．０１１ピロ亜硫酸ナ
トリウム　　　　　ｏ、ｏｓ。

セチルアルー−ルとステアリル アルコールとの等部混合物　　　　２０．０００白色ワ
セリン　　　　　　　　　　５．０００人造パーパーツ
ト（ｂｅｒｇａｍｏｔ）オイル　０．０７５蒸留水　　
　　　　　　　　加えて　１００．０００とする成分は
常法で合併して軟膏とする。つぎに実施例を用いて本発
明をより詳細に説明する。

刺造例 例　　１ ２−メチル−５−イミノ−１，２−９１１ｓ　ｂ　−テ
トラヒドロ−５−Ｈ−ジベンズ（ｃ、ｆ〕−イオダゾー
（１，５−ａｌ−アゼピン臭化水素酸塩ＣＨ。

７．１５　Ｉｉ（０，０，５モル）の６−メチルアミノ
メチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ−１（ｂ
　、　ｅ　）−アゼピン〔式＠　ｅ　Ｒ１からＲ，＝　
Ｈ；Ｒ，！−ＣＨ３；　Ｘ　＝−ＣＨ禽−；点線部は単
結合の存在を示す〕を７０ＷＬｔのエタノールに含有す
る懸濁液を、かくはんしながら、５．２　＆　（０，０
５モル）のデｐムシアノーｒンを８−の無水テトラヒド
ロフラン中和含有する溶液と混合する。やや発熱して溶
液を生ずる。常温−で４時間か（はんする。反応溶液は
ついでエーテルと混合する。結晶を炉板し乾燥する。収
量：　８．４　＃　（理論値の８５％）；融点２４７−
２４９°Ｃ０メタノール／酢酸エチルより再結後は分析
純度となり、融点２４７−２５０℃。

例　　２ ２−メチル−３−イ建ノー２．６−シヒドロー９Ｈ−ジ
ベンズ−（ｃ、ｆ）−インダブ−〔１，５−龜〕−アゼ
ピン臭化水素酸塩 １９．９５　ｊｌ　（０，１８８モル）のゾロムシアノ
−ｒンを１４０−の無水テトラヒドロフランに含有する
溶液を、かくはん下に氷冷しながら、４４．４Ｎ　（０
，１８８そル）の６−メチルアンツメチル−モルフアン
トリジン〔式ｌ：点線部は２重結合を示し；Ｒ１から４
までＨで、Ｒ６はＣＨ，でＸはＣＨ。

である〕の溶液に滴加する。反応混合物は常温でさらに
４時間かくはんし、ついで酢酸エチルと混合する。得ら
れる結晶は吸引炉取し乾燥する。収量；４９・５１（理
論値の７７優）；融点＝２８７−２８９℃。

分析純度の臭化水素酸塩は、エタノール／酢酸エチルよ
り再結後融点２９１−２９５℃。

つぎに示す化合物は、弐■の相当するジアミンよ）同様
に得られる（実施例１および２をみよ）。

Ａ、　　Ｘ　＝　ＣＭ、のテトラヒドロ化合物。つまり
、式１式％ ） −インダゾー（１，５−ａ）−アゼピン臭化水素酸塩（
Ｒ１からＲ，まではＨ＊　Ｒ６はＣ，Ｈｓ）融点；２１
５−２１６°（アセトニトリル）。

ｂ）　　２−イソゾロビル−５−インノー１．２゜９．
１５ｂ−テトラヒＦロー６Ｈ−ジペンズール再結）。

Ｂ、Ｘ＝Ｏのテトラヒドロ化合物。つまり、式ｉｂ６ の化合物。２−メチル−６−イ々ノー１．２．５゜１５
ｂ−テトラヒト四ジベンｒ（ｂ、ｆ）−イミ＃−（１，
５）（１，４）−オ中ｔゼビン塩酸塩（Ｒ１からＲ８は
Ｈ；　Ｒ，はＣＨ，）。融点２７９−５００℃（アルコ
ール／酢酸エチル再結）。

Ｃ，Ｘ＝Ｓであるテトラヒドロ化合物。つまり。

式１ｃの化合物 Ｒ６ ２−メチル−６−イミツー１，２，３．１・３ｂ−テト
ラヒト寵ジベンズ−［ｂ、ｆｌ−イミダゾ−［１，５−
ｄ］［１，４）−チアゼピン臭化水素酸塩（Ｒ１からＲ
５までＨ、Ｒ，はｃ）（、）。融点２０４−２０６℃（
アルコール／酢酸エチル再結）。

Ｄ、　　Ｘ　＝　ＣＭ、であるジヒドロ化合物。つまり
式２式％ ロー９Ｈ−ジベンズ−（ｃ、ｆｌ−イミダゾ〔１゜５−
ａ〕−アゼピン−臭化水素酸塩（Ｒ１からＲ６までがＨ
、Ｒ，はＣｆｆ１ＩＩ＆、）。融点；２７９−２８２℃
（メタノール／エーテル）（分解）。

ｂ）　　２−アリル−６−イミノ−２，５−ジヒドロー
９Ｈ−ジベンズ−（ｃ、ｆ）−イミダゾ〔１゜５−ａ〕
−アゼピン−臭化水素酸塩（Ｒ１からＲＩＳまでＨ；　
Ｒ，は−ＣＨｔｌ−ＣＨ＝　ＣＨ，）。融点！２４４−
２４６℃゛（メタノール／エーテル）。

ｃ）　　２−イソプレノ−−３−イ電ノー２．３−ジヒ
ドロ−９Ｈ−ジベンズ−ｒｅ、ｆ）−イミダｇ、　　ｘ
が０であるジヒドロ化合物。つまり、式２式％ ベンズ−（ｂ、ｆ）−イミダゾ−（１，５−（１〕（１
，４１−オキサアゼピン−臭化水素酸塩（Ｒ１からＲ８
までがＨ、Ｒ，＝ＣＨ３）。融点２９６−２９９℃（メ
タノール／酢酸エチルより再結）。

Ｆ、Ｘ＝８のジヒドロ化合物。つまり、式１ｆの化合物
。

６ ２−メチル−５−イミノ−２，５−ジヒドロ−ジベンズ
−（ｂ、？）−イミダゾ−（１，５−ｄ〕［１，４）−
チアゼピン−臭化水素酸塩（Ｒ１からＲ５までがＨ；　
Ｒ，はＣＨ３１）。融点は３１４−３１７℃（メタノー
ル／酢酸エチルより）（分解）。

次表に列挙する化合物もまた、紡′記記載の方法で得ら
れる。

表　　１ 込３ｂ−位に２重結合を有する式■の化合物表２ １Ａ８ｂ−位に単結合を有する式！の化合物代理人　　
浅　村　　　皓 外４名 第１頁の続き ０発　明　者　カールーハインッ・ウェーバ−ドイツ連
邦共和国ガウーアルゲ シャイム・カイザー−カール− ストラーセ１１ ＠発明者　　アルミン・ツユブナ− ドイツ連邦共和国ガウーアルゲ シャイム・イム・ヒッペル３１

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　一般式 （ただし式中、 Ｒ１＠　Ｒ１ｅ　ＲＢオヨＵ　Ｒ４ｋｔ、水素、／ｓ　
   ａ　’ｌ’　７、それぞれに１から６炭素原子数のアル
   キル基また＆言アルコキシ基な表わし、 Ｒ６は、水素、１から６炭素原子数のアルキル基または
   ３かも６炭素原子数のアルケニル基な表わし、 Ｒ６は、１から６炭素原子数のアルキル基１．６から６
   炭素原子数のアルケニル基、）１０ｒン、アルキル基ま
   たはアルコ中シ基で場合により置換されて−るフェニル
   基、または、Ｒ１およびＷ雪をＲ１およびＲ，と同じ意
   味を有するものとするが、　Ｒ１およびＲ８と同じであ
   る必要はないとし％ｎは０から４までの整数を表わすと
   して、部分式を有する、場合によ）置換されている２エ
   エルアル命ル基を表わすとし、 Ｘは、０，８またはＣＨ愈を表わし、そして、点纏部は
   、単結合または２重縮合を表わすとする）を有する、遊
   離塩基または酸付加塩の形の化合物。
2. （２）　　Ｘ＃前記定義のようであり、Ｒ１からＲａま
   では水素を表わし％Ｒ６は１から５炭素原子数のアルキ
   ル基を表わす、上記（り項記載の化合物。
3. （３）　　上記（１）項に記載の化合物の１種または１
   種より多くを、従来から使用の助剤とあわせて含有する
   、薬剤組成物。
4. （４）ａ）　　一般式 （ただし式中、点線部、基Ｒ１からＲ１まで、およびＲ
   ６およびＸは前記定義の通りとする）を有すルシア々ン
   とハロシアノゲンとを反応さすか、または、中間体とし
   て生成される、一般式（ただし式中、点線部、基Ｒ１か
   らＲ４までおよびＲ−およびＸは前記定義の通りとする
   ）を有する化合物を亦子内反応させて、Ｒ，が水素を表
   わす式夏の化合物を製造し、そして、望むならば、Ｒδ
   が１から６炭素原子数のアルキル基を表わすかまたは３
   から６炭素原子数のアルケニル基を表わす式■の化合物
   をうるため虻、上記に得られた式（１）の化合物（Ｒ１
   ＝Ｈ）と、式 ％式％（） （ただし式中、Ｒａは、水素以外の上記の意味を有し、
   Ｘはへロゲン原子またはスルホニルオキシ基を表わす）
   を有する化合物とを、塩基の存在で極性溶媒中で反応さ
   すか、または。 ｂ）一般式 （ただし式中、点線部、Ｒ１からＲ６までおよびＸは前
   記定義の通）とし、モしてＱは酸素またはイオウとする
   ）を有する化合物に、　ＦｏｃｉｒＪのような酸ハライ
   ドを作用させて成環さすか、または、Ｃ）一般式 （ただし式中、点線部、基Ｒ１からＲ６までおよびＸは
   前記定義の通りであり、そして、Ｒは場合によ）置換さ
   れているアルキル基とする）を有する化合物を加熱成環
   させ、そして望むならば、本発明に準じ得られるラセミ
   体を対掌体に分割しそして（または）最初に遊離塩基が
   得られた場合にそれを酸付加塩とし、または最初酸付加
   塩が得られた場合に遊離塩基とすることを特徴とする、
   上記（１）項記載の化合物の製造方法。 （リ　式（１）の活性物質の１種または１櫨より多くを
   、薬剤に従来から用いられている助剤とあわせて、一般
   的薬剤調製物、より具体的には、錠剤、被覆錠剤、カプ
   セル、溶液、懸濁液、計量エアゾル、スプレー、軟膏、
   エルジョンおよびクリームとすることを特徴とする、上
   記（３）項記載の薬剤組成物の調製方法。